Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Патогенетическая характеристика ремоделирования сосудистой стенки у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ШАВРИН Андрей Петрович

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ЛИЦ С ФАКТОРАМИ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 О ОЕЗ Ж

Пермь 2012

005010085

005010085

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

академик РАН и РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ховаева Ярослава Борисовна Черешнев Валерий Александрович

Максимов Николай Иванович Малишевский Мшат Владимирович Соловьев Олег Владимирович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «_30_»______марта________2012 г. в______часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.067.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» Мин-здравсоцразвития России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» Минздравсоцразвития России по адресу 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

Автореферат разослан 3/ января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В. В. Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Развитие атеросклероза связывают с действием интегральных факторов риска, среди которых большое значение придают нарушению липидного обмена [Кухарчук В. В., 2007; Перова Н. В., 2009; Taylor A. J., 2004; Schedlbauer А., 2007]. В последние годы получены данные о связи развития атеросклеротического процесса с внутриклеточными инфекциями [Бондаренко В. М., Гинцбург А. Л., 2011; Gattone М. et al., 2001; Libby P. et al., 2002; Ieven М. М., Hoymans V. Y., 2005; Milioti N., Bermudez-Fajardo A., 2008]. Факторы риска, в том числе инфекционные, инициируют повреждение эндотелия, что сопровождается развитием внутрисосудистого латентного воспаления [Аршинов

А. В., Маслова И. Г., 2011; Moutsopoulos N. М., Modianos P. N., 2006; Fitzgerald J. R., Foster Т. J., 2006; Kerrigan S.W., Clarke N., 2008: Fliser D., 2010], в котором участвуют факторы врожденного и адаптивного иммунитета [Пига-ревский П. В., 2010; MonteroVega М. Т., Martia А., 2009]. Биологическими маркерами латентного воспалительного процесса считаются: С-реактивный белок (CRP), провоспалительные цитокины (IL-1, IL-8, INF-y, TNF-a и др.) [Назаров П. Г., 2003; Pepys М. В., Hirschfield G. М., 2006; Listing J., et al., 2008; Fliser D., Buchholz K., 2010]. Атеросклеротическая трансформация сосудистой стенки проходит ряд стадий: долипидных изменений, липидоза, формирования атеросклеротических бляшек без клинических проявлений и стадию клинически выраженного атеросклероза [Чазов Е. И., 2007; Алекперов Э. 3., 2010]. Необходимо подчеркнуть, что большая часть работ в области изучения атеросклероза проводилась у лиц с развитой патологий сердечно-сосудистой системы (ССС). Кроме этого, часто рассматривалась только одна из сторон атерогенеза, что привело к определенной фрагментации результатов. Фактически в литературе отсутствуют работы, дающие представление об изменениях артерий в условиях комплексной оценки всех влияющих факторов; особенно это касается практически здоровых лиц. Для получения представления об особенностях изменений стенки артерий у практически здорового человека, выяснения роли того или иного фактора в ее изменениях существенную роль могут сыграть такие статистические методы, в которых возможно описание взаимодействия факторов, относящихся к разным сферам воздействия и не имеющих прямых взаимосвязей. Такой анализ позволяют осуществить многомерные статистические методы - кластерный и факторный анализы, «интеллектуальная» нейронная сеть.

Цель исследования - изучить характер изменения комплекса интима-медиа общей сонной артерии у практически здоровых лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и без них и больных ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния инфекционных, воспалительных показателей и факторов врожденного и адаптивного иммунитета.

Основные задачи исследования

1. У практически здоровых лиц с и без факторов риска сердечнососудистых заболеваний и у больных, перенесших инфаркт миокарда, оценить состояние стенки общей сонной артерии по показателю комплекса интима-медиа, а также наличию атеросклеротических бляшек с помощью ультразвукового дуплексного сканирования.

2. Определить у всех обследуемых лиц маркеры внутриклеточных инфекций (хламидии пневмонии, вируса простого герпеса 1-го типа, цитомега-ловируса), бета-гемолитического стрептококка группы А, геликобактера пи-лори, а также воспалительного процесса: CRP, интерлейкинов (IL) 1-р, 4, 8, интерферона гамма (INF-y), фактора некроза опухоли альфа (TNF-a).

3. У всех обследуемых исследовать состояние иммунной системы по показателям врожденного и адаптивного иммунитета (количество лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций, иммуноглобулины классов A,M,G, фагоцитоз).

4. Исследовать особенности взаимосвязей между толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и инфекционными, иммунными, метаболическими показателями, психоэмоциональными нарушениями и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, избыточная масса тела, абдоминальный тип ожирения, курение, дислипидемия, неблагоприятная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям).

5. С помощью многомерных статистических методов исследования, в том числе искусственной нейронной сети, выявить показатели, оказывающие влияние на толщину комплекса интима-медиа, и определить среди них прогностически значимые для развития острых сосудистых событий у лиц с суб-клиническим атеросклерозом.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение сосудистой стенки, распространенности вирусных и бактериальных внутриклеточных инфекций, маркеров латентного воспалительного процесса, показателей иммунитета, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ФР ССЗ), психоэмоциональных нарушений у практически здоровых лиц и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Показано, что толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии зависит от выраженности внутриклеточных инфекций, воспаления, снижения иммунитета. Этому способствуют ФР ССЗ, психоэмоциональные и метаболические нарушения.

Показано, что антитела IgG Herpes simplex virus 1 (HSV-1) и Cytomegalovirus (CMV) выявляются у 67-100% практически здоровых лиц, а Chlamydophila pneumoniae (C.pneumoniae) - у 27% практически здоровых лиц с величиной КИМ более 0,8 мм, и у 45% пациентов с наличием атеросклеротических бляшек и с постинфарктным кардиосклерозом.

У всех обследуемых лиц установлена взаимосвязь между толщиной КИМ и инфицированностью Н8У-1 и СМУ, а при наличии атеросклеротического поражения сосудов дополнительно с С.рпеитопіае и маркерами сосудистого микровоспаления (СШ\ ІЬ-1, ІЬ-4, ІЬ-8, ІИБ-у, ЮТ-а). При этом в развитии сосудистого воспаления большое значение имеет выраженность инфекционной нагрузки.

Выявлено, что психоэмоциональные нарушения (депрессия, тревога, астения) сопровождаются снижением показателей адаптивного иммунитета и развитием клинического иммунодефицита, что является условием для активации латентной внутриклеточной инфекции. Кроме того, обнаружено, что к развитию иммунодефицита, по данным анализа с использованием нейронной сети, ведут абдоминальное ожирение, повышение уровня диастолического артериального давления (ДАД) выше 88 мм рт.ст. и глюкозы крови более 5,7 ммоль/л.

Впервые выявлено, что уровень артериального давления (АД) вносит вклад в процесс утолщения КИМ общей сонной артерии только до значений

0,9 мм. Увеличение КИМ более 0,9 мм происходит при уровне САД выше 130 мм рт.ст., ДАД - 85 мм рт.ст., наличии высокой инфекционной нагрузки на организм (ИИН более 3 уел. ед.), а также признаков развития сосудистого микровоспаления. У лиц с нормальным высоким АД и пациентов с артериальной гипертензией эти процессы происходят идентично.

Впервые выявлено, что у лиц с метаболическим синдромом (МС) существует тесная взаимосвязь между толщиной КИМ и инфекционными факторами (С.рпеитопіае и СМУ), снижением показателей адаптивного иммунитета (Т-лимфоцитов), повышением уровня ОХС и ХС ЛПНП, и абдоминальным типом ожирения. В этих условиях отмечается развитие латентного воспалительного процесса по показателям СИР и провоспалительных цитокинов. Уровень глюкозы плазмы, по данным корреляционного анализа, имеет взаимосвязь с размерами атеросклеротической бляшки (г=0,51; р=0,03), а также с инфицированностью СМУ (г=0,63;р=0,01).

Впервые в ходе выполнения регрессионного анализа построено уравнение по показателям лиц с субклиническим атеросклерозом (коэффициент множественной регрессии (г)=0,94), объясняющее 87,2% (г2=0,872) вариаций зависимой переменной. Эта математическая модель показывает, что при наличии инфекций СМУ и С.рпеитопіае, а также абдоминального ожирения и курения, повышенных ДАД и ХС ЛПНП в 87,2% случаев происходит патологическое увеличение толщины КИМ.

Впервые выявлено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, для толщины КИМ общей сонной артерии значимыми являются: высокие уровни

СМУ, ХС ЛПНП и фагоцитоза и уменьшение количества ХС ЛПВП. Для формирования атеросклеротической бляшки в условиях инфицированности С.рпеитопіае наибольшую значимость имеют психоэмоциональные нарушения (тревога, депрессия), иммунологические показатели, указывающие на

иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц), и показатели латентного воспаления (СИР, 1Ь-1, ТИБ-а). С сосудистой атеромой имеют также внутреннюю связь длительность курения сигарет, уровень ДАД и абдоминальное ожирение, величина ХС ЛПНП и глюкозы сыворотки.

Впервые с помощью многомерных методов статистического анализа показано, что для прогрессирования атеросклероза (увеличения толщины КИМ и развития атеросклеротической бляшки) большое значение имеют снижение иммунной резистентности организма, увеличение количества латентных инфекций и вирусной нагрузки СМУ, развитие сосудистого воспаления.

Практическая значимость работы

На основе результатов исследования обоснована необходимость комплексного обследования пациентов, включающего в себя, наряду с выявлением традиционных факторов риска ССЗ, исследование маркеров воспаления (СИР, 1Ь-1 ,4 ,8, ЮТ-у, ЮТ-а), маркеров внутриклеточных инфекций (ШУ-1, СМУ, С.рпеитопіае) для определения эффективной программы лечебных и профилактических мероприятий. Поскольку повышение активности внутриклеточных вирусных и бактериальных инфекций, тропных к эндотелию сосудов, запускает механизмы альтерации сосудистой стенки у пациентов с недостаточностью иммунной защиты, необходимо своевременное выявление этих инфекций и проведение иммуномодулирующей терапии, что позволит снизить вероятность повреждения сосудов и развития атеросклероза.

Полученные результаты подтверждают целесообразность выделения пред-гипертонии (нормальное высокое АД) как «предболезни». У лиц с нормальным высоким АД выявляются признаки воспалительного процесса, как и у пациентов с артериальной гипертензией, что необходимо учитывать при профилактических мероприятиях, проводимых кардиологами и семейными врачами.

При появлении первых признаков атеросклероза необходимо проведение комплекса мер, направленных как на устранение факторов риска ССЗ, так и на коррекцию иммунных нарушений. Повышение уровня СЯР отражает развитие системного воспалительного процесса, сопровождается увеличением концентрации в крови уровня атерогенных фракций липидов и снижением уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Увеличение в крови маркеров воспаления и персистенция внутриклеточных инфекций у практически здоровых лиц являются значимыми факторами, способствующими утолщению сосудистой стенки. Их повреждающее действие особенно усиливается у лиц в возрасте старше 40 лет, при ослаблении иммунной защиты.

Вторичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с ультразвуковыми признаками атеросклероза, наряду с модификацией известных ФР ССЗ, должна включать контроль показателей иммунитета, воспаления и внутриклеточных инфекций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У практически здоровых лиц с величиной КИМ 0,5-0,67 мм отсутствуют ФР ССЗ, иммунная система находится в стабильном сбалансированном состоянии, что обеспечивает резистентность организма к латентным инфекциям и отсутствие воспалительного процесса. Толщина КИМ у этих лиц находится в прямой зависимости от уровня к СМУ, увеличение которого зависит от снижения факторов врожденного иммунитета (фагоцитоза) и сопровождается незначительным развитием латентного воспаления и увеличением толщины КИМ в пределах нормы.

2. Изменения КИМ у практически здоровых лиц с ФР ССЗ и у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда связаны с нарушением иммунного статуса, увеличением инфицирования тропными к эндотелию сосудов внутриклеточными вирусными и бактериальными инфекциями, развитием хронического латентного сосудистого воспаления. Эти изменения более выражены при метаболическом синдроме и у лиц старше 40 лет.

3. Снижение факторов адаптивного иммунитета отмечается при высоком уровне психоэмоциональных нарушений, высоком уровне АД, избыточной массе тела, гиперхолестеринемии и проявляется снижением иммунологических показателей, а также появлением клинических маркеров иммунодефицита и увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями.

4. Толщина КИМ в диапазоне до 0,9 мм увеличивается пропорционально уровню артериального давления. Дальнейшее увеличение КИМ связано с высокой инфекционной нагрузкой и развитием сосудистого микровоспаления. Предгипертония и артериальная гипертензия характеризуются идентичными изменениями параметров иммунной системы, показателей инфекционного и воспалительного процессов.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором лично проведен физикальный осмотр обследуемых лиц, анкетирование по программе «САМПО» на предмет выявления факторов риска, анализ и компьютерная обработка анкетных данных. На клинической базе кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС автором лично был проведен забор крови для лабораторного исследования. Подавляющее большинство исследований (80%) выполнено автором. Фагоцитарную активность нейтро-филов крови автор исследовал лично в 100% исследований. Дуплексное сканирование брахеоцефальных сосудов проводилось совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Проведена статистическая обработка полученных результатов с использованием параметрических и непараметрических методов при помощи пакета программы «81а11з11са», версия 6.2. Автором лично выполнен анализ полученных данных, подбор литературы по теме исследования, написана диссертация. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад составляет 85%.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им. доктора Ф. X. Граля» г. Перми, МУЗ ПККБ №2 «Институт сердца» г. Перми, НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Пермь-Н» ОАО РЖД, ФГБУЗ «Западно-сибирский медицинский центр» ФМБА России, МУЗ «Медико-санитарная часть № 3» г. Ижевска, БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер «Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии» г. Сургута. Материалы диссертации используются для преподавания на кафедрах терапии и семейной медицины ФПК и ППС, факультетской терапии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера», на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия», кафедре кардиологии и общей врачебной практики ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры».

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационных исследований представлены и доложены на 23 форумах различных уровней.

Международные и республиканские конгрессы, съезды, конференции: Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2003,2005,2006, 2008, 2010, 2011), Международная научно-практическая конференция (Париж,

2004), II Всероссийская научно-практическая конференция «Компенсаторноприспособительные процессы» (Новосибирск, 2004), Всероссийский кардиологический клинико-диагностический форум (Тюмень, 2005), XV Всемирный конгресс международного кардиологического доплеровского общества (Тюмень, 2006), Всероссийский научный форум с международным участием им. акад. В. И. Иоффе (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2010, 2011), Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011).

Региональные съезды, конференции: Научная сессия ПГМА (Пермь, 2000, 2005, 2009), Всероссийская конференция «Профилактическая кардиология» (Саратов, 2002), I съезд кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов (Пермь, 2002), конференция молодых ученых Прикамья (Пермь, 2002),

I съезд терапевтов Приволжского федерального округа (Пермь, 2011).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, факультетской терапии, поликлинической терапии и сестринского дела, скорой медицинской помощи, терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» (11 ноября 2011).

Основные результаты работы по теме диссертации опубликованы в 70 научных работах, из которых 18 — в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК. Получен патент № 2131609 на изобретение «Способ диагностики состояния фагоцитарной защиты», и свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2001611516 «Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО)», зарегистрированные в Государственном реестре изобретений Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 337 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 139 таблицами и 32 рисунками. Список литературы содержит 421 источник (238 отечественных и 183 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 1256 человек трудоспособного возраста: жители г. Перми и Пермского края, занятые в различных сферах деятельности. Из них 70% лиц - врачи, 10% - работники образовательных учреждений, остальные - служащие.

■ Обследование проходило в два этапа. На первом этапе, на основании данных амбулаторных карт, врачебного осмотра, были исключены лица, имевшие беременность, сахарный диабет, острые и хронические заболевания других органов и систем, а также лица с заболеваниями ССС, в том числе артериальной гипертензией 2-3-й стадий. В исследование включались лица с впервые выявленной АГ 1-й стадии, 1-2-й степени. Для второго этапа обследования по вышеназванным критериям было отобрано 326 человек. Средний возраст этих лиц составил 43,2±0,9 года, причем 81,3% лиц, включенных в дальнейшее исследование, находились в возрасте от 30 до 50 лет. Мужчин было 138 человек, женщин - 188, возрастные различия между ними были не значимы (р=0,42). Кроме этого, в исследование было включено 18 человек, которые перенесли инфаркт миокарда (ИМ); средний возраст этих лиц составил 53,4±1,9 года. Всего на второй этап исследования было взято 344 человека.

Со всеми обследованными было проведено клиническое интервью, а также антропометрическое и физикальное обследование. Клиническое интервью включало следующие разделы: медицинский статус, жалобы, вопросы о наличии диагностированных ранее хронических заболеваний, социальнобытовых условиях (семейное положение, образ жизни, и др.), биологических особенностях (наследственность, иммунологическая резистентность и др.).

Исследование биохимических показателей крови: общий холестерин сыворотки (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотно-

сти (ХСЛПВП) исследовали ферментативным колориметрическим методом реагентами фирмы «HUMAN» (Германия). Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) определяли путем вычисления, используя измеренные величины ОХС, ХС ЛПВП и ТГ. Электролиты сыворотки (калий, натрий), креа-тинин, мочевую кислоту определяли фотометрическим, глюкозу сыворотки -колориметрическим методами реагентами фирмы «HUMAN» (Германия).

Иммунологический статус определяли по количеству лейкоцитов периферической крови, процентному и абсолютному содержанию Т- и В-лим-фоцитов, содержанию иммуноглобулинов М, G, А (по методу Манчини). Дополнительно определяли уровень циркулирующих иммунных комплексов. Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) исследовали с помощью тестов, основанных на регистрации поглощения объектов фагоцитоза — модифицированным методом профессора В. Н. Каплина с соавт. (1999).

Исследование маркеров воспаления проводили иммуноферментным методом (ИФМ). В плазме крови определяли количественное содержание CRP с использованием высокочувствительной тест-системы ELISA фирмы «Diagnostic Systems Laboratories» (США). Провоспалительные цитокины: TNF-a, IL-1,4, 8, ИНФ-у, определяли с помощью отечественных тест-систем фирмы

ООО «Цитокин» (СПб, Россия). Количественную оценку результатов проводили методом построения калибровочной кривой, на которой отражена зависимость оптической плотности от концентрации цитокина (пг/мл). Чувствительность метода составляла 5-30 пг/мл.

Исследование на наличие и активность инфекций проводилось ИФМ. Определяли количество специфических антител JgG к CMV, HSV-1, С. pneumoniae тест-системой SeroELISA (США). Специфические иммуноглобулины JgA, JgM, JgG helicobakter pylori (Hp) определяли реактивами фирмы «Вектор» (Россия), антистрептолизин-0 (АСЛО) Р-гемолитического стрептококка группы А (р-стрептококк) исследовали тест-наборами фирмы «HUMAN» (Германия).

Инструментальное исследование включало антропометрию, измерение артериального давления. Масса тела характеризовалась как избыточная при индексе Кетле (ИК — масса (кг)/рост (м)2), равном 25 кг/м2 и более. Кровяное артериальное давление (систолическое и диастолическое) и частота пульса измерялись при помощи тонометра «MICROLIFE» (Швейцария) в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Ультразвуковое исследование брахеоцефальных сосудов проводилось на аппарате Aloka 5000 линейным датчиком 10 МГц в В- и PW-режиме. Толщину комплекса интима-медиа определяли в диастолу в максимальном разрезе по задней стенке общей сонной артерии (ОСА) на уровне 1,5-2 см до бифуркации. Измерение КИМ проводили от внутренней стенки интимы до наружной стенки медии, не включая размер адвентиции. В ходе исследования автоматически рассчитывались показатели индекса периферического сопротивления по формуле: RI = (Vps - Ved)/Vps, и индекса пульсации по формуле: PI = (Vps - Ved)/TAMX.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием программы «Statistical версия 6.0, «StatSoft Inc.». Количественные показатели представлены в виде Л/±от, где М— среднее значение, а т — стандартная ошибка средней. Для оценки достоверности различий использовали критерий Вил-коксона, Манна-Уитни (U), Крускала-Уоллиса для непараметрических данных и критерий Стьюдента (t) для параметрических данных. Непараметрическое множественное сравнение проводили, используя критерий Ньюмена-Кейлса. Для корреляционного анализа был применен коэффициент корреляции Пирсона (г). В качестве многомерных методов исследования использовали кластерный, факторный и дисперсионный анализы с предварительным нормированием исходных данных. Достоверность различий оценивали по значению F-статистики и уровня значимости р. Для создания искусственной нейронной сети была использована программа MATLAB 6.0 [Медведев В. С., Потемкин

В. Г., 2002; Cooney М. Т., 2010].

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты обследования 326 практически здоровых лиц были подвергнуты математической обработке с использованием кластерного анализа [Ву-колов Э. А., 2004]. В процессе кластеризации по показателям толщины КИМ и САД объекты наблюдения были разделены на 3 кластера (группы) (рис. 1).

□ Среднее

5Среднее±Ст.ош. Среднее ±Ст.откл.

№ кластера

Рис. 1. Показатели толщины КИМ в группах, сформированных в процессе кластеризации 326 человек

Первую группу образовали 25 человек, из них 11 мужчин и 14 женщин, средний возраст 43,6±2,5 года. Уровень САД в среднем составил 116,8±2,5 мм рт.ст., ДАД - 74,6±2,3 мм рт.ст. Толщина КИМ у них в среднем составила 0,58±0,04 мм, индекс резистентности сосудов (1Я) - 0,84±0,10 ед. Различий между мужчинами и женщинами по толщине КИМ не было

(р>0,05). Особенностью этих лиц было следующее: они не курили, у них не выявлялась отягощенная наследственность по ССЗ, показатели массы тела, артериального давления, липидного спектра, а также уровень глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, калия, натрия были в пределах нормальных величин. Частота простудных заболеваний у них была менее двух раз в год. При анализе структуры психоэмоциональных нарушений (ПЭН) выявлено, что симптомы тревоги имели 13,1%, депрессии — 17,9% и астении — 15,2% человек. Уровень ПЭН в группе составил 1,1±0,2 уел. ед.

Серологическое исследование выявило 67% серопозитивных лиц к HSV-1, и 80,3% лиц - к CMV. Серопозитивных лиц к Нр было 56%. Антитела к Р-стрептококку выявлены у 36% пациентов. Антитела к С. pneumoniae не выявлялись. Суммарный показатель инфицированности - индекс инфекционной нагрузки (ИИН) - в среднем составил 2,5 уел. ед. Уровень специфических антител IgG к инфекционным факторам в среднем был невысокий, что указывает на инаппарантное течение инфекции, которая находится под контролем иммунной системы [Зайцева О. В., Щербакова М. Ю., 2001]. Средний уровень маркеров воспаления - CRP и провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8, INF-y, TNF-a) - не превышал верхней границы нормы [Кетлинский А. В., 1998]. Различий между мужчинами и женщинами по этим показателям не было (р>0,05). Все показатели врожденного и адаптивного иммунитета не превышали величин, которые были предложены как Российские и региональные нормы [Лебедев К. А., Понякина И. Д., 2000; Кеворков Н.Н., 1999]. Количественный показатель клинических маркеров иммунодефицита (КМИ) в группе составил 0,8±0,01 уел. ед. Из всех изучаемых инфекций самую высокую инфекционную нагрузку давала CMV инфекция. У 5 человек специфические антитела IgG к CMV не определялись. У 10 человек количество этих антител было меньше 100,0 EU/мл, у 10 человек — больше этой величины. Это позволило разделить обследуемых лиц на две подгруппы - А и В. В результате было выявлено, что у лиц с высоким уровнем IgG к CMV толщина КИМ больше, чем у лиц с низким уровнем IgG к CMV (табл. 1). Стоит подчеркнуть, что в подгруппе В определялся более высокий уровень ПЭН, который имел отрицательную взаимосвязь с показателями врожденного иммунитета: фагоцитарным числом (ФЧ) (г^0,47, р=0,04) и индексом активности фагоцитов (ИАФ) (г=_0>64, р= 0,03). Одновременно с этим абсолютные показатели ФЧ в этой подгруппе были низкими (табл. 1).

В подгруппе В увеличение толщины КИМ сопровождается значимым нарастанием количества JgG к CMV (/=0,85; /?=0,01). Кроме этого, в подгруппе В отмечается более высокий уровень CRP. При этом наблюдается активация факторов адаптивного иммунитета, в частности, увеличение количества Т-лимфоцитов, что можно рассматривать как усиление иммунного контроля над латентной инфекцией [Новиков Д. К., 2002; Жданов В. С., Чумаченко П. В., 2004].

Таблица 1

Различия показателей в подгруппах, разделенных по величине антител к СМУ

Показатель Подгруппа А Подгруппа В Р

КИМ, мм 0,50±0,01 0,61±0,01 0,0001

ПЭН, усл.ед. 2,5±0,1 3,8±0,1 0,01

ДО СМУ, Еи/мл 22,5±6,2 148,3±12,3 0,000001

СИР, мкг/мл 0,13±0,02 2,05±0,1 0,031

Т-лимфоциты х 1 0ч/л 0,781±0,05 0,996±0,02 0,035

ФЧ, усл.ед. 0,95±0,02 0,71±0,01 0,003

ИАФ, усл.ед. 2,31±0,2 1,05±0,1 0,001

Вторую группу образовали 272 человека, из них 110 мужчин и 162 женщины (средний возраст — 43,6±0,5 года). Возрастных различий между ними не было (р= 0,12). Уровень САД в среднем составил 128,9±1,2 ммрт.ст, ДАД -81,5±0,8 ммрт.ст, (р{.2=0,03-0,02). Толщина КИМ общей сонной артерии в этой группе составила 0,75±0,01 мм (рис. 1). Среди лиц этой группы курящих было 40%, избыточную массу тела имели 28%, абдоминальный тип ожирения — 19 /о, артериальную гипертензию 1-й стадии, 1-2-й степени — 33,8%, повышение уровня ОХС - 38%, ТГ - 18%, ХС ЛНП - 20%, снижение уровня ХС ЛВП - 14,7%, отягощенную наследственность по заболеваниям ССС - 21%. При этом у 87% человек имелось сочетание двух и более факторов риска. По уровню исследуемых биохимических показателей (глюкоза крови, мочевая кислота, креатинин, калий, натрий) вторая и первая группы не отличались друг от друга (р>0,05).

В этой группе ПЭН в различных комбинациях выявлялись у 92 /о испытуемых, что чаще, чем в первой группе 0=0,01). Уровень ПЭН составил 2,8±0Д уел. ед. (>=0,001). При этом выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем ПЭН и иммунными показателями - В-лимфоцитами (>=-0,37), Т-лим-фоцитами (>=-0,46) и Т-лимфоцитами хелперами (г=-0,38) при р=0,03-0,01.

Во второй группе наблюдалось увеличение инфицированности Н5У-1 до 95% (р=0,03). Повышался уровень к СМУ до 125,4±6,4 Еи/мл (р=0,04). У 27% лиц выявлялись антитела ДО к С. рпеитошае (р=0,04). Процент серопозитивных лиц и титр антител к Нр и (З-стрептококку не отличались от первой группы. В целом можно говорить, что инфицированность лиц 2-й группы больше, чем первой, на что указывает ИИН, который составил 3,2±0,2 уел. ед. (р=0,02).

Исследование маркеров воспаления у лиц второй группы выявило достоверно более высокие показатели СЯР и провоспалительных цитокинов: 1Ь-8 и

Ш1М-у(р=0,01-0,001). _

При анализе маркеров воспаления у лиц 2-й группы старше 40 лет уровень СЯР и всех исследуемых провоспалительных цитокинов существенно выше, чем у лиц до 40 лет (р=0,04-0,01). В первой группе зависимости этих

показателей от возраста выявлено не было. Повышение воспалительных маркеров у лиц старше 40 лет, по данным корреляционного анализа, может быть связано с инфекционными факторами, поскольку имеются прямые корреляции между CRP и процентом серопозитивности к С. pneumoniae (г= 0,41; /?<0,05), а также количеством антител к CMV (г=0,64; /?<0,05). Кроме того! во второй группе выявлена высокая корреляция между уровнями TNF-a и антител к С. pneumoniae (г= 0,72; /?<0,05).

Показатели иммунограммы указывают на наличие у этих лиц иммунодефицита, который проявляется лабораторными и клиническими маркерами. В этой группе выявляется уменьшение количества лимфоцитов 1,76±0,1><109/л (р-0,03), которые играют важную роль в противоинфекционных реакциях клеточного иммунитета [Лебедев К. А., 2009]. У лиц старше 40 лет снижение количества лимфоцитов более выражено: 1,66±0Дх109/л (р=0,02), что может быть причиной увеличения инфицированности лиц этой группы.

Во второй группе выявляются отрицательные корреляции между процентом серопозитивности к HSV-1 и количеством Т-лимфоцитов (г=—0,54; р=0,02), а также между уровнем IgG к CMV и количеством Т-лимфоцитов (г=-0,58; р=0,02). Подобных взаимосвязей в первой группе не было. Антитела I§G C.pneumoniae выявляются у лиц, которые имеют дефицит факторов врожденного (фагоцитоз) и адаптивного (Т-лимфоциты) иммунитета (р=0,02). Кроме того, имеется отрицательная взаимосвязь между IgG С. pneumoniae и иммунологическими показателями: количество Т-лимфоцитов (>=-0,33; р=0,04), интегральный показатель активности фагоцитоза - ИАФ (г=-0,35, р-0,04), — что можно расценивать как условие развития хламидийной инфекции при снижении этих показателей иммунитета. На такие взаимоотношения между хламидийной инфекцией и иммунитетом указывали и другие исследователи [Лиходед В. Г, Мартынова В. Р., 2000; Wolf К, Fischer Е., 2001].

Исследование клинических маркеров иммунодефицита, характеризующих иммунную резистентность организма [Хаитов Р. М, Пинегин Б. В,

2005], выявило достоверно высокую частоту их встречаемости во второй группе: заболеваемость простудными болезнями чаще трех раз в году — у 53,1 /о, удаленные аппендикс или миндалины — у 42,8%, наличие кист, полипов, аденом - у 31,6%, рост папиллом - у 43,8%, кожные заболевания (экзема, дерматит, псориаз и др.) — у 36,7%, (р\.2 во всех случаях<0,01). Отличия между группами были и по показателю КМИ, который во второй группе составил 2,2±0,1 уел. ед. (р=0,0001).

Третью группу образовали 29 человек (15 мужчин, 14 женщин). Средний возраст в группе практически не отличался от предыдущих групп и составил 44,3± 1,7 года. Уровень САД в среднем составил 134,0±3,4 мм рт.ст., ДАД - 86,1±2,3 ммрт.ст. (р,.3=0,02-0,01). У этих лиц толщина КИМ общей сонной артерии в среднем составила 0,98±0,03 мм (колебания 0,9-1,2 мм), что больше, чем в первой и второй группе (р 1.2=0,03, р,.з=0,00001). У всех’лиц

этой группы при дуплексном сканировании брахеоцефальных артерий визуализировались атеросклеротические бляшки, вызывавшие стеноз сосуда от 6 до 38%, в среднем 23,7±6,3%. По индексу резистентности сосудов (IR) и пульсовому индексу отличий от 1-й и 2-й групп не было (р—0,75-0,86).

Следующей особенностью лиц этой группы было более частое выявление факторов риска ССЗ: избыточной массы тела (72,4% обследованных), абдоминального типа ожирения (82,7%), АГ (82,8%), гиперхолестеринемии (62,1%), снижения уровня ХСЛПВП (41,4%) и отягощенной наследственности по заболеваниям ССС (62,1%) (р=0,02-0,001). У всех лиц данной группы перечисленные ФР сочетались в различных комбинациях. Все испытуемые имели различные психоэмоциональные нарушения, уровень ПЭН составил 3,9±0,2 балла, что выше, чем в предыдущих группах (р=0,03). Симптомы тревоги отмечались у 75,8% лиц, депрессии - у 79,3% и астении - у 65,5% человек (р=0,02-0,0001).

В этой группе была самой высокой инфекционная нагрузка, ИИН составил 3,7±0,2 уел. ед. (р=0,04-0,01). Практически у всех выявлялись антитела IgG к HSV-1 (94,7% лиц, /7=0,03). Встречаемость CMV-инфекции возросла, увеличился титр специфических антител IgG к CMV, который составил 160,1±10,1 EU/мл ^=0,02-0,04). У 45% лиц этой группы выявлялись антитела к С. pneumoniae, что чаще, чем во второй группе 0=0,04). Титр специфических антител IgG к С. pneumoniae был самым высоким среди сравниваемых групп, он составил 958,1±20,1 Ед/мл (р=0,03). В третьей группе у 83,3/о лиц выявлялась Нр инфекция, что достоверно выше, чем в первой и второй группах 0=0,03-0,04), и отмечалась тенденция к увеличению титра специфических антител к Нр| который составил 31,7±13,3 уел. ед. p-стрептококк выявлялся у 55% лиц этой группы, что практически так же, как и во второй группе О>0,05), но титр АСЛО в третьей группе стал самым высоким, составив

166,7±15,1 уел. ед. 00,05). ^

Выявлены более высокие значения показателей воспалительного процесса: CRP на уровне 12,4±1,9 мкг/мл, 0=®>001-0,04), IL-1 — 18,02±2,1 пг/мл, IL-8 — 271,8±57,3 пг/мл 0=0,01-0,04), TNF-a - 14,7±1,9 пг/мл (р=0,03-0,001). Уровень IFN-y у лиц третьей группы был меньше (27,6±7,0 пг/мл), чем в первой и второй группах (р=0,04). Снижение количества IFN-y может обусловливать персистен-цию вирусов в организме [Лебедев К. А, 2007]. Увеличение толщины КИМ и повышение инфекционной нагрузки сочетается с развитием латентного внутри-сосудистого воспаления. Поскольку CRP является высокочувствительным лабораторным признаком воспалительного процесса и уровень его более 10 мкг/л расценивают как показатель наличия системного воспаления [Назаров П. Г., 2001; Danesh J., 2004], то по количеству CRP в 3-ей группе можно говорить о наличии воспаления системного характера. Об этом также свидетельствует возрастание уровня провоспалительных цитокинов, которые, по данным М. Vanderheyden et al. (2001), отражают активацию воспалительной реакции.

Выявляется корреляция между инфекционными факторами и маркерами воспаления. Если во 2-ой группе с CRP имеют прямую корреляцию только антитела к CMV (>=0,37;/?<0,05), то в 3-ей группе еще и IgG к С. pneumoniae 0=0,42; р<0,05) и с провоспалительными цитокинами: TNF-a (г=0,50; р<0,05) и IL-1 (>=0,67; /з<0,05). ИИН в третьей группе также коррелирует с CRP 0=0,38; р<0,05), с IL-8 (>=0,39; /7<0,05) и с TNF-a (>=0,60; р<0,05). Важным фактом являются значимые взаимосвязи в 3-й группе между маркерами воспаления (CRP и провоспалительные цитокины) и толщиной КИМ (для CRP >=0,68; р<0,05, для цитокинов: IL-1 >=0,38; р<0,05, IL-8 >=0,62; р<0,05, TNF-a >=0,52; /?<0,05). Эти данные соответствуют результатам исследований М. Jarvisalo и соавт. (2002), которые выявили прямую связь между толщиной КИМ и уровнем CRP.

Показатели иммунной системы в 3-ей группе характеризовались снижением общего количества лимфоцитов (/>=0,03) и Т-лимфоцитов (/7=0,01-0,04). Связь инфекционных факторов с иммунологическими показателями хорошо прослеживается по следующим данным. У лиц с наличием антител к С. pneumoniae имеется снижение количества Т-лимфоцитов с 1,27±0,1х109/л до 0,82±0,06хЮ9/л (/7=0,02) и В-лимфоцитов с 0,32±0,02х109/л до 0,12±0,04хЮ /л (р=0,01), по сравнению с лицами без этой инфекции. У лиц с высокой CMV нагрузкой отмечается снижение числа лейкоцитов крови 4,8±0,03*109/л (/7=0,04), Т-лимфоцитов - 0,98±0,05хЮ9/л, (р=0,04) и снижение иммунорегуляторного индекса (Тх/Тц) до значений, указывающих на имму-нодефицитное состояние — 2,1±0,9 (/7=0,04). Однако на фоне снижения факторов адаптивного иммунитета отмечается активация врожденного иммунитета по показателям фагоцитоза. Известно, что микробные и вирусные агенты инициируют активацию фагоцитов [Кокряков В. Н, 2006]. Увеличение фагоцитарных показателей особенно проявляется в третьей группе. Так, ФЧ в этой группе составило 0,85±0,1 уел. ед. против 0,62±0,1 уел. ед. в 1-й группе (/7=0,03). ИАФ, указывающий на активность фагоцитоза, также в третьей группе был выше, чем в первой, и составил соответственно 1,53±0,1 и 1,31±0,1 уел. ед. (/7=0,01). При этом в третьей группе выявляется прямая связь между ИАФ и IgG к CMV (>=0,36; р<0,05), а также с уровнем IgG к С. pneumoniae (>=0,56; /7<0,05). Клинические маркеры иммунодефицита в этой группе встречаются с большей частотой, чем в других группах. Частые простудные заболевания отметили 68,9% обследованных лиц, наличие кист, полипов, аденом — 62,1%, наличие папиллом — 75,8% лиц, во всех случаях (/7<0,05). В целом, показатель КМИ в третьей группе был самым высоким -3,6±0,08 уел. ед. (/7=0,0001).

Таким образом, в этой группе увеличение толщины КИМ сочетается с увеличением инфекционной нагрузки на организм и возрастанием показателей воспалительного процесса. Одновременно с этим продолжает снижаться противоинфекционная защита приобретенного иммунитета.

Представленные выше данные показывают наличие большого количества корреляционных связей между изучаемыми показателями, и для того чтобы оценить сложные внутренние взаимосвязи изучаемых показателей, нами проведен статистический анализ с помощью многомерных методов обработки данных, включавший в себя кластерный, факторный и регрессионный анализы.

Кластерный анализ ^

При оценке горизонтальной древовидной дендрограммы, полученной в процессе кластеризации первой группы, выявляются две крупные агломерации изучаемых показателей (рис. 2). Первая агломерация объединяется на очень близком расстоянии (евклидово расстояние ((1) до 2,0 уел. ед.) и включает в себя показатели сосудистой стенки (КИМ, Ш.), вирусной инфекции (СМУ, Н8У-1), жирового обмена (ТГ) и показатели иммунной системы (фагоцитоз, Т- и В-лим-фоциты). В этой агломерации выявляется высокая корреляционная связь между толщиной КИМ и вирусной инфицированностью: СМУ (г=0,71;/7=0,04) и НБУ-

1 (г=0,41; /7=0,04). Наличие взаимосвязи между толщиной КИМ и показателями вирусной инфицированности, а также линейная близость этих показателей, по данным кластерного анализа, является подтверждением высокой тропности этих вирусов к эндотелию сосудов [Самгин М. А, 2002]. Учитывая, что в этом объединении находятся и показатели врожденного иммунитета, а также показатель абсолютного количества В-лимфоцитов, его можно рассматривать как факт эффективного контроля иммунной системы за инфекционными агентами [Маянский Д. Н, 1999]. Это подтверждается данными корреляционного анали-

за, при котором выявлена связь между к СМУ и В-лимфоцитами (г=0,54, /7=0,03), ДО к СМУ и ФЧ (г=0,51; /7=0,03), а также между ДО к ШУ-1 и ФЧ, и ИАФ (соответственно >=0,45 и г=0,62; /7=0,03).

КИМ

Р1

см\/

ФЧ

в-л

НЭУ-1

ТГ

Т-л

хелнп

Лимфоциты

хелвп

ОХС

Гл

Рис. 2. Дендрограмма агломерации исследуемых показателей в группе 1 (метод одиночной связи)

Вторая агломерация объединяется на расстоянии от 2-х до 8-ми уел. ед. и образована 7-ю показателями: это показатели липидного обмена (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ОХС), иммунной системы (IgA, IgG, лимфоциты) и глюкозы крови. Из этих показателей с толщиной КИМ имеют корреляционную связь только два показателя — ХС ЛПВП и общий IgG. Отрицательная корреляция между КИМ и ХС ЛПВП (г=-0,53; р=0,03) подтверждает хорошую транспортную функцию ЛПВП по удалению холестерина из клетки [Титов В. Н, 2005]. Отрицательная корреляция между общим IgG сыворотки крови и толщиной КИМ (г=-0,54; /7=0,03) может указывать на важную защитную роль IgG от повреждающего действия микроорганизмов [Royt А, 2001].

При проведении кластерного анализа во второй группе выявлено, что дендрограмма этой группы практически идентична дендрограмме первой группы. Это подчеркивает существенную стабильность линейной взаимосвязи изучаемых показателей. Но имеются некоторые особенности. Первая особенность заключается в том, что объединение большинства показателей, в отличие от первой группы, происходит на меньшем расстоянии (d до 1,0 уел. ед.), что указывает на их более тесную линейную связь.

Вторая особенность заключается в том, что толщина КИМ более тесно связана сразу с несколькими инфекционными факторами (CMV, HSV-1 и С. pneumoniae) и показателями иммунитета (Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы, лейкоциты, фагоцитоз, провоспалительные цитокины IL-1 и TNF-a). При этом между толщиной КИМ и этими показателями имеется прямая корреляционная связь (г=0,5 8-0,71; /7=0,04-0,01).

Третья особенность заключается в том, что в дендрограмму дополнительно вошли ФР: курение, уровень АД и абдоминальный тип ожирения. Между толщиной КИМ и этими показателями имеется корреляционная связь (г=0,36-0,49; /7=0,04-0,02). Липиды крови (ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП) в данной дендрограмме сохраняют свое значение, но они, в основном, образуют кластеры между собой, а также с ФР, что, видимо, говорит об их опосредованном влиянии на КИМ через другие факторы. В пользу этого предположения свидетельствует и отсутствие корреляционных связей между уровнями липидов и толщиной КИМ.

По результатам кластерного анализа в третьей группе (рис. 3) также выявляется тесная линейная связь толщины КИМ с инфекционными (CMV, HSV-1, С. pneumoniae), иммунологическим (Т- и В-лимфоциты, лейкоциты), воспалительными (IL-1, TNF-a), показателями липидов (ХСЛНП, ТГ) и ФР ССЗ - абдоминальным ожирением, АГ.

Однако в дендрограмму этой группы дополнительно вошли, в отличие от первых двух групп, иммунологические показатели: ИАФ, общее количество лимфоцитов, Т-цитотоксические лимфоциты, IgM, нулевые клетки; показатели психоэмоциональных нарушений — уровень стресса, депрессия и тревога;

фактор наследственности по ССЗ; титр РНГА (показатель хламидийной инфекции) и интегральный показатель инфицированности организма — ИИН. На дендрограмме видно, что все показатели иерархически организованны в классификацию тесно взаимосвязанных факторов на еще меньшем расстоянии, чем в предыдущих группах (d=4,0 уел. ед.).

КИМ ИАФ HSV-1

Тл ЙМ

пэ9

Лимфоциты C.pneurrtgiae

Н В-л L-1

Депрессия FHrA ТГ

Лейкоциты

XCWI ОТ

Наследств лоИБС TNF-a Тревога

ИИН __________________________

о!о 0,5 -W 1^5 2^0 2.5 3,0 3,5

Расстояние объединения (евклидово расстояние)

Рис. 3. Дендрограмма агломерации исследуемых показателей в группе 3 (метод одиночной связи)

Данные этой части исследования показывают, что, во-первых, у лиц с выявленными атеросклеротическими бляшками стенка сосуда имеет тесную взаимосвязь с гораздо большим количеством исследуемых показателей, чем у лиц с ФР без атеросклеротических бляшек. Усиливается значение инфекционных факторов, в частности С. pneumoniae. Во-вторых, у лиц третьей группы толщина КИМ взаимосвязана с воспалительными и иммунологическими показателями, а также с показателем ПЭН.

Таким образом, кластерный анализ выявляет ряд важных закономерностей. У всех обследованных лиц существует тесная взаимосвязь между толщиной КИМ, инфекционными факторами, показателями иммунной системы, липидного обмена. В то же время при наличии ФР и атеросклеротических бляшек эта связь по показателю d более тесная. Одновременно с этим, во второй и третьей группах отмечается ослабление контролирующей функции иммунной системы и значительное увеличение CRP и провоспалительных цито-кинов. Приведенные данные позволяют говорить о том, что увеличение толщины КИМ артериальной стенки является результатом сложного взаимодействия комплекса факторов, среди которых существенное место занимает инфицирование организма. Из изученных микроорганизмов наиболее важное

значение имеют CMV и HSV-1, инфицированность которыми достигает 100%. При наличии ФР и атеросклеротических бляшек на фоне явного ослабления адаптивного иммунитета выявляется инфицированность С. pneumoniae.

Факторный анализ

Для выделения наиболее значимых объединений среди показателей, представленных кластерным анализом, был использован факторный анализ, который выявил в первой группе (табл. 2) латентную переменную (F1), включающую в себя толщину КИМ, ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП. Величины факторных нагрузок этих показателей были очень высокими (0,93-0,98). Такой результат можно оценивать как признак того, что величина КИМ находится в прямой зависимости от доставки холестерина к клетке и активности удаления его. Все это осуществляется в условиях инфицированности организма, отсутствия воспаления и сохраненных защитных свойств иммунной системы.

Таблица 2

Факторное отображение структуры изучаемых показателей в группах

Показатель Факторные нагрузки (после вращения)

Группа 1 Группа 2 Группа 3

КИМ, мм 0,93 0,77 0,72

% стеноза сосуда 0,63

CMV, IgG EU/мл 0,95 0,96

C.pneumoniae, % 0,82 0,86

Лимфоциты хЮ9/л -0,85 -0,91

Т-лимфоциты х 10у/л -0,79 -0,93

В-лимфоциты *109/л -072 -0,87

Т-хелперы х 10ч/л -0,82

Тх/Тц -0,91

САД, мм рт.ст. 0,79

ДАД, мм рт.ст. 0,82

CRP, мкг/мл 0,79

IL-1, пг/мл 0,93

TNF-a, пг/мл 0,72

ХС ЛПНП, ммоль/л 0,94 0,84

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,94 0,77

ОХС, ммоль/л 0,98

Картина значительно меняется во второй группе, где первый главный фактор (Р1) объединил КИМ, инфекционные показатели и некоторые показатели иммунной системы. Факторные нагрузки этих показателей находились в значениях от 0,77 до 0,95. Причем Р1 объединяет показатели, обладающие биполяр-

ностью. Дихотомичность создают показатели, отражающие состояние иммунной системы. В описательной характеристике показателей этой группы присутствуют следующие отличия от первой группы, У лиц второй группы имелись значимые ФР ССЗ, отмечалось нарастание инфицированности, ослабление иммунной защиты, нарастание показателей воспалительного процесса. Несмотря на то, что абсолютные величины показателей, отражающих состояние липидного обмена, во второй группе были достоверно выше, чем в первой, они не вошли в состав F1, ввиду крайне низких факторных нагрузок (0,16-0,24). Проведенный парный корреляционный анализ подтвердил значимость величин, отражающих состояние иммунной системы в развитии дихотомичности F1. Эти показатели отрицательно коррелировали с КИМ, IgG к CMV и процентом серопо-зитивности к С. pneumoniae, г от -0,41 до -0,71 (р<0,05). Приведенные результаты можно рассматривать как факт того, что величина толщины КИМ испытывает значимое влияние высокой инфицированности, которая увеличивается на фоне ослабления иммунного контроля над инфекцией.

Третья группа, с клинической точки зрения, представляет интерес наличием атеросклеротических бляшек. У лиц этой группы и толщина КИМ была наибольшей по сравнению с лицами других групп (/7=0,01-0,001). Латентная переменная (F1) в этой группе включила в себя значительно больше составляющих по сравнению с предыдущими группами. Первый главный фактор объединил в себе, кроме толщины КИМ сонных артерий, показатель величины атеросклеротической бляшки, показатели внутриклеточной инфекции (CMV и С. pneumoniae) и иммунной системы. Следует отметить, что в фактор вошли те показатели иммунной системы, по которым определяется иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц). В латентную переменную вошли показатели артериального давления, уровень которого был достоверно выше, чем в сравниваемых группах. Уровень САД в этой группе был 148,7±3,3 мм рт.ст, ДАД 87,8±2,1 ммрт.ст. (р=0,02-0,001). Здесь же присутствуют показатели липидного обмена. Только в этой группе первый фактор содержал показатели, отражающие выраженность воспаления. Факторные нагрузки находились в пределах 0,72-0,93, и только показатель величины атеросклеротической бляшки составил 0,63. В этой группе толщина КИМ объединена со всеми основными факторами, которые могут оказывать

влияние на стенку артерии.

Таким образом, факторный анализ выявил латентно существующие переменные, объединяющие различные показатели в изучаемых группах. У лиц первой группы внутренний фактор объединения F1 выявил значимость для толщины КИМ состояния транспорта липидов. Во второй группе на первый план вышло объединение толщины КИМ с инфекционными факторами (CMV, C.pneumoniae) и иммунологическими показателями. В третьей группе, в условиях сформировавшихся атеросклеротических бляшек, фактор объединения F1 показал значимость для состояния сосудистой стенки инфекционных, им-

мунологических, воспалительных показателей, а также состояния липидов крови и уровня САД и ДАД. Поэтому можно заключить, что наиболее выраженные изменения в сосудистой стенке происходят у лиц с факторами риска и сформировавшимися атеросклеротическими бляшками. Для реализации патологического процесса в сосуде имеет значение следующее сочетание факторов: депрессия факторов приобретенного иммунитета, активация хронической внутриклеточной инфекции и развитие латентного внутрисосудистого воспаления. Состояние транспорта липидов и уровень артериального давления также входят у этих лиц в главный фактор (F1), что подчеркивает сложность взаимодействия стенки артерии с различными классами факторов риска.

Регрессионный анализ

В ходе выполнения регрессионного анализа в первой и второй группах не удалось построить регрессионного уравнения из-за недостоверности результатов. В процессе компьютерной обработки показателей лиц третьей группы было построено регрессионное уравнение: КИМ = 0,015xIgG к CMV+ (-0,002)xIgG к С. pneumoniae+1,91+(-0,011)х()Т+0,014хДАД+(-0,017)хстаж курения+0,012хХС ЛПНП. Коэффициент множественной регрессии (г)=0,94. Уравнение объясняет 87,2% (г2=0,872) вариаций зависимой переменной. Все коэффициенты уравнения значимы на уровне р=0,0011. Ограничение модели: толщина КИМ от 0,9 мм до 1,3 мм. Данная математическая модель показывает, что при наличии CMV инфекции и С. pneumoniae, а также абдоминального ожирения и курения, повышенных ДАД и ХС ЛПНП в 87,2% случаев происходит увеличение КИМ.

Влияние метаболического синдрома

Выделяемый в настоящее время метаболический синдром (МС) рассматривается как предиктор атеросклеротических ССЗ [Конради А. О., 2008; Grundy S. М., Cleeman J. I., 2005; Mancia G., Bombelli М., 2007]. В нашем исследовании 38 человек, из них 18 мужчин и 20 женщин (средний возраст 44,6±0,9 года), имели критерии МС. Уровень САД в среднем составил 139,2±2,3 мм рт.ст., ДАД - 87,8±2,5 мм рт.ст. Толщина КИМ у них составила 0,92±0,06 м. Атеросклеротические бляшки выявлялись у 20 человек (52,6%), процент стеноза сосуда в среднем составил 14,5±4,7%. ’ ’

У 100/о лиц с МС выявлялась CMV и HSV-1 инфекция, а уровень специфического IgG к CMV был самым высоким — 180,2±12,1 EU/мл по сравнению с другими группами (/7=0,02-0,04). Инфицированность С. pneumoniae была выявлена у 36,8% лиц. Среди показателей иммунной системы выявлено уменьшение количества В-лимфоцитов до 0,11±0,01 X Ю9/л (р=0,02). А у лиц с МС, имеющих атеросклеротические бляшки, - еще и снижение Т-лимфо-цитов, осуществляющих противовирусную защиту [Лебедев К. А., 2002], количество которых составило 1,01 ±0,005x10%, против 1,45±0,006хЮ9/л в первой группе (р=0,04). При этом было отмечено снижение количества IL-4 в

4 раза (2,3±0,6 пг/мл, против 9,7±1,2 пг/мл в первой группе, р-0,04) и увеличение концентрации воспалительных факторов (CRP 24,1±2,1 мкг/мл, IL-8 217,0±18,1 пг/мл, TNF-a 38,1±3,1 пг/мл (>=0,02-0,001).

Кластерный анализ выявил практически идентичные другим группам взаимосвязи исследуемых показателей с толщиной КИМ. В дендрограмме сохраняют тесные взаимосвязи с толщиной КИМ инфекционные (CMV, HSV-1, С. pneumoniae), иммунологические (лейкоциты, Т-, и В-лимфоциты, фагоцитоз), воспалительные (IL-1, TNF-a) и метаболические показатели (ИТБ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза), и дополнительно появляется взаимосвязь с показателем отложения жировой ткани - ИТБ, который, в свою очередь, имеет высокую прямую корреляцию с уровнем ДАД (г=0,81;/7=0,01).

Таким образом, у лиц с МС существует тесная взаимосвязь между толщиной КИМ, инфекционными факторами, показателями адаптивного иммунитета, характером изменений липидного обмена и особенностью отложения жира на туловище. Кроме того, сохраняется значение С. pneumoniae и CMV. В этих условиях отмечается ослабление контролирующей функции иммунной системы и развитие латентного воспалительного процесса по показателям CRP и провоспалительных цитокинов. Уровень глюкозы плазмы у лиц с МС был статистически выше, чем в сравниваемых группах. При этом выявляется достоверная корреляция уровня глюкозы плазмы с размерами атеросклеротической бляшки (г=0,51; /7=0,03), а также с инфицированностью CMV. Приведенные результаты позволяют говорить о том, что увеличение толщины КИМ артериальной стенки при МС является результатом сложного взаимодействия комплекса факторов — метаболических, иммунных, воспалительных.

Значение психоэмоциональных нарушений

Представленные выше результаты показывают высокую взаимосвязь инфекционного фактора с состоянием сосудистой стенки, в частности, с толщиной КИМ. Эти взаимодействия происходят при ослаблении иммунных факторов, показатели которых прогрессивно снижаются от одной группы к другой. В литературе последних лет описывается влияние ПЭН на снижение иммунной резистентности [Сумин А. Н., Сумина Л. Ю., 2008; Kamal Е., Habib М. D., 2001]. При проведении корреляционного анализа в первой группе не выявлено взаимосвязей между ПЭН и показателями иммунитета. Во второй и третьей группах, как это было показано выше, выявлена обратная взаимосвязь между уровнем ПЭН и иммунными показателями (р—0,03-0,01).

Для выяснения значимости отдельных показателей эмоциональных нарушений на развитие иммунной недостаточности был рассчитан показатель отношения шансов (ОШ) (рис. 4), который выявил, что во второй группе наиболее значимыми показателями были тревога (0111=12,0), постоянное чувство слабости (0111=7,3), раздражительность (0111=5,5), депрессия (0111=5,9); другие показатели астении и депрессии также являются значимыми, но в пределах 2-3 ед.

12 10 3 8

О

6

4

2

0

Тревога Постоянная Депрессия Раздражи- Нарушение Чувство

слабость тельность сна усталости

Рис. 4. Паттерн показателей психоэмоционального состояния по ОШ

во второй группе

В третьей группе значение этих показателей в развитии иммунодефицита было еще более выражено. Показатель тревоги составил ОШ=16,0, постоянное чувство слабости - 0111=12,4, раздражительность - 0Ш=9,2, депрессия -0111=7,8. Таким образом, представленные выше данные показывают, что ПЭН отрицательно влияют на состояние иммунной резистентности, что проявляется клиническими маркерами иммунодефицита и инфицированностью организма.

Значение артериального давления

Уровень АД, оказывая механическое влияние на сосудистую стенку, может приводить к изменению ее структуры. В литературе сообщается об увеличении КИМ у больных гипертонической болезнью [Sever P. S. et al., 2003]. Высказывается мнение, что толщина КИМ находится в зависимости от активности системных факторов сосудистого воспаления [Пономарева С. В., 2004]. Нами при разделении испытуемых на пять групп по уровню АД было выявлено увеличение толщины КИМ по мере повышения артериального давления (рис. 5).

В первых трех группах это увеличение статистически незначимо и находится в пределах от 0,55±0,02 мм в первой группе до 0,66±0,03 мм в третьей группе. У лиц с высоким нормальным АД толщина КИМ значительно увеличивается и в среднем составляет 0,89±0,01 мм 0=0,01). У больных АГ толщина КИМ также была достоверно больше, чем в первых трех группах (/>=0,01), и составила примерно такой же уровень, как в четвертой группе, - 0,87±0,02 мм. Взаимосвязь величины КИМ и уровня АД подтверждается также данными корреляционного анализа. Коэффициент корреляции между САД и КИМ в 1-й группе составил /=0,29, во 2-й - г=0,32, в 3-й - г=0,36, в 4-й и 5-й группах корреляция была большей силы >=0,56-0,63 (во всех случаях />=0,04-0,01). Кроме

того, имеется корреляционная взаимосвязь между ДАД и КИМ, которая составляет в 1-й группе г=0,36, во 2-й и 3-й - >=0,41 (/>=0,04). В 4-й и 5-й группах эта взаимосвязь выражалась >=0,54 и 0,58 соответственно (р=0,02).

<110/75 110/75- 120/80- 130/85- >140/90

119/79 129/84 139/89

Рис. 5. Толщина КИМ в группах, разделенных по уровню артериального давления

По мере повышения уровня АД отмечается увеличение количества СИР. Минимальное количество СЯР выявлено в первой группе - 1,32±0,8 мкг/мл. В группах лиц с оптимальным и нормальным АД СЛР определено в количестве 2,22±0,7 мкг/мл и 2,7±1,3 мкг/мл соответственно (р>0,05). Наибольшие величины СЯР, причем практически одинаковые, выявлены в группе пациентов с высоким нормальным АД (7,2±1,2 мкг/мл) и у лиц с АГ (7,17±1,3 мкг/мл), что достоверно больше, чем в 1-й, 2-й и 3-й группах (/7=0,0001). При этом в 4-й и 5-й группах толщина КИМ коррелирует с количеством СЯР (>=0,64-0,72; />=0,01).

Для понимания особенностей увеличения толщины КИМ нами были использованы возможности кластерного анализа, который методом К-средних по показателям толщины КИМ и уровня АД разделил объекты наблюдения на

2 кластера (группы). Средний показатель толщины КИМ в первом кластере составил 0,73±0,02 мм, во втором - 1,08±0,03 мм 0=0,0001). Корреляционный анализ между САД и толщиной КИМ в первом кластере выявил прямую взаимосвязь на уровне г=0,72 (р=0,01), во втором - >=0,83 (р=0,01). В первом кластере эти корреляционные взаимоотношения отмечаются во всем диапазоне наблюдаемых величин САД: от 105 мм рт.ст. до 166 мм рт.ст. (рис. 6).

Во втором кластере корреляционные связи захватывали показатели САД, начиная с величины 130 мм рт.ст., то есть сюда вошли лица 4-й и 5-й групп. Такие же закономерности взаимосвязи наблюдаются между толщиной КИМ и

ДАД. В первом кластере корреляции составили г= 0,70 (/?=0,01), и захватывали весь диапазон уровня ДАД от 60 до 110 мм рт.ст. Во втором кластере корреляции составили г=0,73 (р=0,01), они объединили величины ДАД начиная с 85 до 110 мм рт.ст.

Корреляция: г- 0,72-0,83

САД, мм рт. ст.

Рис. 6. Регрессионный анализ зависимости КИМ и САД в первом (нижняя линяя тренда и объекты наблюдения, помеченные треугольниками) и втором кластере (верхняя линия тренда с объектами наблюдения, помеченными кружками)

Следует отметить, что во втором кластере инфекционная нагрузка была в два раза выше, чем в первом (табл. 3). Повышение показателя ИИН происходит за счет увеличения инфицированности С. pneumoniae до 50% против 17% в первом кластере (р=0,03), Нр до 86% против 36% (р=0,02), и повышения количества антител JgG к CMV до 102,6±8,5 UE/мл во втором кластере, по сравнению с первым - 40,8±10,1 UE/мл (р=0,02). Наряду с этим у лиц второго кластера более выражен воспалительный процесс, оцениваемый по уровню растворимых факторов сосудистого микровоспаления - CRP, IL-1, IL-8, TNF-а (табл. 3). Значение этих факторов в процессе утолщения КИМ подтверждается корреляционным анализом, который выявил у лиц второго кластера взаимосвязь между КИМ и уровнем CRP (г=0,45; /7=0,04), IL-8 (>=0,63; /7=0,02), TNF-a (г=0,66; /7=0,02).

Таблица 3

Показатели инфицированности, воспалительного процесса в двух кластерах (М±т)

Показатель Кластер 1 Кластер 2 Р

ИИН, усл.ед. 2,0±0,1 3,5±0,2 0,0002

СИР, мкг/мл 0,85±0,2 5,7±0,8 0,001

1Ь-1, пг/мл 2,7±0,3 18,2±0,4 0,005

1Ь-8, пг/мл 11,1±1,7 40,4±2,3 0,01

ТОТ-а, пг/мл 5,8±1,3 39,1±5,1 0,02

Некоторые особенности взаимосвязей изучаемых показателей с КИМ у лиц второго кластера раскрывает иерархическая дендрограмма.

сад

ДАД

КИМ

иин

СИР

5 6 7 8 9 10 11 12

Расстояние объединения (евклидово расстояние)

Рис. 7. Дендрограмма объединения показателей у лиц второго кластера (метод одиночной связи)

На рис. 7 видно, что КИМ тесно взаимосвязан с показателем, отражающим величину инфекционной нагрузки на организм - ИИН. Это объединение образуется на расстоянии (1=8,9 уел. ед. и находится в тесной линейной связи с САД и ДАД (ё=6,4 уел. ед.). Эти данные подчеркивают, что именно инфекционная нагрузка на организм в сочетании с уровнем артериального давления (САД и ДАД) являются наиболее значимыми факторами изменения толщины КИМ. Показатель воспаления - СИР - завершает эти взаимоотношения на уровне <1=11,5 уел. ед.

Вышесказанное подтверждается и другой математической моделью (рис. 8). Так, при построении логистической модели зависимости трех показателей (толщина КИМ, уровень АД и величина ИНН) в пространстве куба выявляется, что наибольшие величины КИМ регистрируются при наличии в организме трех и более латентных внутриклеточных инфекций и при повышении САД более 130 мм рт.ст. и ДАД более 85 мм рт.ст.

Рис. 8. Трехмерный график зависимости между толщиной КИМ, ИИН и уровнем САД

Таким образом, данные этой части исследования показывают, что толщина КИМ стенки сосуда связана с уровнем как систолического, так и диастолического АД. Характер этой связи различен в зависимости от действия дополнительных факторов. В условиях отсутствия признаков сосудистого воспаления и слабой инфицированное™ организма (ИИН менее 3,0) толщина КИМ увеличивается только пропорционально уровню САД от 105 ммрт.ст. до 166 мм рт.ст. и ДАД от 60 до 110 мм рт.ст. В этом случае увеличение толщины КИМ происходит от 0,5 мм до 0,9 мм. Если у лиц с САД, превышающим 130 мм рт.ст. и ДАД выше 85 мм рт.ст., толщина КИМ находится в пределах от 0,9 до 1,3 мм, то эти лица характеризуются высокой инфекционной нагрузкой, выраженными признаками воспаления в стенке сосуда. По данным кластерного анализа и трехмерной модели толщина КИМ отражает совместное воздействие инфекционного фактора и уровня САД и ДАД. Можно предположить, что АД как механический фактор может вызывать утолщение КИМ, но только в пределах ее нормальных значений (до 0,9 мм). Дальнейшее увеличение толщины стенки сосуда происходит при условии развития внут-рисосудистого воспаления в ответ на латентные внутриклеточные инфекции, тронные к эндотелию сосудов. Качественные изменения состояния сосудистой стенки и интенсивности воспалительного процесса отмечаются уже у лиц с высоким нормальным уровнем АД (130/85-139/89 ммрт.ст.), эти изменения практически идентичны тем, что происходят у лиц с АГ.

Особенности влияний изучаемых показателей на стенку сосуда у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда

Представляется важным изучить особенности взаимосвязей изучаемых показателей со стенкой сосуда у лиц с атеросклеротическим процессом, проявившим себя клинически. Такой моделью могут служить пациенты, перенесшие инфаркт миокарда. У больных ИБС толщина КИМ общей сонной артерии в среднем составила 1,2±0,04 мм (колебания 1,1-1,Змм), что больше, чем в третьей группе 0=0,03). У всех лиц этой группы при дуплексном сканировании брахеоцефальных артерий выявлялись атеросклеротические бляшки, вызывавшие стеноз сосуда от 36% до 68%, в среднем 47,4±3,4%. По индексу резистентности сосудов (IR) и пульсовому индексу отличий от 3-й группы не было 0=0,52-0,92).

У всех больных ИБС выявлялось сочетание трех и более факторов риска ССЗ: избыточной массы тела (88,9%), абдоминального типа ожирения (83,3%), артериальной гипертензии (77,8%), повышенного уровня ОХС (77,8%), ТГ (44,4%), ХСЛПНП (61,1%), сниженного уровня ХСЛПВП (72,2%) и отягощенной наследственности по ССЗ (66,7%). Больные ИБС имели более высокий уровень ПЭН, который в среднем составил 4,5±0,2 балла (р=0,03). Симптомы тревоги отмечались у 94,4%, депрессии у 77,8% и астении у 88,9% человек (р=0,02-0,0001).

Лица этой группы были инфицированы HSV-1 и CMV в 100%. По количеству антител JgG к CMV (156,4±8,1 EU/мл), наличию С. pneumoniae (44,4%) четвертая группа не отличалась от третьей. В этой группе выявлены самые высокие показатели CRP - 22,5±2,03 мкг/мл О=0,01) и повышенный уровень провоспалительных цитокинов (р=0,'02-0,001). При этом здесь выявлены самые низкие показатели адаптивного иммунитета - общего количества лимфоцитов (1,71±0,01) и Т-лимфоцитов (1,04±0,01) по сравнению со всеми сравниваемыми группами 0=0.04-0,01).

В этой группе, как и в третьей, выявляемый иммунодефицит тесно связан с ПЭН. Так, отрицательная взаимосвязь между наличием депрессии и количеством лимфоцитов составляет г=-0,82 О<0>05)> Уровнем тревоги и количеством Т-лимфоцитов - г=-0,78 О<0,05) и Т-лимфоцитов хелперов г=Ч),84 0^,05).

Важной особенностью пациентов этой группы является увеличение количества IgG к CMV при снижении количества лейкоцитов крови до 3,7±0,02x10 /л 0=0,02), Т-лимфоцитов - до 0,87±0,03х109/л, 0=°.°2) и иммунорегуляторного индекса (Тх/Тц) - до 1,1 ±0,9 уел. ед. О=0>04)- Таким образом, увеличение CMV-нагрузки наблюдается в условиях выраженного иммунодефицита. В этой группе, как и в третьей, отмечается активация фагоцитоза, что указывает на усиление воспалительного процесса с участием фагоцитов [Маянский Д. Н., 1999]. ФЧ составило 1,15±0,1 уел. ед., а ИАФ 1,65±0,06 уел. ед. 0=0,03-0,01).

Так же как и в третьей группе, выявляется высокая степень корреляции между CRP и антителами IgG к CMV (г=0,76; /?<0,05), С. pneumoniae (г=0,72; р<0,05).

Поскольку данные инфекции являются тропными к эндотелию сосудов, то можно считать, что воспаление течет в стенке сосуда и инициировано инфекционными факторами. Это подтверждается наличием прямых корреляций между толщиной КИМ и CRP (>=0,31;/КО,05), IL-1 (>-=0,49;р<0,05), TNF-a (г=0,45;/К0,05).

Показатели липидного обмена в четвертой группе практически не отличались от показателей третьей группы - ОХС 5,4±0,3 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,8±0,5 ммоль/л, ТГ 2,03±0,1 ммоль/л, ХСЛПВП 1,2±0,1 ммоль/л (р>0,05). При этом с толщиной КИМ имеет прямую корреляционную связь ХС ЛПНП (г=0,34; /КО,05). И сохраняется, как и в других группах, отрицательная взаимосвязь с ХС ЛПВП (г=-0,56; /К0,05).

По данным кластерного анализа установлено, что в этой группе в дендрограмму тесно связанных с толщиной КИМ признаков вошли все встречающиеся в других группах показатели и дополнительно к ним - стаж курения, уровень глюкозы крови и CRP. Последовательность объединения показателей осталась такой же, как и в третьей группе, корреляционные взаимосвязи сохранились (г=0,36-

0,82). Регрессионный анализ позволил построить регрессионную модель, в которую вошли следующие исследуемые показатели: КИМ = (-0,079) х CRP + +(-0,24) х IgG к CMV + (-0,064) х igG к C.pneumoniae + (0,207) х Т-лимфоци-ты +(-0,102) х ОТ + 1,50. Коэффициент множественной регрессии (г)=0,98. Уравнение объясняет 96,3% (1^=0,963) вариаций зависимой переменной. Все коэффициенты уравнения значимы на уровне /7=0,023. Ограничение модели: КИМ от 0,9 до 1,4 мм. Данная математическая модель позволяет говорить, что у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда увеличение КИМ в 96,3% случаев соотносится с выраженностью воспаления и степенью инфицированности, нарушением иммунной системы и состоянием жирового обмена.

Факторный анализ выделил два значимых фактора у лиц этой группы. Первый главный фактор (F1) объединяет толщину КИМ с IgG к CMV, с ХС ЛПВП и показателем активности фагоцитоза (ИАФ), факторные нагрузки составили 0,61-0,89. Обращает на себя внимание отрицательное значение внутригрупповой взаимосвязи ХС ЛПВП с толщиной КИМ, такой тип связи прослеживается и по данным корреляционного анализа (г=-0,56; р=0,03). Второй объединяющий фактор (F2) включил в себя показатели, которые имеют внутреннюю связь с величиной атеросклеротической бляшки. Это инфекционные факторы (С. pneumoniae), иммунологические показатели, указывающие на иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц) и показатели латентного воспаления (CRP, IL-1, TNF-a); величина факторных нагрузок этих показателей составила от 0,76 до 0,95. Кроме вышеназванных показателей с сосудистой атеромой имеют внутреннюю связь длительность курения сигарет, а также уровень ДАД и абдоминальное ожирение, величина ХСЛПНП и глюкозы сыворотки (факторные нагрузки составили 0,74-0,89). Уровень ПЭН тоже вошел в эту латентную переменную с высоким уровнем факторной нагрузки (0,92).

Результаты применения искусственной нейронной сети

Для уточнения взаимоотношений состояния сосудистой стенки с исследуемыми показателями были использованы возможности «искусственных» нейронных сетей - математических моделей, построенных по принципу организации и функционирования биологических нейронных сетей [Cooney М. Т., Dudina А., 2010; Хливненко J1. А. с соавт., 2010]. В результате тестирования вводимых параметров производятся выходные сигналы, которые формируют ответ сети. Полученные нами результаты имеют чувствительность 89%, специфичность 91%, точность классифицирования 79%. В результате обработки данных определены наиболее важные показатели для предсказания состояния сосудистой стенки у практически здоровых лиц (табл. 4).

Как показывают данные таблицы, все показатели можно разделить на три группы. Первая группа - наиболее значимые (от 17,5 до 4,1%), вторая группа - средней значимости (от 2,9 до 1,1%) и третья группа - слабой значимости (от 0,67 до 0,01%). Отдельных доминирующих показателей нет, и в первую группу входят сразу 7 показателей. Второй вывод, который следует из этих данных - состояние КИМ определяется 17-ю показателями, то есть необходимо говорить о многомерности факторов, которые воздействуют на стенку сосуда. В этом случае только учет сочетания значимых факторов обеспечивает информативность полученных данных.

Таблица 4

Ранжирование показателей для предсказания состояния сосудистой стенки

Название входного параметра Значимость признака, %

Фагоцитарное число 17,524198

ИИН 16,455488

ДАД 15,567735

ЦИК 10,064616

Т-лимфоциты 6,523648

ИАФстанд. 5,852418

В-лимфоциты 4,059646

СМУ, ДО 2,920247

С.рпеитошас 1,982779

СМУ 1,602234

РНГА к С.рпеитотае 1,137636

Н.ру1оп, 1й (А,М,0) 0,668096

Т-х/Т-ц 0,609468

ИАФ 0,503207

1Ы 0,164568

0,04027

СШ1 0,008325

ВСЕГО 99,99999

В рамках нейронной сети, с учетом вышеизложенного, можно графически определить взаимоотношения между стенкой сосуда и выбранным показателем. Обработка материала выявила, что показатели иммунитета имеют различные взаимоотношения с КИМ. Так, Т-лимфоциты показывают нелинейные взаимоотношения с показателем толщины КИМ (рис. 9), а фагоцитарные показатели имеют практически линейную зависимость, где ослабление фагоцитоза сочетается с наибольшими показателями КИМ (значимость признака 17,5%).

Рис. 9. Зависимость толщины КИМ от количества Т-лимфоцитов (значимость признака 6,5%). Обозначения: на графиках здесь и далее по оси координат представлены значения показателя КИМ, по оси абсцисс -значения исследуемого показателя.

Показатель инфекционной нагрузки также имеет нелинейное взаимоотношение с показателем КИМ. При малых значениях ИИН связи с КИМ слабые, при наличии более трех инфекционных факторов влияние становится существенным (рис. 10).

Повышение количества специфического IgG к CMV во всем диапазоне наблюдений связано с увеличением толщины КИМ (2,9%). Более интенсивное воздействие проявляется при больших значениях IgG CMV (более 100 EU/мл), что указывает на высокую вирусную нагрузку. Инфицированность С. pneumoniae также четко ассоциируется с увеличением толщины КИМ до значений 1,0 мм и более, что характеризует значительные патологические изменения в стенке сосуда (значимость признака 1,98%).

Взаимоотношения КИМ и CRP также находятся в прямо пропорциональной зависимости. Существенное увеличение толщины КИМ отмечается при уровне CRP более 3,0 мг/мл (значимость признака 0,008325%).

Рис. 10. Зависимость толщины КИМ от ИИН (значимость признака 16,5%)

Диастолическое артериальное давление, по данным нейронной сети,

оказывает влияние на КИМ начиная с 80 мм рт.ст. Сначала это влияние не существенно, но начиная с уровня 88-90 мм рт.ст. кривая графика резко возрастает. Это свидетельствует о том, что ДАД значимо влияет на увеличение толщины КИМ (рис. 11).

Рис. 11. Зависимость толщины КИМ от уровня ДАД (значимость признака 15,6%)

Создание интегрированной системы оценки состояния сосудистой стенки проявило наличие следующих закономерностей изменения КИМ. Показатели, отражающие состояние инфекционных влияний, демонстрируют зависимость толщины КИМ от количества выявляемых инфекционных факторов и от количества специфических антител IgG к CMV и инфицированности С. pneumoniae. Для получения более подробных сведений о роли инфекции была оценена значимость признаков у лиц с высокой вирусной нагрузкой CMV (IgG более 100 EU/мл). Оказалось, что в этом случае существенно усилилась значимость С. pneumoniae (35,8%). Одновременно с этим возросла значимость Т-лимфо-цитов до 31,2%. Эти данные показывают, что активизация CMV инфекции значима для изменения показателей КИМ в сочетании с инфекцией С. pneumoniae и на фоне ослабления факторов адаптивного иммунитета.

В процессе обработки материала в рамках искусственных нейронных сетей было оценено изменение иммунологических показателей в изучаемых группах (рис. 12). Оказалось, что наиболее последовательно от 1-ой к 4-ой группе уменьшаются показатели Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов хелперов, и увеличивается количество Т-цитотоксических лимфоцитов; это ведет к снижению иммунорегуляторного индекса (Тх/Тц).

“♦“Фагоцитоз %

“•О—Т-лимфоциты (абс) »я*«»Т-хелперы (абс) «^Зшю-у’х/Тц

Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

Рис. 12. Паттерны динамики иммунных показателей в группах

Такое значимое снижение Тх/Тц сопровождается активацией вирусной инфекции [Фрейндлин И. С., 2007]. Процент клеток, участвующих в фагоцитозе (%Ф), имеет тенденцию к снижению. Таким образом, имеются отличия в паттернах приобретенного иммунитета всех четырех исследуемых групп, причем эти паттерны характеризуют общую тенденцию развития иммунодефицита по показателям приобретенного иммунитета.

Изучено влияние разных факторов на состояние приобретенного иммунитета. Интегральный показатель приобретенного иммунитета (Тх/Тц) снижается у лиц с повышенным уровнем глюкозы в крови >5,7 ммоль/л, с повышением ДАД

>90 мм рт.ст., при наличии абдоминального типа ожирения (ИТБ >0,96 уел. ед.) и при наличии высокого уровня СМУ нагрузки > 100 Еи/мл).

Для прогнозирования развития острых сосудистых событий у лиц третьей группы получены следующие результаты (табл. 5). Из всех изученных показателей существенное значение имеет снижение количества Т-лим-фоцитов (25,4%) и влияние возраста (23,1%). Кроме этого, большое значение имеют количество латентных инфекций в организме, вирусная нагрузка СМУ и развитие воспалительного процесса (по уровню СИР). Прогноз также зависит от уровня общего холестерина сыворотки крови при значимости признака 15,1%. Уровень ДАД оказывает минимальное влияние для принятия решения в данном контексте.

Таблица 5

Ранжирование показателей для предсказания острых сосудистых событий

Название входного параметра Значимость признака, %

Т-лимфоциты 25,38745

Возраст 23,130894

ИИН 16,103267

ОХС 15,120281

СМ> 11,382993

СМУ 6,528396

ДАД 2,346718

ВСЕГО 99,99999

В результате анализа с помощью искусственной нейронной сети указанных в таблице параметров у лиц 4-ой группы выявлено существенное снижение количества Т-лимфоцитов менее 0,8х109/мл, высокие показатели вирусной нагрузки СМУ и уровня СЯР (более 10 мкг/мл), что характеризует латентный воспалительный процесс.

При оценке роли показателей липидного спектра у обследованных лиц было выявлено, что имеется существенное влияние величины холестерина на развитие иммунодепрессии (г=—0,84; р=0,01). Кроме того, изучаемые показатели липидного спектра в условиях отсутствия воспалительного процесса и низкой активности инфекционных факторов у практически здоровых лиц были значимыми для величины КИМ как фактор стабилизации сосудистой стенки (рис. 13). При нарастании активности инфекционных факторов, в частности СМУ, значимость показателей липидного спектра для КИМ уменьшается в группах 2 и 3 более чем в 4 раза, и постепенно повышается только у больных, перенесших инфаркт миокарда.

*СМУ

-СЯР

-охс

Рис. 13. Характер изменения значимости показателей СМУ-инфекции, ОХС и уровня СЯР для толщины КИМ в исследуемых группах

Концепция работы

Полученные с использованием многомерных методов статистического анализа данные позволяют прийти к мнению, что изменения сосудистой стенки происходят в результате действия комплекса взаимосвязанных процессов (рис. 14).

Рис. 14. Схема влияния изученных факторов на толщину КИМ, построенная на основании данных многомерных математических моделей

Психоэмоциональные нарушения, связанные с семейными и социальными факторами, а также наследственная неполноценность механизмов регуляции внутренней среды (отягощенная наследственность по ССЗ) ведут к нарушениям

адаптивных реакций иммунной системы. Ослаблению факторов адаптивного иммунитета способствуют также дислипидемия, курение, нарушение жирового обмена, повышение АД. Это проявляется снижением противоинфекционной защиты иммунной системы и появлением клинических маркеров иммунодефицита. В результате повышается экспрессия тропной к эндотелию сосудов вирусной инфекции (CMV и HSV-1) в среднем и внутреннем слоях (интима-медиа) сосудистой стенки. С. pneumoniae тоже играет роль в этом процессе, но больше значима для формирования и роста атеросклеротичеких бляшек. Персистенция внутриклеточной инфекции инициирует развитие латентного микрососудистого воспаления, которое приобретает характер системного при субклиническом и клинически выраженном атеросклерозе. На величину КИМ влияют и гемодинамические факторы (повышение АД), которые в условиях системного сосудистого воспаления усиливают свое влияние на ремоделирование сосудистой стенки.

ВЫВОДЫ

1. Практически здоровые лица в возрасте от 30 до 50 лет с величиной КИМ сонной артерии 0,5-0,66 мм характеризуются нормальным липидным обменом, массой тела, уровнем АД, отсутствием отягощенной наследственности по ССЗ. Показатели иммунной системы находятся в пределах нормальных значений, а маркеры воспаления определяются в минимальных количествах. У всех лиц этой группы выявляется инфицированность вирусами (CMV и/или HSV-1). Толщина КИМ у этих лиц находится в прямой зависимости от активности CMV-инфекции (г=0,85; /7=0,01). Увеличение специфических антител JgG к CMV происходит на фоне снижения факторов врожденного иммунитета (фагоцитоза) и сопровождается незначительным увеличением показателей воспаления.

2. У практически здоровых лиц того же возраста с величиной КИМ 0,67-

0,9 мм выявляются дислипидемия, избыточная масса тела, курение и отягощенная наследственность по ССЗ. У них имеется снижение факторов приобретенного иммунитета (лимфоцитов и Т-лимфоцитов), увеличивается инфицированность CMV и HSV-1: у 27% лиц выявляется инфицированность С. pneumoniae. Показатели воспалительного процесса (CRP, IL-1, INF-y) указывают на наличие латентного сосудистого микровоспаления. После 40 лет эти изменения более выражены.

3. У практически здоровых лиц с величиной КИМ более 0,9 мм в сосудах выявляются атеросклеротические бляшки и имеется большое количество факторов риска ССЗ. Наблюдается более выраженное снижение факторов приобретенного иммунитета (Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Тх/Тц) и высокая активность латентных инфекций, тропных к эндотелию сосудов — вирусов (HSV-1, CMV) и бактерий (С. pneumoniae). При этом сосудистое микровоспаление выражено более сильно и приобретает характер системного, на что указывают высокие значения CRP и провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8, TNF-a).

4. В развитии иммунодефицита одну из главных ролей играют ПЭН (депрессия, тревога, астения). Высокий уровень психоэмоциональных нарушений сопровождается снижением показателей адаптивного иммунитета - лимфоцитов, Т- и В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов хелперов, Тх/Тц- и появлением клинических маркеров иммунодефицита. Эти изменения в иммунной системе имеют взаимосвязь с инфицированностью организма, особенно CMV (0111=2,2) и С. pneumoniae (ОШ=8,4).

5. При метаболическом синдроме процесс утолщения КИМ связан с действием комплекса факторов: инфекционных (CMV, HSV-1 и С. pneumoniae), метаболических (уровни липидов и глюкозы крови, абдоминальное ожирение и др.), развития сосудистого микровоспаления на фоне значительного ослабления иммунной защиты по факторам врожденного и приобретенного иммунитета.

6. Толщина КИМ имеет прямую взаимосвязь с уровенем артериального давления, характер этой связи зависит от действия дополнительных факторов. В условиях отсутствия признаков выраженного сосудистого воспаления и слабой инфицированное™ организма (ИИН менее 3,0) толщина КИМ увеличивается только пропорционально уровню САД и ДАД и не превышает

0,9 мм. У лиц с толщиной КИМ более 0,9 мм выявляется высокая инфекционная нагрузка и признаки активации сосудистого микровоспаления.

7. Кластерный анализ выявил у всех обследованных лиц тесные взаимосвязи между толщиной КИМ и инфекционными факторами (CMV и HSV-1), показателями иммунной системы и липидного обмена. У лиц с субклиническим и клинически выраженным атеросклеротическим поражением артерий дополнительно выявляются связи между толщиной сосудистой стенки и инфицированностью С. pneumoniae и маркерами воспалительного процесса (CRP, IL-1, IL-8, TNF-a).

8. Факторный анализ выявил латентно существующие переменные, объединяющие различные показатели. У лиц без факторов риска внутренний фактор объединения F1 выявил значимость для толщины КИМ показателей липидного обмена. В группе практически здоровых лиц с ФР ССЗ, но без атеросклеротических бляшек выявлено объединение КИМ с CMV, С. pneumoniae и иммунными показателями. У лиц с атеросклеротическими бляшками фактор объединения F1 показал значимость для состояния сосудистой стенки инфекционных, иммунных, воспалительных показателей, а также показателей липидов крови и уровня САД и ДАД.

9. Создание интегрированной модели состояния сосудистой стенки, по данным искусственной нейронной сети, показало наличие зависимости толщины КИМ от количества выявляемых латентных инфекций, уровня антител IgG к CMV и от инфицированности С. pneumoniae (значимость признака составила 35,8%). При этом высокую значимость имеет снижение факторов приобретенного иммунитета - Т-лимфоцитов (значимость признака составила 31,2%). Воспалительные факторы линейно негативно влияют на стенку сосуда: чем выше воспаление, тем выше степень изменений КИМ.

10. Для прогнозирования развития острых сердечно-сосудистых событий существенное значение имеют: снижение количества Т-лимфоцитов (25,4%), возраст (23,1%), количество латентных инфекций (16,1%), вирусная нагрузка CMV (6,5%) и развитие воспалительного процесса (11,4%), а также уровень ОХС (15,1%) и ДАД (2,3%).

11. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом толщина КИМ общей сонной артерии составила 0,9-1,3 мм. У них имеется большое количество факторов риска ССЗ, большая инфицированность вирусными и бактериальными инфекциями, снижение факторов приобретенного иммунитета, развитие латентного сосудистого воспаления системного характера и высокий уровень атерогенных фракций липидов сыворотки. Высокий уровень психоэмоциональных нарушений сочетается со снижением показателей адаптивного иммунитета (лимфоцитов и Т-лимфоцитов).

12. У больных, перенесших инфаркт миокарда толщина КИМ общей сонной артерии в большей степени ассоциируется с вирусами (CMV и HSV-1), а сосудистая атерома — с С. pneumoniae и выраженностью сосудистого воспалительного процесса. На это указывают высокие корреляционные связи и факторные нагрузки между наличием атеромы и провоспалительными цитокина-ми, CRP (/=0,63-0,89), что может рассматриваться как отражение процессов воспаления в атеросклеротической бляшке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У практически здоровых лиц трудоспособного возраста при наличии дислипидемии, избыточной массы тела, курения, артериальной гипертензии необходимо проводить профилактическое исследование сосудов с определением КИМ для своевременной диагностики начальных изменений сосудистой стенки и определения профилактических мероприятий.

2. У практически здоровых лиц при увеличении толщины КИМ более 0,7 мм показано исследование маркеров латентных внутриклеточных инфекций CMV, HSV-1 и С. pneumoniae и маркеров воспалительного процесса (CRP и провоспали-тельных цитокинов — IL-1, INF-y) для проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.

3. При наличии психоэмоциональных нарушений, а также метаболического синдрома необходимо исследовать состояние иммунной системы по показателям Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов хелперов и иммунорегуляторному индексу для выявления иммунодефицитных состояний и определения необходимых мероприятий, направленных на их коррекцию с целью профилактики поражения сосудов.

4. У пациентов с артериальной гипертензией и величиной КИМ более

0,9 мм показано исследование маркеров внутриклеточных инфекций (CMV, HSV-1 и С. pneumoniae) и воспалительного процесса (CRP и провоспалитель-

ных цитокинов — 1Ь-1, ЮТ-у) для проведения мероприятий, направленных на снижение риска развития атеросклеротических бляшек.

5. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в программу вторичной профилактики необходимо включать исследование инфекционных факторов (СМУ, НБУ-1 и С. рпешпошае), маркеров воспалительного процесса (СИР, 1Ь-1, ШБ-у) и оценку показателей иммунитета (фагоцитоз и количество Т-лимфоцитов).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Научные статьи, опубликованные в рекомендованных ВАК журналах

1. Шаврин А. П. Показатели клеточной активности у практически здоровых лиц, имеющих интегральные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний/ Б. В. Головской, А. П. Шаврин// Клиническая медицина. - 1999. - №12. - С.27-30.

2. Шаврин А. П. Состояние иммунной системы у лиц, часто болеющих простудными заболеваниями/ А. П. Шаврин, В. А. Тарасов, Б. В. Головской// Пермский мед. журнал. - 2004. -Т.21. - №1. - С.44-47.

3. Шаврин А. П. Связь маркеров воспаления с уровнем артериального давления у гипертоников/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской // Цитокины и воспаление. - 2006. -Т.5. - №4. - С. 10-13.

4. Шаврин А. П. Характер действия метаболических и инфекционных факторов при атеросклеротическом процессе/ Я. Б. Ховаева, А. П. Шаврин, Б. В. Головской// Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14. - №2. - С. 147-150.

5. Шаврин А. П. Состояние сосудистой стенки при латентных инфекциях у лиц с разной степенью развития атеросклеротического процесса/ А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Клиническая медицина. - 2009. —№1. - С.36-39.

6. Шаврин А. П. Связь метаболических, иммунных и инфекционных показателей с толщиной стенки артерий у лиц с метаболическим синдромом/ А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской // Креативная кардиология. - 2009. -№1. - С.68-75.

7. Шаврин А. П. Маркеры воспаления в процессе развития атеросклероза/ А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева, В. А. Черешнев, Б. В. Головской// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №3. - С. 13-15.

8. Шаврин А. П. Значение психоэмоциональных факторов в развитии иммунной недостаточности, инфицирования организма и изменении сосудистой стенки у практически здоровых лиц с факторами риска / А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Цитокины и воспаление. - 2010. - Т.9. - №4. - С.23-27.

9. Шаврин А. П. Особенности взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с инфекционными, иммунными и метаболическими факторами у практически здоровых лиц, не имеющих факторов риска/ А. П. Шаврин Б. В. Головской, Я. Б. Ховаева// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -

2010. - Т.9. -№7. -С.4-8.

10. Шаврин А. П. Взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с инфекционными, иммунными, метаболическими факторами и маркерами воспале-

ния у практически здоровых лиц/ А.П.Шаврин Я.Б.Ховаева, Б.В.Головской// Клиницист. - 2011. -№2. - С.46-51.

11. Шаврин А. П. Значение инфекционных и неинфекционных факторов в процессе

развития атеросклероза/ А. П. Шаврин// Медицинская наука и образование Урала. -2011.-№2. -С.59-63. _

12. Шаврин А. П. Взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, сосудистого микровоспаления и уровня артериального давления/ А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Артериальная гипертензия. - 2011. - Т.П. - №3. -С.229-235.

13. Шаврин А. П. Роль инфекционных и воспалительных факторов в изменении толщины комплекса интима-медиа при артериальной гипертензии/ А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева// Фундаментальные исследования. - 2011. - №9. - С.561-565.

14. Шаврин А. П. Состояние толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, иммунной системы, инфицированности организма у лиц с разным количеством факторов риска/ А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Практическая медицина. - 2011. - Т.52. -№4. - С.181-184.

15. Шаврин А. П. Взаимосвязь сосудистого микровоспаления с толщиной комплекса интима-медиа и уровнем артериального давления/ А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева// Практическая медицина. - 2011. - Т.52. - №4. - С.97-100.

16. Шаврин А. П. Латентные взаимосвязи факторов развития атеросклероза с толщиной комплекса интима-медиа по данным многомерных методов статистического анализа/ А. П. Шаврин Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Клиницист. — 2011. — №3. — С.30-35.

17. Шаврин А. П. Взаимосвязь комплекса интима-медиа с инфекционными, иммунными и воспалительными показателями у лиц с факторами риска/ А. П. Шаврин// Цитокины и воспаление. -2011. - Т. 12. - №4. - С. 28-32.

18. Шаврин А.П. Взаимосвязь психоэмоциональных нарушений с увеличением толщины комплекса интима-медиа и развитием сосудистого микровоспаления / А.П. Шаврин, Б.В. Головской // Клиницист. -2011. -№4. -С.17-20.

Патенты и свидетельства

1. Шаврин А. П. Способ диагностики состояния фагоцитарной защиты/ В. Н. Каплин, А. П. Шаврин, А. В. Старкова и др.// Патент на изобретение № 2131609, - Москва. 10.06.1999.

2. Шаврин А. П Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО)/ Б. В. Головской, Я. Б. Ховаева, А. П. Шаврин, и др.// Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. №2001611516. -М. - Роспатент. - 2001.

Другие публикации

1. Шаврин А. П. Фагоцитарная активность нейтрофилов крови у больных с патологией внутренних органов/ А. П. Шаврин// Научная сессия ПГМА 1999 г.: сборник тезисов. - Пермь,1999. - С.42.

2. Шаврин А. П. Фагоцитарная активность нейтрофилов крови как интегральный показатель иммунобиологической защиты у лиц с факторами риска/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской// Российский национальный конгресс кардиологов «Актуальные

проблемы профилактики неинфекционных заболеваний»: сборник тезисов. - Москва, 1999.-С.189.

3. Шаврин А. П. К вопросу об особенностях липидного спектра крови при разных уровнях артериального давления/ А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева// Материалы Научно-практической конференции ПГМА. - Пермь, 2000. - С.76.

4. Шаврин А. П. Новый метод оценки состояния фагоцитарной активности нейтро-филов крови/ А. П. Шаврин// Научно-практическая конф. «Новые технологии в медицине»: сборник тезисов. - Пермь, 2000. - С.90.

5. Шаврин А. П. Иммунологические показатели у практически здоровых лиц с дис-липидемией/ А. П. Шаврин// Научная сессия ПГМА-2000: сборник тезисов. -Пермь, 2000. -С.146-147.

6. Шаврин А. П. Показатели фагоцитоза и липидного спектра и их взаимосвязи при гипертонической болезни/ А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева// Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов. - Москва, 2000. - С.330.

7. Шаврин А. П. Роль нейтрофилов в атерогенезе/ А. П. Шаврин// Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов. - Москва, 2001. - С.485.

8. Шаврин А. П. Состояние структурных показателей клетки у практически здоровых лиц с факторами риска/ А. П. Шаврин// Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов. - СПб., 2002. - С.289.

9. Шаврин А. П. Влияние гиперлипидемии на иммунологические показатели у практически здоровых лиц/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской// Материалы 2-й Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология»: сборник тезисов. - Саратов, 2002. -С. 97.

10. Шаврин А. П. Состояние фагоцитарной активности нейтрофилов у лиц с разным уровнем психоэмоционального напряжения/ А. П. Шаврин// Конференция молодых ученых Прикамья: сборник тезисов. - Пермь, 2002. - С. 92.

11. Шаврин А. П. Влияние стресса на уровень АД у практически здоровых людей/ А. П. Шаврин// Материалы 1-го съезда кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов РФ: тезисы докладов. - Пермь, 2002. - С. 306.

12. Шаврин А. П. Скорость распространения пульсовой волны по аорте и сосудам голени у лиц трудоспособного возраста/ Т. Ю. Агафонова, М. Д. Берг, А. П. Шаврин // Конгресс кардиологов стран СНГ: тезисы докладов. - СПб., 2003. - С. 7.

13. Шаврин А. П. Состояние интегральных показателей сердечно-сосудистой системы у практически здоровых лиц с разным уровнем психоэмоционального напряжения/ А. П. Шаврин, Т. Ю. Агафонова., Б. В. Головской// Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов. - Москва, 2003, - С. 247-248.

14. Шаврин А. П. Иммунологическая характеристика лиц, часто болеющих простудными заболеваниями/ А. П. Шаврин, В. А. Тарасов, Б. В. Головской, Т. Ю. Агафонова// Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы: тезисы международной научной конференции. - Париж, 2004, - С. 289-290.

15. Шаврин А. П. Иммунопатогенетические аспекты воспаления у курящих практически здоровых лиц/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской// Компенсаторно-приспособительные процессы: тезисы докладов 2-й всероссийской научной конференции. -Новосибирск, 2004. - С. 156.

16. Шаврин А. П. Сравнительный анализ результатов заключения компьютерной программы «САМПО» с показателями иммунограммы/ А. П. Шаврин, В. А. Тарасов,

Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Рос.гос.науч.мед.библ. - Москва. Депон. за №Д-27504 от 5.04.2004.

17. Шаврин А. П. Распространенность внутриклеточных инфекций и их связь с воспалительным процессом у больных гипертонической болезнью/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской// Всероссийский кардиологический клинико-диагностический форум: тезисы докладов. - Тюмень, 2005. - С. 108.

18. Шаврин А. П. Иммунный статус практически здоровых лиц с атеросклерозом/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской, В. Ф. Кузнецов// Кардиоваскулярная терапия и профилактика: материалы Российского национального конгресса кардиологов. -Москва, 2005. -Т. 4, - № 4. - С. 14.

19. Шаврин А. П. Содержание некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови практически здоровых лиц с начальными проявлениями атеросклероза сосудов/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской, В. А. Черешнев// Кардиоваскулярная терапия и профилактика: материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2005. -Т. 4, - № 4. - С. 16.

20. Шаврин А. П. Инфекция как возможный механизм альтерации сосудистой стенки и развития воспаления у практически здоровых лиц с атеросклеротическими бляшками/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской// Кардиоваскулярная терапия и профилактика: материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва,

2005.-Т. 4,-№4.-С. 15.

21. Шаврин А. П. Роль внутриклеточных инфекций в развитии воспаления у курящих практически здоровых лиц/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской, Я. Б. Ховаева// 15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. - Москва, 2005. - С. 240.

22. Шаврин А. П. Цитокиновый профиль у курящих практически здоровых лиц/

А. П. Шаврин, Б. В. Головской// 15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник тезисов. - Москва, 2005.-С. 151.

23. Шаврин А. П. Развитие атеросклероза ассоциируется с факторами риска и воспалительным процессом в сосудистой стенке/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской, Я. Б. Ховаева// Материалы конференции посвященной 85-летию ЦГКБ №2. -Пермь. -2005. - С. 57-61.

24. Шаврин А. П. Цитокины у курящих практически здоровых лиц/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской// Цитокины и Воспаление. - 2005. - Т.4. - № 3. - С. 149-150.

25. Шаврин А. П. Связь воспаления с комплексом интима-медиа у больных гипертонической болезнью/ А. П. Шаврин// Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: сборник тезисов 2-й Всероссийской научной конференции. - Москва, 2006. - С. 21.

26. Шаврин А. П. Величина комплекса интима-медиа брахеоцефальных артерий и клинические маркеры атеросклероза у практически здоровых лиц трудоспособного возраста/ А. П. Шаврин, Т. Ю. Агафонова, Я. Б. Ховаева// Материалы XV Всемирного конгресса международного кардиологического доплеровского общества: сборник тезисов. - Тюмень, 2006. - С. 49-50.

27. Шаврин А. П. Содержание некоторых противо- и провоспалительных цитокинов в плазме крови у лиц с гипербеталипидемией/ А. П. Шаврин, В. А. Черешнев, Б. В. Головской// От диспансеризации к высоким технологиям: сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2006. - С. 420.

28. Шаврин А. П. Иммунный статус больных гипертонической болезнью с атеросклерозом сосудов/ А. П. Шаврин// От диспансеризации к высоким технологиям: сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2006. -

С. 420-421.

29. Шаврин А. П. Связь уровня артериального давления с внутриклеточными инфекциями и воспалительным процессом/ А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, В. А. Черешнев // Первый национальный конгресс терапевтов: тезисы докладов. - Москва, 2006. - С. 241.

30. Шаврин А. А. Особенности вегетативной регуляции ритма сердца в дебюте артериальной гипертензии/ М. С. Колегова, Б. В. Головской, Т. Ю. Агафонова,

A. П. Шаврин// Артериальная гипертензия (приложение). Материалы международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» - СПб., 2006. -Т. 12. - С.46.

31. Шаврин А. А. Цитокиновый профиль при атеросклерозе сосудов/ А. П. Шаврин// Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии: тезисы докладов Всероссийского научного форума с международным участием им. акад.

B. И. Иоффе// Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8. -№ 2-3. - С.411-412.

32. Шаврин А. П. Инфекционная антигенная нагрузка у больных хронической об-структивной болезнью легких/ А. П. Шаврин, В. А. Черешнев// Материалы XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания: сборник тезисов. - СПб.,

2006. - С. 263.

33. Шаврин А. П. Оценка воспалительного процесса у больных ХОБЛ по маркерам воспаления/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской// XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. - СПб., 2006. - С. 295.

34. Шаврин А. П. Исследование маркеров воспаления у мужчин с эректильной дисфункцией/ А. П. Шаврин// Мужское здоровье: сборник тезисов Всероссийской на-кучной конференции. - Москва, 2006. - С. 315.

35. Шаврин А. П. Связь воспаления с атеросклерозом сосудов на ранних стадиях его развития/ А. П. Шаврин// Вестник Российской военно-медицинской академии. Материалы УШ-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении». - Санкт-Петербург, 2007. - С. 490.

36. Шаврин А. П. Показатели воспалительного процесса на разных стадиях развития атеросклероза/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской, Я. Б. Ховаева// Медицинская иммунология: материалы XI Всероссийского научного Форума с международным участием им. акад. В. И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». - СПб.,

2007. - С. 334-335.

37. Шаврин А. П. Фагоцитарная активность нейтрофилов и маркеры воспаления у больных ХОБЛ/ А. П. Шаврин// XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов. - Казань, 2007. - С. 244.

38. Шаврин А. П. Инаппарантная инфекция как возможный фактор развития внутри-сосудистого воспаления и повышения уровня артериального давления/ А. П. Шаврин // Кардиология 2008: материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума. - Москва, 2008. - С. 109.

39. Шаврин А. П. Маркеры воспалительного процесса при атеросклерозе / А. П. Шаврин, Б. В. Головской, Я. Б. Ховаева// Материалы XII Всероссийского научного Форума с международным участием им. акад. В. И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге - 2008». Росс. Иммунологический журнал. - Т.2 (11). - №2-3. - С. 325.

40. Шаврин А. П. Латентная инфекция и уровень артериального давления/ А. П. Шаврин// Материала научной сессии. - Пермь, 2008. - С. 73-74.

41. Шаврин А. П. К алгоритму обследования практически здоровых лиц с большим количеством клинических маркеров атеросклероза / Т. Ю. Агафонова, Б. В. Голов-ской, А. П. Шаврин// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2008. - С. 33.

42. Шаврин А. П. Артериальная гипертензия, связь с воспалением и атеросклерозом/ А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева// Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: сборник тезисов 4-й Всероссийской научной конференции. - Москва, 2008. - С. 48.

43. Шаврин А. П. К вопросу о состоянии показателей иммунитета у больных гипертонической болезнью/ А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Материалы научной сессии 2009 года /ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е. А. Вагнера Росздрава: тезисы докладов. - Пермь, 2009. - С. 32.

44. Шаврин А. П. Роль латентной инфекции в развитии воспалительного процесса у курящих/ А. П. Шаврин// Сборник статей I Конгресса врачей первичного звена здравоохранения Юга России: тезисы докладов. - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 300-301.

45. Шаврин А. П. К вопросу о взаимосвязи атеросклероза, воспаления и эректильной дисфункции/ А. П. Шаврин// Мужское здоровье: материалы Российского конгресса с международным участием. Москва, 2010. - С. 353-354.

46. Шаврин А.П. Внутриклеточная инфекция как возможный фактор развития внутри-сосудистого воспаления при атеросклерозе/ А, П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, Б. В. Го-ловской// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва,

2010.-С. 355-356.

47. Шаврин А. П. Воспаление как патогенетический фактор развития патологии эндотелия и эректильной дисфункции/ А. П. Шаврин// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2010. - С. 356.

48. Шаврин А. П. Взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа с уровнем артериального давления и сосудистым микровоспалением/ А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Материалы II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук»: тезисы докладов. - Тюмень, 2011. - С. 345.

49. Шаврин А. П. Выраженность сосудистого микровоспаления при высоком уровне артериального давления/ А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, Н. В. Кирьянова// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2011. - С. 335.

50. Шаврин А.П. Эректильная дисфункция, артериальная гипертензия и сосудистое микровоспаление/ А. П. Шаврин// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2011. - С. 336

51. Шаврин А. П. Сосудистое воспаление и уровень артериального давления/ А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской// Материалы I съезда терапевтов Приволжского ФО. - Пермь, 2011. - С. 81.

52. Шаврин А. П. Результаты применения искусственной нейронной сети для изучения взаимосвязанных со стенкой сосуда показателей/ А. П. Шаврин, Б. В. Головской, Я. Б. Ховаева// Материалы I съезда терапевтов Приволжского ФО. - Пермь,

2011.-С. 82.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

В-л - В-лимфоциты

Гл - глюкоза сыворотки крови

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАФ - индекс активности фагоцитов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИТБ - индекс талия/бедро

ИФМ - иммуноферментный метод

ИИН - индекс суммарной инфекционной нагрузки

КИМ - комплекс интима-медиа

КМИ - клинические маркеры иммунодефицита

МС - метаболический синдром

ОХС - общий холестерин сыворотки

ПЭН - психоэмоциональные нарушения

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Тх - Т-лимфоциты хелперы

Тц - Т -лимфоциты цитотоксические

Тх/Тц - иммунорегуляторный индекс

ТГ - триглицериды

Т-л -Т-лимфоциты

ФР - фактор риска

ФЧ - фагоцитарное число

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

CMV - цитомегаловирус (англ. cytomegalovirus)

С. pneumoniae - хламидия пневмонии (anra.Chlamydophila pneumoniae)

CRP - С-реактивный белок (энгл.С-reactive protein)

Нр - хеликобактер пилори (англ. helicobakter pylori)

HSV 1 - вирус герпеса 1-го типа (англ. herpes simplex virus 1)

IgG - иммуноглобулин класса G

IgA - иммуноглобулин класса А

IL - интерлейкин (англ. interleukin)

TNF-a - фактор некроза опухолей альфа (англ. tumor necrosis factor)

INF-y - интерферон-у (англ. interferon-gamma)

IR - индекс резистентности сосуда

PI - пульсовой индекс

Подписано в печать 23.12.2011. Формат 60x90/16. Набор компьютерный. Уел. печ. л. 2.

Тираж 100 экз. Заказ № 756/2011._______

Отпечатано в типографии «Пресстайм» Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.

Развитие атеросклероза связывают с действием интегральных факторов риска, среди которых важную роль придают нарушению липидного обмена [7, 23, 68, 74, 92, 94, 143, 192, 194, 383, 385]. В последние годы получены данные о связи развития атеросклеротического процесса с внутриклеточными инфекциями [9, 11,15, 20, 21, 26, 32, 35, 46, 53, 55, 57, 98, 99, 103, 108, 120, 148, 154, 184, 257, 263, 264, 276, 284, 304, 328, 347, 348]. Факторы риска, в том числе инфекционные, инициируют повреждение эндотелия, что сопровождается развитием внутрисосудистого латентного воспаления [9, 13, 14, 25, 37, 39, 41, 49, 89, 205, 236, 239], в котором участвуют факторы врожденного и приобретенного иммунитета [3, 4, 28, 52, 205, 298, 306, 315, 316, 323]. Биологическими маркерами латентного воспалительного процесса считаются С-реактивный белок (CRP), провоспалительные цитокины (IL-1, IL-8, INF-у, TNF-a) [5, 47, 52, 59, 122, 123, 124, 255, 323, 340, 342, 360, 364, 373]. Атеросклеротическая трансформация сосудистой стенки проходит ряд стадий: долипидных изменений, липидоза, формирования атеросклеротических бляшек без клинических проявлений и стадию клинически выраженного атеросклероза [4, 17, 56 68, 69, 101]. Необходимо подчеркнуть, что большая часть работ в области изучения атеросклероза проводилась у лиц с развитой патологий сердечно-сосудистой системы (ССС). Кроме этого, часто рассматривалась только какая-то одна из сторон атерогенеза, что приводит к определенной фрагментации результатов. Фактически в литературе отсутствуют работы, дающие представление об изменениях артерий в условиях комплексной оценки всех влияющих факторов, особенно это касается практически здоровых лиц. Для получения представления об особенностях изменений стенки артерий у практически здорового человека, выяснения роли того или иного фактора в ее изменениях, существенное значение могут сыграть такие статистические методы, в которых возможно описание взаимодействия факторов, относящихся к разным сферам воздействия и не имеющих прямых взаимосвязей. Такой анализ позволяют осуществить многомерные статистические методы - кластерный и факторный анализы, «интеллектуальная» нейронная сеть [40, 213].

Цель исследования - изучить характер изменения комплекса интима-медиа общей сонной артерии у практически здоровых лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и без них и больных ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния инфекционных, воспалительных показателей и факторов врожденного и адаптивного иммунитета.

Основные задачи исследования

1. У практически здоровых лиц с и без факторов риска сердечнососудистых заболеваний и у больных, перенесших инфаркт миокарда, оценить состояние стенки общей сонной артерии по показателю комплекса интима-медиа, а также наличию атеросклеротических бляшек с помощью ультразвукового дуплексного сканирования.

2. Определить у всех обследуемых лиц маркеры внутриклеточных инфекций (хламидии пневмонии, вируса простого герпеса 1-го типа, цитомегаловируса), бета-гемолитического стрептококка группы А, геликобактера пилори, а также воспалительного процесса: CRP, интерлейкинов (IL) 1,4,8, интерферона гамма (INF-у), фактора некроза опухоли альфа (TNF-a).

3. У всех обследуемых исследовать состояние иммунной системы по показателям врожденного и адаптивного иммунитета (количество лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций, иммуноглобулины классов A,M,G, фагоцитоз).

4. Исследовать особенности взаимосвязей между толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и инфекционными, иммунными, метаболическими показателями, психоэмоциональными нарушениями и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, избыточная масса тела, абдоминальный тип ожирения, курение, дислипидемия, неблагоприятная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям).

5. С помощью многомерных статистических методов исследования, в том числе искусственной нейронной сети, выявить показатели, оказывающие влияние на толщину комплекса интима-медиа, и определить среди них прогностически значимые для развития острых сосудистых событий у лиц с субклиническим атеросклерозом.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение сосудистой стенки, распространенности вирусных и бактериальных внутриклеточных инфекций, маркеров латентного воспалительного процесса, показателей иммунитета, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ФР ССЗ), психоэмоциональных нарушений у практически здоровых лиц и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Показано, что толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии зависит от выраженности внутриклеточных инфекций, воспаления, снижения иммунитета. Этому способствуют ФР ССЗ, психоэмоциональные и метаболические нарушения.

Показано, что антитела IgG herpes simplex virus 1 (HSV-1) и cytomegalovirus (CMV) выявляются у 67-100% практически здоровых лиц, а Chlamydophila pneumoniae (C.pneumoniae) - у 27% практически здоровых лиц с величиной КИМ более 0,8 мм, и у 45% пациентов с наличием атеросклеротических бляшек и с постинфарктным кардиосклерозом.

У всех обследуемых лиц установлена взаимосвязь между толщиной КИМ и инфицированностью HSV-1 и CMV, а при наличии атеросклеротического поражения сосудов дополнительно с C.pneumoniae и маркерами сосудистого микровоспаления (CRP, IL-1 ,IL-4 ,IL-8, INF-у, TNF-a). При этом в развитии сосудистого воспаления большое значение имеет выраженность инфекционной нагрузки.

Выявлено, что психоэмоциональные нарушения (депрессия, тревога, астения) сопровождаются снижением показателей адаптивного иммунитета и развитием клинического иммунодефицита, что является условием для активации латентной внутриклеточной инфекции. Кроме того, обнаружено, что к развитию иммунодефицита, по данным анализа с использованием нейронной сети, ведут абдоминальное ожирение, повышение уровня диастолического артериального давления (ДАД) выше 88 мм рт.ст. и глюкозы крови более 5,7 ммоль/л.

Впервые выявлено, что уровень артериального давления (АД) вносит вклад в процесс утолщения КИМ общей сонной артерии только до значений 0,9 мм. Увеличение КИМ более 0,9 мм происходит при уровне САД выше 130 мм рт.ст., ДАД - 85 мм рт.ст., наличии высокой инфекционной нагрузки на организм (ИИН более 3 усл. ед.), а также признаков развития сосудистого микровоспаления. У лиц с нормальным высоким АД и пациентов с артериальной гипертензией эти процессы происходят идентично.

Впервые выявлено, что у лиц с метаболическим синдромом (МС) существует тесная взаимосвязь между толщиной КИМ и инфекционными факторами (С.pneumoniae и CMV), снижением показателей адаптивного иммунитета (Т-лимфоцитов), повышением уровня ОХС и ХС ЛПНП, и абдоминальным типом ожирения. В этих условиях отмечается развитие латентного воспалительного процесса по показателям CRP и провоспалительных цитокинов. Уровень глюкозы плазмы, по данным корреляционного анализа, имеет взаимосвязь с размерами атеросклеротической бляшки (г=0,51; р=0,03), а также с инфицированностью CMV (г=0,63; р=0,01).

Впервые в ходе выполнения регрессионного анализа построено уравнение по показателям лиц с субклиническим атеросклерозом (коэффициент множественной регрессии (г)=0,94), объясняющее 87,2%

-у г"=0,872) вариаций зависимой переменной. Эта математическая модель показывает, что при наличии инфекций CMV и С.pneumoniae, а также абдоминального ожирения и курения, повышенных ДАД и ХС ЛПНП в 87,2% случаев происходит патологическое увеличение толщины КИМ.

Впервые выявлено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, для толщины КИМ общей сонной артерии значимыми являются: высокие уровни IgG CMV, ХС ЛПНП и фагоцитоза и уменьшение количества ХС ЛПВП. Для формирования атеросклеротической бляшки в условиях инфицированности С.pneumoniae наибольшую значимость имеют психоэмоциональные нарушения (тревога, депрессия), иммунологические показатели, указывающие на иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц), и показатели латентного воспаления (CRP, IL-1, TNF-a). С сосудистой атеромой имеют также внутреннюю связь длительность курения сигарет, уровень ДАД и абдоминальное ожирение, величина ХС ЛПНП и глюкозы сыворотки.

Впервые с помощью многомерных методов статистического анализа показано, что для прогрессирования атеросклероза (увеличения толщины КИМ и развития атеросклеротической бляшки) большое значение имеют снижение иммунной резистентности организма, увеличение количества латентных инфекций и вирусной нагрузки CMV, развитие сосудистого воспаления.

Практическая значимость работы

На основе результатов исследования обоснована необходимость комплексного обследования пациентов, включающего в себя, наряду с выявлением традиционных факторов риска ССЗ, исследование маркеров воспаления (CRP, IL-1 ,4 ,8, INF-y, TNF-a), маркеров внутриклеточных инфекций (FISV-1, CMV, С.pneumoniae) для определения эффективной программы лечебных и профилактических мероприятий. Поскольку повышение активности внутриклеточных вирусных и бактериальных инфекций, тропных к эндотелию сосудов, запускает механизмы альтерации сосудистой стенки у пациентов с недостаточностью иммунной защиты, необходимо своевременное выявление этих инфекций и проведение иммуномодулирующей терапии, что позволит снизить вероятность повреждения сосудов и развития атеросклероза.

Полученные результаты подтверждают целесообразность выделения предгипертонии (нормальное высокое АД) как «предболезни». У лиц с нормальным высоким АД выявляются признаки воспалительного процесса, как и у пациентов с артериальной гипертензией, что необходимо учитывать при профилактических мероприятиях, проводимых кардиологами и семейными врачами.

При появлении первых признаков атеросклероза необходимо проведение комплекса мер, направленных как на устранение факторов риска ССЗ, так и на коррекцию иммунных нарушений. Повышение уровня CRP отражает развитие системного воспалительного процесса, сопровождается увеличением концентрации в крови уровня атерогенных фракций липидов и снижением уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Увеличение в крови маркеров воспаления и персистенция внутриклеточных инфекций у практически здоровых лиц являются значимыми факторами, способствующими утолщению сосудистой стенки. Их повреждающее действие особенно усиливается у лиц в возрасте старше 40 лет, при ослаблении иммунной защиты.

Вторичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с ультразвуковыми признаками атеросклероза, наряду с модификацией известных ФР ССЗ, должна включать контроль показателей иммунитета, воспаления и внутриклеточных инфекций.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У практически здоровых лиц с величиной КИМ 0,5-0,67 мм отсутствуют ФР ССЗ, иммунная система находится в стабильном сбалансированном состоянии, что обеспечивает резистентность организма к латентным инфекциям и отсутствие воспалительного процесса. Толщина КИМ у этих лиц уже находится в прямой зависимости от уровня IgG к

СМУ, увеличение которого зависит от снижения факторов врожденного иммунитета (фагоцитоза) и сопровождается незначительным развитием латентного воспаления и увеличением толщины КИМ в пределах нормы.

2. Изменения КИМ у практически здоровых лиц с ФР ССЗ и у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда связаны с нарушением иммунного статуса, увеличением инфицирования тропными к эндотелию сосудов внутриклеточными вирусными и бактериальными инфекциями, развитием хронического латентного сосудистого воспаления. Эти изменения более выражены при метаболическом синдроме и у лиц старше 40 лет.

3. Снижение факторов адаптивного иммунитета отмечается при высоком уровне психоэмоциональных нарушений, высоком уровне АД, избыточной массе тела, гиперхолестеринемии и проявляется снижением иммунологических показателей, а также появлением клинических маркеров иммунодефицита и увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями.

4. Толщина КИМ в диапазоне до 0,9 мм увеличивается пропорционально уровню артериального давления. Дальнейшее увеличение КИМ связано с высокой инфекционной нагрузкой и развитием сосудистого микровоспаления. Предгипертония и артериальная гипертензия характеризуются идентичными изменениями параметров иммунной системы, показателей инфекционного и воспалительного процессов.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором лично проведен физикальный осмотр обследуемых, анкетирование по программе «САМПО» на предмет выявления факторов риска, анализ и компьютерная обработка анкетных данных. На клинической базе кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС автором лично был проведен забор крови для лабораторного исследования С-реактивного белка, цитокинов, биохимического анализа (липидный спектр, глюкоза, креатинин, электролиты), маркеров инфекций, иммунограммы. Подавляющее большинство исследований (80%) выполнено автором. Фагоцитарную активность нейтрофилов крови автор исследовал лично в 100% исследований. Дуплексное сканирование брахеоцефальных сосудов проводилось совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Проведена статистическая обработка полученных результатов с использованием параметрических и непараметрических методов на персональном компьютере при помощи пакета программы «81айзйса» вере.6.0. Автором лично выполнен анализ полученных данных, подбор литературы по теме исследования, оформлена диссертация.

Все выводы сделаны автором на основе достоверно полученных результатов. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад составляет 85%.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница № 2 им. доктора Ф. X. Граля» г. Перми, МУЗ ПККБ № 2 «Институт сердца» г. Перми, НУЗ «Отделенческой клиническая больница на станции Пермь-И» ОАО РЖД, ФГБУЗ «Западно-сибирский медицинский центр» ФМБА РФ г. Омск, МУЗ «Медико-санитарная часть № 3» г. Ижевска, БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер «Центр диагностики и сердечнососудистой хирургии» г. Сургута. Материалы диссертации используются для преподавания на кафедрах терапии и семейной медицины ФПК и ППС, факультетской терапии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера», на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия», кафедре кардиологии и общей врачебной практики ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры».

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационных исследований представлены и доложены на 23 форумах различных уровней.

Международные и республиканские конгрессы, съезды, конференции: Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2003, 2005, 2006, 2008, 2010, 2011), Международная научно-практическая конференция (Париж, 2004), II Всероссийская научно-практическая конференция «Компенсаторно-приспособительные процессы» (Новосибирск, 2004), Всероссийский кардиологический клинико-диагностический форум (Тюмень, 2005), XV Всемирный конгресс международного кардиологического доплеровского общества (Тюмень, 2006), Всероссийский научный форум с международным участием им. акад. В. И. Иоффе (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2010, 2011), Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011).

Региональные съезды, конференции: Научная сессия ПГМА (Пермь, 2000, 2005, 2009), Всероссийская конференция «Профилактическая кардиология» (Саратов, 2002), I съезд кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов (Пермь, 2002), конференция молодых ученых Прикамья (Пермь, 2002), I съезд терапевтов Приволжского федерального округа (Пермь, 2011).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, факультетской терапии, поликлинической терапии и сестринского дела, скорой медицинской помощи, терапии и семейной медицины ФПК и 1111С ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» (11 ноября 2011).

Основные результаты работы по теме диссертации опубликованы в 70 научных работах, из которых 18 - в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК. Получен патент № 2131609 на изобретение «Способ диагностики состояния фагоцитарной защиты», и свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2001611516 «Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО)», зарегистрированные в Государственном реестре изобретений Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 341 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 140 таблицами и 32 рисунками. Список литературы содержит 421 источник (238 отечественных и 183 зарубежных).

выводы

1. Практически здоровые лица в возрасте от 30 до 50 лет с величиной КИМ сонной артерии 0,5-0,66 мм характеризуются нормальным липидным обменом, массой тела, уровнем АД, отсутствием отягощенной наследственности по ССЗ. Показатели иммунной системы находятся в пределах нормальных значений, а маркеры воспаления определяются в минимальных количествах. У всех лиц этой группы выявляется инфицированность вирусами (CMV и/или HSV-1). Толщина КИМ у этих лиц находится в прямой зависимости от активности CMV-инфекции (г=0,85; /?=0,01). Увеличение специфических антител JgG к CMV происходит на фоне снижения факторов врожденного иммунитета (фагоцитоза) и сопровождается незначительным увеличением показателей воспаления.

2. У практически здоровых лиц того же возраста с величиной КИМ 0,670,9 мм выявляются дислипидемия, избыточная масса тела, курение и отягощенная наследственность по ССЗ. У них имеется снижение факторов приобретенного иммунитета (лимфоцитов и Т-лимфоцитов), увеличивается инфицированность CMV и HSV-1: у 27% лиц выявляется инфицированность С. pneumoniae. Показатели воспалительного процесса (CRP, IL-1, INF-у) указывают на наличие латентного сосудистого микровоспаления. После 40 лет эти изменения более выражены.

3. У практически здоровых лиц с величиной КИМ более 0,9 мм в сосудах выявляются атеросклеротические бляшки и имеется большое количество факторов риска ССЗ. Наблюдается более выраженное снижение факторов приобретенного иммунитета (Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Тх/Тц) и высокая активность латентных инфекций, тропных к эндотелию сосудов -вирусов (HSV-1, CMV) и бактерий (С. pneumoniae). При этом сосудистое микровоспаление выражено более сильно и приобретает характер системного, на что указывают высокие значения CRP и провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8, TNF-a).

4. В развитии иммунодефицита одну из главных ролей играют ПЭН (депрессия, тревога, астения). Высокий уровень психоэмоциональных нарушений сопровождается снижением показателей адаптивного иммунитета - лимфоцитов, Т- и B-лимфоцитов и Т-лимфоцитов хелперов, Тх/Тц - и появлением клинических маркеров иммунодефицита. Эти изменения в иммунной системе имеют взаимосвязь с инфицированностью организма, особенно CMV (ОШ=2,2) и С. pneumoniae (0111=8,4).

5. При метаболическом синдроме процесс утолщения КИМ связан с действием комплекса факторов: инфекционных (CMV, HSV-1 и С. pneumoniae), метаболических (уровни липидов и глюкозы крови, абдоминальное ожирение и др.), развития сосудистого микровоспаления на фоне значительного ослабления иммунной защиты по факторам врожденного и приобретенного иммунитета.

6. Толщина КИМ имеет прямую взаимосвязь с уровенем артериального давления, характер этой связи зависит от действия дополнительных факторов. В условиях отсутствия признаков выраженного сосудистого воспаления и слабой инфицированности организма (ИИН менее 3,0) толщина КИМ увеличивается только пропорционально уровню САД и ДАД и не превышает 0,9 мм. У лиц с толщиной КИМ более 0,9 мм выявляется высокая инфекционная нагрузка и признаки активации сосудистого микровоспаления.

7. Кластерный анализ выявил у всех обследованных лиц тесные взаимосвязи между толщиной КИМ и инфекционными факторами (CMV и HSV-1), показателями иммунной системы и липидного обмена. У лиц с субклиническим и клинически выраженным атеросклеротическим поражением артерий дополнительно выявляются связи между толщиной сосудистой стенки и инфицированностью С. pneumoniae и маркерами воспалительного процесса (CRP, IL-1, IL-8, TTSHF-a).

8. Факторный анализ выявил латентно существующие переменные, объединяющие различные показатели. У лиц без факторов риска внутренний фактор объединения F1 выявил значимость для толщины КИМ показателей липидного обмена. В группе практически здоровых лиц с ФР ССЗ, но без атеросклеротических бляшек выявлено объединение КИМ с CMV, С. pneumoniae и иммунными показателями. У лиц с атеросклеротическими бляшками фактор объединения F1 показал значимость для состояния сосудистой стенки инфекционных, иммунных, воспалительных показателей, а также показателей липидов крови и уровня САД и ДАД.

9. Создание интегрированной модели состояния сосудистой стенки, по данным искусственной нейронной сети, показало наличие зависимости толщины КИМ от количества выявляемых латентных инфекций, уровня антител IgG к CMV и от инфицированности С. pneumoniae (значимость признака составила 35,8%). При этом высокую значимость имеет снижение факторов приобретенного иммунитета - Т-лимфоцитов (значимость признака составила 31,2%). Воспалительные факторы линейно негативно влияют на стенку сосуда: чем выше воспаление, тем выше степень изменений КИМ.

10. Для прогнозирования развития острых сердечно-сосудистых событий существенное значение имеют: снижение количества Т-лимфоцитов (25,4%>), возраст (23,1%), количество латентных инфекций (16,1%), вирусная нагрузка CMV (6,5%>) и развитие воспалительного процесса (11,4%), а также уровень ОХС (15,1%) и ДАД (2,3%).

11. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом толщина КИМ общей сонной артерии составила 0,9-1,3 мм. У них имеется большое количество факторов риска ССЗ, большая инфицированность вирусными и бактериальными инфекциями, снижение факторов приобретенного иммунитета, развитие латентного сосудистого воспаления системного характера и высокий уровень атерогенных фракций липидов сыворотки. Высокий уровень психоэмоциональных нарушений сочетается со снижением показателей адаптивного иммунитета (лимфоцитов и Т-лимфоцитов).

12. У больных, перенесших инфаркт миокарда толщина КИМ общей сонной артерии в большей степени ассоциируется с вирусами (CMV и HSV-1), а сосудистая атерома - с С. pneumoniae и выраженностью сосудистого воспалительного процесса. На это указывают высокие корреляционные связи и факторные нагрузки между наличием атеромы и провоспалительными цитокинами, CRP (г=0,63-0,89), что может рассматриваться как отражение процессов воспаления в атеросклеротической бляшке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У практически здоровых лиц трудоспособного возраста при наличии дислипидемии, избыточной массы тела, курения, артериальной гипертензии необходимо проводить профилактическое исследование сосудов с определением КИМ для своевременной диагностики начальных изменений сосудистой стенки и определения профилактических мероприятий.

2. У практически здоровых лиц при увеличении толщины КИМ более 0,7 мм показано исследование маркеров латентных внутриклеточных инфекций CMV, HSV-1 и С. pneumoniae и маркеров воспалительного процесса (CRP и провоспалительных цитокинов - IL-1, INF-y) для проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.

3. При наличии психоэмоциональных нарушений, а также метаболического синдрома необходимо исследовать состояние иммунной системы по показателям Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов хелперов и иммунорегуляторному индексу для выявления иммунодефицитных состояний и определения необходимых мероприятий, направленных на их коррекцию с целью профилактики поражения сосудов.

4. У пациентов с артериальной гипертензией и величиной КИМ более 0,9 мм показано исследование маркеров внутриклеточных инфекций (CMV, HSy~l и С. pneumoniae) и воспалительного процесса (CRP и провоспалительных цитокинов - IL-1, INF-y) для проведения мероприятий, направленных на снижение риска развития атеросклеротических бляшек.

5. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в программу вторичной профилактики необходимо включать исследование инфекционных факторов (СМУ, HSV-1 и С. pneumoniae), маркеров воспалительного процесса (CRP, IL-1, INF-y) и оценку показателей иммунитета (фагоцитоз и количество Т-лимфоцитов).