Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом и маркерами Chlamidia pneumoniae

Миняйло, Ольга Алексеевна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом и маркерами Chlamidia pneumoniae

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Миняйло, Ольга Алексеевна Екатеринбург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом и маркерами Chlamidia pneumoniae

Направахрукописи

МИНЯЙЛО ОЛЬГА АЛЕКСЕЕВНА

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И МАРКЕРАМИ CHLAMIDIA

PNEUMONIAE

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правахрукописи

МИНЯЙЛО ОЛЬГА АЛЕКСЕЕВНА

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И МАРКЕРАМИ CHLAMTOIA

PNEUMONIAE

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» на базе

Екатеринбургского кардиологического научно-практического центра и Уральского научно-исследовательского института дерматовенерологии и

иммунопатологии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Габинский Ян Львович

Кунгуров Николай Васильевич

Оранский Игорь Евгеньевич Дитятев Владимир Павлович

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» (г.Челябинск)

Защита состоится «_» июня 2004 г. в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.102.02 в ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ» по адресу: 620219, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА (г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17)

Автореферат разослан «22» мая 2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Е.Д. Рождественская

Актуальность проблемы.

Несмотря на прогресс в диагностике, профилактике и лечении острый коронарный синдром (ОКС) является основной причиной смертности населения. Среди основных предикторов фигурируют курение, артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия,- гиподинамия и отягощенная наследственность. Однако известно, что атеросклероз развивается и при отсутствии выше названных факторов. Данные многочисленных исследований свидетельствуют в пользу непосредственного участия локального или системного воспаления в возникновении атеросклероза и его осложнений (повышение в сыворотке крови С-реактивного белка, сиаловых кислот, фибриногена, плазминогена, лейкоцитов), [Белоусов Ю.Б., 2001; Васильченко Е.М. и соавт., 1989; Доборджгинидзе Л.М. и соавт., 2000; Климов А.И. и соавт., 1995; Титов В.Н., 1999; Чазов Е.В., 1999; Чукаева И.И., 1990; Яблучанский Н.И., 1982; Anderson G.I. et al., 1998; Danesh J., 1998; Ross R., 1999]. Источником такого воспаления может быть инфекция. Первые сообщения о возможной роли инфекции в развитии атеросклероза появились в 70-е годы и касались вирусов: Cytomegalovirus (CMV) и Herpes simplex, частицы которых были обнаружены в атеросклеротически измененных сосудах человека. В настоящее время CMV рассматривается как возможная причина развития рестенозов после аортокоронарного шунтирования или трансплантации сердца [Потехин О.Е., 1998, 1999; Libby P. et al., 1997; Moazed T.C. et al., 1998]. Впервые о возможной ассоциации патогенных бактерий с атеросклерозом заговорили в 1988 г. после сообщения финских исследователей [Leinonen M, 1993; Saikku P. et al., 1988, 1992] о полученных ими серологических доказательствах наличия связи инфекции Chlamidia pneumoniae с хроническими формами ИБС и инфарктом миокарда. В дальнейшем инфекционные агенты были найдены в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отделах аорты. Были получены также экспериментальные данные о развитии

атеросклеротического процесса у лабораторных животных, инфицированных С. pneumoniae [Boman J. et al., 1998; Einarsson G. et al., 1994; Wong Y.K., 1999; TryfonV.etal.,2003].

Начиная с 1988 г. во всем мире было проведено более 30 эпидемиологических исследований, результаты которых указывают на наличие корреляции между уровнем серологических маркеров хламидийной инфекции (иммуноглобулинов, иммунных комплексов) и развитием атеросклеротического поражения сосудов. Факт обнаружения Chlamidia pneumoniae в ткани атером не дает ответа на вопрос, является ли эта бактерия непосредственным участником или «невинным свидетелем» развития атеросклеротического поражения сосудов. Однако некоторые особенности жизнедеятельности Chlamidia pneumoniae указывают на возможную роль этого микроорганизма в атерогенезе. Так, показана способность Chlamidia pneumoniae, расти и размножаться в эндотелиальных клетках и макрофагах. In vitro Chlamidia pneumoniae индуцировала продукцию периферическими мононуклеарами цитокинов: фактора некроза опухоли (TNFa), интерлейкина-1Ь, интерлейкина - 6 и а-интерферона, прямо или опосредованно повреждающих эндотелий [Vanderheydey M., et al., 1998]. В эксперименте Chlamidia pneumoniae стимулировала выработку молекул адгезии: b-селектин, молекула эндотелиально-лейкоцитарной адгезии (ЕЛАМ-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1). Указанные вещества ответственны за привлечение в зону повреждения воспалительных клеток и их активацию. Освобождающиеся под действием Chlamidia pneumoniae протеолитические ферменты активируют реакции перекисного окисления липидов, в результате чего образуются токсичные для эндотелия продукты, в частности окисленные липопротеиды низкой плотности. Вызывая дизрегуляцию естественного захвата липопротеидов низкой плотности и/или их метаболизма, Chlamidia pneumoniae стимулирует накопление атерогенных липидов и эфиров холестерина макрофагами, преобразуя их в пенистые клетки. Кроме того,

хроническая инфекция изменяет липидный профиль крови больных, увеличивая концентрации в сыворотке крови триглицеридов и общего холестерина, снижая уровень холестерина и липопротеинов высокой плотности [Murray L.J. et al., 1998]. Повреждению интимы сосудов способствуют и ЦИК, оседающие на эндотелии и «запускающие» иммунопатологическое воспаление.

В ряде работ подсазано положительное влияние антибиотикотерапии на течение атеросклероза [Gypta S. et al., 1997,1999; Gurfmkel E., 1997].

В настоящее время проведен ряд исследований, в которых изучались эффекты использования антибиотиков, таких как азитромицин, рокситромицин [Engelmann M.G., Nikoi S., 2003; Cereek B. et al., 2003]. Однако до настоящего времени не дано однозначного ответа на значение Chlamidia pneumoniae в патогенезе атеросклероза и его осложнений, а также эффективности антибактериальной терапии при остром коронарном синдроме.

Все выше изложенное позволило поставить цель исследования: Определить степень инфицированности Chlamidia pneumoniae и уровень провоспалительных цитокинов у пациентов с острым коронарным синдромом.

Согласно поставленной цели исследования были определены задачи исследования:

1. Выявить инфицированность Chlamidia pneumoniae методом ИФА у больных с острым коронарным синдромом.

2. Определить методом ПЦР степень инфицированности Chlamidia pneumoniae коронарных сосудов у больных, погибших от острого инфаркта миокарда и других причин.

3. Дать клинико-лабораторную характеристику больных с острым коронарным синдромом инфицированных Chlamidia pneumoniae.

4. Определить уровень провоспалительных цитокинов у больных с острым коронарным синдромом- с маркерами и без маркеров Chlamidia pneumoniae.

5. Изучить характер корреляционных связей провоспалительных цитокинов у больных инфицированных Chlamidia pneumoniae с острым коронарным синдромом.

6. Предложить алгоритм обследования больных острым коронарным синдромом с целью выявления инфекции Chlamidia pneumoniae.

Научная новизна работы

В результате проведенных исследований нами выявлено наличие инфицированности Chlamidia pneumoniae атеросклеротических бляшек инфаркт-ассоциированного коронарного сосуда у больных острым инфарктом миокарда. При этом Chlamydia pneumoniae была обнаружена в 10 (46,7%) резектатах, причем в двух случаях одновременно с цитомегаловирусом (ЦМВ). Еще у двух больных в резектатах удалось выделить только ЦМВ.

При сравнительном исследовании коронарных сосудов у больных погибших от других причин, преимущественно цереброваскулярной болезни, также методом ПЦР удалось обнаружить инфицированность Chlamidia pneumoniae у 7 (38,9%) человек.

Проведенные исследования доказывают существование инфицированности, преимущественно Chlamydia pneumoniae, эндотелия и атеросклеротических бляшек у больных с острым коронарным синдромом, а также с атеросклеротическим процессом церебральных сосудов.

У больных острым коронарным синдромом наблюдается повышение уровня в то время как в крови здоровых доноров они не

определяются. При этом выявлено более высокое содержание рецепторного антагониста интерлейкина-1, что отражает его секрецию в течение

воспалительного процесса и представляет компенсаторный антивоспалительный механизм.

В работе доказано наличие более высокого провоспалительного цитокинового потенциала у больных инфицированных Chlamidia pneumoniae, по сравнению с больными без маркеров хламидийной инфекции, что можно трактовать как наличие синдрома системной воспалительной реакции.

Практическая значимость

Получены новые данные о частоте инфицирования пациентов с острым коронарным синдромом Chlamidia pneumoniae. Определены клинические и иммунологические особенности больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим хламидиозом, которые проявлялись:

• Повышением уровня триглицеридов

• Наличием повышенного уровня провоспалительных цитокинов ИЛ- 1а, ФНОа, и рецепторного антагониста интерлейкина -1.

Предложен усовершенствованный алгоритм обследования больных с острым коронарным синдромом, инфицированных Chlamidia pneumoniae.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Больные с острым коронарным синдромом характеризуются высокой частотой инфицируемости коронарных сосудов Chlamidia pneumoniae при отсутствии клинических проявлений хламидиоза.

2. У больных острым коронарным синдромом с положительными маркерами хламидий отмечается более высокий провоспалительный цитокиновый потенциал, что косвенно подтверждает участие хламидийной инфекции в синдроме системного воспаления.

3. Предложено включить в диагностический алгоритм у больных острым коронарным синдромом, метод ИФА для выявления Chlamidia pneumoniae.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу Екатеринбургского научно-практического кардиологического центра, а также в учебный процесс на кафедре терапии УрГМА № 3 (студентам, врачам-интернам и клиническим ординаторам).

Публикации

По теме исследования опубликовано 7 работ, из них 3 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы отражающей материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Содержание работы иллюстрировано 8 рисунками, количественные данные представлены в 27 таблицах. Указатель литературы включает 281 работу, из них 86 отечественных и 195 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Краткая клиническая характеристика больных.

В исследование включено 113 больных с острым коронарным синдромом, которые лечились в Екатеринбургском кардиологическом научно-практическом центре (директор центра - академик АЕН РФ, профессор ЯЛ. Габинский) в 2002-2003 гг.

Средний возраст обследованных больных составил 59,6 ± 0,99 лет. Мужчин было 63 (55,8%), женщин - 50 (44,2%) человек. Диагноз нестабильной стенокардии и ОИМ устанавливался на основании критериев ВОЗ. Средний возраст мужчин и женщин существенно не отличался.

В результате проведенных исследований нами не получено существенных различий между группами больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда, что позволило объединить их в единую группу пациентов с острым коронарным синдромом.

Острый коронарный синдром - это любая группа клинических симптомов и признаков позволяющих подозревать инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию.

Критерии включения в исследование:

1. Анамнестические данные;

2. Клинические данные характерные для инфаркта миокарда - боль в грудной клетке ишемического характера, продолжительностью не менее 30 минут, которая не купировалась повторным приемом нитроглицерина, а также динамика кардиоспецифических ферментов крови (КФК, МВ-КФК).

3. Клиника нестабильной стенокардии - период обострения ишемической болезни сердца, характеризующийся значительно возросшей вероятностью развития инфаркта миокарда с зубцом Q и выражающийся в качественном изменении приступов стенокардии, прежде всего, появлении приступов стенокардии покоя.

Оценка тяжести и формы болезни проводилась согласно классификации E.Braimwald (1989).

4. Электрокардиографические данные.

5. Адекватная стандартная одинаковая терапия с момента поступления в отделение больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

Критерии исключения из исследован ия:

В исследование не включались больные с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по Нью-йоркской классификации. Также исключались пациенты, имеющие острые или хронические (в стадии обострения) воспалительные заболевания внутренних органов, перенесшие

травму, операцию, острые респираторные инфекции на протяжении предшествующих двух недель, которые могли бы повлиять на интерпретацию результатов исследования.

Кроме того, нами не включались в исследование пациенты, которым в острую стадию инфаркта миокарда с зубцом Q проводилась тромболитическая терапия, учитывая ее существенное влияние на показатели жидкостного гомеостаза, отражающие системный воспалительный ответ организма.

Материалы клинпко-лабораторного исследования

Результаты ПЦР-диагностики и серологического обследования больных.

В настоящее исследование включены результаты обследования больных, находившихся на лечении в клинике Екатеринбургского кардиологического научно-практического центра в 2002-2003 гг.

Критерии включения и исключения из исследования были аналогичны таковым - в статистической части исследования. Больные в исследование включались методом случайной выборки.

Деление на группы для исследования содержания провоспалительных цитокинов было проведено по результатам серологического исследования антител классов Ig G и Ig М методом ИФА на Chlamidia pneumoniae.

Забор резектатов коронарных сосудов погибших от ОИМ пациентов методом ПЦР-диагностики на Chlamidia pneumoniae проведен в патологоанатомическом отделении Екатеринбургского кардиологического научно-практического центра.

Забор резектатов коронарных сосудов у больных погибших от других причин проводился в патологоанатомическом отделении МУ городской клинической больницы № 40 (Зав. - канд. мед.наук, О.Ю Истомина).

Исследование резектатов коронарных сосудов методами полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа проводилось в лабораториях

ПЦР-диагностики (Зав. - канд. мед. наук, Н.П. Евстигнеева) и иммунологии (Зав. - канд. мед. наук, Н.К. Левчик) Уральского научно-исследовательского института дерматовенерологиии и иммунопатологии (Дир. - д.м.н., проф., Н.В. Кунгуров).

Результаты обследования больных острым коронарным синдромом методом ИФА представлены табл. 1.

Таблица 1

Результаты серологического исследования на Chlamidia pneumoniae no данным ИФА пациентов с острым коронарным синдромом (n = 78)

Серологические маркеры Количество положительных анализов (абс.) Среднегеометрический титр антител к Chlamidia pneumoniae (M±m)

IgM 11 115,4 ±10,4

Ig G 12 82,5 ±15,5

В том числе Ig G + Ig М 5 -

Таким образом, число пациентов с положительными маркерами хламидий по данным ИФА оказалось равным 18 (23%).

Результаты ПЦР-диагностики Chlamidia pneumoniae коронарных сосудов погибших больных.

Результаты ПЦР-диагностики погибших больных с острым инфарктом миокарда.

В настоящее время полимеразная цепная реакция (ПЦР) является одной из наиболее распространенных и объективных методик диагностики хламидийной инфекции.

Нами были исследованы в ПЦР резектаты коронарных сосудов у 21 больного погибшего от острого инфаркта миокарда. Материал брали из

инфаркт-ассоциированного сосуда. Из исследованных резектатов коронарных артерий инфекционные агенты были выделены в 12 случаях.

При этом Chlamydia pneumoniae была обнаружена в 10 (46,7%) резектатах (Рис.1), причем в двух случаях одновременно с цитомегаловирусом (ЦМВ). Еще у двух больных в резектатах удалось выделить только ЦМВ.

ОИМ ЦВБ

Рис. 1 Результаты ПЦР-диагностики коронарных сосудов погибших пациентов (абс).

Результаты ПЦР-диагностики больныхпогибшихот другихпричин.

Всего было исследовано 36 резектатов коронарных сосудов у погибших пациентов от различных причин. У каждого пациента для исследования бралась атеросклеротическая бляшка из коронарного сосуда и неизмененный участок сосуда. Всего обследовано 13 мужчин и 5 женщин. Средний возраст составил 57,45 ± 3,0 лет без существенных различий у больных с выделением

Chlamidia pneuraoniae и без выделения. Chlamidia pneumoniae были обнаружены у 7 (38,9%) человек.

Критерием исключения из данной группы было наличие стабильной или нестабильной стенокардии, перенесенный инфаркт сердца в анамнезе жизни.

Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом

С целью диагностики системного воспалительного процесса у больных острым коронарным синдромом нами было изучено содержание провоспалительных цитокинов - интерлейкина- интерлейкина- и фактора некроза опухоли (ФНО а), а также рецепторного антагониста интерлейкина-1а (РАИЛ) у 78 пациентов с острым коронарным синдромом. Уровни цитокинов в плазме крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя тест-системы и реагенты ТОО «Цитокин» (С-Петербург).

Выбор именно этих цитокинов связан с той ролью, которую они играют в развитии воспаления. Как известно, они являются монокинами, то есть синтезируются преимущественно макрофагами, антигенпрезентующими клетками и участвующими в элиминации иммунных комплексов. Хотя, существуют и другие клетки-продуценты данных цитокинов - монокинов. Патологоанатомическое исследованиеумершихбольных

Патологоанатомическое исследование проведено всем больным, у которых методом ПЦР-диагностики были исследованы коронарные сосуды.

При исследовании особое внимание обращалось на наличие тромба в инфаркт - зависимой артерии, геморрагическое пропитывание зоны некроза, разрывы миокарда (наружные и внутренние), а также геморрагические инсульты и тампонаду желудочков мозга.

Методы исследования

1. Электрокардиографический метод.

В комплексе обследования использовался электрокардиографический метод. Электрокардиограмма снималась на. одноканальном электрокардиографе ЭК1Т-03М2 производства России, в 12 стандартных отведениях, на скорости движения ленты 50 мм/сек.

Для диагностики нарушений ритма всем больным проводилось мониторирование ЭКГ при помощи мониторов «Datex-Engstrem», Швеция.

2. Коронароангиография.

Для оценки проходимости коронарных сосудов у части больных с нестабильной стенокардией и не Q инфаркта миокарда (26 пациентов), включенных в исследование, была выполнена коронароангиография. Исследование выполнялось на ангиографическом комплексе "General Electric MRX-100", производства США. Оценка кровотока проводилась с помощью киноангиограмм.

3. Исследование биохимических маркеров некроза миокарда (КФК и МВ-КФК).

Определение активности ферментов КФК и МВ-КФК проводили на биохимическом анализаторе "Vitros-750", производства США, с использованием фирментных реагентов и контрольных материалов.

Исследование системы гемостаза

Углубленное исследование системы гемостаза проведено всем 113 пациентам, которые вошли в группу клинического исследования. У пациентов исследовались параметры коагуляционного гемостаза: определение тромбинового и протромбинового времени, определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), определение уровня фибриногена, определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (ортофенантролиновый тест) и параметры активности фибринолитической системы - эуглобулиновый лизис, активированный стрептокиназой и ХП- А зависимый эуглобулиновый лизис, а также скорость индуцированной агрегации тромбоцитов с унифицированным индуктором активации (УИА) и ристомицином.

Определение липидов плазмы

Определение основных липидов плазмы является рутинным, общепринятым тестом у больных с острым коронарным синдромом. Нами определялись следующие липиды плазмы: общий холестерин (ОХ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), триглицериды и липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). Кроме этого, высчитывался индекс атерогенности по Климову. Индекс атерогенности определяется как отношение разности ОХС и ХС-ЛПВП к ХС-ЛПВП.

Статистические методы исследования

Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере «Pentium-4». Все статистические процедуры проводили с использованием пакетов прикладных программ NCSS-2002, Microsoft Excel 97 (Microsoft).

При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отбрасывали при уровне значимости менее 0,05. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью t-критерия (Student), Достоверность коэффициента корреляции определяли, сравнивая рассчитанные коэффициенты с критическими показателями корреляции. Статистически незначимые коэффициенты корреляции при дальнейшем анализе не рассматривали.

Результаты и их обсуждение

Проведенные нами исследования у 78 пациентов с острым коронарным синдромом методом ИФА показали, что у 23% из них были обнаружены антитела к Chlamidia pneumoniae. Обнаружение же антител класса Ig M указывает на острую или хроническую инфекцию в период рецидива, несмотря на отсутствие, клинически выраженных симптомов. Остается предположить, что рецидив хламидийной инфекции у больных ОКС проходит на доклиническом уровне или маскируется клиникой ОКС.

Доказательством существования хламидийной инфекции у больных с острым коронарным синдромом можно считать результаты, полученные

методом ПЦР-диагностики у больных погибших от ОИМ. При исследовании атеросклеротических бляшек инфаркт-ассоциированного коронарного сосуда удалось получить положительный результат у 12 пациентов из 21 обследованного. При этом у 10 человек были выделены СЫ. Pneumoniae, у двух одновременно - Chi. Pneumoniae и цитомегаловирус, и еще у двух - один цитомегаловирус.

Для сравнения нами была обследована. еще одна группа погибших пациентов в количестве 18 человек. Критериями исключения из этой группы было наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда. В тоже время критериями включения в эту группу был одинаковый возраст и пол.

Анализ результатов ПЦР у пациентов данной группы показал, что из 18 обследованных у 7 были обнаружены Chlamidia pneumoniae, причем у 3 из неизмененного участка коронарного сосуда и у 4 из атеросклеротической бляшки. При этом из 7 пациентов с положительным результатом исследования у 6 основным диагнозом была выставлена цереброваскулярная болезнь, то есть, инсульт и лишь у одного раковое заболевание. Однако следует отметить, что признаки атеросклероза в виде артерио-артериолосклероза были обнаружены у всех 18 обследованных больных.

Полученные данные доказывают наличие высокой степени инфицированности Chlamidia pneumoniae эндотелия коронарных сосудов и атеросклеротических бляшек у погибших больных с острым инфарктом миокарда и цереброваскулярной болезнью.

Все пациенты с положительными маркерами Chlamidia pneumoniae были выделены в отдельную группу и у них были проанализированы некоторые показатели, входящие в число предикторов ОКС, в частности липиды плазмы. Проведенный анализ липидов плазмы выявил существенное различие в содержании триглицеридов у пациентов с положительными маркерами хламидий, в то время как со стороны остальных липидов достоверных различий не отмечено. Так у пациентов с положительными

маркерами хламидий уровень триглицеридов оказался равным 2,3 ± 0,12, в то время как у мужчин с отрицательными маркерами - 1,65 ± 0,14, а женщин -2,1 ± 0,16. Также были выше и ЛГШП, но не достоверно. Однако при расчете индекса атерогенности по Климову он оказался достоверно выше у больных с положительными маркерами хламидий (Табл.2).

Таблица 2

Липопротеиды у больных с ОКС и маркерами Chlamidia pneumoniae

Липопротеиды Мужчины (п=50) Женщины (п=45) Пациенты с Chlamidia pneumoniae (n=18) PI Р2

Общий холестерин 5,17 ±0,2 4,97 ±0,36 5,02 ± 0,5 >0,05 >0,05

ЛПВП 1,1 ±0,05 1,01 ±0,04 0,9 ± 0,06 <0,05 >0,05

Триглицериды 1,65 ±0,14 2,1 ±0,16 2,3 ±0,12 <0,05 >0,05

ЛГШП 3,27 ±0,16 3,31 ±0,31 3,6 ± 0,29 >0,05 >0,05

Индекс атерогенности по Климову 3,7 ±0,21 3,92 ±0,14 4,57 ± 0,23 <0,01 <0,05

PI - достоверность показателей у мужчин, Р2 - у женщин, в сравнении с пациентами с ОКС и маркерами хламидий.

Так индекс атерогенности у больных мужчин без маркеров хламидий оказался равным 3,70 ± 0,21, у женщин - 3,92 ± 0,14, а у пациентов с положительными маркерами хламидий - 4,57 ± 0,23, то есть выше, чем у женщин (р < 0,05) и у мужчин (р < 0,01). Наличие более высокой степени атерогенности плазмы у пациентов с положительными маркерами хламидий отражает нарушение липидного обмена у данной группы больных.

Трактовка полученных результатов вызывает большие трудности. Здесь возникает вопрос, который постоянно фигурирует в большинстве работ, посвященных проблеме хламидийной инфекции. Какую роль играет Chlamidia pneumoniae; активного участника или «немого» свидетеля патологического процесса? Любые изменения эндотелиальных или гладкомышечных клеток сосудистой стенки, сопровождающиеся

нарушением их метаболизма и функции рецепторного аппарата, а именно это вызывают Chlamidia pneumoniae, способствуют, а может быть, и определяют развитие атеросклеротического процесса.

На наш взгляд, данный внутриклеточный патоген, который обнаружен в клетках эндотелия и атеросклеротических бляшках, не может не оказывать специфического воздействия на иммунную систему, не может не вызывать реакций с ее стороны, так как является антигеном и подлежит элиминации. В настоящее время известно, что хламидаи обладают мощными механизмами, способствующими проникновению внутрь клетки и подавляющими защитные реакции макроорганизма. Так хламидии блокируют процесс опсонизации антителами и защитные механизмы макроорганизма не срабатывают уже на уровне первичного взаимодействия. Проникновение хламидии в клетки хозяина сопровождается подавлением лизоцимной, фагоцитарной, комплементарной активности, Т-лимфопенией, что приводит к отсутствию клинически выраженной воспалительной реакции и способствует персистенции возбудителя в клетках. Кроме того, признание атеросклероза изначально, как процесс системного воспаления, предполагает наличие причины или многих причин, вызывающих это воспаление. Естественным кажется участие инфекции, в возникновении и поддержании патологического процесса, связанного с атерогенезом и дестабилизацией бляшки.

В этой связи нами предпринята попытка, доказать, что у пациентов с положительными маркерами хламидийной инфекции имеет место системный воспалительный процесс, который может отражать то значение, которое имеет Chlamidia pneumoniae у больных ОКС.

Самым простым, но остающимся важным тестом является общий анализ крови, и, прежде всего, уровень нейтрофильных лейкоцитов. Исследование общего анализа крови показало, что у мужчин был лейкоцитоз - 8,52 ± 0,50, а показатель нейтрофилов оказался равным 68,44 ± 1,57%, а у женщин - 8,09 ± 0,39 и 63,52 ± 1,71%, лимфоцитов - 26,26 ± 1,52% и 30,66 ± 1,49% (р < 0,05),

соответственно. При пересчете в абсолютных количествах, что более достоверно, содержание нейтрофилов оказалось больше у мужчин - 5,831 ± 138,33 в мкл, а у женщин - 5,138 ± 133,7 (р < 0,001) в мкл. Содержание нейтрофилов у пациентов с положительными маркерами хламидийной инфекции составило 5,437 ± 121,6 в мкл. Таким образом, можно сделать вывод о том, что у всех больных с острым коронарным синдромом имеет место умеренный лейкоцитоз и нейтрофилез более выраженный у мужчин и пациентов с положительными маркерами хламидийной инфекции, по сравнению с пациентами женщинами (р < 0,05). То есть, прослеживается связь между таким признанным предиктором атеросклероза как мужской пол с наличием маркеров хламидийной инфекции у пациентов с острым коронарным синдромом.

Следующим разделом нашей работы явилось определение уровня провоспалительных цитокинов у больных с ОКС.

Причиной выбора данных цитокинов явились теоретические и экспериментальные данные, характеризующие их биологические эффекты.

В настоящее время известно, что Т-лимфоциты, макрофаги, цитотоксические лимфоциты, натуральные киллеры действуют на другие клетки с помощью специфических медиаторов, которые носят название цитокинов. Определенная часть этих цитокинов проявляет себя как провоспалительные, другая - как антивоспалительная. Учитывая поставленную задачу, мы выбрали для проведения исследования провоспалительные цитокины, а именно интерлейкин интерлейкин фактор некроза опухоли (ФИО а), а в качестве антивоспалительного -рецепторный антагонист интерлейкина 1 (РАИЛ). При этом мы исходили из того положения, что абсолютное содержание иммунокомпетентных клеток не дает представления об их функциональных возможностях, в то время как определение интерлейкинов дает возможность оценить именно функциональные способности клеток при взаимодействии с макроорганизмом в ответ на антигенную стимуляцию этих клеток.

Выбранные для исследования цитокины еще называют монокинами, подчеркивая тем самым, что основной их синтез осуществляется моноцитами - макрофагами. То есть клетками, которые начинают иммунное распознавание и заканчивают иммунный ответ путем фагоцитоза иммунных комплексов и элиминации антигена из организма.

Анализ содержания цитокинов показал, что средние показатели у пациентов с ОКС разнились довольно значительно. Так средние показатели ИЛ-1а были равны 28,66 ± 9,41 пкг/мл, а ИЛ-ip значительно ниже - 1,73 ± 0,4 пкг/мл. Уровень ФНО а был равен 5,28 ± 0,93 пкг/мл.

У больных с положительными маркерами С. Pneumoniae среднее содержание ИЛ-1 а оказалось выше - 172,37 ± 52,0 пкг/мл, по сравнению с пациентами, имеющих отрицательные маркеры - 36,09 ± 10,46 пкг/мл (р < 0,05). Известно, что ИЛ-1 участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезионных молекул, обеспечивающих прикрепление нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов.

Показатели ИЛ-1 ß оказались довольно низкими, без существенных различий у больных с положительными и отрицательными маркерами хламидий (р > 0,05). Возможно, это объясняется тем, что ИЛ-1 а производит больше системный эффект, а ИЛ-1 ß работает более локально, в тканях.

Следует отметить, что повышенные показатели ФНОа имелись только у 7 (11,3%) пациентов, среди них показатель ФНОа составил 38,52 ± 6,42 пкг/мл, в то время как у остальных лишь 2,16 ± 0,35 пкг/мл, то есть, не отличаясь от уровня ФНОа у пациентов с положительными маркерами хламидийной инфекции.

Уровень РАИЛ был достаточно высок и не различался в группах больных с положительными - 140,81 ± 38,35 пкг/мл и отрицательными -146,02 ±1,0 пкг/мл маркерами хламидий (р > 0,05). Антагонист рецепторов ИЛ-1 (РАИЛ) в обычных условиях секретируется в течение воспалительного

процесса. РАИЛ является лучшим специфическим блокатором биологического действия ИЛ-1. На этом основано направление, которое получило широкое распространение в последние годы под названием антицитокиновой терапии. Правда, следует заметить, что пока оно не оправдало надежд, в частности использование антицитокиновой терапии при сепсисе не привело к снижению летальности. Тем не менее, более высокие показатели РАИЛ у больных с ОКС можно трактовать как компенсаторное явление в течение воспалительного процесса направленное на блокирование провоспалительного интерлейкина -1.

Для того чтобы представить интегративный уровень синтеза цитокинов у пациентов с ОКС, нами проведен расчет коэффициента представляющего отношение суммы то есть провоспалительных

цитокинов, к рецепторному антагонисту интерлейкина-1, условно названный коэффициентом цитокинового воспаления (КЦВ).

КЦВ = (ИЛ-1а + ИЛ-lß + ФНОа) : (РАИЛ);

Это позволило получить нам следующие результаты. Так у больных с отрицательными маркерами хламидий КЦВ оказался равным 0,33 ± 0,06, а с положительными - 0,96 ± 0,11, то есть больше в три раза (р < 0,001). Полученные данные отражают, на наш взгляд, наличие большего провоспалительного цитокинового потенциала у больных с

положительными маркерами Chlamidia pneumoniae.

Как известно, любой патологический процесс, в частности любое воспаление втягивает в свой круг различные типы клеток и систем. Прежде всего, это системы крови, гемостаза, иммунной системы. В этой связи нами проанализированы корреляционные взаимосвязи исследованных цитокинов с рядом клеток крови, показателей гемостаза, как наиболее важных маркеров воспалительного процесса, а также с липидами плазмы, в зависимости от наличия маркеров хламидийной инфекции.

При этом наибольшее количество взаимосвязей выявлено у и

ФНОа, основных провоспалительных цитокинах (Рис. 2,3). Причем

наибольшее число этих связей прослеживается с клетками периферической крови и показателями гемостаза, то есть косвенно указывает на связь данных цитокинов с теми параметрами организма, которые обычно отражают любой воспалительный процесс.

Рис. 2. Корреляционные связи ИЛ-1а с показателями гемостаза у больных с ОКС и маркерами С. Pneumoniae.

Рис. 3. Корреляционные связи ФНОа с показателями гемостаза у больных с ОКС и маркерами С. Pneumoniae.

Как можно заметить на рис. 2 и 3 количество корреляционных связей у пациентов с положительными маркерами хламидий существенно преобладало над пациентами с отрицательными маркерами. Кроме этого, обращает внимание, что большинство этих связей были отрицательными. То есть, нарастание содержания провоспалительных цитокинов отрицательно коррелировало с показателями гемостаза, отражающими время образования тромбоцитарного тромба, что указывает на гиперкоагуляцию у пациентов с маркерами Chlamidia pneumoniae.

На рис. 4 представлена схема сердечно-сосудистого континуума, где среди факторов риска определено место для хламидийной инфекции, а также ее вероятное влияние на развитие эндотелиальной дисфункции.

Суммируя полученные данные можно заключить, что у больных ОКС имеет место синдром системной воспалительной реакции, более выраженный у пациентов с положительными маркерами хламидий, что дает право утверждать, что Chlamidia pneumoniae является не просто «немым» свидетелем, а соучастником воспалительного процесса.

ВЫВОДЫ

1. Степень инфицированности Chlamidia pneumoniae по данным ИФА пациентов с острым коронарным синдромом составила 23,0%.

2. У больных острым коронарным синдромом отмечается высокая степень инфицированности Chlamidia pneumoniae - 46,7%., у больных цереброваскулярной болезнью - 38,9%.

3. У пациентов с маркерами хламидийной инфекции наблюдались более высокие показатели нейтрофилов (р < 0,001) и КФК (р < 0,05). Нарушения липидного состава плазмы проявлялись дислипидемией преимущественно в виде повышения триглицеридов, а также более высоким индексом атерогенности у пациентов с маркерами хламидий (р < 0,01).

позволяет сделать заключение об активации системной воспалительной реакции у данной категории больных.

5. Число корреляционных взаимосвязей ИЛ-1а и ФНОа было значительно больше у больных с маркерами хламидий, причем преобладали обратные корреляции, отражающие уровень цитокинов и время образования тромбоцитарного тромба, что указывает на гиперкоагуляцию. С показателями нейтрофилов и тромбоцитов корреляции были прямые, а эритроцитов и лимфоцитов отрицательные. Данные коррелятивные связи указывают на активацию процессов воспаления и свертывания крови у пациентов с положительными маркерами хламидий, по сравнению с пациентами с отрицательными маркерами

6. Полученные данные позволяют рекомендовать включить в диагностический алгоритм обследования больных с острым коронарным синдромом метод ИФА для выявления пациентов с маркерами хламидийной инфекции, а также определение уровня провоспалительных цитокинов

Практические рекомендации

Получены новые данные о частоте инфицирования пациентов с острым коронарным синдромом Chlamidia pneumoniae, которая достигает 46,7%. Определены клинические и иммунологические особенности больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим хламидиозом, которые проявлялись:

• Повышением уровня триглицеридов

• Наличием повышенного уровня провоспалительных цитокинов

и рецепторного антагониста интерлейкина - 1.

На данном этапе предложен усовершенствованный алгоритм обследования больных с острым коронарным синдромом, который заключается в исследовании методом ИФА уровня провоспалительных цитокинов и обнаружения антител Chlamidia pneumoniae, которые должны дополнятся методикой ПЦР.

Рис. 4. Сердечно-сосудистый континиуум: роль эндотелиальной дисфункции

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Миняйло О.А. Провоспалительные цитокины у больных с острым коронарным синдромом и положительными маркерами хламидийной инфекции // Иммунология Урала. Ш съезд иммунологов Урала. Челябинск. -2003. - С. 99 - 100. Соавт.: Я.Л. Габинский, Н.В. Кунгуров, Н.К. Левчик, А.И. Ольховиков.

2. Миняйло О.А Инфекционные факторы и острый инфаркт миокарда. Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения // Материалы науч. работ 58-й научной конференции молодых ученых и студентов. 9-й выпуск. 2003. Без соавт.

3. Миняйло О.А. Хламидийная инфекция и острый инфаркт миокарда // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. 2003. - С. 250 -

251. Соавт.: Я.Л. Габинский, А.И. Ольховиков, Н.П. Евстигнеева, Е.А. Чигвинцева.

4. Миняйло О.А. Провоспалительные цитокины у больных с острым инфарктом миокарда и маркерами Chlamidia pneumoniae // Вестник РГМУ, 2004. - № 3. - 34. - С. 20. Без соавт.

5. Миняйло О.А. Липопротеиды у больных с острым инфарктом миокарда и маркерами Chlamidia pneumoniae // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. Материалы 59 межвузовской научно - практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. Екатеринбург. - 2004. — С. 47 - 48. Без соавт.

6. Миняйло О.А. Значение Chlamidia pneumoniae в патогенезе острого инфаркта миокарда // Ш-й съезд иммунологов России. Екатеринбург, 2004. -47 с. Соавт.: Я.Л. Габинский, А.И. Ольховиков, Н.В. Кунгуров, Н.К. Левчик.

7. Миняйло О.А. Chlamidia pneumoniae и острый инфаркт миокарда // Всероссийская научно-практическая конференция. «Перспективы развития кардиологии и внедрение новвгх методов диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний». М., 2004. - 41 с. Соавт.: Я.Л. Габинский, Н.К. Левчик, Е.А. Чигвинцева, О.Ю. Истомина.

МИНЯЙЛО ОЛЬГА АЛЕКСЕЕВНА

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРШ»1М СИНДРОМОМ И МАРКЕРАМИ CHLAMIDIA

PNEUMONIAE

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18.05.04 г Формат 60*84 1.16. Усл-пея-л. Печать RICO. Бумага ГОЗНАК. Тираж 100 экз. Заказ № 356 Отпечатано в тшюграфнн Екатеринбургской еспархии, 620014 Егапфивбург-14, а/Ж 184,тел. 269-75-40 e-mail: baibakov(Stetel.rm httpyortbodox.etel.ro. Лицензия на издательскую деятельность ИД № 03900

»42625

<п

Оглавление диссертации Миняйло, Ольга Алексеевна :: 2004 :: Екатеринбург

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль инфекции в развитии атеросклероза и инфаркта миокарда.

1.2. Провоспалительные цитокины и острый коронарный синдром.

1.2.1. Интелейкин-1.

1.2.2. Фактор некроза опухоли (ФНО).

1.2.3. Рецепторный антагонист интерлейкина-1.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Краткая клиническая характеристика больных.

2.1.1. Критерии включения в исследование.

2.1.2. Критерии исключения из исследования.

2.2. Материалы клинико-лабораторного исследования.

2.2.1. Результаты ПЦР-диагностики и серологического обследования больных.

2.2.2. Результаты ПЦР-диагностики Chlamidia pneumoniae коронарных сосудов погибших больных.

2.2.3. Результаты ПЦР-диагностики больных погибших от других причин.

2.2.4. Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом.

2.2.5. Патологоанатомическое исследование умерших больных.

2.3. Методы исследования

2.3.1. Электрокардиографический метод.

2.3.2. Коронароангиография.

2.3.3. Исследование биохимических маркеров некроза миокарда

КФК и МВ-КФК).

2.3.4. Исследование системы гемостаза.

2.3.5. Определение содержания фибриногена.

2.3.6. Определение протромбинового времени.

2.3.7. Определение тромбинового времени.

2.3.8. Определение активированного частичного тромбопластинового времени.

2.3.9. Определение растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) - ортофенантролиновый тест.

2.3.10. Эуглобулиновый лизис при активации стрептокиназой.

2.3.11. XII-а зависимый эуглобулиновый лизис.

2.5. Определение липидов плазмы

2.5.1 Липидограмма у больных с острым коронарным синдромом.

2.6. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПЦР-ДИАГНОСТИКИ CHLAMIDIA PNEUMONIAE У ПОГИБШИХ БОЛЬНЫХ ОТ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА И ДРУГИХ ПРИЧИН

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных погибших от острого инфаркта миокарда и результаты ПЦР диагностики.

3.2. Клиническая характеристика и результаты ПЦР диагностики у пациентов умерших без признаков острого коронарного синдрома.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

4.1. Показатели крови и гомеостаза у больных острым коронарным синдромом.

4.1.1. Показатели периферической крови у больных острым коронарным синдромом.

4.1.2. Показатели биохимического гомеостаза у мужчин и женщин с острым коронарным синдромом.

4.1.3. Липидограмма у больных острым коронарным синдромом.

4.1.4. Показатели гемостаза у больных острым коронарным синдромом.

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

5.1. Показатели провоспалительных цитокинов у больных с острым коронарным синдромом.

5.2. Корреляционные связи цитокинов у больных с острым коронарным синдромом.

5.2.1. Корреляционные связи интерлейкина-1а.

5.2.2. Корреляционные связи РАИЛ.

5.2.3. Корреляционные связи ФНОа.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Миняйло, Ольга Алексеевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Несмотря на прогресс в диагностике, профилактике и лечении острый коронарный синдром (ОКС) является основной причиной смертности населения [21,142,151,152,156,179]. Среди основных предикторов фигурируют курение, артериальная гипертония, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, гиподинамия и отягощенная наследственность [12,15,18,33,36,89]. Однако известно, что атеросклероз развивается и при отсутствии выше названных факторов. Данные многочисленных исследований свидетельствуют в пользу непосредственного участия локального или системного воспаления в возникновении атеросклероза и его осложнений (повышение в сыворотке крови С-реактивного белка, сиаловых кислот, фибриногена, плазминогена, лейкоцитов) [11,64,73,145,146,147]. Источником такого воспаления может быть инфекция. Первые сообщения о возможной роли инфекции в развитии атеросклероза появились в 70-е годы и касались вирусов: Cytomegalovirus (CMY) и Herpes simplex, частицы которых были обнаружены в атеросклеротически измененных сосудах человека [62,63,66,67,111,120,131]. В настоящее время CMV рассматривается как возможная причина развития рестенозов после аортокоронарного шунтирования или трансплантации сердца [77].

Впервые о возможной ассоциации патогенных бактерий с атеросклерозом заговорили в 1988 г. после сообщения финских исследователей [248,249] о полученных ими серологических доказательствах наличия связи инфекции Chlamidia pneumoniae с хроническими формами ИБС и инфарктом миокарда. Исследования [135,136,159,162,163] подтвердили эти данные. В дальнейшем инфекционные агенты были найдены в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отделах аорты [164,166]. Были получены также экспериментальные данные о развитии атеросклеротического процесса у лабораторных животных, инфицированных C.pneumoniae [165,174,184]. J.Muhlestein (38) получили положительные результаты на Chlamidia pneumoniae в 79% атеросклеротических образцов и только 4% в контрольной группе. В.Chin и соавт. (39) при изучении 76 препаратов, полученных при каротидных эндартерэктомиях, и 20 контрольных образцов выявили признаки Chlamidia pneumoniae в 71%, CMV - в 35,5%, HSV - в 10,5% атером. В контрольных образцах результат был отрицательный. Подобные результаты получены и другими исследователями [165,168,174,184,192,196]. Однако в наблюдениях [44,45] доказательств, подтверждающих связь инфекции Chlamidia pneumoniae с атеросклерозом, не было получено.

Факт обнаружения Chlamidia pneumoniae в ткани атером не дает ответа на вопрос, является ли эта бактерия непосредственным участником или «невинным свидетелем» развития атеросклеротического поражения сосудов [240,242]. Однако некоторые особенности жизнедеятельности Chlamidia pneumoniae указывают на возможную роль этого микроорганизма в атерогенезе. Так, показана способность Chlamidia pneumoniae, расти и размножаться в эндотелиальных клетках и макрофагах [274,276]. In vitro Chlamidia pneumoniae индуцировала продукцию периферическими мононуклеарами цитокинов: фактора некроза опухоли (TNFa), интерлейкина-lb, интерлейкина - 6 и а-интерферона, прямо или опосредованно повреждающих эндотелий. В эксперименте Chlamidia pneumoniae стимулировала выработку молекул адгезии: b-селектин, молекула эндотелиально-лейкоцитарной адгезии (EJIAM-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) [87,90,91,93,94,253,272]. Указанные вещества ответственны за привлечение в зону повреждения воспалительных клеток и их активацию. Освобождающиеся под действием Chlamidia pneumoniae протеолитические ферменты активируют реакции перекисного окисления липидов, в результате чего образуются токсичные для эндотелия продукты, в частности окисленные липопротеиды низкой плотности (12,15,89). Вызывая дизрегуляцию естественного захвата липопротеидов низкой плотности и/или их метаболизма, Chlamidia pneumoniae стимулирует накопление атерогенных липидов и эфиров холестерина макрофагами, преобразуя их в пенистые клетки [11,145,146]. Кроме того, хроническая инфекция изменяет липидный профиль крови больных, увеличивая концентрации в сыворотке крови триглицеридов и общего холестерина, снижая уровень холестерина и липопротеинов высокой плотности. Повреждению интимы сосудов способствуют и ЦИК, оседающие на эндотелии и «запускающие» иммунопатологическое воспаление [64,147,234]. В настоящее время проведен ряд исследований, в которых изучались эффекты использования антибиотиков (азитромицин, рокситромицин) [10,17,48,134,170].

Все выше изложенное позволило поставить цель исследования:

Определить степень инфицированности Chlamidia pneumoniae и уровень провоспалительных цитокинов у пациентов с острым коронарным синдромом.

Согласно поставленной цели исследования были определены задачи исследования:

1. Выявить инфицированность Chlamidia pneumoniae методом ИФА у больных с острым коронарным синдромом.

4. Определить уровень провоспалительных цитокинов у больных с острым коронарным синдромом с маркерами и без маркеров Chlamidia pneumoniae.

Научная новизна работы

У больных острым коронарным синдромом наблюдается повышение уровня ИЛ-1а и ФНОа, в то время как в крови здоровых доноров они не определяются. При этом выявлено более высокое содержание рецепторного антагониста интерлейкина-1, что отражает его секрецию в течение воспалительного процесса и представляет компенсаторный антивоспалительный механизм.

В работе доказано наличие более высокого провоспалительного цитокинового потенциала у больных инфицированных Chlamidia pneumoniae, по сравнению с больными без маркеров хламидийной инфекции, что можно трактовать как маркер синдрома системной воспалительной реакции.

Практическая значимость

• Повышением уровня триглицеридов

• Наличием повышенного уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ФНОа, и рецепторного антагониста интерлейкина -1.

Основные положения, выносимые на защиту:

Внедрение результатов исследования

Публикации

По теме исследования опубликовано 7 работ, из них 3 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы отражающей материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Содержание работы иллюстрировано 8 рисунками, количественные данные представлены в 27 таблицах. Указатель литературы включает 281 работ, из них 86 отечественных и 195 иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом и маркерами Chlamidia pneumoniae"

выводы

1. Степень инфицированности эндотелия коронарных сосудов Chlamidia pneumoniae, по данным ИФА, у пациентов с острым коронарным синдромом составила 23,0%.

2. У больных острым коронарным синдромом, по данным ПЦР, отмечается высокая степень инфицированности Chlamidia pneumoniae -46,7%., у больных цереброваскулярной болезнью - 38,9%.

4. Уровень ИЛ-1 а и коэффициент цитокинового воспаления, представляющий собой отношение суммы провоспалительных цитокинов к антагонисту ИЛ-1 а, оказались выше у пациентов с маркерами хламидий, что позволяет сделать заключение об активации системной воспалительной реакции у данной категории больных.

5. Число корреляционных взаимосвязей ИЛ-1 а и ФНОа было значительно больше у больных с маркерами хламидий, причем преобладали обратные корреляции, отражающие уровень цитокинов и время образования тромбоцитарного тромба, что указывает на гиперкоагуляцию. С показателями нейтрофилов и тромбоцитов корреляции были прямые, а эритроцитов и лимфоцитов отрицательные. Данные коррелятивные связи указывают на активацию процессов воспаления и свертывания крови у пациентов с положительными маркерами хламидий, по сравнению с пациентами с отрицательными маркерами.

Практические рекомендации

• Повышением уровня триглицеридов

• Наличием повышенного уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ФНОа, и рецепторного антагониста интерлейкина -1.

На данном этапе предложен усовершенствованный алгоритм обследования больных с острым коронарным синдромом, который заключается в исследовании методом ИФА уровня провоспалительных цитокинов и наличия инфекции Chlamidia pneumoniae.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Миняйло, Ольга Алексеевна

1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся бляшек»/ А.А. Александров // CONS1.IUM MEDICUM. - 2001. - Т. 3. -№ 10.-С. 464-468.

2. Алешкин В.А. Белки острой фазы и их клиническое значение / В.А. Алешкин, Л.И. Новикова, А.Г. Мотов, Т.Н. Алешкина // Клиническая медицина. 1988. - № 8 (66). - С. 39 - 48.

3. Андреев А.Н. Реактивный артрит/А.Н. Андреев, Л.А. Соколова, А.Г. Пирумян//Екатеринбург, изд-во УГМА, 2001. 135 с.

4. Андреев А.Н. Сердечная недостаточность: принципы лечения, терапевтическая тактика у пожилых / А.Н. Андреев, Т.А. Боровкова // Екатеринбург, изд-во УГМА. 2002. - 61 с.

5. Арцимович Н.Г. Биологически активные молекулы, ассоциированные с клетками печени / Н.Г. Арцимович, М.С. Ломакин, Д.Б. Казанский //Успехи Совр. Биол. 1991. - Т. 111. - № 6. - С. 932-947.

6. Бабаева А.Г. Единство и противоположность цитогенетической активности лимфоцитов и их антителообразующей функции при востановительных процессах в органах / А.Г. Бабаева // БЭБМ. -1999,- № 11.-С. 484-490.

7. Бакшиев В. И. Клиническая и экономическая эффективность работы школы больного гипертонической болезнью/ В. И. Бакшиев, Н. М. Коломоец // Клиническая медицина. 2003. - Т. 81. - № 6. - С. 59-61.

8. Башкаков Г. Б. Низкомолекулярные гепарины: механизм действия, фармакология, клиническое применение/Г.Б. Башкаков, Т. М. Калишевская, М. Т. Голубева, М. Е. Соловьева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. - № 4. - С. 66-76.

9. Бейсембаева Р.У. Гаптоглобин и его клиническое значение/ Р.У. Бейсембаева// Клиническая медицина. 1986. - № 1. - С. 13 - 15.

10. Беленков Ю.Н. Медикаментозные пути улучшения прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев М.- "Инсайт". 1997. - 77 с.

11. Белоусов Ю.Б. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы / Ю.Б. Белоусов //РМЖ. 2001,- Т. 9. - № 12.- С. 5-9.

12. Берсенев А.В. Клеточная терапия дислипидемий и атеросклероза / А.В. Берсенев, М.Е. Крашенинников, А.Н. Онищенко //Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001. - № 2. - С. 4653.

13. Биленко Н. П. Месячные ритмы обострений и дебютов некоторых заболеваний и островозникающих смертельных исходов / Н. П. Биленко // Клиническая медицина. 2003. - Т. 81. - № 6. - С. 19-23.

14. Бокерия JI. А. Ишемическая митральная недостаточность: современное состояние проблемы и хирургические возможности лечения / JI. А. Бокерия, И. И. Скопин, В. А. Мироненко // Клиническая медицина. 2003. - Т. 81. - № 6. - С. 9-15.

15. Бочаров А.В. Характеристика ЛПВП-связывающих белков на поверхности гепатоцитов плодов человека / А.В. Бочаров, Т.Г. Вишнякова, А.Н. Тусеева // Ангиол. Сое. Хир. 1999. - № 5 (прил.). - С. 27-39.

16. Брюханова Э.В. Влияние гаптоглобина на способность гемоглобина разлагать перекись водорода с образованием свободных радикалов / Э.В. Брюханова, А.Н. Осипов, Ю.А. Владимиров // Клиническая медицина. 1995,- № 4. - С 35-40.

17. Бурцев В. И. О некоторых актуальных вопросах диагностики и лечения стенокардии / В. И. Бурцев // Клиническая медицина. -2003.-Т. 81.-№6. -С. 53-58.

18. Ваулин Н.А. Нестабильная стенокардия: влияние правастатина на липиды и агрегацию тромбоцитов / Н.А. Ваулин, Н.А. Грацианский, Н.Н. Славина, О.В. Аверков // Кардиология. 1999. - Т. 39. - № 8. -С. 42-52.

19. Ваулин Н. А., Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия. Маркеры воспаления при краткосрочном раннем применении правастатина / Н. А. Ваулин, Н. А. Грацианский // Кардиология. 2001.-№11.-С. 4-10.

20. Войтенко В.П. Балансовый наследственный полиморфизм и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в популяциях семнадцати стран Европы. Сообщение I. Корреляционный анализ / В.П. Войтенко // Генетика. 1984. - Т. 20. - № 3. - С. 512.

21. Воскобой В. И. Влияние антиагрегантов на концентрацию цитокинов плазмы крови у больных острым коронарным синдромом / И.В. Воскобой, А.П. Ребров // Клиническая медицина. 2003. - Т. 81,-№6.-С. 23-28.

22. Габбасов 3. А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / 3. А. Габбасов, Е. Г. Попов, И. Ю. Гаврилов //Лаб. дело. 1989. - № 10. - С. 15 - 18.

23. Габбасов 3. А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / 3. А. Габбасов, Е. Г. Попов, И. Ю. Гаврилов // Бюл. Экспер. Биол. 1989. - № 10. - С. 437 - 439.

24. Габинский Я.Л. Инфаркт миокарда: биоритмологические и биофизические аспекты /Я.Л. Габинский, И.Е. Оранский //Екатеринбург, изд-во Урал. Ун-та. 1994. - 339 с.

25. Габинский Я.Л. Инфаркт миокарда и информационно-аналитические возможности поляризационной микроскопии/Я.Л. Габинский, Ю.Р. Яковлева, С.В. Яковлев//Екатеринбург. 1994. - 57 с.

26. Голдобина А.В. Сравнительная оценка антиоксидантного препарата диквертина и комплекса фетальных тканей при лечении больных коронарным атеросклерозом / А.В. Голдобина, Л.И. Колесникова, С.Б. Никифоров // БЭБМ. 1998. - прил. 1. - С. 165.

27. Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значении для лечения / Н. А. Грацианский // Кардиология. - 1996. - № 5. - С. 4.

28. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики / Н. А. Грацианский // Кардиология. - 1997. - № 11. - С. 4-17.

29. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительные средства / Н. А. Грацианский // Кардиология. 2001. - Т. 12. - С. 14-26.

30. Гуминиченко Г.Е. Артериальная гипертония у больных с метаболическим синдромом: степень выраженности и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний / Г.Е. Гуминиченко, А.Н. Андреев //Здравоохранение Урала. 2003. - № 10.-С. 6-8.

31. Дибров А.Д. Морфофункциональные изменения органов гепатопанкреатобилиарной системы при экспериментальнойдислипидемии / А.Д. Дибров, В.А. Петухов, Д.А. Сон, А.Ю. Брюшков //БЭБМ. 2000. - Т. 130. - № 7. - С. 45-51.

32. Дитятев В.П. Классификация нейроциркуляторных дистонии и гипертонической болезни и принципы их лечения / В.П. Дитятев. -Методические рекомендации. СГМИ. - 1988. - 24 с.

33. Дитятев В.П. Оптимизация решений врача в кардиологии на основе информационно-логического подхода (методология и примеры реализации). Дис. . докт. мед. наук. УрГМА. - Екатеринбург. -1997.-218 с.

34. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе / Л.М. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский // РМЖ. 2000. - Т. 8. - № 7. -С. 8.

35. Доценко В.Л. Белки плазмы крови в острой фазе воспаления (лекция) / В.Л. Доценко // ЦОЛИУВ. 1985. - С. 32 - 50.

36. Заремба Е.Ф. Динамика некоторых показателей иммунной системы у больных инфарктом миокарда/Е.Ф. Заремба, Л.М. Терлецкая, Б.Т. Сивков //Врачебное дело. 1990. - № 11. - С. 27-29.

37. Зимин Ю.В. Современное представление о комбинированном применении антигипертензивных препаратов в лечении артериальной гипертонии/Ю.В. Зимин//Кардиология. 1996. - № 9. -С. 83-89.

38. Ибрагимов М.С. Клинические особенности острого коронарного синдрома, ассоциированного с артериальной гипертензией /М.С. Ибрагимов, А.Н. Андреев, Г.Е. Гуминиченко, Л.П. Ходыкина // Здравоохранение Урала. 2003. - № 10. - С. 2-5.

39. Иммунокоррекция при бактериальных инфекциях у новорожденных детей / Таболин В.А. и др. // Детская иммунология. -2003.-Medline.

40. Капкаева А.Я. Иммунологическое изучение острофазовых белков в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда / А.Я. Капкаева //В кн.: Сб. научн. ст. "Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней". М. - 1992. - С. 236 - 240.

41. Карпищенко А.И. Инфаркт миокарда / А.И. Карпищенко, А.Л. Бутко, Н.Д. Принцев // Медицинская лабораторная диагностика. Под ред. Карпищенко А.И. Санкт-Петербург. 1997. - С. 21-29.

42. Клименко Е.Д. Гиперлипопротеидогенная микроангиопатия в генезе органной патологии и патогенетические подходы к её коррекции. Автореф. дис.-.док. мед. наук. М., 1994. 34 с.

43. Климов А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб., "Питер". - 1995. - 298 с.

44. Корочкин И.М. Клинико прогностическая значимость мониторирования белков острой фазы у больных инфарктом миокарда / И.М. Корочкин, И.В. Орлова, В.А. Алешкин // Кардиология. - 1990. - № 12. - С. 20 - 23.

45. Курданов Х.А. Коронарный атеросклероз и липопротеиды высокой плотности плазмы крови / Х.А. Курданов, Х.А. Хашимов // В сб. Атеросклероз человека. М., "Наука". 1989. - С. 204-230.

46. Лечение острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Российские рекомендации. Разработано Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Consilium Medicum 2001 № 3 (Приложение). - С. 4 - 15.

47. Либов И. А. Современные аспекты дислипопротеинемий и практические подходы к их лечению / И. А. Либов, С. В. Черкесова, А. П. Ройтман // Московский медицинский журнал. 1998. - № 3. -С. 34-37.

48. Лутай М.И. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значение и возможные пути коррекции. Часть 1. Эндотелий универсальный регулятор функции сердечно-сосудистой системы /

49. М.И. Лутай, В.А. Слободской // Укр. кардюл. журн. 2001. - № 3. -С. 79-83.

50. Макарова С.В. Острый коронарный синдром: патогенез, методы лечения и реабилитации больных. Обзор литературы/С.В. Макарова, Ю.И. Скворцов//Современная медицина. Теория и практика. 2003.- № 3. С. 12-17.

51. Мамаладзе Г.Т., Гогишвили А.В., Арутюнова М.С. Частота фенотипов гаптоглобина у больных, перенесших инфаркт миокарда /Г.Т. Мамаладзе, А.В. Гогишвили, М.С. Арутюнова // Кардиология.- 1984.-№1.-С. 96-97.

52. Мовшович Б.Л. Исследование сывороточного гаптоглобина и внеэритроцитарного гемоглобина при некрозах миокарда / Б.Л. Мовшович, В.М. Русаков // Кардиология. 1972. - № 5. - С. 116.

53. Нагорнев В.А. Атеросклероз и иммунное воспаление / В.А. Нагорнев // БЭБМ. 1996. - Т. - 122. - № 7. С. 4 - 8.

54. Нагорнев В.А. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке / В.А. Нагорнев, О.А. Яковлева, С.В. Мальцева // Вест. РАМН. 2000. - № Ю. - С. 45 - 50.

55. Насонов Е.Л. Нарушения гуморального иммунитета при дилатационной кардиомиопатии / Е.Л. Насонов, Д.З. Александрова, М.Ю. Самсонов // Тер. арх. 1988. - № 7. - С. 25-30.

56. Насонов Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д. Фукс // Кардиология. 1999. - № 3. - С. 66-73.

57. Никонова М.Ф. Различная готовность к развитию апоптоза активированных Т-лимфоцитов в норме и при СКВ / М.Ф. Никонова, Е.Г. Буланова, М.А. Станислав и др. // Иммунология. -1997,-№ 4.-С. 21-24.

58. Новикова Л.И. Определение белков острой фазы в клинике методом радиальной иммунодиффузии / Л.И. Новикова // Матер, научнометод, семинара "Количественное определение белков плазмы человека". НИИЭМ им. Г.Н. Габричевского. - М. - 1995. - С. 20.

59. Оранский И.Е. Биологические ритмы и бальнеотерапия/И.Е. Оранский/ТМедицина. 1977. - 119 с.

60. Оранский И.Е. Биоритмология и хронотерапия/И.Е. Оранский, П.Г. Царфис//М., Высшая школа. 1989. - 159 с.

61. Осипов Г.А, Белобородова Н.В. Способ выявления возбудителя инфекционного процесса в стерильных биологических средах макроорганизма. Заявка на патент РФ №97117426/14(018498). Приоритет от 21.10.97г.

62. Осипов Г.А. Хромато-масс-спектрометрическое обнаружение микроорганизмов в анаэробных инфекционных процессах / Г.А. Осипов, A.M. Демина // Вестник РАМН. -1996. Т. 13. - № 2. - С. 52 -59.

63. Пауков B.C. Роль нейтрофилов и макрофагов в локализации гноеродной инфекции / B.C. Пауков // Архив патологии. 1986. -Вып. З.-С. 30 - 38.

64. Панченко Е. Г. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца / Е. Г. Панченко, А. Б. Добровольский // Кардиология. 1996. - № 5. - С. 4 - 9.

65. Потехин О.Е. Роль инфекции Chlamidiae Pneumoniae в развитии атеросклероза сосудов сердца / О.Е. Потехин, B.C. Малышев //Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1998. - № 1.- С. 13 -17.

66. Потехин О.Е. Атеросклероз и цитомегаловирусная инфекция / О.Е. Потехин, П.В. Назаренко, А.П. Фисенко, А.Г. Тоневицкий // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1999. - № 1,- С. 23 -27.

67. Сапрыгин Д.Б. Ферментная диагностика и оценка повреждений миокарда у больных, оперированных на открытом сердце.-Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва. - 1986. - 23 с.

68. Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю. Значение тропонинов (I ,Т) в оценке риска и прогноза острого коронарного синдрома / Д.Б. Сапрыгин, М.Ю. Романов // Лабораторная медицина. 2002. - № 5. С. 14-18.

69. Сапрыгин Д.Б. Кардиоспецифические тропонины: значение в диагностике, стратификации риска и прогнозе острого коронарного синдрома / Д.Б. Сапрыгин // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2003. - № 102. - С. 65-70.

70. Сидоренко Б. А. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Б.А. Сидоренко, Д. В. Преображенский // Кардиология. 1996. - № 5. - С. 74-85.

71. Талаева Т.В. Атерогенная модификация липопротеинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса / Т.В. Талаева, О.В. Корниенко, А.В. Братусь // Журнал АМН Украши. 1997. - Т. 3, № 3. - С. 463-471.

72. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса / В.Н. Титов // Рос. Кардиол. Ж. 1999. - № 5. - С. 48-56.

73. Федоров В.В., Черниховская Л.С. Фенотипы гаптоглобина и уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови у больных ишемической болезнью сердца/В.В. Федоров, Л.С. Черниховская // Кардиология. 1985. - № 8. - С. 87 - 89.

74. Факторы риска и особенности течения инфаркта миокарда у женщин / Федорова Е. Л., Бондарева 3. Г., Куимов А. Д., Нестеренко Е. В. // Клиническая медицина. 2003. - Т. 81, N 6. - С. 28-32.

75. Фунс Д. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека / Д. Фунс, М.Ю. Самсонов, Ж. Рейбнигер, Е.Л. Насонов, X. Вахтер // Тер. арх. 1993. - № 5. - С. 80-87.

76. Чазов Е.В. Атеросклероз: факты, гипотезы, спекуляция / Чазов Е.В.

77. Наука. 1999. - № 6. - С. 3-8. 78.Черешнев В.А. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков,

78. B.Г. Климин, Е.В. Лебедева. Екатеринбург: УрО РАН. - 2002. -259 с.

79. Чукаева И.И. Значение воспалительных и иммунных реакций в течение инфаркта миокарда. Дис. . докт. мед. наук. - М. - 1990. -274 с.

80. Шалаев С.В. Бета-адреноблокаторы в лечении острых коронарных синдромов.(или нужно ли доказывать доказанное?) / С.В. Шалаев // Consilium Medicum. 2001,- № 3. - С. 469 - 472.

81. Шаткин А.А. Взаимодействие хламидий и клетки хозяина / А.А. Шаткин // Хламидийные инфекции. Сб. науч. трудов. М., 1990.1. C. 5-8.

82. Эфрон А.Г. Цитокины как иммунномодуляторы течения воспалительного процесса / Эфрон А.Г. Смоленск, 1998. - 5 с.

83. Яблучанский Н.И. Кинетика активности ферментов крови у больных инфарктом миокарда / Н.И. Яблучанский // Тез. XII съезда терапевтов УССР. Киев. - 1987. - С. 129.

84. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-22.

85. Ярилин А.А. Апоптоз и патология. В кн.: Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии) / А.А. Ярилин //под ред. проф. Г.В.Порядина,- М., ВУНМЦ МЗ РФ, 1999.-282 с.

86. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его место в целостном организме / А.А. Ярилин // Патол. физиология эксп. терапия. 1998. - № 2. - С. 38-48.

87. Aggarwal В.В. Human tumor necrosis factors: structure and receptor interactions / B.B. Aggarwal, R.A. Aiyer, D. Pennica, P.W. Gray, D.V.

88. Goeddel // Tumour necrosis factor and related cytotoxins. Chichester: J.Wiley & Sons. - 1987. - P. 39-51.

89. Algire G.H. Vascular reactions of normal and malignant tissues in vivo.Y. Role of hypotension in action of bacterial polysaccharide on tumors / G.H. Algire, F.Y. Legallais, B.F. Anderson // J. Natl. Cancer Inst. 1952. - Vol.12. - P.1279-1295.

90. Anitschow N. Vitalfarburg und Cholesterispeicherung / N. Anitschow // Med. Klin. -1914.-Bd XI. 55.

91. Anker S.D. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia / S.D. Anker, T.P. Chua, P. Ponikowski //Circulation.-1997.-V.96.-P.526-34.

92. Ansari A. Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart: current prespective// Progr. Cardiovasc. Dis. 1987. -N. 30. - P. 45-60.

93. ACC/AHA Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction// Circulation. 2000. -V. 102. - P. 1193-1209.

94. Arzt E. et al. Serotonin inhibition of tumor necrosis factor-alpha synthesis by human monocytes// Life Sci. -1991. Vol.48(26). - P.2557-2562.

95. Ayala A., Perrin M.M., Meldrum D.R. et al. Hemorrhage induces an increase in serum TNF which is not associated with increased levels of endotoxin// Cytokine 1990. - Vol.2. - P.170 -174.

96. Azzawi M., Hasleton P. Tumor system: its role in cardiac allograft and heart necrosis factor alpha and cardiovascular disease// Cardiovasc. Res. 1999.-P. 850-859.

97. Baboonian C. Meta-analysis of the association of enteroviruses with human heart disease/ C.Baboonian, T. Treasure// Heart. 1997. - N 78. -P. 539-543.

98. Baglioni C., Ruggiero V., Latham K. and Johnson S.E. Cytocidal activity of tumour necrosis factor: protection by protease inhibitors// Tumour

99. Tumour necrosis factor and related cytotoxins.- Chichester (Ciba Foundation Symposium 131). J.Wiley & Sons. - 1988. - P. 52-63.

100. Balligand J.L. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-lb and IFN-g / J.L. Balligand, D. Ungureanu-Longrois, W.W. Simmons // Am. J. Physiol. 1995. - V. 268. - P. 12931303.

101. Barak M. Neopterin augmentation of tumor necrosis factor production /М. Barak, N. Gruener//Immunol. Lett. 1991. - V.30.-P. 101-106.

102. Bazzoni F. Tumor necrosis factor ligand and receptor families / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 1717-1725.

103. Bergman M.R. Pharmacological modulation of myocardial tumor necrosis factor a production phosphodiesterasa inhibitore / M.R. Bergman, B.J. Holycross // Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - P. 247-254.

104. Beutler B. Tumor necrosis, cachexia, shock, and inflammation: a common mediator / B. Beutler, A. Cerami // Ann. Rev. Biochem. 1988. -Vol.57.-P.505-518.

105. Beutler B. The presence of cachectin/tumor necrosis factor in human disease states / B. Beutler // Am. J. Med. 1988a. - Vol.85(3). - P. 287288.

106. Beutler B. Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin / B. Beutler, I.W. Milsark, A.C. Cerami // Science 1985. - Vol.229. - P.869-871.

107. Beutler B. Cachectin/tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo / B. Beutler, I.W. Milsark, A.C. Cerami // J. Immunol. 1985. - Vol. 135. - P. 3972-3977.

108. Beutler В. Effect of interferon on cachectin expression by mononuclear phagocytes / B. Beutler, V. Tkacenko, I. Milsark, N. Krochin, A. Cerami // J. Exp. Med. 1986. - Vol.164. - P. 1791 -1796.

109. Biasucci L.M. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability / L. M. Biasucci, G. Liuzzo, R.L. Grillo // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 855860.

110. Blum A. Role of cytokines in heart failure / A. Blum, H. Miller //Am. Heart. J. 1998. - V. 135.-P. 181-186.

111. Вoman J. High prevalence of Chlamidiae pneumoniae DNA in peripheral blood mononuclear cells in patients with cardiovascular desease and in middle-aged blood donors / J. Boman, S. Soderberg, J. Forsberg // J. infect. Dis. 1998. - V. 178. - P. 274-277.

112. Bozkurt B. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats / B. Bozkurt, S.B. Kribbs, F.J. Clubb // Circulation. -1998.-V. 97.-P. 1382-1391.

113. Bozkurt B. Results of a multidose phase I trial with tumor necrosis factor receptor (p75) fusion orotein (Etanetcept) in patients with heart failure / B. Bozkurt, G. Torre-Amione, O.Z. Soram // J. Am. Coll. Cardiol.- 1999.-V. 184. 5A.

114. Braunwald E. Shattuck Lecture. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities / E. Braunwald //NewEngl. J. Med. 1997. - Vol. 337. -P. 1360-1369.

115. Bryant D. Cardiac failure in transgenis mice with myocardial exppression of tumor necrosis factora / D. Bryant, L. Becker, J. Richardson // Circulation. 1998. - V. 97. - P. 1375-81.

116. Cachectin (tumor necrosis factor): a macrophage hormone governing cellular metabolism and inflammatory response / B. Beutler et al. // Endocr.Rev. 1988b. - Vol.9(l). - P.57-66.

117. Cockerill G.W. High density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules / G.W. Cockerill, K.A. Rye, J.R. Gamble //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. -P. 1987-1994.

118. Chait A. Lipoprotein lipase secretion by human monocyte-derived macrophages / A. Chait, P.H. Inverius, J.D. Brunzell // J. Clin. Invest. -1982.-Vol. 69. P. 490-493.

119. Carlier J. P. Gas chromatographic mass spectral studies after methylation of methabolites, produced by some anaerobic bacteria in spent media / J. P. Carlier, N. Sellier // J. Chromatogr. Biomed. Appl. -1989.-Vol. 493.-P. 257 -273.

120. Carswell E.A. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L.et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975. - Vol. 72. - P. 3666 - 3670.

121. DeBelder A.I. Nitric oxide synthase activities in human nyocardium / A.I. DeBelder, M.W. Radomsku, H.J.F. Why // Lancet. 1993. - V. 341. -P. 84-85.

122. Deswal A. A phase I trial of tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (TNPR:Fc) in patients with advanced heart failure / A. Deswal, Y. Seta, C.M. Blosch et al. // Circulation. 1997. - V. 96. (Suppl. I). -1-323 (abst).

123. Deventer S.J.H. Intestinal endotoxemia, clinical significance / S.J.H. Deventer, J.W. Cate, G.N.J. Tytgat // Gastroenterology. 1988. - Vol. 94. -P. 825-831.

124. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease / C.A. Dinarello // Blood. 1996. - V. 87. - N. 2095. - P. 147- 167.

125. Distribution of Chlamydia pneumoniae in the Human Arterial System and Its Relation to the Local Amount of Atherosclerosis Within the Individual//Circulation.-2001.-V. 103.-P. 1613-1617.

126. Dollery C.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease / C.M. Dollery, J.D. McEwan, A.M. Henney //Circ. Res. 1995. - V. 77. -P. 863-868.

127. Doyama K. Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patients with heart failure / K. Doyama, H. Fujiwara, M. Fukumoto et al. //Int. J. Cardiol. 1996. - N. 54. - P. 217-25.

128. Einarsson S. Age specific prevalence of antibodies against Chlamidiae pneumoniae in Iceland / S. Einarsson, H.K. Sigursson, S.D. Magnusdottir et al. //Scand. J. Infect. Dis. 1994. - N. 26. - P. 393 - 397.

129. Ertel W. The complex pattern of cytokines in sepsis / W. Ertel, M.H. Morrison, P. Wang et al. // Ann. Surg. 1991b. - V. 214(2). - P. 141 -148.

130. Essayan D.M. Biologic activities of IL-1 and its role in human disease / D.M. Essayan, C. Fox, F. Levi-Schaffer, R. Alam, L.J. Rosenwasser // J. of Allergy and Clinical Immunology. 1998. - V. 102. -N. 3. - P. 127144.

131. Evans J.A. A circulating factor(s) mediates cell depolarization in hemorrhagic shock / J.A. Evans, D.N. Darlington, D.S. Gann // Ann. Surg. -1991. V. 213(6). - P. 549 - 557.

132. Feldman A. Mechanism of increased mortality from vesmarinone in the severe heart failure / A. Feldman, J. Young, R. Bourge et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - V. 29 (Suppl. A). - P. 64.

133. Feldman A.M. Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patients with heart failure / A.M. Feldman, M.R. Brostow, W.W. Parmley et al. // New. Engl. J. Med. 1993. - V. 329. - P. 149-55.

134. Feldman A.M. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure / A.M. Feldman, A. Combes, D. Wagner et al. // Am. Col. Cardiol. 2000. - V. 35. - P. 537-544.

135. Ferrari R. Tumor necrosis factor-soluble receptos in patients with various degrees of congestive heart failure / R. Ferrari, T. Bachetti, R. Confortini et al. // Circulation. 1995. - V. 92. - P. 1479 - 86.

136. Festa A. Chronic subclinical inflammation as a part of the insulin resistance sindrome. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, R. D'Agostino, G. Howard et al. // Circulation. -2000. V. 102. - № 1. - P. 42-47.

137. Festa A. Chronic subclinical inflammation as a part of the insulin resistance sindrome. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, R. D'Agostino, G. Howard et al. // Circulation. -2000. V. 102. - № 1. - P. 42-47.

138. Fine J. The bacterial factor in traumatic shock / J. Fine, H. Frank, F. Schweinburg et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1952. - V. 55. - P. 429 - 437.

139. Flesch M. Effects of endotoxin on human myocardial contractility involvment of nitric oxide and peroxynitrite / M. Flesch, H. Kilter, B. Cremers et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - V. 33. - P. 1062-1070.

140. Flores E.A. Infusion of tumor necrosis factor/cachectin produces muscle catabolism in the rat: asynergistic effect with interleukin-1 / E.A. Flores, B.D. Bistrain, J.J. Romposelli et al. // J. Clin. Invest. 1989. - V. 83.-P. 1614-1622.

141. Folsom A. Antibiotics for prevention of myocardial infarction? Not yet! / A. Folsom //JAMA. 1999. - V. 281. - P. 461-462.

142. Fonarow G.C. Cholesterol and mortality in heat failure: the bad gone good?/ G.C. Fonarow, T.B. Horwich // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - V. 42.-P. 1941-1943.

143. Fry D.E. Multiple system organ failure / D.E. Fry // Surgical Clinics of North America 1988. - V. 68(1). - P. 107 - 122.

144. Fuchs D. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activation in transplantation, inflammatory, infectious, and malignant diseases / D. Fuchs, G. Weiss, G. Reibnegger, H. Wachter // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1992. - V. 29. - P. 397-441.

145. Gamble J.R. Stimulation of the adherence of neutrophils to umbilical vein endothelium by human recombinant tumor necrosis factor / J.R.

146. Gamble, J.M. Harlan, S.J. Klebanoff et al. // Natl. Acad. Sci. USA -1985.-V. 82.-P. 8667 8671.

147. Gans M. Practical and theoretical considerations concerning Kupffer cell function in protein catabolism / M. Gans // Reticuloendothelial system and the pathogenesis of liver disease. Amsterdam. - 1980. - P. 79-88.

148. George С. M. Infections Acquired during Cardiopulmonary Resuscitation: Estimating the Risk and Defining Strategies for Prevention / С. M. George, G. M. Dennis // Annals of Internal Medicine. 1998. -V. 129.-P. 813 -828.

149. Giroir B.P. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia / B.P. Giroir, J.B. Johnson, T. Brown et al. // J. Clin. Invest. 1992. - V. 90. - P. 693-698.

150. Goldhaber J.L. Effects of TNF-a on Ca2+. and contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes / J.L. Goldhaber, K.H. Kim, P.D. Natterson et al. // Am. J. Physiol. 1996. - V. 271. - P. 1449 - 1455.

151. Goris J. Sepsis and multiple organ failure / Goris J. // Surg. Res. Comm. 1994. - V.15. - P. 121-131.

152. Gratia A. Le Phenomene de Shwartzman dans le sarcoma du Cobaye / A. Gratia, R. Linz // CR. Soc. Biol.(Paris) 1931. - Vol. 108. - P. 427428.

153. Gulick T. Interleukin 1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte b-adrenergic responsiveness / T. Gulick, M. Chung, S. Pieper et al. // Proc. Natl. acad. Sci. USA. 1989. - V. 86. - P. 6753 - 6757.

154. Gupta S. Elevated Chlamidiae pneumoniae antibodies cardiovascular events and azitrhromycinin male survivors of myocardial infarction / S. Gupta, E.W. Leatham, D. Carrington et al. //Circulation. 1997. - V. 46. p. 404-407.

155. Gupta S. Chronic infection in the aetiology of atherosclerosis focus on Chlamydia pneumoniae The John French Memorial Lecture. / S. Gupta //Atherosclerosis. - 1999. - V. 143. - P. 1- 6.

156. Gupta S. Chronic infection, Chlamydia and coronary heart disease / S. Gupta, A. J. Camm // Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, the Netherlands. 1999.-P. 12.

157. Gupta S. Is there an infective aetiology to atherosclerosis? / S. Gupta, A. J. Camm // Drugs Aging. 1998. - V. 13. - P. 1 - 7.

158. Gupta S., KaskiJ.C. Chlamydia and coronary heart disease: an inflammatory idea? / S. Gupta, J.C. Kaski // Acute. Coron. Synd. 1999. -V. 2.-P. 42-48.

159. Gurantz D. Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensin II type I receptors on cardiac fibroblasts / D. Gurantz, R.T. Cowling, F.J. Villareal, B.H. Greenberg //Circ. Res. 1999. - V.85. - P. 272 - 279.

160. Gurfinkel E., Bozovich G. Chlamydia pneumoniae: inflammation and instability of the atherosclerotic plaque / E. Gurfinkel, G. Bozovich //Atherosclerosis. 1998. - V. 140 (Suppl. 1). - P. 31- 35.

161. Gurfinkel E. Randomised trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study / E. Gurfinkel, G. Bozovich, A. Daroca, E. Beck, B. Mautner //Lancet. 1997. - V. 350. - P. 404-407.

162. Haber H.L. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure / H.L. Haber, J.A. Leavy, P.D. Kessler et al. // N. Engl. J. Med. -1991.-N. 324. -P. 353 -358.

163. Habib F.M. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy / F.M. Habib, D.R. Springall, G.J. Davies et al. // Lancet. 1996. - V. 93. - P. 704 - 711.

164. Hauschildt S. Activation of bone marrow-derived mouse macrophages by bacterial lipopeptide: cytokine production, phagocytosis and la expression / S. Hauschildt, P. Hoffman, H. U. Beuscher // Eur. J. Immunol. 1996. - V. 20. - P. 63 - 68.

165. Haywood G.A. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure / G.A. Haywood, P.S. Tsao, H.E. von der Leyen et al. // Circulation. 1996. - V.93. - P. 1087-1094.

166. Hedges S.R. Urinary infection: microbiology, pathogenesis and host response / S.R. Hedges, C. Svanborg //Curr. Opin. Infect. Dis. -1995. -V. 8.-P. 39-42.

167. Heumann D. Gram-positive cell walls stimulate synthesis of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 by human monocytes / D. Heumann, C. Barras, A. Severin //Infect.Immunol. 1994. - V. 62. - P. 2715 -2721.

168. Hoffman G. Neopterin-induced tumor necrosis factor-a synthesis in vascular smooth muscle cells im vitro / G. Hoffman, S. Frede, S. Kenn et al. // Int. arch. Allerhy. Immunol. 1998. - V.l 16. - P. 240 - 245.

169. Hoffman G. Neopterin activates transcriprion factor nuclear factor-kB in vascular smoth muscular cells / G. Hoffman, W. Schobersberg, S. Frede et al. // FEBS lett. 1987. - V. 15. - P. 181-184.

170. Holtman H. Interrellated effects of tumor necrosis factor and interleukin 1 on cell viability / H. Holtman, T. Hahn, D. Wallace // Immunobiology. 1988. - Vol. 177. - P. 7 - 22.

171. Jarvis B. Etanercept. A review of its ure in rheumatoid arthritis / B. Jarvis, D. Faulds //Drug. 1999. - V. 57. - P. 945 - 966.

172. Kalman J. Prognostic importance of circulating neopterin in geart failure: evidence for monocyte activation in patients with cardiac cachexia / J. Kalman, B. Levine, L. Mayer et al. //Circulation. 1990. -V. 82 (Suppl. III). - III-315 (abst.).

173. Kanamoto Y. Prevalence of antibody to Chlamidiae pneumoniae TWAR in Japan / Y. Kanamoto, K. Ouchi, M. Mizui et al. // J. Clin. Microbiol. 1991. - V. 29. - P. 816 - 818.

174. Kapadia S. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration / S. Kapadia, J.R. Lee, G. Torre-Amione et al. // J. Clin. Invest. 1995. - V. 96. - P. 1042 -1052.

175. Kelly R.A. Nitric oxide and cardiac function / R.A. Kelly, J.L. Balligand, T.W. Smith // Circ. Res. 1996. - V. 79. - P. 363 - 78.

176. Kelly R.A. Nitric oxide and nrtrovasodilatators: similaritie, differences, and interactions / R.A. Kelly, T.W. Smith // Am. J. Cardiol. -1996.-V. 77.-P. 20-27.

177. Kettelhut I.C. The toxic effects of tumor necrosis factor in vivo and their prevention by cyclooxygenase inhibitors / I.C. Kettelhut, W. Fiers, A.L. Goldberg // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - V. 84. - P. 4273 -4277.

178. Khoo J.C. Secretion of lipoproteinlipase by macrophages in culture / J.C. Khoo, E.M. Mahoney, J.L.Witztum // J. Biol. Chem. 1981. - V. 256.-P. 7105 -7108.

179. Klebanoff S.J. Waltersdorph A.M. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor / S.J. Klebanoff, M.A. Vadas, J.M. Harlan et al. // J.Immunol. 1986. - V.136. - P. 4220 - 4225.

180. Klebanoff S.J. Waltersdorph A.M. Stimulation of neutrophils by tumor necrosis factor / S.J. Klebanoff, M.A. Vadas, J.M. Harlan et al. // J.Immunol. 1986. - V.136. - P. 4220 - 4225.

181. Koziol J.M. Occurrence of bacteremia during hemorrhagic shock / J.M. Koziol, B.F. Rush, S.M. Smith // J. Trauma. 1988. - Vol.28. - P. 10-16.

182. Krown K.A. Tumor necrosis factor a-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death / K.A. Krown, M.T. Page, C. Nguyen // J. Clin. Invest. 1996. -V. 98.-P. 2854-2865.

183. Kubota T. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-a causes lethal myocarditis in transgenic mice / T. Kubota, C.F. McTiernan, C.S. Frye // J. Card. Failure. 1997. - V. 3. - P. 1117 - 1124.

184. Kubota T. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor / T. Kubota, C.F. McTiernan, C.S. Frye // Circ. Res. 1997. - V. 81. - P. 627 - 635.

185. Kiihl U. Interferon-b treatment of patients with enterovirus caused left ventricular dysfunction/ U. Kiihl, M. Pauschinger, P.L. Schwimmbeck et al. //Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 788.

186. Lange L.G. Immune mechanisms of cardiac disease / L.G. Lange, G.F. Schreiner //N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 320. - P. 1129 - 1135.

187. Leinonen M. Chlamidiae pneumoniae. Pathogenic mechanisms and epidemiology of cardiac disease / M. Leinonen //Eur. Heart J. 1993. -V.14.-P. 57-61.

188. Levine B. Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, I. Mayer // New. Engl. J. Med. 1990. - V. 223. - P. 236-241.

189. Libby P. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis / P. Libby, D. Egan, S. Skarlatos //Circulation. 1997. - V. 96. - P. 409 -410.

190. Li С.В. Cloning and expression of murine lymphotoxin cDNA / C.B. Li, P.W. Gray, P.F. Lin et al. // J. Immunol. 1987. - V. 138. - P. 4496 -4501.

191. Lissoni P. Cardioangioimmunology: the immune implications in the principle cardiovascular pathologies / P. Lissoni, S. Barni, O. Mauri // J. Ital. Cardiol. 1991. - V. 21. - N. 10. - P. 395 - 404.

192. MacLellan W.R., Schneider M.D. Death by design. Programmed cell death in cardiovaccular biology and disease / W.R. MacLellan, M.D. Schneider// Circ. Res. 1997. - V. 81. - P. 137 -144.

193. Maessen J.G. Increased sensitivity to endotoxemia by tissue necrosis / J.G. Maessen, J.W.M. Greve, W.A. Buurman // Surgery. 1991. - V. 109 (2).-P. 154- 159.

194. Mallat A. Evidence of apoptosis in arrythmogenic right ventricular dysplasia / A. Mallat, A. Tedgui, F. Fontaliran // N. Engl. J. Med. 1996. -V. 335.-P. 1190-1196.

195. Mancini D.M. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance and altered muscle metabolism in heart failure / D.M. Mancini, G. Wlater, N. Reichek // Circulation. 1992. - V. 85. - P. 13641373.

196. Mancuso G. Induction of tumor necrosis factor alpha by the group В streptococci / G. Mancuso, F. Tomasello, C. von Hunolstein // Infect. Immunol. 1994. - V. 62. - P. 2748 - 2753.

197. Mann D.J. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role of proinflammatory cytokines / D.J. Mann, J.B. Young //Chest. 1994.-V. 105.-P. 897-904.

198. Mann D.L. Stess activates cytokines and the heart / Mann D.L. // Cytokines and Growth factors. 1996. - V. 7. - P. 341-54.

199. Mannel D.N. Heart disease and immune system activation / D.N. Mannel, R.N. Moore, S.E. Mergenhagen // Infect. Immun. 1980. - V. 30.-P. 523 -530.

200. Manthey C.L. Interactions of lipopolysaccharide with macrophages / C.L. Manthey, S.N. Vogel // Immunol. 1994. - V. 60. - P. 63 - 81.

201. Matsumori A. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclear cells. A possible mechanism for its effect in heart failure / A. Matsumori, K. Ono, R. Nishio //Circulation. -1997.-V.96.-P. 1386-1389.

202. Matsumori A. Vesnaronone, a new inotropic agent, inhibits cytokine production by stimulated human blood from patients with heart failure / A. Matsumori, T. Shio, T. Yamada // Circulation. 1994. - V.89. - P. 955-958.

203. Matsumori A. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy / A. Matsumori, T. Yamada, H. Suzuki // Br. Heart. J. 1994. - V.72. - P. 561 - 566.

204. McMurray J. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronoc heart failure / J. McMurray, I. Abdulian, H.J. Dargie, D. Shapiro //Br. Heart. J. 1991. - V.66. - P.356-358.

205. Michie H.R. Detection of circulating tumor necrosis factor afer endotoxin administration / H.R. Michie, K.R. Manogue, D.R. Spriggs // N. Engl. J. Med. 1988. - V. 318. - P. 1481 -1486.

206. Moazed T.C. Evidence of systematic dissemination of Chlamidiae pneumoniae infection via macrofages in the mouse / T.C. Moazed, C.C. Kuo, J.T. Grayston, L.A. Campbell //J. Infect. Dis. 1998. - V. 177. - P. 1322- 1325.

207. Mohler E.R. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial / E.R. Mohler, L.C. Sorensen, J.K. Ghall //J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - V. 30. - P. 35-41.

208. Mooney D.P. Improved wound healing through the local delivery of tumor necrosis factor / D.P. Mooney, R.L. Gamelli, M. O'Reilly // Surgical Forum. 1988. - V. 39. - P. 77 - 79.

209. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosis factor-a induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs / D.R. Murray, G.L. Freeman // Circ. Res. 1996. - V. 28. - P. 964 - 971.

210. Murray L.J. Chlamidiae pneumoniae antibodies are associated with an atherogenic lipid profile / L.J. Murray, D.P.J. O'Reilly, G.M.L. Ong et al. //Heart. 1999. - V. 81. P. 239 - 244.

211. Narula J. Apoptosis in myocytes in end- stage heart failure / J. Narula, N. Haider, R. Virmani et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. - P. 1182- 1189.

212. Neumann D. Viral myocarditis leading to cardiomyopathy: do cytokine contribute to pathogenesis? / D. Neumann, J. Lane, G. Allen et al. //Clin. Immunol. Immunopathol. 1993. - V. 68. - P. 181 - 90.

213. Oddis C.V. NF-kB and GTP cyclohydrolase regulate cytokine-induced nitric oxide production by cardiac myocytes / C.V. Oddis, M.S. Finkel//Am. J. Physiol. 1996. -V. 271. - 3928 - 3937.

214. Old L.J. Tumor necrosis factor (TNF) / L.J. Old // Science 1985. - V. 230. - P. 630 - 632.

215. Olivetti G. Apoptosis in the failing human heart / G. Olivetti, R. Abbi, F. Quaini et al. //N. Engl. J. Med. 1887. - P. 1131-1141.

216. Olivetti G. Apoptosis in the failing human heart / G. Olivetti, R. Abbi, F. Quaini et al. //N. Engl. J. Med. 1887. - P. 1131-1141.

217. Pagani F.D. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factora in conscious dogs / F.D. Pagani, L.S. Baker, C. Hsi et al. // J. Clin. Invest. 1992. - V. 90. - P. 389-98.

218. Palombella V.J. Tumor necrosis factor increases the number of epidermal growth factor receptors on human fibroblasts / V.J. Palombella, D.J. Yamashiro, F.R. Maxfield // J. Biol. Chem. 1987. - V. 262.-P. 1950- 1954.

219. Pay das S. Plasma levels of tumor necrosis factor alpha during hemodialysis / S. Paydas et al. // Nephron 1991. - V. 57(4). - P. 477478.

220. Pasceri V. Direct proinflammatiry effect of C-reactive protein on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Willerson, E.T. Yeh // Circulation. 2000. - V. 102. - P. 2165 - 2099.

221. Pessina G.P. Studies on tumor necrosis (TNF): II. Metabolic fate and distribution of human recombinant TNF / G.P. Pessina, A. Pacini, V. Bocci, E. Maioli, A. Naldini // Lymphokine Res. 1987. - V.6. - P.35-44.

222. Pinsky D.J. The lethal effects of cytokine-induced nitric oxide on cardiac myocytes are blocked by nitric oxide synthase antahonism or transforming growth factor / D.J. Pinsky, B. Cai, X. Yang et al. // J. Clin. Invest. 1995. - V. 95. - P. 677 - 685.

223. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. et al. Nitric oxide induces apoptosis of adult cardiac myocytes / D.J. Pinsky, X. Yang, W. Aji // Circulation. -1995. V. 92 (Suppl. 1). - P. 561 - 562 (abst.).

224. Pye M. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure / M. Pye, A.P. Rae, S.M. Cobbe // Br. Heart. J. 1990. - V. 63. -P. 228 - 230.

225. Retzlaff C. Bacterial heat shock proteins directly induce cytokine mRNA and interleukin-1 secretion in macrophage cultures / C. Retzlaff, Y. Yamamoto, P.S. Hoffman et al. // Infect. Immunol. 1994. - V. 62. -P. 5689 - 5693.

226. Revhaug A. Inhibition of cyclooxygenase attenuates the metabolic response to endotoxin in humans / A. Revhaug, H.R. Michi, J.M. Manson et al. // Arch. Surg. 1988. - V. 123. - P. 162 - 170.

227. Rietschel E.T. Bacterial endotoxin: molecular relationships of structure to activity and function / E.T. Rietschel, T. Kirikae, U. Schade et al. // FAZEB J. 1994. - V. 8. - P. 217 - 225.

228. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. - 1999. -V. 340. - P. 115 - 121.

229. Ruddle N.H. Cytotoxicity mediated by soluble antigen and lymphocytes in delayed hypersensitivity.III. Analysis of mechanism / N.H. Ruddle, B.H. Waksman // J. Exp. Med. 1968. - V.128. - P. 12671279.

230. Ruddle N.H. The role of lymphotoxin in AIDS / N.H. Ruddle // Immunol. Today. 1986. - V. 7. - P. 8.

231. Ruddle N.H. Lymphotoxin: cloning, regulation and mechanism of killing / N.H. Ruddle, C.B. Li, W.L. Tang, P.W. Gray, K.M. McGrath //

232. Ruff M.R. Rabbit tumor necrosis factor : mechanism of action / M.R. Ruff, G.E. Gifford // Infect. Immun. -1981. V.79. - P. 669 - 674.

233. Saikku P. Serologic evidence of an association of a novel chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction / P. Saikku, M. Leinonen, K. Mattila et al. // Lancet. 1988. -V. 2.-P. 986.

234. Saikku P. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study / P. Saikku, M. Leinonen, L. Tenkanen et al. //Ann. Intern. Med. 1992. - V. 116. - P. 578.

235. Salomon G.D. The local effects of Cachectin/Tumor Necrosis Factor on Wound Healing / G.D. Salomon, A. Kasid, D.T. Cromack et al. // Ann. Surg. 1991. - V. 214(2). - P. 175 - 180.

236. Samsonov M.U. Heart disease and immune system activation / M.U. Samsonov, E.L. Nassonov, H. Wachter, D. Fuchs //Eur. J. Intern. Med. -1993.-V. 4.-P. 267-280.

237. Samsonov M. The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure / M. Samsonov, J. Lopatin, G.P. Tilz, E. Artner-Dworzak, E.L. Nassonov et al. //J. Intern. Med. 1998. - V. 243. - P. 93 - 98.

238. Satoh M. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy / M. Satoh, M. Nakamura, G. Tamura et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - V. 29. - P. 716-24.

239. Schobersberg W. Neopterin and 7,8-dihydroneopterin induce apoptosis in the rat alveolar epithelial cell line / W. Schobersberg, G.

240. Hoffman, P. Hobisch-Hagen et al. // FEBS Lett. 1996. - V. 397. - P. 263 -268.

241. Schulz R. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-lb and tumor necrosis factor-a / R. Schulz, D. Panas, R. Catena // Br. J. Pharmacol. 1995. - V. 114. - P. 27 - 34.

242. Sharov V.G. Evidence of cardiomyocyte apoptosis in myocardium in dogs with chronic heart failure / V.G. Sharov, H.N. Sabbah, H. Shimoyama et al. // Am. J. Pathol. 1996. - V. 148.-P. 1506-1512.

243. Shio T. Persistent expression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditis in mice / T. Shio, A. Matsumori, S. Sasayama // Circulation.- 1996. V. 94.-P. 2930 -7.

244. Silva K. Randomized investigation of effects of pentoxyfylline on left-ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy / K. Silva, D. Skudicky, G. Candy et al. // Lancet. -1998. V. 351. - P. 1091-1093.

245. Simmons W.W. Glucocorticoids regulate inducible nitric oxide synthase (NOS2) by inhibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-arginine transport / W.W. Simmons, D. Ungureanu-Longrois, G.K. Smith // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271. - P. 2328 - 2337.

246. Syeta B. Basic mechanisms in herart failure: the cytokine hypothesis / K. Syeta., K. Shan, B. Bozkurt et al. //J. Cardiac. Failure. 1996. - V. 2.- P. 243 249.

247. Tanaka M. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes / M. Tanaka, H. Ito, S. Adachi // Circ. Res. 1994. - V. 75. - P. 426 - 433.

248. The history, properties, and biological effects of cachectin / Beutler B. et al. // Biochemistry. 1988. - V. 27 (20). - P. 7575 - 7582.

249. Tilz P.G. Soluble receptor for tumor necrosis factor and neopterin as cell-mediated immune activation / P.G. Tilz, A. Diez-Ruiz, G. Baier-Bitterlich et al. I/ACl International. 1997. - V. 9. - P. 110 -118.

250. Torre-Amione G. Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium / G. Torre-Amione, S. Kapadia, J. Lee et al. // Circulation. 1995. - V. 92. - P. 1487 -1493.

251. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors in the failing heart / G. Torre-Amione, S. Kapadia, J. Lee et al. // Circulation. 1996. - V. 93. - P. 704 -711.

252. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A. Clinical implications of tumor necrosis factor a antagonist in patients with congestive heart failure / G. Torre-Amione, S.S. Stetson, J.A. Farmer // Ann. Rheum. Dis. 1999.-V. 58 (Suppl. 1).-P. 1103 1106.

253. Torzewski M. C-reactive protein in the arterial intima: role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis / M. Torzewski, C. Rist, R.F. Mortensen// Arteroiscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - V. 20. - P. 2094 - 2098.

254. Tryfon V. Chlamidia pneumoniae serology: comparing a commercial enzyme immunoassay and microimmunofluorescence test in patientswith cardiovascular disease / V. Tryfon et al. //Apmis. 2003. - V.l 11. -P. 363.

255. Vanderheydey M. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the foream / M. Vanderheydey, E. Kersschot, W.J. Paulus // Eur. Heart. J. 1998. - P. 747 - 752.

256. Weber G. Differential modulation of the effects of lipopolysaccharide on macrophages by a major outer membrane protein of Proteus mirabilis / G. Weber, F. Link, E. Ferber et al. // J.Immunol. 1993. - V.151. - P. 415 -424.

257. Wong Y.K. Chlamidiae pneumoniae and atherosclerosis / Y.K. Wong, P.J. Gallagher, M.E. Ward // Heart. 1999. - V.81. - P. 232 - 238.

258. Yao M. Elevated DNase I levels in human idiopathic dilated cardiomyopathy: an indicator of apoprosis / M. Yao, A. Kseogh, P. Spratt //J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. -V. 28. -P. 95 -101.

259. Yokoyama T. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes / T. Yokoyama, M. Nakano, J.L. Bednerczyk // Circulation. 1997. - V.95. - P. 1247 - 52.

260. Yokoyama T. Cellular basic for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-a in the adult mammalian heart / T. Yokoyama, L.Vaca, R.D. Rossen // J. Clin. Invest. 1993. - V. 92. - P. 2303 - 2313.

261. Zelis R. Alterations in vasomotor tone in congestive heart failure / R. Zelis, S.R. Flaim // Proh. Cardiovasc. Dis. 1982. V. 24. - P. 437-459.

262. Подписи председателя и члена комиссии удостоверяю. Начальник ОК

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом и маркерами Chlamidia pneumoniae

Автореферат диссертации по медицине на тему Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом и маркерами Chlamidia pneumoniae

Оглавление диссертации Миняйло, Ольга Алексеевна :: 2004 :: Екатеринбург

Введение диссертации по теме "Кардиология", Миняйло, Ольга Алексеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Провоспалительные цитокины у больных острым коронарным синдромом и маркерами Chlamidia pneumoniae"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Миняйло, Ольга Алексеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций