Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в формировании клинической картины хронического вирусного гепатита В, хронического описторхоза и их сочетаний

Бикбавова, Галия Равильевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в формировании клинической картины хронического вирусного гепатита В, хронического описторхоза и их сочетаний

ДИССЕРТАЦИЯ

Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в формировании клинической картины хронического вирусного гепатита В, хронического описторхоза и их сочетаний - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Бикбавова, Галия Равильевна Омск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в формировании клинической картины хронического вирусного гепатита В, хронического описторхоза и их сочетаний

На правах рукописи

БИКБАВОВА ГАЛИЯ РАВИЛЬЕВНА

ПРОВОС ПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ В ФОРМИРОВАНИИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГОГЕПАТИТАВ, ХРОНИЧЕСКОГО ОПИСТОРХОЗА И ИХ СОЧЕТАНИЙ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Омск-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Совалкин Валерий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Яиовенко

Эмилия Прохоровна Остапенко

Владимир Артемьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Защита состоится «_»_2005 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099, г. Омск, улица Ленина, 12,(8 3812)23-32-89.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан » /¿^^^^2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Потрохова Е. А.

2-9&40

1163840

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты являются глобальной проблемой, которая всё ещё далека от своего решения: согласно расчётным данным ВОЗ в разных странах мира вирусными гепатитами страдают или перенесли заболевание в прошлом до 2 млрд. человек (Ghendon Y. Z., 1993). По суммарному распространению хронический вирусный гепатит В превосходит другие сывороточные вирусные гепатиты человека. От вирусных гепатитов ежегодно погибает до 1,0-1,5 млн. человек (Van Damme P., 1995). Поданным ВОЗ среди диагностируемых заболеваний гепатит В занимает 9 место среди причин смертности населения в разных странах мира

Важной особенностью течения вирусного гепатита В в Западно-Сибирском регионе является его нередкое сочетание с описторхозной инвазией, что является определяющим фактором в клинико-лабораторных особенностях течения заболевания, прогнозе (Глумов В. Я., 1981; Жму-ров В. А. с соавт, 2002; Соколов С. А., 2002). Имеющиеся в литературе немногочисленные работы, посвящённые изучению сочетания гепатитов с описторхозной инвазией, показали усиление клинических проявлений гепатита, ухудшение лабораторных анализов в виде увеличения АлАт; АсАт у данной категории больных, а также гиперпродукцию иммуноглобулинов и повышение выработки циркулирующих иммунных комплексов (Смирнова JI.M. с соавт., 1998). В выполненных исследованиях подчёркивается важность и необходимость дальнейшего углублённого изучения данной проблемы.

В последние годы в отечественной и зарубежной научной литературе важное значение в развитии и течении заболеваний различных органов и систем стало отводится цитокинам, представляющим собой эндогенные биологически активные медиаторы и продуцируемые преимущественно лимфоцитами, моноцитами и макрофагами в ответ на внешний стимул (Зарецкая Ю. М. с соавт., 2002; Tsutsui Н. et al., 2003). Определенное значение отводится цитокинам в патогенезе заболеваний органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (Логинов А. С. с соавт., 2001; Царегородцева Т. М. с соавт., 2003).

Цель исследования. Выявить степень активности про- и противовоспалительных цитокинов у больных с хроническим вирусным гепатитом В, хроническим описторхозом, а также при их сочетании и определить их роль в формировании клинической картины.

Задачи исследования

1. Изучить частоту сочетания хронического вирусного гепатита В и хронического описторхоза в эндемичном Обь-Иртышском очаге среди госпитализированных больных.

2. Оценить влияние хронического описторхоза на характер течения хронического вирусного гепатита В при их сочетании.

3. Изучить профиль выработки цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом В, хроническим описторхозом, а также с сочетан-ной вирусно-паразитарной инвазией.

4. Оценить характер морфологических изменений в печени при сочетании хронического вирусного гепатита В и хронического описторхо-за.

5. Определить связь между активностью цитокинов и клиническими проявлениями гепатита при сочетанной вирусно-паразитарной инвазии.

6. Оценить влияние дегельминтизации на характер изменений показателей цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом В при его сочетании с хроническим описторхозом.

Положения выносимые на защиту

• Сочетание хронического вирусного гепатита В и описторхоза в эндемическом очаге Обь-Иртышского бассейна формирует дополнительную проблему в необходимости определения роли вирусно-паразитарной инвазии в механизмах, характере и глубине поражения печени приданной микст-патологии

• Клинические и клинико-лабораторные показатели отражают особенности течения хронического вирусного гепатита при сочетании с описторхозом (интенсивные болевой, диспепсический, астеновегетатив-ный синдромы в сочетании с биохимическими признаками цитолиза ихолестаза)

Выявленные у больных хроническим вирусным гепатитом В и хроническим описторхозом изменения в показателях про- (ИЛ-10, ФНОа, ИЛ-2) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов указывают на их роль в формировании активности и тяжести течения указанных заболеваний

• В условиях сочетания хронического вирусного гепатита В с описторхозом степень активности и тяжести течения заболевания, а также характер морфологических изменений значительно возрастают

• В комплексном лечении сочетанной вирусно-паразитарной инвазии особое значение приобретает проведение тщательной подготовки к дегельминтизации с учетом опасности развития аллергического де-гельминтизационного синдрома и обострения гепатита Дегельминтизационная терапия пациентов с сочетанной вирусно-па-разитарной инвазией приводит к нарастанию факторов защиты печеночной ткани от повреждения в виде значительного увеличения выработки противоспалительного цитокина - интерлейкина 10.

Научная новизна

Впервые проведено исследование показателей цитокинов в сыворотке

крови у пациентов с сочетанием вирусного гепатита В с хроническим опи-

сторхозом в сравнении с изолированными группами больных хроническим вирусным гепатитом В и хроническим описторхозом.

Впервые было установлено, что в формировании поражения печени при сочетанной вирусно-паразитарной инвазии важная роль принадлежит высокой активности провоспалительных цитокинов - интерлейкина -1 р, ИЛ-2, ФНОа. Установлена связь между степенью активности провоспалительных цитокинов и тяжестью течения хронического вирусного гепатита В. Впервые проведена оценка динамики выработки цитокинов после проведения дегельминтизационной терапии, а также отмечена динамика изменений клиниюо-лабораторных показателей.

Определено новое направление комплексной терапии больных с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хроническим описторхозом.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволяет рекомендовать применение исследования показателей ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-10, ФНОа для решения вопроса об оценке степени активности воспалительного процесса в печени при сочетанной вирусно-паразитарной инвазии. Показатели этих цитокинов могут быть использованы для оценки тяжести обострения, эффективности проводимого лечения и оценки полноты ремиссии. Для профилактики развития острого аллергического дегельминтизационного синдрома необходимо проводить тщательную подготовку пациентов как с изолированным хроническим описторхозом, так и с вирусно-паразитарной патологией назначением курса лечения антигистаминными препаратами и по показаниям глюкокортикостероидами.

Внедрение результатов исследования

Основные методы и результаты исследования внедрены в практическую деятельность гастроэнтерологического отделения ГУЗ «ОКБ» г. Омска. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе преподавания внутренних болезней для студентов 5 и 6 курсов лечебного факультета Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Материалы исследования доложены на выездном пленуме научного общества гастроэнтерологов России «Новые горизонты гастроэнтерологии», Новосибирск, 2004, 5 съезде научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2005 год, международной практической конференции «Проблемы клиники, диагностики и терапии гепатитов» г Харьков, 2005 г., 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня», Москва, 2005 год, 7-м международном славяно-балтийском научном форуме «Санкг-Петербург-Гастро-2005», научной конференции, посвященной 85-летию Омской областной клинической больницы, Омск 2005.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 11 научных статей, из них 3 в центральных Российских специализированных журналах. Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 18 рисунками и схемами. Указатель литературы включает 274 работ, в том числе 169 публикаций зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели нами было обследовано 90 больных, из них 30 - хроническим вирусным гепатитом В (группа 1), 30 больных хроническим описторхозом (группа 2) и 30 больных хроническим вирусным гепатитом В в сочетании с хроническим описторхозом (группа 3). Разделение пациентов на 3 группы было предпринято для проведения детальных сопоставлений особенностей клинических проявлений, изменений цитокиновых показателей и разработки последующей стратегии ведения пациентов.

Диагноз хронического вирусного гепатита В базировался на основании данных анамнеза (указание на перенесённый гепатит не ранее чем за 6 месяцев до момента обследования), результатах серологического исследования сыворотки крови при обнаружении маркёров вирусного гепатита В (HbsAg, НЬеАд, анти-НЬеА§, анти-НЬсог ТдМ, анти-НЬсог ^в) и выявление ДНК НВУ в сыворотке крови, данных гистологического исследования биоптатов печени. Репликативная фаза НВУ инфекции определялась по обнаружению в крови ДНК НВУ, НЬеА§, анти-НЬсог ^ М.

Диагноз хронического описторхоза основывался на обнаружении яиц С^ЙюгсЫз ГеНпеш в кале и в дуоденальном содержимом. Все пациенты с диагнозом хроническая фаза описторхоза указывали на употребление в пищу речной рыбы семейства "карповых".

Пациенты проходили обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении Омской областной клинической больницы.

Среди обследованных больных мужчин было 48 (53,3%), женщин 42 (46,7%), в возрасте от 17 до 69 лет, средний возраст составил 37 лет.

Клиническая диагностика хронического гепатита и описторхоза базировалась на тщательном сборе жалоб больного, анамнеза заболевания; ретроспективной оценке всех предыдущих обострений, эпидемиологи-

ческом анамнезе, объективном осмотре пациента с проведением детального осмотра органов желудочно-кишечного тракта для выявления сопутствующей патологии.

Лабораторные методы исследования включали в себя общий анализ крови, общий анализ мочи, копрограмму, определение общего и прямого билирубина, амилазы крови и мочи, АсАТ, АлАТ, ГТТП, щелочной фосфа-тазы, уровня глюкозы крови, общего белка и его фракций.

При эндоскопическом осмотре слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки обращали внимание на её цвет, отёчность, характер складок, наличие слизи, эрозивных изменений. Оценивалось состояние привратника (спазм, атония, деформация).

Рентгенологическое исследование проводилось как вспомогательный метод для выявления поражения вышеуказанных отделов желудочно-кишечного тракта.

При ультразвуковом исследовании печени, поджелудочной железы, селезёнки проводилось определение контуров, размеров, плотности ткани, наличия фиброзных изменений, а также определяли размеры, состояние стенок и содержимое желчного пузыря. Полученные данные использовали для комплексной оценки степени патологических изменений. Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате Aloka 4000 с использованием датчиков с рабочей частотой 3,5 м Гц.

Для оценки состояния печеночной ткани у пациентов с хроническим вирусным гепатитом Вис сочетанной вирусно-паразитарной инвазией проводилась гистологическая оценка биоптатов печени, взятых стандартным методом пункционной биопсии в условиях Омского диагностического центра. При осмотре биоптатов оценивался характер изменений портальных трактов, состояние гепатоцитов и долек. Препараты консультированы д.м.н., профессором A.B. Кононовым.

Исследования, направленные на определение уровня провоспалитель-ных и противовоспалительных цитокинов проводились стандартизированным методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской медицинской академии (заведующая - д.м.н., профессор Т.И. Долгих). Основным биологическим материалом для лабораторного исследования служила сыворотка крови.

Для проведения ИФА нами использовалось плашечный спектрофотометр «Multiscan-EX» фирмы «Labsystems» (Финляндия), наборы однока-нальных и многоканальных пипеточных дозаторов, термостаты, холодильное оборудование. Исследования проведены на следующих тест-системах: определение интерлейкина-10- наборы «CYTELISA» (США), поставляемые на российский рынок группой компаний «БИОХИММАК» (г. Москва); определение интерлейкина-1 ß, интерлейкина-2 и фактора не-

ДИЗАИН ИССЛЕДОВАНИЯ Когортное, проспективное, одноцентровое

1 группа - больные хроническим вирусным гепатитом В п =30

2-я группа - больные хроническим описторхозом, п - 30

3-я группа - больные хроническим вирусным гепатитом В в сочетании с хроническим описторхозом» п = 30

Исследование про воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-2) до и после дегельминтизации с предварительной преддегельминхизационной подготовкой

Исследование противоспалительных

цитокинов (ИЛ-10) до и после дегельминтизации с предварительной преддегельмиигизационной подготовкой

Исследование ДНК НВУ в крови пациентов

Морфологическое исследование печени с определением ДНК НВУ в биоптате п=10

Статистическая обработка результатов

Анализ полученных результатов

Разработка выводов и практических рекомендаций

Рис. 1 Дизайн исследования

кроза опухолей альфа - наборы производства «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург); Статистическая обработка результатов исследования Результаты исследований обрабатывались методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (ш), среднего квадратического отклонения (ф. Для определения достоверности различий вычислялся доверительный

коэффициент Стьюдента (t), точный критерий Фишера, критерий Круска-ла-Уоллиса, критерий Манна-Уитни и величина вероятности (Р). Различие считалось достоверным при Р < 0,05, когда вероятность различия превышала 95%. Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с процессором "Pentium IV", с использованием программы "Biostat".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При оценке клинических особенностей пациентов с сочетанием вирус-но-паразитарного поражения печени и желчевыводящих путей нами выявлено более частое сочетание болевого, диспепсического, астеновеге-тативного и аллергического синдромов, а также усиление выраженности их проявлений.

При оценке объективного статуса пациентов с вирусно-паразитарным поражением печени, обращает на себя внимание, что у больных с хроническим вирусным гепатитом В в сочетании с описторхозом достоверно чаще встречается чувствительность и болезненность в правом подреберье и в эпигастральной области по сравнению с пациентами других групп. Внепечёночные знаки (пальмарная эритема, телеангиоэктазии) также чаще наблюдались у пациентов с сочетанной вирусно-паразитарной инвазией (76,7%).

При оценке биохимических показателей сыворотки крови у всех больных с микст-патологией выявлено достоверно более высокое по отношению к группе пациентов с изолированным хроническим описторхозом значение трансаминаз - АлАт, АсАт (Р<0,01), щелочной фосфатазы (Р<0,01), у-глутамилтранспептидазы (Р<0,01). Для более детальной оценки биохимических изменений у обследованных пациентов нами проводился анализ соотношения уровня ферментов цитолиза (АлАт и АсАт) и холес-таза (ЩФ, ГТТП) у трёх групп обследованных.

У пациентов с хроническим описторхозом отмечалась достоверная корреляция средней силы мевду уровнем АлАт и щелочной фосфатазы (коэффициент корреляции Спирмена 0,497, t=8,14, Р=0,005) и выраженная корреляция между уровнем АлАт и ГТТП (коэффициент корреляции Спирмена 0,839, t=8,14, Р=0,001). Следовательно, увеличение показателей АлАт у пациентов с хроническим описторхозом, сопровождалось увеличением маркеров холестаза - ЩФ и ГТТП.

Аналогичные корреляционные связи были отмечены у пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В и хронического опистор-хоза - между уровнем АлАт и щелочной фосфатазы (коэффициент корреляции Спирмена 0,587, t=3,83, Р=0,0006) и выраженная корреляция меж-

ду уровнем АлАт и ГГТП (коэффициент корреляции Спирмена 0,768, t=6,34, Р=0,00001). Кроме того, у пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хроническим описторхозом отмечалась выраженная корреляция между ферментом цитолиза АсАт и ферментом холестаза ЩФ (коэффициент корреляции Спирмена 0,508, t—3,12, Р=0,004) и ферментом холестаза 11 111 (коэффициент корреляции Спирмена 0,747, t=5,94, Р=0,00002).

Следовательно, увеличение показателей АлАт и АсАт у пациентов с сочетанием хронического описторхозас хроническим вирусным гепатитом В сопровождалось увеличением маркеров холестаза - ЩФ и ГГТП.

У пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита и опис-торхоза пс сравнению с пациентами с изолированной патологией чаще отмечались изменения при абдоминальном УЗИ в виде диффузных изменений печени (56,7% и 46,7% соответственно), поджелудочной железы (60% и 43,3% соответственно), желчного пузыря (96,7 и 80% соответственно).

Таким образом, сочетанная вирусно-паразитарная патология характеризовалась более выраженными клинико-лабораторными изменениями в виде нарастания интенсивности как клинических проявлений, так и ла-бораторно-инструментальных данных по сравнению с изолированным хроническим вирусным гепатитом В и хроническим описторхозом.

Учитывая многочисленные плейотропные свойства цитокинов: ФНОа, ИЛ-lp, ИЛ-2 и ИЛ-10 в генезе заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, нами проводилось изучение характера их выработки у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, хроническим описторхозом, а также сочетанием хронического вирусного гепатита В с описторхозом.

Уровень ИЛ- ip в сыворотке крови у всех обследуемых был повышенным. Наименьшие показатели данного цитокина были выявлены у лиц с хроническим вирусным гепатитом В - 53,302±10,05 pg/ml при верхней границы нормы до 50 pg/ml. Более высокие показатели ИЛ-1 р наблюдались при хроническом описторхозе и составили 65,925±12,7 pg/ml. Наиболее высокие показатели данного цитокина отмечались в сыворотке пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хронической опиторхозной инвазией -187,490±6,7 pg/ml, что более чем в 3 раза превышает верхние границы нормальных показателей. Данное увеличение было достоверно выше Р<0,001 в сравнении с показателями пациентов с хроническим вирусным гепатитом В и достоверно выше Р<0,05 в сравнении с пациентами с хроническим описторхозом.

Нами проведено сопоставление уровня ИЛ-1Р с клиническими симптомами, биохимическими и сонографическими показателями у обследованных пациентов. Было отмечено, что ИЛ-ip у пациентов с хроничес-

ким вирусным гепатитом В у 21 человека (70%) был менее 50 пг/мл, а у 9 (30%) отмечалось превышение нормальных показателей. Значения цито-кина у пациентов с хроническим описторхозом и сочетанной микст патологией составили 26 (86,6%) менее 50 пг/мл и 4 (14,4%) более 50 пг/мл соответственно. При оценке клинических проявлений было отмечено, что болевой, диспепсический и астенический синдромы часто встречались у всех пациентов, увеличиваясь при нарастании показателей ИЛ-1р. При оценке биохимических показателей обращало на себя внимание увеличение частоты повышенных показателей АлАт, ГГТП и свободного билирубина у пациентов с хроническим описторхозом и вирусно-паразитарной микст патологией. При оценке данных УЗИ отмечено нарастание частоты гепатомегалии у пациентов хроническим вирусным гепатитом В с увеличенными показателями ИЛ-1 р и диффузных изменений в печени у больных микст-патологией с 73% при показателях ИЛ-1Р менее 50 до 75% при увеличении ИЛ-1 р более 50 р^ш1.

Уровень провоспалительного цитокина - ФНОа в сыворотке крови был также повышенным у всех пациентов. Наименьшие показатели данного цитокина были выявлены у лиц с хроническим описторхозом - 74,181±11,7 р^т1, при верхней границы нормы до 50 р^т1. Более выраженное повышение показателя этого цитокина наблюдалось у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В - 103,338±15,9 и наибольшие показатели ФНОа отмечались в сыворотке крови пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хронической опиторхозной инвазией -276,83±16,7 что более чем в 5 раз превышает верхние границы

нормальных показателей. Данное увеличение было достоверно выше Р<0,001 в сравнении с показателями пациентов с хроническим описторхозом.

Проведено сопоставление уровня ФНОа с клиническими, биохимическими и сонографическими изменениями у пациентов. Было отмечено, что показатель ФНОа у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В у 17 человек (56,6%) был менее 50 а у 13 (43,4%) отмечалось превышение нормальных показателей. Значения у пациентов с хроническим описторхозом составили у 21 пациентов (70%) менее 50 р§/т1 и 9 (30%) более 50 р^ш1, а при сочетанной микст патологии 20 (80%) и 10 (20%) соответственно. При оценке клинических проявлений было отмечено, что болевой, диспепсический и астенический синдромы часто встречались у всех групп пациентов, увеличиваясь при нарастании показателей ФНОа, особенно чётко данная тенденция встречалась при микст патологии. По-видимому, запуск выработки интерлейкином 1 р повреждения гепатоци-тов с усилением клинических проявлений при нарастании его уровня, в дальнейшем приводит к нарастанию повреждения печеночной ткани от ФНОа, индуктором синтеза которого он является. ИЛ-1Р как-бы "пере-

дает эстафету" своему приемнику, что в конечном итоге приводит к усилению клинических проявлений соразмерно степени увеличения ФНОа. При оценке биохимических показателей выявлено увеличение частоты повышенных показателей маркеров цитолиза и холестаза в группе пациентов с вирусно-паразитарной микст патологией при уровне ФНОа более 50 р§/ш1. При оценке данных УЗИ обращало на себя внимание наличие стабильно высоких показателей диффузных изменений в печени у больных как хроническим вирусным гепатитом В, так и микст-патологией.

Нами отмечена зависимость между увеличением выработки ФНОа и выраженностью диспепсического синдрома (Р=0,027) и желтушного синдрома (Р=0,02) у пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хроническим описторхозом, что подтверждает литературные данные об агрессивном действии данного цитокина на ткань печени.

Наиболее выраженные изменения в сыворотке крови были отмечены для показателей ИЛ-2. При этом существенные изменения, превышающие 5-7 норм для данного цитокина выявлены в сыворотке крови у больных всех 3 групп. Учитывая стабильно высокие показатели с небольшой разницей, достоверных различий между группами не выявлялось. Относительно меньшие показатели данного цитокина были выявлены у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В - 286,170±7,15 р^т1 при верхней границы нормы до 50 р£/ш1. Несколько более высокие показатели ИЛ-1 р наблюдались у пациентов с изолированным хроническим описторхозом - 310,693±11,1 р^т1. Наиболее высокий уровень данного цитокина был отмечен в сыворотке пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хроническим опиторхозом - 369,126±8,5 р{*/т1, что более чем в 7 раз превышает верхние границы нормальных показателей.

При сопоставлении уровня ИЛ-2 с клиническими, биохимическими и сонографическими изменениями у групп обследованных пациентов было выявлено, что показатель ИЛ-2 у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В у 10 человек (33,3%) был менее 50 а у 20 (66,7%) отмечалось превышение нормального уровня. Значения показателей у пациентов с хроническим описторхозом были такие же как при вирусном гепатите, а при сочетанной микст патологии 12 (40%) и 18 (60%) соответственно. При оценке клинических проявлений было отмечено, что наиболее выраженные болевой, диспепсический и астенический синдромы в данном случае встречались у пациентов с хроническим описторхозом, увеличиваясь при нарастании показателей ИЛ-2. По-видимому, учитывая активную роль данного цитокина в запуске аутоиммунных реакций можно предположить присоединение у пациентов с хроническим описторхозом реактивного гепатита при нарастании ИЛ-2. При оценке биохимических показателей обращало на себя внимание отсутствие значимых изменений

показателей маркеров цитолиза и холестаза у 3 групп пациентов. При оценке данных УЗИ зависимости гепатомегалии от уровня ИЛ-2 не отмечено.

Для выяснения участия противовоспалительных цитокинов в патогенезе нами проводилось исследование уровня ИЛ-10 у обследованных больных. Выраженное увеличение показателей противоспалительного ци-токина ИЛ-10, были отмечены во всех группах пациентов. Наименьшие показатели ИЛ-10 были выявлены у лиц с изолированным хроническим описторхозом -1286,185±17,15 превышая верхнюю границу нормы более чем в 12 раз. Более высокие показатели ИЛ-10 наблюдались при изолированном хроническом вирусном гепатите В - 1405,945±17,9 р|*/т1, превышая верхнюю границу нормы в 14 раз. Наиболее существенное повышение данного цитокина отмечалось в сыворотке пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хронической опистор-хозной инвазией -1450,061±19,67 р^т1, что более чем в 14,5 раз превышает верхнюю границу нормальных показателей для данного цитокина. Данное увеличение было достоверно выше (Р<0,01) в сравнении с показателями пациентов с хроническим описторхозом.

Учитывая имеющиеся литературные данные о выраженных нарушениях иммунологических процессов как при хронических вирусных гепатитах, так и при сочетании хронического вирусного гепатита с описторхоз-ной инвазией нами был проведён корреляционный анализ показателей цитокинов с уровнем иммуноглобулинов А, М и О у трёх групп обследованных больных. При оценке связей была выявлена зависимость между уровнем ИЛ-2 и уровнем иммуноглобулинов Ми С, при этом более выраженной она была в группе больных с сочетанием хронического вирусного гепатита и описторхозной инвазии в сравнении с больными описторхозом (Р=0,0306), что подтверждает зависимость между выработкой иммуноглобулинов и активностью ИЛ-2.

Для оценки динамики взаимодействия цитокинов нами проводился анализ по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. При этом были выявлены следующие особенности. Достоверно выраженная корреляция была отмечена между выработкой ИЛ-1 р и ФНОа в группе пациентов с хроническим описторхозом (р=0,360,1=2,05, Р=0,05) и достоверно выраженная корреляция между выработкой ИЛ-1Р и ФНОа в группе пациентов с хроническим описторхозом в сочетании с хроническим вирусным гепатитом В (р=0,434,1=2,55, Р=0,016). Следовательно, увеличение выработки ИЛ-1Р приводит к увеличению продукции ФНОа.

Таким образом, исходя из вышеизложенных результатов и литературных данных о взаимодействии и взаимоактивации цитокинов (Царего-родцева Т. М., Серова Т. И., 2003) можно проследить цепь встраивания цитокинов в патологический процесс у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, хроническим описторхозом, а также при их сочетании:

при развитии воспалительного процесса происходит увеличение выработки плейотропного провоспалительного цитокина ИЛ-1 р, наиболее быстро включающегося в патогенетический «каскад». Увеличение выработки данного цитокина приводит в нарастанию активации нейтрофилов, ТВ лимфоцитов и увеличению синтеза ИЛ-2 и ФНОа.

Усиление выработки ИЛ-2 приводит к увеличению цитотоксической активности клеток, а нарастание выработки ФНОа к усилению некроза гепатоцитов, запуску процессов апоптоза и увеличению окислительного «стресса», что в конечном итоге оказывает прямое цитотоксическое и цитолитическое воздействие на гепатоциты (рисунок 2).

Значительное нарастание выработки провоспалительного цитокина ИЛ-10 у пациентов всех трёх групп можно рассматривать в свете многочисленных протективных свойств данного цитокина (Какиши Б. й а1., 1997; БЬетег Р. А. е! а1,2001; Атагаа Я. е! а1., 2002), как мобилизацию защитных свойств организма на подавление синтеза провоспалительных цито-кинов, прежде всего ИЛ-1 Р и ФНОа.

Для оценки характера поражения печеночной ткани у 5 больных с хроническим вирусным гепатитом В и у 5 пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хроническим описторхозом было выполнено морфологическое исследование биоптатов печени.

Гистологическое исследование биоптатов печени больных хроническим вирусным гепатитом В показало характерные признаки воспаления различной степени активности - мононуклеарную воспалительную инфильтрацию в перипортальной зоне, лимфогистиоцитарную инфильтрацию с прорывом в печёночную дольку, склероз портальных трактов в сочетании с диффузной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, дискомп-лексацию печёночных балок, вакуольную дистрофию гепатоцитов, «матово-стекловидные» гепатоциты. Отмечено, что при сочетанной патологии ряд морфологических изменений (степень инфильтрации, фиброза) были выражены в большей степени, также у данной группы пациентов наблюдались выраженные явления холестаза.

Оценив динамику выработки про- и противовоспалительных цитоки-нов у обследованных пациентов, нам представлялось важным провести оценку влияния дегельминтизационной терапии празиквантелем (бильт-рицид) на характер выработки цитокинов.

Дегельминтизационная терапия проводилась всем 60 пациентам с подтверждённой описторхозной инвазией - 30 больным с хроническим описторхозом и 30 больным с сочетанием хронического описторхоза с хроническим вирусным гепатитом В.

Учитывая возможность негативного влияния бильтрицида на печеночные клетки и риск формирования острого аллергического дегельминти-зационного синдрома всем 60 пациентам перед проведением дегельмин-

Рис 2. Блок-схема участия иммунных механизмов в патогенезе хронического вирусного гепатита В и описторхоза

тизации проводилась тщательная предцегильминтизационная подготовка, которая включала в себя предложенный нами комплекс диагностических и терапевтических мероприятий:

1) В случаях появления синдрома цитолиза назначались гепатопротек-торы (гептрал, эссенциале, карсил), синдрома холестаза - препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсосан). Параллельно проводилось обследование на маркёры вирусных гепатитов.

2) Перед проведением дегельминтизации исключались эрозивно-язвен-ные поражения органов ЖКТ, с этой целью проводилось эндоскопическое исследование.

3) В случаях обнаружения эрозий или язв проводилось исследование на Helicobacter pylori

4) В случаях положительного результата на Helicobacter pylori проводили эрадикационную терапию, при отрицательном результате ограничивались назначением антисекреторных препаратов и антацидов.

5) Для уменьшения отёчности стенки желчных протоков назначали ан-тигистаминные препараты коротким курсом на 5-6 дней.

6) При наличии у пациентов эозинофилии выше 15% и лейкемоидной реакции с гиперэозинофилией выше 15% и лейкоцитозом более 20*109/л, прибегали к назначению глюкокортикостероидов коротким курсом.

При оценке показателей ФНОа у пациентов с хроническим описторхо-зом до и после дегельминтизационной терапии было выявлено следующее. У пациентов с изолированным хроническим описторхозом отмечалось достоверное снижение (Р<0,05) уровня провоспалительного цито-кина ФНОа по сравнению с показателем до дегельминтизации (74,181±11,7 pg/ml и 66,256±7,14 pg/ml) соответственно.

Аналогичная тенденция прослеживалась и при оценке характера выработки провоспалительного цитокина ФНОа у пациентов с сочетанием хронического описторхоза с хроническим вирусным гепатитом В (276,83±16,7 pg/ml и 96,997±12,6 соответственно, Р<0,01).

При оценке динамики изменений показателей ИЛ-1 ß у пациентов с изолированным хроническим описторхозом выявлялась незначительная тенденция к снижению уровня ИЛ-1 бета после дегельминтизации с 65,925±12,7 pg/ml до 63,117±11,8 pg/ml.

Значительные изменения уровня ИЛ-1 бета были отмечены у пациентов с сочетанием хронического описторхоза с хроническим вирусным гепатитом В. У лиц данной группы отмечалось достоверное снижение уровня ИЛ-1 ß до нормальных показателей со 187,490±6,7 pg/ml до 24,731 ±5,8 pg/ml (Р<0,001).

При оценке уровня ИЛ-2 у обследованных пациентов было выявлено незначительное снижение его выработки после дегельминтизации при

хроническом описторхозе с 310,693±11,1 pg/ml до 303,175± 14,7 pg/ml и более выраженное снижение с 369,126±8,5 pg/ml до 312,812±6,9 pg/ml при сочетании хронического описторхоза с хроническим вирусным гепатитом В.

Оценив характер изменений провоспалительных цитокинов у пациентов, нам представлялось важным оценить динамику изменений уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 до и после дегельминтизаци-онной терапии.

После проведения дегельминтизационной терапии у пациентов с опис-торхозом выявлялось повышение уровня ИЛ-10 с 1286,185±17,15 pg/ml до 1476,175±11,87 pg/ml, то есть превышение верхней границы нормы составило 12 и 14 раз соответственно. Более выраженное увеличение показателей ИЛ-10 было отмечено у пациентов с сочетанием хронического описторхоза с хроническим вирусным гепатитом В с 1450,061±19,67 pg/ ml до 1774,917±12,17 pg/ml (Р<0,01), то есть превышение верхней границы нормы составило 14,5 и 17 раз соответственно.

Следовательно, дегельминтизационная терапия имеет важное значение в прерывании агрессивных факторов поражения печеночной ткани. Одним из ключевых механизмов данного процесса, является значительное повышение уровня ИЛ-10 у пациентов как с хроническим опистор-хозом, так и с сочетанием хронического описторхоза с хроническим вирусным гепатитом В. Как известно ИЛ-10 обладает свойством инги-бировать фиброз и атрофию в печеночной ткани (Sheiner P.A. et al, 2001), а также ингибирует функциональную активность макрофагов и синтез моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов (Царегород-цева Т.М., Серова Т.И., 2003). Можно предполагать, что значительное повышение уровня данного цитокина у пациентов с сочетанием хронического описторхоза с вирусным гепатитом В прерывает синтез ИЛ-1 ß, ФНОа, ИЛ-2, тем самым предотвращая цитотоксическую активность клеток, процесс некроза гепатоцитов, тормозит клеточный апоптоз, что в конечном итоге уменьшает цитотоксические и цитолитические эффекты на гепатоциты (рис. 3).

Кроме того, уменьшение синтеза ИЛ-2, обладающего выраженными иммуногенными свойствами, наблюдаемое после дегельминтизации препятствует риску возникновения одного из самых грозных осложнений, наблюдаемых после дегельминтизации - аллергическому дегельминти-зационному синдрому.

Таким образом, проведение дегельминтизационной терапии с обязательной дифференцированной подготовкой больных имеет важное прогностическое значение у пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с описторхозом и может стать дополнительным механизмом поддержания полноты ремиссии хронического гепатита.

Рис 3. Блок-схема влияния дегельминтизации на прерывание иммунных механизмов патогенеза хронического вирусного гепатита В при его сочетании с хроническим описторхозом

ВЫВОДЫ

1. Развитие хронического вирусного гепатита В в условиях распространённого в Обь-Иртышском бассейне хронического описторхоза определяет частое их сочетание, влияющее на тяжесть течения хронического вирусного гепатита В.

2. Течение хронического вирусного гепатита В сопровождается высокой активностью провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ФНОа, ИЛ-2) и повышением показателей противовоспалительных (ИЛ-10).

3. Описторхоз, как паразитарное заболевание с локализацией гельминтов в желчных ходах печени, протекает с активацией провоспалительных (ИЛ-1 р, ФНОа, ИЛ-2) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов.

4. У пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с хроническим описторхозом отмечается усиление клинических проявлений заболевания - диспепсического и желтушного синдромов соответственно интенсивности повышения показателей цитокинов (ИЛ-1р, ФНОа).

5. Характер морфологических изменений в печени в виде воспалительных и фиброзных изменений при сочетании хронического вирусного гепатита В и хронического описторхоза обусловлен участием провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1Р).

6. В комплексном лечении вирусно-паразитарной микст-патологии необходимо проводить дегельминтизацию, в значительной мере снижающую активность провоспалительных цитокинов.

7. Проведение дегельминтизации должно проводиться с обязательной предподготовкой назначением антигистаминных средств или глюко-кортикостероидов в связи с опасностью развития острого аллергического дегельминтизационного синдрома и усиления активности гепатита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая широкое распространение сочетанной вирусно-паразитарной патологии в условиях Западной Сибири, рекомендуется обследовать пациентов с хроническим вирусным гепатитом В на наличие опис-торхозной инвазии.

2. Определение уровня цитокинов - ИЛ-1 р, ФНОа, ИЛ-2 у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В и при его сочетании с описторхозом может служить важным критерием активности патологического процесса и последующего прогноза.

3. Степень увеличения цитокина ИЛ-10 может бьггь использована как фактор оценки реактивности организма в борьбе с вирусно-паразитар-ной патологией.

4. Учитывая значительное уменьшение уровня провоспалительных цитокинов, особенно у пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В с описторхозом, а также выраженное увеличение уровня противовоспалительного цитокина - ИЛ-10 у пациентов после дегельминтизации, необходимо обязательное планирование дегельминтизационной терапии у данной категории больных.

5. Для профилактики развития острого аллергического дегельмин-

тизациоиного синдрома необходимо проводить подготовительную терапию пациентов с хроническим описторхозом и вирусно-паразитарной инвазией с назначением курса терапии антигистаминными средствами.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-лабораторные особенности хронического вирусного гепатита при микст-инфекции (В и С) / Л.М. Смирнова, В.И. Совалкин, Г.Р. Бикбавова // Материалы 2-й Всероссийской и Всеармейской конференции «Санкт-Петербург - Гастро-2000», Гастробюллетень, 2000. -№ 1-2.-С. 137.

2. Особенности диагностики острой фазы описторхоза / JI.M. Смирнова, A.A. Сускина, A.B. Губарева, Г.Р. Бикбавова и др. // Актуальные вопросы внутренней патологии, выпуск 6. - Омск, 2001. - С. 96-99.

3. Профиль цитокинов (ФНОа, ИЛ-1 ß, ИЛ-2) у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с хроническим описторхозом / Г.Р Бикбавова, В.И. Совалкин, И.Г. Утянская и др. // Тезисы выездного пленума НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии», Новосибирск,

2004. -М.: «Анахарсис»,-С. 173.

4. Профиль цитокинов (ФНОа, ИЛ-1 ß, ИЛ-2) у пациентов с хронически описторхозом / Г.Р. Бикбавова, В.И. Совалкин, Н.Г. Гордиенко и др. // Тезисы выездного пленума НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии», Новосибирск, 2004,-М. : «Анахарсис».-С. 213.

5. Уровень ИЛ-2 у пациентов с сочетанием хронического вирусного гепатита В и описторхоза / Г.Р. Бикбавова, В.И. Совалкин., Е.В. Пахал-кова, Р.К. Бикбавова// Тезисы «V съезд общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии», Москва, 3-6 февраля 2005 г. - М. : «Анахарсис», 2005. - С. 208-209.

6. Динамика цитокинов (ФНОа, ИЛ-1 ß, ИЛ-2) до и после лечения хронического описторхоза у больных на фоне репликации хронического вирусного гепатита В / Г.Р. Бикбавова, В.И. Совалкин, Л.М. Смирнова, Е.В. Пахалкова//Материалы 7-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2005», Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2005. - № 2-3. - С. 13.

7. Особенности выработки цитокинов (ФНОа, ИЛ-1 ß, ИЛ-2) в зависимости от степени активности хронического вирусного гепатита В / Г. Р. Бикбавова, В.И. Совалкин, Т.И. Долгих, Л.М. Смирнова//Материалы научно-практической конференции с международным участием «Проблемы клиники, диагностики и терапии гепатитов, Харьков,

2005. С. 38-39.

8. Профиль провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-lß, ИЛ-2) у больных с хроническим вирусным гепатитом В / Г.Р. Бикбавова, В.И. Совалкин, Т.И. Долгих и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - TXV. № 1. - С. 5.

9. Динамика уровня цитокина интерлейкин-10 у больных хроническим описторхозом до и после дегельминтизации / Г.Р. Бикбавова, В.И. Совалкин, Т.Н. Березникова и др. // Сборник научных работ, посвященный 85-летию Омской областной клинической больницы. - Омск, 2005. - С. 259-260.

10. Динамика показателей противоспалительного цитокина интерлейкин-10 у больных хроническим вирусным гепатитом В в сочетании с опи-торхозной инвазией до и после дегельминтизации / Г.Р. Бикбавова, В.И. Совалкин, Т.И. Долгих и др. // Сборник научных работ, посвященный 85-летию Омской областной клинической больницы. - Омск, 2005. - С. 258-259.

11. Цитокиновые механизмы в формировании воспалительных заболеваний печени / В.И. Совалкин, Г.Р. Бикбавова, H.A. Жуков и др. // Гепатология. - 2005. - № 1. - С. 4-7.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАг - аланинаминотрансфераза

АсАт - аспаргатаминогрансфераза

ГГГГТ - гаммагаютамилтранспептидаза

ЩФ - щелочная фосфатаза

ИЛ-1Р - интерлейкин 1 бета

ИЛ-10 - интерлейкин 10

ИЛ-2 - интерлейкин 2 ФНОа - фактор некроза опухолей альфа

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГ - хронический гепатит

ХО - хронический описторхоз

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

На правах рукописи

БИКБАВОВА ГАЛИЯРАВИЛЬЕВНА

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ В ФОРМИРОВАНИИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В, ХРОНИЧЕСКОГО ОПИСТОРХОЗА И ИХ СОЧЕТАНИЙ

14.00.05 -внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

0мск-2005

Лицензия ЛР № 020845

Подписано в печать 23.11.05 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099, Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98

№24 0 9 2

РНБ Русский фонд

2006-4 29940

Оглавление диссертации Бикбавова, Галия Равильевна :: 2005 :: Омск

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. Обзор литературы. Современные взгляды на роль иммунологических механизмов в патогенезе заболеваний печени.

1.1 Гепатит В - как важная социальная проблема XXI века.

1.2 Роль цитокинов в патогенезе вирусных гепатитов.

1.3 Современные взгляды на проблему хронического описторхоза, участвующего в формировании и прогрессировании заболеваний органов гепа-тобилиарной области и других органов и систем.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования. Дизайн исследования.

ГЛАВА Ш. Клинико-лабораторная характеристика групп обследованных пациентов.

ГЛАВА IV. Характер выработки про- и противовоспалительных цитокинов и из взаимосвязь с клиническими, лабораторными и интрументальными особенностями у обследованных пациентов.

ГЛАВА V. Динамика изменений уровня цитокинов у пациентов с хроническим описторхозом и сочетанной вирусно-паразитарной микст-патологией после дегельминтизационной терапии.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Бикбавова, Галия Равильевна, автореферат

Вирусные гепатиты являются глобальной проблемой, которая всё ещё да-лёка от своего решения: согласно расчётным данным ВОЗ в разных странах мира вирусными гепатитами страдают или перенесли заболевание в прошлом до 2 млрд. человек [160]. По суммарному распространению НВУ-инфекция превосходит другие сывороточные вирусные гепатиты человека. От вирусных гепатитов ежегодно погибает до 1,0-1,5 млн. человек [269]. По данным ВОЗ среди диагностируемых заболеваний гепатит В занимает 9 место среди причин смертности населения в разных странах мира.

Важной особенностью течения вирусного гепатита В в ЗападноСибирском регионе является его сочетание с описторхозной инвазией, что является определяющим фактом в клинико-лабораторных особенностях течения заболевания, прогнозе [13, 19, 76]. Имеющиеся в литературе немногочисленные работы, посвященные изучению сочетания гепатитов с описторхозной инвазией, показали усиление клинических проявлений гепатита, изменение лабораторных анализов у данной категории больных, а также гиперпродукцию иммуноглобулинов и повышение выработки циркулирующих иммунных комплексов [74, 76, 95]. В выполненных исследованиях подчёркивается важность и необходимость дальнейшего углублённого изучения данной проблемы.

В последние годы в отечественной и зарубежной научной литературе особое значение в развитии и течении заболеваний различных органов и систем стало отводится цитокинам, представляющим собой эндогенные биологически активные медиаторы и продуцируемые преимущественно лимфоцитами, моноцитами и макрофагами в ответ на внешний стимул [24, 139, 159]. Немаловажное значение отводится цитокинам в патогенезе заболеваний органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы [28, 29, 96].

Учитывая, имеющиеся в литературе данные о развитии изменений в Т-хелпером звене и гуморальных звеньях иммунитета у больных с сочетанием вирусного гепатита с описторхозной инвазией представляет большой научный интерес изучение процессов выработки цитокинов при вирусно-паразитарном поражении печени и влияние дегельментизации на эти механизмы.

Задачи исследования

1. Изучить частоту сочетания хронического вирусного гепатита В и хронического описторхоза в эндемичном Обь-Иртышск9м очаге среди госпитализированных больных.

3. Изучить профиль выработки цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом В, хроническим описторхозом, а также при сочетанном вирусно-паразитарном поражении печени.

4. Оценить характер морфологических изменений в печени при сочетании хронического вирусного гепатита В и хронического описторхоза.

Положения выносимые на защиту

• Клинические и клинико-лабораторные показатели отражают особенности течения хронического вирусного гепатита В при сочетании с описторхозом (интенсивные болевой, диспепсический, астеновегетативный синдромы в сочетании с биохимическими признаками цитолиза и холестаза)

• Выявленные у больных хроническим вирусным гепатитом В и хроническим описторхозом изменения в показателях про- (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-2) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов указывают на их роль в активности и тяжести течения указанных заболеваний

• В условиях сочетания хронического вирусного гепатита В с описторхозом степень активности и тяжести течения заболеваний, а также характер морфологических изменений значительно возрастают

• В комплексном лечении сочетанного вирусно-паразитарного поражении печени особое значение приобретает проведение тщательной подготовки к дегельминтизации с учетом опасности развития аллергического дегельминти-зационного синдрома и обострения гепатита

• Дегельминтизационная терапия пациентов с сочетанной вирусно-паразитарной инвазией приводит к нарастанию факторов защиты печеночной ткани от повреждения в виде значительного увеличения выработки про-тивоспалительного цитокина - интерлейкина 10.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследования показателей цитокинов у пациентов с сочетанием вирусного гепатита В с хроническим описторхозом в сравнении с изолированными группами больных хроническим вирусным гепатитом В и хроническим описторхозом.

Впервые было установлено, что в формировании поражения печени при со-четанной вирусно-паразитарной инвазии важная роль принадлежит высокой активности провоспалительных цитокинов - интерлейкина - 1Р, ИЛ-2, ФНОа. Установлена связь между степенью активности провоспалительных цитокинов и тяжестью течения хронического вирусного гепатита В. Впервые проведена оценка динамики выработки цитокинов после проведения дегельминтизационной терапии, а также отмечена динамика изменений клинико-лабораторных показателей.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволяет рекомендовать применение исследования показателей ИЛ- 1 |3, ИЛ-2, ИЛ-10, ФНОа для решения вопроса об оценке степени активности воспалительного процесса в печени при сочетанной вирусно-паразитарной инвазии. Показатели этих цитокинов могут быть использованы для оценки тяжести обострения, эффективности проводимого лечения и оценки полноты ремиссии. Для профилактики развития острого аллергического дегельминтизационного синдрома необходимо проводить тщательную подготовку пациентов как с изолированным хроническим описторхозом, так и с вирусно-паразитарной патологией назначением курса лечения антигистаминными препаратами и по показаниям глюкокортикостероидами.

Апробация работы.

Материалы исследования доложены на выездном пленуме научного общества гастроэнтерологов России «Новые горизонты гастроэнтерологии», Новосибирск, 2004, 5 съезде научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2005 год, международной практической конференции «Проблемы клиники, диагностики и терапии гепатитов» г. Харьков, 2005 г., 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня», Москва, 2005 год, 7-м международном славянобалтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2005», научной конференции, посвященной 85-летию Омской областной клинической больницы, Омск 2005.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 11 научных статей, из них 3 в центральных Российских специализированных журналах.

Структура и объём диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в формировании клинической картины хронического вирусного гепатита В, хронического описторхоза и их сочетаний"

выводы

2. Течение хронического вирусного гепатита В сопровождается высокой активностью провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-2) и повышением показателей противовоспалительных (ИЛ-10).

3. Описторхоз, как паразитарное заболевание с локализацией гельминтов в желчных ходах печени, протекает с активацией провоспалительных (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-2) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов.

7. Проведение дегельминтизации должно проводиться с обязательной пред-подготовкой назначением антигистаминных средств или глюкокортикостероидов в связи с опасностью развития острого аллергического дегель-минтизационного синдрома и усиления активности гепатита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Определение уровня цитокинов - ИЛ-1Р, ФНОа, ИЛ-2 у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В и при его сочетании с опи-сторхозом может служить важным критерием активности патологического процесса и последующего прогноза.

3. Степень увеличения цитокина ИЛ-10 может быть использована как фактор оценки реактивности организма в борьбе с вирусно-паразитарной патологией.

5. Для профилактики развития острого аллергического дегельминти-зационного синдрома необходимо проводить подготовительную терапию пациентов с хроническим описторхозом и вирусно-паразитарной инвазией с назначением курса терапии антигиста-минными средствами.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Бикбавова, Галия Равильевна

1. Ахмедов В.А. Нарушение функции двенадцатиперстной кишки - причина формирования рефлюксной болезни у больных хроническим описторхозом / В.А. Ахмедов, Н.С. Турилова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и ге-патологии. - 2000. - № 10,11. - С. 122.

2. Бакеев Д. В. Клинико-иммунологическое обоснование применения индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в лечении хронических вирусных гепатитов В и С : автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.В. Бакеев. -Саратов, 2003. 18 с.

3. Балашева И.И. Роль описторхозной инвазии в патологии детства / И.И. Ба-лашева, З.Г. Миронова, З.П. Касьянова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - № 16,17. - С. 66-67.

4. Белобородова Э. И. Клинико-функциональное состояние тонкой кишки у больных хроническим описторхозом / Э.И. Белобородова, М.И. Калюжина, Л.П. Солдатова// Тер. арх. 1989. - №2. - С. 64-66.

5. Белобородова Э.И. Клинико-функциональная характеристика изменений желчевыводящей системы у больных описторхозом / Э.И. Белобородова, Ю.В. Тимченко // Практ. Врач.-1999.-№10.-С. 26-30.

6. Белозеров В. С. Описторхоз / B.C. Белозеров, Е.П. Шувалова Л.: Медицина, 1981.- 127 с.

7. Белозеров Е. С. Клинико-биохимические и гистохимические показатели у больных вирусным гепатитом и описторхозом : автореферат дис. . докт. мед. наук / Е.С. Белозеров. Ленинград, 1974. - 25 с.

8. Белозеров Е. С., Шувалова Е. П. Описторхоз.- Л.: Медицина, 1981.-128 с.

9. Богоявленский Ю.Н., Современные аспекты клинического течения, эпидемиологи и профилактики описторхоза / Ю.Н. Богоявленский, Ю.В. Тимчен-ко//Воен.-мед. журнал. 1998. - №5. - С. 44

10. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В. Т. Ивашкина. М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2002. - 416 е.: ил.

11. П.Буеверов А. О. Острый вирусный гепатит В / А .О. Буеверов // Consilium medicum. 2001. - Т. 4.,№6. - С. 282-286.

12. Гиновкер И. А. Иммуноморфологические и цитохимические изменения лимфоидных органов при экспериментальном описторхозе / И.А. Гиновкер // Мед. паразитология и паразитерные болезни. 1977. -N 6. - С. 653-657.

13. З.Глумов В. Я. Мофология, морфогенез и патогенез хронического гепатита и цирроза печени при описторхозе : автореф. дис. . докт. мед. наук. / В .Я. Глумов. Москва, 1981. - 39 с.

14. Горбунова Л. А. Лабораторная диагностика описторхоза / Л.А. Горбунова,//. Лаб. дело. 1985,-N 1.-С. 6-7.

15. Григорьев П. Я., Яковенко А. В. Клиническая гастроэнтерология: Учебник для студентов медицинских вузов, врачей и курсантов учреждений последипломного образования. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 704 с.

16. Долгих В. Т. Избранные лекции по иммунопатологии.- Омск: Издательство Омской гос. Мед. академии, 1996. 192 с.

17. Дьяченко А. А. Характеристика иммунного статуса на различных этапах естественного течения HCV-инфекции : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. А. Дьяченко Новосибирск, 2002. - 20 с.

18. Жмуров В. А. Влияние опистохозной инвазии на течение вирусного гепатита / В. А. Жмуров, Е. В. Чесноков, С. А. Соколов // Материалы 8 между ародно-го симпозиума «Медицина и охрана здоровья 2002». - Тюмень, 2002. - С. 40.

19. Жуков Н. А. Аллергический дегельминтизационный синдром при опистор-хозе / H.A. Жуков, С.К. Климова // Тер. арх.- 1993.- №11.- С. 49-53.

20. Журкин А. Т. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных хроническими вирусными гепатитами / А.Т. Жур-кин, C.JL Фирсов, М.В. Маркова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. -№ 5. - С. 28-31.

21. Журкин А. Т. Продукция цитокинов и интерферонотерапия у больных хроническими вирусными гепатитами / А.Т. Журкин, C.B. Соловьев // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - №5. - С. 27-29.

22. Зубов Н. А. К патоморфозу при описторхозе / H.A. Зубов // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. 1968. - №4. - С. 409-410.

23. Ивашкин В.Т. Прогресс в изучении и терапии хронических вирусных гепатитов / В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 1997. -№5. -С.22-26.

24. Иммунный ответ у больных хроническим описторхозом / Н.В. Карбышева, А.Н. Трунов, И.Н. Киушкина, О.О. Обухова // Консилиум. -2001.-№6. С. 15-18.

25. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т. М. Царегородцева, М. М. Зотина, Т. И. Серова и др. // Терапевтический архив. -2003. №2. - С. 7-9.

26. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А. С. Логинов, Т. М. Царегородцева, М. М. Зотина и др. // Терапевтический архив.-2001. №2. -С. 17-20.

27. К вопросу о поражении проктосигмоидального отдела толстой кишки при хроническом описторхозе / Р.В. Репникова, Э.И. Белобородова, И.Р. Рубис и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2001. - № 12,13. - С. 37-39.

28. Клинико- иммунологические аспекты внутренней и инфекционной патологии в эндемическом очаге описторхоза. Сборник научных трудов. Омск, 1987.- 94 с.

29. Клинико-функционально-морфологическое состояние толстой кишки у больных сахарным диабетом в сочетании с хроническим описторхозом /

30. О.А. Павленко, М.И. Калюжина, В.А. Бурковская, Н.Г. Крицкая // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2001. - № 12,13. - С. 35-37.

31. Клинические и патоморфологические особенности хронических вирусных гепатитов в сочетании с описторхозом / А.И. Пальцев, Е.И. Мигуськина, Д.Л. Непомнящих, Г.И. Непомнящих // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2000. - № 10,11. - С. 59-63.

32. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. 3 т., / Под ред. А. В. Калинина, А. И. Хазанова. М.: Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, 2002,- №3. 363 с.

33. Кононов А. В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori / А.В. Кононов // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии.- М., 1999. С. 29-45.

34. Коршунов П. П. Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста : автореф. дис. . канд. мед. наук/П.П. Коршунов. СПб., 1998.- 20с.

35. Котелкин А. Т. Поиски изучения иммунологических маркеров Opisthorchis felineus и исследование возможности их использования для иммунодиагностики описторхоза : автореф. дис. . канд. биологических наук. / А.Т. Ко-телкин. Кольцово, 2000.- 20 с.

36. Краткое руководство по гастроэнтерологии /Под редакцией В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Раппопорта.- М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2001. -458 е.: ил.

37. Крылова Н.А. Эффективность антигельминтной терапии у больных язвенной болезнью желудка при сочетании с хроническим описторхозом / Н.А. Крылова, Э. И. Белобородова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2000. -№ 10,11.-С. 35-36.

38. Лечение отечно-асцитического синдрома при циррозе печени / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, H.A. Агафонова и др. // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. T.V, № 3 - Приложение 1, С. 271.

39. Лобзин Ю. В. Лечение инфекционных больных: Учеб.-метод. Пособие для студентов мед. вузов / Ю. В. Лобзин, Ю. П. Финогеев, С. Н. Новицкий. -СПб.: Фолиант, 2003. 125 с.

40. Логинов А. С. Классификация и номенклатура хронических болезней печени / A.C. Логинов // Российский гастроэнтерологический журнал. 1995. - №2. -С. 3-7.

41. Логинов А. С. Проблемы современной клинической гепатологии / A.C. Логинов // Тер. арх. 1992. - №2. - С. 4-6.

42. Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Гастроэнтерология: Справочник. М.: Русский врач, 1998.-С. 70-71.

43. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В. Т. Ивашкин, С. Н. Маммаев, А.О. Буеверов и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. -№6. - С. 7-12.

44. Михайлов М. И. Гепатит В аспекты изучения / М.И. Михайлов // Вопросы вирусологии.- 1990.- № 4. - С. 268-277.

45. Михайлов М. И. Метод полимеразной цепной реакции в лабораторной диагностике гепатитов В и С / М.И. Михайлов, О.В. Попова // Клиническая лабораторная диагностика . 1997. - №7. - С. 9-11.

46. Молчанова О. В. Сочетание клонорхоза и хронического гепатита (клинико-лабораторные аспекты) : Автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Молчанова. Хабаровск, 2000. - 23с.

47. Морфологическая характеристика хронических гломерулонефритов при сочетании с хроническим описторхозом / Е.В. Калюжина, Л.И. Зибницкая, Л.Г.

48. Суркова и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. -2003. -№ 16,17. С. 217-218.

49. Павлович С. А. Основы иммунологии 2-е изд., стер. Мн.: Выш. шк., 1998.114 е.: ил.

50. Пальцев А. И. Диагностика и патогенетическое значение дискинезий желчных путей при хроническом описторхозе / А.И. Пальцев // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. Матер, научн.-практ. конф. Томск. - 1993. - С. 144.

51. Пальцев А. И. Заболевания органов пищеварения при хроническом опистор-хозе.- Новосибирск, 1996.- 159 с.

52. Пальцев А. И. Клиника, диагностика и лечение хронического описторхоза / А.И. Пальцев // Клиническая медицина. 2003. - №4.-С. 49-53.

53. Пальцев А. И. Патология органов пищеварения при хроническом описторхозе : патоморфоз, клиника, диагностика, лечение и профилактика / А.И. Пальцев -Автореф. дис. . докт. мед. наук. Новосибирск. - 1995. - 51 с.

54. Пальцев А.И. Дифференциальная диагностика хронического вирусного гепатита С и хронического вирусного гепатита С сочетанного с описторхозом / А. И. Пальцев, С. В. Яхина // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - №16. - С. 175-178.

55. Пасечников В. Д. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепатоцеллюлярной карциномы / В. Д. Пасечников, С. 3. Чуков // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопоктол. 2002. - №2. - С. 30-37.

56. Патология толстой кишки при хроническом описторхозе / Р.В. Решетникова, Г.Н. Ильина, И.Р. Рубис, JI.B. Начаева // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2000. -№ 10,11. - С. 188-189.

57. Патоморфоз описторхоза / А.И. Пальцев, А.Е. Сердюков, В.Г. Кузнецова, Г.Ф. Белов //Мед. паразитол. и паразитар. болезни. -1994.-№1. С. 29-33.

58. Плотников H. Н. Описторхоз / H.H. Плотников // М.: Медицина, 1953,- 128 с.

59. Подымова С. Д. Болезни печени. Руководство для врачей.- 2-е изд., перераб. и доп. / С.Д. Подымова // М.: Медицина, 1993. 544 с.

60. Показатели цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С / О. В. Корочкина, Д. М. Собчак, Е. А. Михайлова, Э. А. Монакова // Клиническая медицина. 2003. - №9. -С. 49-53.

61. Пустовалова В. Я. Роль миграции населения в распространении описторхоза за пределы Обь- Иртышского очага инвазии / В.Я. Пустовалова // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1989.-№2. - С. 14-16.

62. Райкис Б. Н., Пожарская В. О., Казиев А. X. Общая микробиология с вирусологией и иммунологией (в графическом изображении).-М.: «Триада-Х», 2002.- 352 с.

63. Руководство по инфекционным болезням / Ред. Ю. В. Лобзин, 3-е изд., доп. и перераб.- СПб.: Фолиант, 2003.-1037 с.

64. Серов В. В. Современная классификация хронических гепатитов / В.В. Серов //Рус. Мед. журн. 1996. - Т. 4, №3. - С. 179-182.

65. Серов В.В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени / В.В. Серов, Н. А. Мухин // Вестник РАМН. 2000. - №1. -С. 44-47.

66. Смирнова Л.М. Хронический вирусный гепатит в ассоциации с описторхоз-ной инвазией: особенности клиники и течения / Л. М. Смирнова, В. И. Со-валкин, Л. Н. Муравлянская // Рос. гастроэнтерол. журн. 1998. -№1.- С. 912.

67. Соколов С. А. Клинико-патогенетические взаимосвязи иммунологических и биохимических показателей у больных хроническим вирусным гепатитом в сочетании с описторхозом / С. А. Соколов; Тюмен. Гос мед. акад.- Тюмень, 2002.-22 с.

68. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты,- 2-е изд., перераб. и доп. / С.Н. Сорин-сон // СПб: «Теза», 1998. -278 с.

69. Состояние микробиоценоза толстой кишки у больных с колитическим синдромом при хроническом описторхозе /Р.В. Репникова, Э.И. Белобородова, И.Р. Рубис, Г.Н. Ильина // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. - № 16,17. - С. 51-53.

70. Состояние пищеварительной системы у больных сахарным диабетом на фоне резидуального периода хронического описторхоза / O.A. Павленко, Е.В. Калюжина, М.О. Науменко и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2003. -№ 16,17. - С. 172-173.

71. Состояние поджелудочной железы в резидуальный период хронического описторхоза / М.И. Калюжина, Т.А. Колосовская, Ю.А. Тиличенко и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2001. - № 12,13. - С. 26-29.

72. Справочник Харрисона по внутренним болезням / Под ред. К. Исслельбахе-ра, Е. Браунвальда, Дж. Вильсон и др. СПб: Питер Пресс, 1999. - 976 с. — (Серия «Спутник врача»).

73. Тареев Е. М. Хронические гепатиты и циррозы печени / Труды 4-го всероссийского съезда терапевтов (15-18 декабря 1976 г.).- Л., с. 48-64.

74. Токмалаев А. К. Особенности течения кишечного амебиаза при сочетании с другими болезнями / А. К. Токмалаев, С. П. Попова, Н. Г. Безбородов // Мед. паразитол. и паразитар. болезни. -2000. №4. - С. 45-47.

75. Тун М.Р. К вопросу о состоянии печени при хроническом описторхозе / М.Р. Тун, Э.И. Белобородова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и-гепатологии. 1995.-№ 1.-С. 9-12.

76. Фрейдлин И. С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляционной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - №3. - С. 44-48.

77. Фрейдлин И. С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назарова // Вестник РАМН. -1997.-№11.-С. 13-17.

78. Фридлянд И. Ф. Показатели иммунитета при вирусном гепатите В и их использование для прогнозирования исходов и лечения : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Ф. Фридлянд. Новосибирск, 1998. - 18 с.

79. Функциональное состояние системы интерферона при иннапаратной и клинической инфекции вирусными гепатитами В и С / JT. С. Приймяги, И. Б. Кремерман, В. Т. Тефанова и др. // Вопр. Вирусологии. -1999. №2. -С. 85-88.

80. Хабас Г.Н. Лечение доброкачественных очаговых поражений печени на фоне описторхоза / Г.Н. Хабас // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепа-тологии. 2000. - № 10,11. - С. 198-199.

81. Хазанов А. И. Функциональная диагностика болезней печени.- М.: Медицина, 1988.- 301 с.

82. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология.- М.: Медицина, 2000.- 432 с.

83. Хардикова С.А. Новые способы лечения хронического описторхоза у больных псориазом / С.А. Хардикова, Э.И. Белобородова, П.Н. Пестерев // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 2001. - № 12,13. - С. 212-213.

84. Хронический вирусный гепатит в ассоциации с описторхозной инвазией: особенности клиники и лечения / Л.М. Смирнова, В.И. Совалкин, Л.Н. Му-равлянская и др. // Рос. гастроэнтерологический журнал. 1998. - №4. - С. 183-184.

85. Царегородцева Т. М., Серова Т. И. Цитокины в гастроэнтерологии.- М.: « Анахархис», 2003.- 96 с.

86. Чуйкова К.И. Комплексная терапия хронического вирусного гепатита, протекающего на фоне описторхоза / К. И. Чуйкова // Терапевтический архив. 2002. - №11. - С. 10-12.

87. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук. : Пер. с англ. / Под ред. 3. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. М. : Гэотар Медицина, 1999.-864 с.

88. Шлычков А. В. Заболевания внутренних органов у населения эндемичного очага описторхоза: особенности клиники, патогенеза, лечения (клинико-эксперементальное исследование) : автореф. дис. . докт. мед. наук. / A.B. Шлычков Омск, 1990.-33 с.

89. Этиология и лабораторная диагностика гельминтозов человека на территории Омской области. Под редакцией проф. Т. М. Лютиковой- Омск, 1998.142 е.: ил.

90. Яблоков Д. Д. Описторхоз человека. Томск, 1979.-237 с.

91. Яковенко Э. П. Лечение хронических вирусных гепатитов / Э.П. Яковен-ко, А.Н. Поляков // Практикующий врач. 1997. - № 10. - С. 24.

92. A cathepsin F of adult Clonorchis sinensis and its phylogenetic conservation in trematodes / Т.Н. Kang, D.H. Yun, E.H. Lee et al. // Parasitology. 2004. -Vol.128. - P. 195-207.

93. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis C virus infection / D.R. Nelson, H.L. Lim, C.G. Marousis et al. // Dig. Dis. Sci. -1997. -V ol.42, №12. P. 2487-2494.

94. Adenosylmethionine, cytokines, and alcoholic liver disease / C.J. McClain, D.B. Hill, Z. Song et al. //Alcohol. 2002. - Vol. 27, № 3. - P. 185-192.

95. An analysis of acute changes in interleukin-6 levels after treatment of hepatitis C with consensus interferon / S.J. Cotler, K.R. Reddy, J. McCone et al. // J." Interferon. Cytokine. Res. 2001. - Vol.21,№12. - P. 1011-1019.

96. Analysis of the effect of IL-12 therapy on immunoregulatory T-cell subsets in patients with chronic hepatitis C infection / H. Barth, R. Klein, P.A. Berg et al. // Hepatogastroenterology. 2003. - Vol.50,№49. - P. 201-206.

97. Analysis of the genes expressed in Clonorchis sinensis adults using the expressed sequence tag approach / J.S.Lee, J. Lee, S.J. Park, T.S. Yong // Parasi-tol. Res. 2003. - Vol.91,№4. - P. 283-289.

98. Association of TNF-alpha promoter polymorphisms with the clearance of hepatitis B virus infection / Y.J. Kim, H.S. Lee, J.H. Yoon et al. // Hum. Mol. Genet. 2003. - Vol.12,№19. - P. 2541-2546.

99. Biermer M. Tumor necrosis factor alpha inhibition of hepatitis B virus replication involves disruption of capsid Integrity through activation of NF-kappaB / M. Biermer, R. Puro, R.J. Schneider // J. Virol. 2003. - Vol.77,№7. - P. t 4033-4042.

100. Bile duct changes in rats reinfected with Clonorchis sinensis / D. Choi, S.T. Hong, S. Li et al. // Korean. J. Parasitol. 2004. - Vol.42,№l. - P.7-17.

101. Blood neutrophil functions and cytokine release in severe alcoholic hepatitis: effect of corticosteroids / J. Taieb, P. Mathurin, C. Elbim et al. // J. Hepatol. -2000. -Vol.32,№4. P. 579-586.

102. Carreno V. Biological properties of interleukin-12 and its therapeutic use in persistent hepatitis B virus and hepatitis C virus infection / V. Carreno, J.A.Quiroga // J. Viral. Hepat. 1997. - Suppl 2. - P. 83-86.

103. Cavanaugh V.J. Interleukin-12 inhibits hepatitis B virus replication in transgenic mice / V4- Cavanaugh, L.G. Guidotti, F.V. Chisari // J. Virol. 1997. -Vol.71,№4. - P. 3236-3243.

104. Cellular and humoral immune responses induced by intradermal or intramuscular vaccination with the major hepatitis B surface antigen / F. Rahman, A. Dahmen. S. Herzog-Hauff et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 521-527.

105. Characterization of self-reactive T cells that evade tolerance in hepatitis B e antigen transgenic mice / D.R. Milich, F. Schodel, D.L. Peterson et al. // Eur. J. Immunol. 1995. - Vol. 25. - P. 1663-1672.

106. Chemokine-chemokine receptor interactions provide a mechanism for the selective recruitment of Thl lymphocytes into hepatitis C infected liver / P.L. Shields, M. Salmon, S.G. Hubscher et al. // Hepatology. 1998. - Vol.28. - P. 465.

107. Chisari F.V. Hepatitis B virus immunopathogenesis / F.V. Chisari, C. Ferrari // Annu. Rev. Immunol. 1995.- Vol.13. - P. 29-45.

108. Chisari F.V. Viruses, immunity and cancer: Lessons from hepatitis B / F.V. Chisari // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 154. - P. 1118-1132.

109. Circulating IL-2 and IL-10 in chronic active hepatitis C with respect to the response to IFN treatment / H. Bozkaya, A.M. Bozdayi, N. Asian et al. // Infection. 2000. -Vol.28,№5. - P. 309-313.

110. Circulating IL-2, IL-10 and TNF-alpha in chronic hepatitis B: their relations to HBeAg status and the activity of liver disease / H. Bozkaya, M. Bozdayi, R. Turkyilmaz et al. // Hepatogastroenterology. 2000. - Vol.47,№36. - P. 16751679.

111. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis C virus infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. et al. // Mediators. Inflamm. 1998. - Vol.7,№4. - P. 295-297.

112. Clinical and epidemiological features of patients with clonorchiasis / K.X. Wang, R.B. Zhang, Y.B. Cui et al. // World. J. Gastroenterol. 2004. -Vol.l0,№3. -P. 446-448.

113. Cutting edge: Inhibition of hepatitis B virus replication by activated NK T cells does not require inflammatory cell recruitment to the liver / K. Kakimi, T.E. Lane, F.V. Chisari, L.G. Guidotti // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 6701-6705.

114. Cytokine gene polymorphisms in patients infected with hepatitis B virus / Z. Ben-Ari, E. Mor, O. Papo et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol.98,№l. - P. 144-150.

115. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis / A.J. Czaja, S. Cookson, P.K. Constantini et al.// Gastroenterology. 1999. - Vol.117,№3. - P. 645-652.

116. Cytokine release of peripheral blood mononuclear cells in children with chronic hepatitis B virus infection / H.Y. Hsu, M.H. Chang, Y.H. Ni, P.L Lee et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. - Vol.29,№5. - P. 540-545.

117. Cytokine-dependent anti-viral role of CD4-positive T cells in therapeutic vaccination against chronic hepatitis B viral infection / F. Ren, K. Hino, Y. Yamaguchi Y et al. // J. Med. Virol. 2003. - Vol.71 ,№3. - P. 376-384.

118. Cytokine-induced inflammatory liver injuries / H. Tsutsui, K. Adachi, E. Seki, K. Nakanishi // Curr. Mol. Med. 2003. - Vol.3,№6. - P. 545-559.

119. Cytokine-mediated apoptosis and inhibition of virus production and anchorage independent growth of viral transfected hepatoblastoma cells / G. Yared, K.B. Hussain, M.G. Nathani et al. // Cytokine. 1998. - Vol.10,№8. - P. 586-595.

120. Cytotoxic T lymphocyte responsiveness after resolution of chronic hepatitis B , virus infection / B. Rehermann, D. Lau, J.H. Hoofnagle. F.V. Chisari // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 7. - P. 1655-1665.

121. Defective antiviral cytokines in chronic hepatitis C virus infected livers / A.S. Gaweco, V. Rustgi, T. Hassanein et al. // Hepatology.- 1995.-Vol.22.-P.335.

122. Defective interleukin-2 production in children with chronic hepatitis B: role of adherent cells / S. Guida, M. Fiore, I. Scotese et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1997. -Vol.24, №3. - P. 312-316.

123. Diagnostic usefulness of intradermal test for clonorchiasis in patients with pancreatobiliary diseases / K.R. Joo, M.S. Lee, T.G. Yun et al. // Korean. J. Gastroenterol. 2003.- Vol.42,№3. - P. 232-236.

124. Different cytokine profiles of intraphepatic T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections / A. Bertoletti, M.M. D'Elios, C. Boni et al.// Gastroenterology. 1997. - Vol.112,№1. - P. 193-199.

125. Differential induction of serum interleukin-6 and -12 by interferon-alpha and -beta administration in chronic hepatitis C patients / M. Kido, N. Kumagai, K. Toda et al. // Hepatol Res. 2003. -Vol.27,№2. - P. 101-108.

126. Effect of hepatitis B virus on tumour necrosis factor (TNF alpha) gene expression in human THP-1 monocytic and Namalwa B-cell lines / J. Oquendo, S. Karray, P. Galanaud, M.A. Petit // Res. Immunol. 1997. - Vol. 148,№6. - P. 399409.

127. Effect of matrine on mouse hepatitis and tumor necrosis factor production induced by Propionibacterium acnes lipopolysaccharides / Z.L. Hu, J.P. Zhang,' M.B. Wan et al. // Yao Xue Xue Bao. 1996. - Vol.31 ,№9. - P. 662-665.

128. Enhancement of immune tolerance via induction of NK1.1 positive liver-associated-lymphocytes under immunosuppressive conditions in a murine model / D. Samsonov, S. Trop, R. Alper et al. // J. Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 812820.

129. Evaluation of interleukin-12-induced interferon-y production in vitro by peripheral blood mononuclear cells in patients with chronic liver disease / H. Imanishi, J. Cheng, N. Ikeda et al. // Hepatogastroenterology. 2003. -Vol.50,№53. - P. 1502-1505.

130. Exaggerated hepatotoxicity of acetaminophen in mice lacking tumor necrosis factor receptor-1. Potential role of inflammatory mediators / C.R. Gardner, J.D. Laskin, D.M. Dambach et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003. - Vol. 192,№2. -P. 119-130.

131. Expression of decorin, transforming growth factor-beta 1, tissue inhibitor metalloproteinase 1 and 2, and type IV collagenases in chronic hepatitis / J. Dudas, I. Kovalszky, M. Gallai et al. // Am. J. Clin. Pathol. 2001. -Vol. 115,№5. - P. 725-735.

132. Expression of Thl and Th2 type cytokines responding to HBsAg and HBxAg in chronic hepatitis B patients / M. Lee, M. Lee, S.K. Lee et al. // J. Korean. Med. Sci. 1999. - Vol. 14,№2. - P. 175-181.

133. Expression of TNF-alpha and immunohistochemical distribution of hepatic macrophage surface markers in carbon tetrachloride-induced chronic liver injury in rats / C. Orfila, J.C. Lepert, L. Alric et al. // Histochem J. 1999,- Vol.31,№10.- P. 677-685.

134. Fan X. Determination of serum cytokines in individuals with HCV infection / X. Fan, W. Liu, C. Li // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi.-2000. Vol.14,№2. - P. 145-147.

135. Gately MK. Interleulcin-12: potential clinical applications in the treatment of chronic viral hepatitis./ M.K. Gately II J. Viral. Hepat. 1997.- Suppl. 1. - P. 3339.

136. Geneva-Popova M. Study on proinflammatory cytokines (IL-1 beta, IL-6, TNF-alpha) and IL-2 in patients with acute hepatitis B / M. Geneva-Popova, M. Murdjeva // Folia. Med. (Plovdiv). 1999. - Vol.41,№1. - P. 78-81.

137. Ghendon Y. Z. World health organization strategy for control of hepatitis B.-In: Control of virus disease. Ed. E. Kurstak 2d ed. Marcel Dekker Inc., N-Y., 1993, P. 141-164.

138. Guidotti L.G. Cytokine mediated control of viral infections / L.G. Guidotti, F.V. Chisari// Virology. 2000. - Vol. 273. - P. 221-227.

139. Guidotti L.G. The role of cytotoxic T cells and cytokines in the control of hepatitis B virus infection / L.G. Guidotti // Vaccine. 2002. - Vol.20, Suppl 4. -P. 80-82.

140. HBcAg-specific cytokine production by CD4 T lymphocytes of children with acute and chronic hepatitis B / A. Szkaradkiewicz, A. Jopek, J. Wysocki et al. // Virus Res.- 2003. Vol.97,№2. - P. 127-133.

141. HBV-specific lymphoproliferative and cytokine responses in patients with chronic hepatitis B / J.Vingerhoets, P. Michielsen, G. Vanham // J. Hepatol. -1998.-Vol.28,№1.-P. 8-16.

142. Hepatitis B core antigen is a potent inductor of interleukin-18 in peripheral blood mononuclear cells of healthy controls and patients with hepatitis B infection / T. Manigold, U. Bocker, J. Chen et al. // J. Med. Virol. 2003. - Vol.71,№1. - P. 31-40.

143. Hepatitis B surface antigenemia at birth: A long term follow-up study / J. Tang, H.Y. Hsu, H.H. Lin et al. // J. Pediatr. 1998. - Vol. 133. - P. 374-377.

144. Hepatitis B virus RNA-binding protiens associated with cytokine-induced clearance of viral RNA from the liver of transgenic mice / T. Heise, L.G. Guidotti, V.J. Cavanaugh, F.V. Chisari // J. Virol. 1999. - Vol. 73.- P. 474-481.

145. Hepatitis B virus-specific T-cell proliferation and cytokine secretion in chronic hepatitis B e antibody-positive patients treated with ribavirin and interferon alpha /

146. M.A. Rico, J.A. Quiroga, D. Subira et al. // Hepatology. 2001. - Vol.33,№1. -P. 295-300.

147. Hepatitis C virus core and nonstructural protein 3 proteins induce pro- and anti-inflammatory cytokines and inhibit dendritic cell differentiation / A, Dolganiuc, K. Kodys, A. Kopasz et al. // J. Immunol. 2003.- Vol.l70,№l 1. - P. 5615-5624.

148. Hepatitis C virus core protein inhibits interleukin 12 and nitric oxide production from activated macrophages / C.H. Lee, Y.H. Choi, S.H. Yang et al. // Virology. 2001. - Vol.279,№1. - P. 271-279.

149. Hepatitis C virus non-structural protein 4 suppresses Thl responses by stimulating IL-10 production from monocytes / M.T. Brady, A.J. MacDonald, A.G. Rowan, K.H. Mills // Eur. J. Immunol. 2003. - Vol.33,№12. - P. 34483457.

150. Hepatitis C virus RNA replication is resistant to tumour necrosis factor-alpha / M. Frese, K. Barth, A. Kaul et al. // J. Gen. Virol. 2003. - Vol.84, Pt 5. - P. 12531259.

151. High degree of conservation in the hepatitis B virus core gene during the immune tolerant phase in perinatally acquired chronic hepatitis B virus infection / H. Bozkaya, S.A. Ulus, A. Brick, A.S. Lok // J. Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 508-516.

152. Hirano F. Inhibition of TNF-alpha-induced RANTES expression in human hepatocyte-derived cells by fibrates, the hypolipidemic drugs / F. Hirano, A. Kobayashi, I. Makino // Int. Immunopharmacol. 2003. - Vol.3,№2. - P. 225-232.

153. Hoofnagle J.H. The treatment of chronic viral hepatitis / J.H. Hoofnagle, A.M. Di Bisceglie // N. Eng. J. Med. 1997. - Vol. 325. - P. 347-356.

154. IFN-r/IL-4 expression in peripheral blood mononuclear cells of the patients with chronic severe hepatitis / W. Dai, W. Yu, R. Jiang et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2001. - Suppl.- P. 64-65.

155. IL-10 and TNF-alpha polymorphisms and the recovery from HCV infection / D. Lio, C. Caruso, R. Di Stefano et al. // Hum. Immunol. 2003. - Vol.64,№7. - P. 674-680.

156. IL-10 haplotypes as possible predictors of spontaneous clearance of HCV infection / A.Mangia, R.Santoro, M. Piattelli et al. // Cytokine. 2004. -Vol.25,№3. - P. 103-109.

157. IL-4 suppresses the expression and the replication of hepatitis B virus in the hepatocellular carcinoma cell line Hep3B / S.J. Lin, P.Y. Shu, C. Chang et al. // J. Immunol.- 2003. -Vol.171,№9. P. 4708-4716.

158. IL-6, IFN-gamma and TNF-alpha production by liver-associated T cells and acute liver injury in rats administered concanavalin A / Q. Cao, R. Batey, G. Pang et al. // Immunol. Cell. Biol. 1998. - Vol.76,№6. - P. 542-549.

159. Impairment of TGF-beta signaling in T cells increases susceptibility to experimental autoimmune hepatitis in mice / C. Schramm, M. Protschka, H.H. Kohler et al. //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2003. - Vol.284,№3.-P. 525-535.

160. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis C virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation / D.D. Eckels, N. Tabatabail, T.H. Bian et al. // Hum. Immunol. 1999. - Vol.60,№3. - P. 187-199.

161. Increased monocyte nuclear factor-kappaB activation and tumor necrosis factor production in alcoholic hepatitis / D.B. Hill, S. Barve, S. Joshi-Barve, C. McClain // J. Lab. Clin. Med. 2000. - Vol. 135,№5. - P. 387-395.

162. Induction of a CD8+ cytotoxic T lymphocyte response by cross-priming requires cognate CD4+T cell help / S.R. Bennett, F.R. Carbone, F. Karamalis et al. //J. Exp. Med. 1997. - Vol. 186. - P. 65-70.

163. Induction of interleukin-12 production in chronic hepatitis C virus infection correlates with the hepatocellular damage / J.A. Quiroga, J. Martin, S. Navas, V. Carreno//J. Infect. Dis. 1998. - Vol.178,№1. - P.247-251.

164. Induction of oral tolerance towards hepatitis B envelope antigens in a murine model /1. Gotsman, R. Beinart, R. Alper et al. // Antiviral. Res. 2000. - Vol. 48. -P. 17-26.

165. Induction of T helper cell type 1 response and elimination of HBeAg during treatment with IL-12 in a patient with therapy-refractory chronic hepatitis B / H. Barth, R. Klein, P.A. Berg et al. // Hepatogastroenterology. 2001.- Vol.48,№38. -P. 553-555,

166. Induction of tumor necrosis factor alpha production by human hepatocytes in chronic viral hepatitis / R. Gonzalez-Amaro, C. Garcia-Monzon, L. Garcia-Buey et al. // J. Exp. Med. 1994. -Vol.179. - P. 841-848.

167. Inflammatory cytokine production enhancement in the presence of lipopolysaccharide after hepatic resection in cirrhotic patients / T. Sato, Y. Asanuma, J. Tanaka, K. Koyama //Ther. Apher. 1997. - Vol.l,№l. - P. 75-78.

168. Influence of interleukin-10 gene promoter polymorphisms on disease progression in patients chronically infected with hepatitis B virus / S. Miyazoe, K. Hamasaki, K. Nakata et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol.97,№8. - P. 2086-2092.

169. Interferon-alpha induces interleukin-18 binding protein in chronic hepatitis C patients / A. Kaser, D. Novick, M. Rubinstein et al. // Clin. Exp. Immunol. 2002. -Vol. 129,№2.-P. 332-338.

170. Interleukin 10 haplotype associated with increased risk of hepatocellular carcinoma / H.D. Shin, B.L. Park, L.H. Kim et al. // Hum. Mol. Genet. 2003. -Vol. 12,№8. -P. 901-906.

171. Interleukin-10 controls neutrophilic infiltration, hepatocyte proliferation, and liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in mice / H. Louis, J.L.Van Laethem, W. Wu et al. // Hepatology. 1998. - Vol.28,№6. - P. 1607-1615.

172. Interleukin-10 expression and function in experimental murine liver inflammation and fibrosis / K. Thompson, J. Maltby, J. Fallowfield et al. // Hepatology. 1998. -Vol.28,№6. - P. 1597-1606.

173. Interleukin-10 promoter polymorphism predicts initial response of chronic hepatitis C to interferon alfa / C.J. Edwards-Smith, J.R. Jonsson, D.M. Purdie et al. // Hepatology. 1999. - Vol.30,№2. - P. 526-530.

174. Interleukin-11 reduces T-cell-dependent experimental liver injury in mice / M. Bozza, J.L. Bliss, R. Maylor et al. // Hepatology.- 1999. Vol.30,№6. - P. 14411447.

175. Interleukin-12 induction of Thl cytokines is important for viral clearance in chronic hepatitis B / S. Rossol, G. Marinos, P. Carucci et al. // J. Clin. Invest. -1997. Vol.99,№12. - P. 3025-3033.

176. Interleukin-12 p40/p70 ratio and in vivo responsiveness to IFN-alpha treatment in chronic hepatitis C / G. Piazzolla, C. Tortorella, G. Fiore et al. // J. Interferon. Cytokine. Res. 2001. - Vol.21 ,№7. - P. 453-461.

177. Interleukin-18 inhibits hepatitis B virus replication in the livers of transgenic mice / K. Kimura, K. Kakimi, S. Wieland et al. // J. Virol. 2002. - Vol.76,№21. -P. 10702-10707.

178. Interleukin-1-producing plasma cells in close contact with hepatocytes in patients with chronic active hepatitis / G. Hassan, S. Moreno, M. Massimi et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol.27,№l. - P. 6-17.

179. Interleukin-6 in hepatitis C cirrhosis / M. Malaguarnera, B.A. Trovato, A. Laurino et al. // Panminerva. Med. 1996.- Vol.38,№4. - P. 207-210.

180. Intrahepatic expression of interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha in chronic hepatitis C / F.L. Dumoulin, L. Leifeld, U. Honecker et al. // J. Infect. Dis.- 1999. Vol.180,№5. - P. 1704-1708.

181. Intrahepatic expression of pro-inflammatory cytokine mRNAs and interferon efficacy in chronic hepatitis C / R. Fukuda, N. Ishimura, S. Ishihara et al. // Liver.-1996.-Vol.16.-P. 390-399.

182. IP-10 and Mig facilitate accumulation of T cells in the virus-infected liver / K. Arai, Z.X. Liu, T. Lane, G. Dennert // Cell. Immunol. 2002. - Vol.219,№1. - P. 48-56.

183. Ji W. Interleukin 10(IL-10) levels in serums and in culture supernatants of peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis B / W. Ji, H. Wang, C. Feng // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 1999.- Vol.7,№4. - P. 211-213.

184. Kimball P. Ethnicity and cytokine production gauge response of patients with hepatitis C to interferon-alpha therapy / P. Kimball, R.K. Elswick, M. Shiffman // J. Med. Virol. 2001. - Vol.65,№3. - P. 510-516.

185. Koziel M.J. Cytokines in viral hepatitis / M.J. Koziel // Semin. Liver. Dis. -1999.-Vol.19,№2. P. 157-169.

186. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis C patients has a proviral and anti-inflammatory effect / D.R. Nelson, Z. Tu, C. Soldevila-Pico et al. // Hepatology. 2003. - Vol.38,№4. - P. 859-868.

187. Lymphocyte and macrophage phenotypes in chronic hepatitis C infection. Correlation with disease activity / S.I. Khakoo, P.N. Soni, K. Savage K et al. // Am. J. Pathol. 1997. - Vol.150. - P. 963-970.

188. Margolis H. Hepatitis B: Evolving epidemiology and implications for control / H. Margolis, M. Alter, S. Hadler // Semin. Liver. Dis. 1991. - Vol.11. - P. 84-92.

189. Melian E.B. Interferon alfacon-1: a review of its pharmacology and therapeutic • efficacy in the treatment of chronic hepatitis C / E.B. Melian, G.L. Plosker // Drugs. 2001. - Vol.61,№11. - P. 1661-1691.

190. Miller M.D. Biology and biochemistry of the chemokines: a family of chemotactic and inflammatory cytokines / M.D. Miller, M.S. Krangel // Crit. Rev. Immunol. 1992. - Vol.12. - P. 17-46.

191. Naoumov N.V. Studies of interleukin-12 in chronic hepatitis B virus infection / N.V. Naoumov, S. Rossol // J. Viral. Hepat. 1997. - Suppl 2. - P. 87-91.

192. NKT cells: Facts, functions and fallacies / D.J. Godfrey, K.J. Hammond L.D. Poulon et al. // Imunol. Today. 2000. - Vol.21. - P. 573-583.

193. Nonstructural 5A protein of hepatitis C virus modulates tumor necrosis factor alpha-stimulated nuclear factor kappa B activation / K.J. Park, S.H. Choi, S.Y. Lee et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277,№15. - P. 13122-13128.

194. Okaya T. Cytokine cascades and the hepatic inflammatory response to ischemia and reperfusion / T. Okaya, A.B. Lentsch // J. Invest. Surg. 2003. -Vol.l6,№3. -P. 141-147.

195. Pathophysiological roles of interleukin-18 in inflammatory liver diseases / H. Tsutsui, K. Matsui, H. Okamura, K. Nakanishi // Immunol. Rev. 2000. -Vol.174. - P. 192-209.

196. Phenotypic and functional characterization of intrahepatic natural killer and macrophages in viral chronic hepatitis C (VCH) / C. Garcia-Monzon, L. Garcia-Bluey, M.J. Borque et al. // Hepatology. 1995. -Vol.22. -P. 337.

197. Plasma transforming growth factor-beta 1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis / Y. Murawaki, Y. Nishimura, Y. Ikuta et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13,№7. - P. 680-684.

198. Polymorphisms in tumour necrosis factor alpha, interleukin-10 and transforming growth factor betal genes and end-stage liver disease / A.J. Bathgate, V. Pravica, C. Perrey et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. -Vol.12,№12. - P. 1329-1333.

199. Production and role of interleukin- 10 in concanavalin A-induced hepatitis in mice / H. Louis, O. Le Moine, M.O. Peny et al. // Hepatology. 1997. -Vol.25,№6. -P. 1382-1389.

200. Production of cytokines in patients infected by hepatitis C virus / B. Cribier, C. Schmitt, D. Rey et al. // J. Med. Virol. 1998. - Vol.55,№2. - P. 89-91.

201. Production of interleukin-18 and interleukin-12 in patients suffering from chronic hepatitis C virus infection before antiviral therapy / E. Schvoerer, M.C. Navas, C. Thumann et al. // J. Med. Virol. 2003. -Vol.70,№4. - P. 588-593.

202. Production of interleukins 10 and 12 by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in chronic hepatitis C virus (HCV) infection / S. Kakumu, A. Okumura, T. Ishikawa et al. // Clin. Exp. Immunol. 1997. - Vol.l08,№l. - P. 138-143.

203. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl -associated cytokines / J. Napoli, G.A. Bishop, P.H. McGuinness et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 759-765.

204. Protection against acetaminophen- induced liver injury and lethality by interleuldn 10: role of inducible nitric oxide synthase / M. Bourdi, Y. Masubuchi, T. P. Reilly et al. // Hepatology. 2002. - Vol.35,№2. - P. 289-298.

205. Recurrence of hepatitis C after liver transplantation is associated with increased systemic IL-10 levels / P.A. Sheiner, S.S. Florman, S. Emre et al. // Mediators Inflamm. 2001. -Vol.l0,№l. - P. 37-41.

206. Rehermann B. Intrahepatic T cells in hepatitis B: Viral controls versus liver cell injury / B. Rehermann // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191. - P. 1263-1268.

207. Relationship between T lymphocyte responsiveness and T-helperl/T-helper2 type cytokine release in chronic hepatitis C: a critical reappraisal / S. Antonaci, G. Piazzolla, N. Napoli et al. //Microbios. 2001. - Vol.106,№415. - P. 203-212.

208. Relationships between IgG, IgM, IgE and resistance to reinfection during the early phase of infection with Clonorchis sinensis in rats / F.S. Quan, T. Matsumoto, Y.O. Shin et al. // Immunol. Invest. 2004. - Vol.33,№1. - P. 51-60.

209. Repeated concanavalin A challenge in mice induces an interleukin 10-producing phenotype and liver fibrosis / H. Louis, A. Le Moine, E. Quertinmont et al. // Hepatology. 2000. - Vol.31,№2. - P. 381-390.

210. Role of cytokine gene polymorphism in hepatitis C recurrence and allograft rejection among liver transplant recipients / A.R. Tambur, J.W. Ortegel, Z. Ben-Ari et al. // Transplantation. 2001. - Vol.71,№10. - P. 1475-1480.

211. Sarih M. Different cytokine profiles of peripheral blood mononuclear cells from patients with persistent and self-limited hepatitis C virus infection / M. Sarih, N. Bouchrit, A. Benslimane // Immunol. Lett. 2000. - Vol.74,№2. - P. 117-120.

212. Semiquantitative analysis of intrahepatic cytokine mRNAs in chronic hepatitis C / F.L. Dumoulin, A. Bach, L. Leifeld et al. // J. Infect. Dis. 1997. - Vol.175. -P. 681-685.

213. Serum cytokine profiles associated with clinical presentation in Vietnamese infected with hepatitis B virus / H. Song le, V.Q. Binh, D.N. Duy et al. // J. Clin. Virol. 2003. - Vol.28,№1. - P. 93-103.

214. Serum erythropoietin and interleukin-6 levels in hemodialysis patients with hepatitis virus infection / M. Radovic, W. Jelkmann, L. Djukanovic, V. Ostric // J. Interferon Cytokine Res. 1999. - Vol.19,№4. - P. 369-373.

215. Serum IL-8 levels and localization of IL-8 in liver from patients with chronic viral hepatitis / T. Masumoto, K. Ohkubo, K. Yamamoto et al. // Hepatogastroenterology. 1998. - Vol.45,№23. - P. 1630-1634.

216. Serum interleukin 4 and interleukin 10 levels in patients with chronic hepatitis C virus infection / M. Reiser, C.G. Marousis, D.R. Nelson et al. // J. Hepatol. -1997. Vol.26,№3. - P. 471-478.

217. Shan M. DNA vaccination of the induction of immune responses by codelivery of IL-12 expression vector with hepatitis C structural antigens / M. Shan, K. Liu, H. Fang // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 1999. - Vol.7,№4. - P. 236-239.

218. Soluble tumor necrosis factor receptors in chronic hepatitis C: a correlation with histological fibrosis and activity / H. Zylberberg, A.C. Rimaniol, S. Pol et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol.30,№2. - P. 185-191.

219. Song W. A quantitative analysis of IL-6 mRNA expression of peripheral blood monocyte cell in patients with chronic hepatitis B / W. Song, F. Zhang, Z. Li // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2000. - Vol.8,№6. - P. 346-347.

220. Sonographic findings of active Clonorchis sinensis infection / D. Choi, S.T. Hong, J.H. Lim et al. // J. Clin. Ultrasound. 2004. - Vol.32,№1. - P. 17-23.

221. Specific and common antigens of Clonorchis sinensis and Opisthorchis viverrini(Opisthorchidae, Trematoda) / M.H. Choi, J.S. Ryu, M. Lee et al. // Korean. J. Parasitol. 2003. - Vol.41,№3. - P. 155-163.

222. Suppression of hepatitis B virus replication mediated by hepatitis A-induced cytokine production / A.B. van Nunen, O. Pontesilli, F. Uytdehaag et al. // Liver. -2001. Vol.21,№1. - P. 45-49.

223. T1 vs T2 cytokine responses in chronic HCV: implications for mechanisms of liver injury / G.W. McCaughan, J. Napoli, P. McGuinness et al. // Viral. Hepatitis. Reviews. 1997. - Vol.3. - P. 129-142.

224. Thl/Th2 cytokine profiles and their relationship to clinical features in patients with chronic hepatitis C virus infection / S. Sobue, T. Nomura, T. Ishikawa et al. // J. Gastroenterol. 2001.- Vol.36,№8. - P. 544-551.

225. The hepatitis B virus X protein up-regulates tumor necrosis factor alpha gene expression in hepatocytes / E. Lara-Pezzi, P.L. Majano, M. Gomez-Gonzalo et al. // Hepatology. 1998.-Vol.28,№4. - P. 1013-1021.

226. The hepatitis C virus (HCV) induces a long-term increase in interleukin-10 production by human CD4+ T cells (H9) / O. Delpuech, D.B. Buffello-Le Guillou, E. Rubinstein et al. // Eur. Cytokine. Netw. 2001. - Vol.l2,№l. - P. 69-77.

227. The involvement of the cysteine proteases of Clonorchis sinensis metacercariae in excystment / S. Li, Y.B. Chung, B.S. Chung et al. // Parasitol. Res. 2004.-Vol.93,№l.-P. 36-40.

228. The long term course of chronic hepatitis B / V.T. Marco, O.L. Iacono, C. Camma et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 257-264.

229. The role of virus specific CD8+ cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis B virus infection / M.K. Maini, C. Boni, C.K. Lee et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol.191. - P. 1269-1280.

230. TNF-alpha-induced expression of adhesion molecules in the liver is under the control of TNFR1—relevance for concanavalin A-induced hepatitis / D. Wolf, R. Hallmann, G. Sass et al. //J. Immunol. 2001. - Vol.166, №2. - P. 1300-1307.

231. Treatment of chronic hepatitis B virus infection via oral immune regulation toward hepatitis B virus proteins / R. Safadi, E. Israeli, O. Papo et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol.98,№11. - P. 2505-2515.

232. Tumor necrosis factor and alcoholic liver disease / C.J. McClain, S. Barve, S. Barve et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - Vol.22, Suppl.5. - P. 248-252.

233. Tumor necrosis factor genomic polymorphism and outcome of acetaminophen (paracetamol)-induced acute liver failure / W. Bernal, P. Donaldson, J. Underhill et al. //J. Hepatol. 1998. - Vol.29,№1. - P. 53-59.

234. Tumor necrosis factor production by rat Kupffer cells-regulation by lipopolysaccharide, macrophage activating factor and prostaglandin E2 / M. Tanaka, H. Ishibashi, Y. Hirata et al. // J. Clin. Lab. Immunol. 1996. -Vol.48,№l. - P. 17-31.

235. Tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma inhibit synergistically viral replication in hepatitis B virus-replicating cells / Y. Kawanishi, N. Hayashi, K. Katayama et al. // J. Med. Virol. 1995. - Vol.47,№3. - P. 272-277.

236. Van Damme P. Hepatitis B a global problem. / P. Van Damme // J. Viral Hepatitis. - 1995. -V. 3, № 2. - P. 4-7.

237. Vilcek J. Tumor necrosis factor. New insights into the molecular mechanisms of its multiple actions / J. Vilcek, T.H. Lee. // J. Biol. Chem. 1991. - Vol.266. -P. 7313-7316.

238. Viral clearance without destruction of infected cell during acute HBV infection./ L.G. Guiotti, R. Rochford, J. Chung et al. // Science. 1999. - Vol. 284. - P. 825-829.

239. Virus-specific lymphokine production differs quantitatively but not qualitatively in acute and chronic hepatitis B infection / M.C. Jung, B. Hartmann, J.T. Gerlach et al. // Virology. 1999. - Vol.261,№2. - P. 165-172.

240. Zhu H. Interleukin-1 inhibits hepatitis C virus subgenomic RNA replication by activation of extracellular regulated kinase pathway / H. Zhu, C. Liu // J. Virol. -2003. -Vol.77,№9. -P. 5493-5498.

Оглавление диссертации Бикбавова, Галия Равильевна :: 2005 :: Омск

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Бикбавова, Галия Равильевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Бикбавова, Галия Равильевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций