Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Противовоспалительная активность производных глицирретовой кислоты



МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР ¿4

КАЗАНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. С. В. КУРАШОВА

На правах рукописи

АЗИМОВ Музаффар Махмудович

УДК 615.276

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦИРРЕТОВОЙ КИСЛОТЫ

14.00.25 — фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

КАЗАНЬ — 1989

Работа выполнена в Ташкентском ордена Трудового Красного Знамени государственном мс-дицинском институте.

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук Г. Я- Шварц

2. Доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Давыдов

3. Доктор медицинских наук, профессор X. М. Насыров

Ведущее учреждение — I Московский ордена Ленина и Трудового Красного Знамени медицинский институт им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится « » 1989 г. на

заседании специализированного совета Д. 084.29.03 при Казанском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте им. С. В. Ку-рашова (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (г. Казань, ул. Бутлерова, 496).

Автореферат разослан « » 1989 г.

Ученый секретарь

специализированного совета кандидат медицинских наук

Р. X. АХМЕДЗЯНОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ .

Актуальность проблемы. В ppoei,;$ "Основные направления экономического, и социального разшисая СССР на ХЭ86-1393 годы и на период до 2000 года" предусмотрело научно-

технического прогресоа, Н0рсем«сг80в врдовдодо вт результатов в народном хозяйстве, создавав методов я средств профилактики, диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний. В обэ-те этих задач особое значение приобретают исследования по созданию новых лекарственных препаратов, в том числе для лечения патологических процессов, в развитии которых существенную роль играет воспаление. Эта проблема относится кчислу наиболее сложных а • наименее разработанных проблем оовреыенной фармакологии. Б настоящее время практическая медицина располагает довольно широким арсеналом противовоспалительных оредмв, которые относятся к различным классам химических соединений ( производные салициловой кислоты, пиразола, индола, антраяяловой кислоты, пропионовой кислоты, уксусной кислоты и др.). Особенно крупным достижением в области регуляции воспалительного протесов следует отметить применение й практике кортякостероадов, благодаря которым отало возможным эффективное лечение целого ряда.заболеваний, в основе которых лежит воспаление!. '

Однако, при использовании как стероидных, так и яестероадных противовоспалительных, средств нередко отсутствует терапевтический эффект и часто наблюдаются' побочные явления и ослоииеяяя,',.которые во многом ограничивают их успешное. применение в клиникб (й.П.Три-нус и др.,1975; А.С.Сарагвков и др.,1975; В.Н.Насонова д др,1276; Е.Н.Дориидонтов и др.,1981; Я;Л.Сигидин,1983; В.Н.Насонова, Я.,А. СягядинД985.; Р.Д.Сюбаев. и др., 1966; Ф.Харт и др.,1966;'О.П.Трз-«У С Я Др-,,1987,; Я.А.Сигидин И Др.ДЗВВ; Craig, Suchanon, 193О5 iucmlgand., 19811 3erratrice,1981j O'Brien,1932$ Rains.fcrd, 1932; Arnold et al.^1984; Börechf19s4j Adama,1986t ?avell:a,1956j Scbo-aer e-t ai.„l9S6$ Brune, 1987 и др.).Все ESO выдвигает необходимость изыскания и изучения новых, высокоэффективных а мадстоксич-ных противовоспалительных средств, особенно яа основе растительных веществ, которые по сравнению с синтетическими ямэют низкую токсичность.

В этом отношении большой интерес представляют растения рода солодки (Glycyrrhiza ¿. ), особонно солодка голая (Glycyrrhisia glabra L.) из семейства бобовых (Leguroirioeae ), проягр&сгакзм

на обшраой территории республик Сродней Азии к Казахстана. Она содержи разнообразные физиологически активные вещества (глицирри-синеву®, rjssiiíippwtósyxs кяологы, стероиды, флавояоида и др.) и со-огвигстввйнс проявляет многогранное влияние на организм. В частности, они обладают выраженным противовоспалительным (Э.Е.Алешн-окая и др.,19£4,I267j О .С .Никитина ,1966; Х.М.Насыров,Д.Н.Лазарева I9&Q и Др„{ Kavere,1948,195t«1956{ ßroe» et al.,1956? Logeiaann et al.,15^7} Flnaey, Soamera,1960| Kuinagai et al., 1964; Corpa, 1Э59), противоязвенным (Ь .И .Литвиненко и др.,1963; Я.Г.Ларченко-ДоронД966; Н.И.СолОмченко, 1372 и др} Schulze et al.,1954-, Blank, 1961), противосклеротическим (Н.И.Евдокимова, И.К.Камилов, 1967; И .К, .Кшалов и др. ,1977 i Schiboto, 19&2,и др.), антитоксическим (Kuboki, Hoachizaki, 1956), адайтогенНЫМ (А.О.Юнуоов а др.,1973,• А.Г.Курмуков,1976 и др.) а другими очень важными свойствами.

Кроне юго, солодка голая представляет определенную ценность как источник .для получения лекарственных препаратов. Глициррето-зая кислота, содержащаяся в солодке в достаточном количестве, является единственной кислотой кз тритерпеновых, обладающей горио-яалькой активность». Теоретически на её основе можно синтезировать активные вещества о гормональным действием и следовательно решить вопрос получения,заменителя кортизона (А.А.Федоров и В.Г. Пигулевскяй, 1962). '

Ъ этом плане определенный интерес представляют комплексные исследования, проводимые в йооледние годы сотрудниками кафедры фармакологии ТашГосМИ й лаборатории химии растений Института химических наук АН Казахский ССР по синтезу, изучению и внедрению в медицинскую практику новых производных глицирратовой кислоты,

Таким образом, создание заменителей гормональных препаратов a также пополнений арсенала противовоспалительных средств, имеющая весьма широкое применение являетоя актуальной проблемой. Про-вьдеаниэ нами яасладоЕаная по взысканию новых высокоактивных сов' динаний, обладающих противовоспалительной активностью и имеющих низкую токсичность осуществлялись в соответствии с программой ГНИ! СССР по проблем0 069.01.

Цель и основные задала

Целью настоящей работы является сравнительное изучение про-таЕовйоа&дительЕой актийнооти t токсичности ряда ноьшс производных гладарреговой кислоты для выявления среди них перспективных препаратов для дальнейоего углубленного изучения их специфически* и 4#рг'.акс.югач9СлИХ свойств и возможности их использования

клинических условия.-:.

Исходя из этого были яоатаБлев""<следухвде задача: I. Изучить в сравнительном аспекте противовоспалительное дайотвла новых производных глкциррвтовой кислоты на моделях артритов, вызванных различными раздражителями, установить некоторую закономерность связи между их противовоспалительной активностью а . химическим строена ем. I. Выявить среда изученных продзводных глицирретовой кислоты перспективный препараты для дальнейшего углубленного исследования ■ их промвовоспалятольяоЗ активности.

3. Изучить влияние препаратов на различные фазы воспалитольяого процесса в сравнении с известными протнвовоспалатольашй срад-стЕеми и выявить гонлеждад механизм ах про?йЕОЕОСПалат s ль f юг о ДЗЙСТЕЯЯ. ' , •

4. Изучить их влияние' па температуру Тепа и болевую чувотЕятедь-. ассть. ...

5. Исследовать фардакологяческие свойства препаратов (влиянпа на дяханпе, артериальное давлзкйз, биоэлектрическую активность сердца,центральную карвяуэ систему,некоторые звенья вегетативного отдела нервной системы,процессы регенерация,антитоксичес-

■ кую функция печени, выделительную Функцяэ печек, азучеаяа их токсичности, местнораздраЕаззщвго, зм бел от скспч а с s ого, тератогенного, канцерогенного и противоаллергического свойств).

Новязна и научно-практическая ценность.'¡заботы сиг.товт в ira, что Епервые изучены в сравнительном аспекте противовоспалительные свойства-и токсичность 16 новых производных глициррётовой кислоты. Среда изученных соединений для подробного фармакологического доследования были отобрана. 18-дегядроглициррзтовая кисйота, З-амако производное глицирретовой кислоты.я еммондйная соль, глецирраюво;') кислоты, как наиболее активный. Йря изучении противовоспалительных свойств этих соединений особое вштшше было уделано ах способности подавлять воспалаше, гызваняоо разяичники рагйразитэля-ми, влиянии на экосудатяЕнуэ е проявфергтиЕную Фазы воспелэндя.. По этил свойствам все три препарата превосходят гвдрокортзьон н амидопирин. По механизму прстдЕОЕОспаядтальзого дейстзяд она Ливана к гидрокортизону. При этом, препараты в дозах, вызнваэдос противовоспалительный эффект, но оказывают существенного влияния на Функции других органов' п систем, обладают.весьма низкой токсич-яостью а шдоют болыцув шроту противовоспалительного действия, что является вх преимуществом перед извэсткша ярстивовосяала-

гглышма средствами. Указанные исследования способствовала выявлении нового гф^ективного проткЕовоспшшт ального средства - 18-де-глдрогливдрреювую кислоту, которая под названнам гдшдераяин была разрешена Ф:>::мгкологлчбскдм комитетом МЗ СССР (протокол Я 22 от 13.10.83 г.) для широкого применения в практической медицина. Освоен промышленный выпуск препарата глидерашя (приказ

й 409 МЗ СССР от 24.05.1988 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Производные глицирретовой кислоты характеризуются выраженными противовоспалительными свойствами.

2. Результаты фарлакологического исследования 18-дегидроглицирре-товсй кис поты, 3-амино производного Е даконайной соли глицир-ратозой кислоты.

3. Низкая токсичность, .отсутствие раздражающего слизистую келудоч но-ккшечного тракта действия и наличие противоязвенного эффекта у 13-дегвдроглицнрретовой кислоты, 3-амино производного и аммонийной соли глицирретовой кислоты, •

4. Производные глицирретовой кислоты - перспективный класс.соединений для целенаправленного синтеза более совершенных.противовоспалительных препаратов;

Апробация результатов исследований. Материалы настоящей рабе тк доложены на заседаниях Ташкентского отдаления Узбекского научного обшейва фармакологов (1980 г.,1983 г.,1986 г.), П съезде фер^адевтоз Казахской ССР (Чимкент,1981 г.), П съезде фармацевто! Узбекской ССР (Ташкент, 1982 г.), ывжкафедралЬном совещании Ташкентского государственного медицинского института (Ташкент,1987 з У в У1 Всосоюзных съездах фармакологов (Ереван,1982 г., Ташкент, 1.У88 г,), выездной сессии Всесоюзной проблемной комиссии "Фармаю логыя обмена веществ" (Ташкент, 1988 г.).

Публикация результатов вс ладовавия. По материалам дассарта ции спу1ий:<овано 24 научных работ.

Об?ем и структура работы. Диссертация изложена на 293 стра-ньцих ¡.'.е'ышоаиси, содержит 41 таблицу, 38 рисунков. Состоит из вваданая, оозора литературы, материалов - могодов исследования, экспериментальной части, состоящей из 15 глав, заключения, выводов е указателя литературы, включавшего 164 отечественных и 176 ялсо» ран>.их легочников.

Выражаю искреннюю благодарность Заолуявннщу врачу УзССР доктору мод. наук, проф.|И,К.Камлоту}, Заслуженному деятелю науки ГзССР, доктору мед.наук,проф. У.Б.Закирову за постоянную консультативную и творческую псмощб при выполнении настоящей работы я доктору мед.яаук.проф. Ш.Х.Иамирзааву за проваленные гистомор-Ьологические исследования.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ'

Содержание работы. Исследозала резорбтнвное действие, острую токсичность я противовоспалительную активность 16 новых производных глицирретоЕой кислоты (табл.1), иолучэнных из солодки голой (Glycyrrhizae glabra l.) сотрудниками лаборатории хеши алкалои- • дов Института химических наук АН КазССР М.П.Ирашетовым я другими.

Изученные производные глицарретовой кислоты представляют собой белый ала слегка яелтоватый порошок,.баз-вкуса а запаха, практически на растворимый в вода (за исключением натриевой я каяао-ВОЙ соли).

Для проведения намеченных исследований были использованы: 3920 белых мышей массой 14-25 г, 4228 белых крыс массой 80-250 г, 100 морских сванок массой 300-450 г, 138 кроликов массой IC00 -4000 г, 78 кошек массой 2000-4000 г. •

Испытуемые соединения вводились преимущественно через рот, а в некоторых исследованиях в брюшную полость з вида змульела на абрикосовой камеди, которая готовилась согласно Р5К.

Для сравнительного изучения общего действия, токсичности и противовоспалительного действия препаратов на моделях аргротсв были взяты глицарретовая квелота и моноатаomiHam сам' глявдррз-зановой кислоты. ' ' •

Противовоспалительное действие активных создинозай'сравнивала с гидрокортизоном (10 чг/кг) и. амидопирином (25 мг/кг), а и;: противоязвенное действие-с ма'талурацалсм (75 глг/кг).

Противовоспалительное действие новых производных глицирре-товоЯ кислоты изучали на моделях экспериментальных артритов, вызванных субплантарным введением небольшого количества (0,1-0,3 мл) растворов формалина, скипидара, диксграяа, глотамана и с&ротоьана. Противовоспалительная активность соединишь; оценивалааь по разна-це объёма лапок контрольных и подопытные мавстных или г.о раупосга массы ампутированных лапок.

йесдедуемыэ препарата вводила внутрь в дозах 10,26,50,75 и 100 мг./кг по известной схем о в зависимости от характера восг.ролз-водамого воспя'ттвмного лроцеоеа. Так, при формалилоьог» и cm:г.и-

Таблица I

Название, ЛД^ и. противовоспалительная активность производных глициррет овой кислота

с

& и/а 1 Название : препаратов мг/кг Противовоспалительная активность (75 мг/кг) в %

(внутрь) Формалин (на мышах) Скипидар (на мышах) Даксг (на кр

2 3 4 5 _6_

: СООН

!

I. гГлициррятовая кислота 2021- 32,4 28,8 • 39,

¿ :18--дегидроглицирр е: товая кислота £ <50сга' 52,1 42,1

3 :3-амино метиловый :эфдр глицирреговой :каслоты (3-амино :производное глидир-^ ¡реювой кислоты) <4000 60,1 ' 38,3 ■ 52

4 ¡Аммонийная соль ¡глицирреговой кдс-: лотн '1041 38,1 . 38,2 ■ 49

б :3-като метиловый :зфгр глицирретовой ¡кислоты <4000 13,2 II.I 12

6 :2-тркфтор-ацетил-3-;каго метиловый эфир гглициррбтовой кислоты <4000 36,1 зе,5 43,

« ,3-инд ало-метиловый э{ир глдцирра-иоьой кислоты Л 4000 20,6 21,6 . 29

Ь .•¿¡е^довый эйар-А-:гбУС--4-а&э-11-кв10" : ояеьм-К-* н-16 а 11-:3>сьой каалоты <4000 14,9 : 11,9 13

2 : 3 : 4 5 6

9 Оксим метилового : эфира глицирретовой: кислоты _: <3000 : 44,3 36,5 39,2

[0 Оксим метилового. : эфира 18-дегидро- : глицирретовой кис- : лоты г <3000 ; • 49,1 37,4 33,9

[I 3-кето18-дегидро- : глицирретовой кио-: лоты : <3000 | 48,1 39,4 47,4

12 2-гепт о-фт ор-бутио-: нил-3-кето метило- : вый эфир 18-дегид- : роглицирретовой : кислоты : • <3000 : 48,3 ( 38,2 49,3 ,

13 2-оксиметилен-З-ке-: го-метиловый эфир : глицирретовой кис- : лоты » <3000 : 42,1 35,3 » 37,1

14 Натриевая соль гли-: цирретовой кислоты : <4000 : 46,2 * 35,5 * 45,2

15 Натриевая соль 18- : дегидроглициррею- : вой кислоты : <4000 : 49,1 49,1 - 50,1

16 Калиевая.соль 18- : дегидроглициррето- : вой кислоты : ♦ <4000 ; 46,2 • 46,5 » Л1 48,2*

17 Гидрозон валериано-: вой кислоты метило-: вого эфира 3,11-ди-: кето-12-ен-Зи-овой': кислоты • .: <3000 : • • • » 42,0 • ♦ 37,4 • 33,5

18 Моноашонийная соль: глицирризиновой ~: кислоты •„ ■' ' : 2075"Г ЗЗД ; 36,5 * 33,9

х Изучение противовоспалительной активности 18-дегидро-глицирретовой кислоты проводилось совместно с Нурыу-хамадовой Ш.Д.

■дарнок артритах у мышей препарат вводили за 15-20 минут до инъекции формалина или скипидара и по одному разу в сутки в течение 7 дней посла их введения. Величина развившегося отёка регистрировалась по массе ампутированных на уровне коленного сустава задних лапох. У крыо измерение объёма лапок проводили перед введением раздражителя, а затем через 3,6,24 часа и по одному разу в сутки в течение 7 дней,

При артритах, вызванных декстраном, гистамином и серотонинш исследуемые препараты вводили однократно (за 15-20 минут) до введения флогогенных агентов. Онкомагрия проводалась до введения раздражителей, через каждый час б точение 6.часов и через 24 часа после их введения.

Влияние исследуемых препаратов на экссудатввную фазу воопа-ления изучали по методике, предложенной И.И.Исламовим и Г.Д.Медника', (1956). Согласно атой методика, в очаг хорошо сформировавшегося воспаления, вводили смертельные дозы стрихнина нитрата (1,5-2 мг/кг) и по количеству погибших и выжавших мышей контрольных и опытных групп'судили о противовоспалительной активности препаратов.. Исследуемые препараты вводили в дозах 25, 50 а 75 мг/кг в брюшную полость за 72, 48, 24 и 2 наса до инъекции стрихнина нитрата.

<, Влияние препаратов на экссудативную фазу воспаления изучали также на модели экспериментального плеврита и перитонита, вызванных у крыс введением серебра нитрата в соответствующую полость. Критерии.! противовоспалительного действия препаратов служила разница объы/а экссудатов у подопытных ii контрольных животных. Препараты вводили однократно за 15-20 минут до Еоспроизве-дшшк плеврита и перитонита.

Нами такке использована методика "карманной гранулемы" по Seiyc (1953), дающая возмо:шость характеризовать влияние прапа-' ртов как на экссудативные, так и на пролиферативные. процессы зеопалоняя. Препараты вводили в дозах 25,50 и 75 мг/кг внутрь по одному разу в день в течение 7 дней и :а 9 день гранулемный мело;? вырезали, при помощи Шприца отсасывали экссудат, взвешивали гранулему (во влаяшш виде и посла высушивания), определяли колд-чactза экссудата и содеркание белка в нем по Lowry (1951).

Блаштв препаратов на проли^аративную фазу. воспаления изучала г.о/.вдодаке подкожной иыплантрццп шерстяных шариков ("cotton pc-l'lc). "'.репарпты свозила за ¿0-50 минут до имплантации v едка р-'дЗ в оvi;:л в хечинии ? дне;, посла ичплантвции. На 8-ь су?-

ки шерстяные шарики извлекались и взвешивались: во влажней зида и Г после высушивания в термоотате при 70°С до постоянной кассы.

Для изучения некоторых сторон механизма противовоспалительного действия производных глицирретовой кислоты проведены специ- i альныа серии опытов» В частности^изучали влияние препаратов на течение .воспалительного процесса в условиях адреналэктсмия (Я.М. Кабак,1945), блокада функции гипофиз-адреналовой системы метопи-роном, на проницаемость, капилляров (К.К.Нонакова,1254), активность фарданта гиалуронидазн (К.К.Катусис,1950), активность кина-новой системы ррови (Г.С.Паашаа,1970). '

Влияние препаратов на процессы регенерации изучали на раз- . j личных, по генезу экспериментальные моделях язв желудка . и при j

термических ожогах. . ; .

Экспериментальные язвы -яселудаа воспроизводились на крксах яо методике К.А.Мещерскоа (А.А.Акимов,Н.В.йазаЬов,1Э66) и насильственной иммобилизации (С.В.Аничков й др.,1969). Во всех сериях опытов препараты вводили внутрь при помощи зонда в дозах 25 я 50 мг/кг. '.

Учёт язвенных поражений нелудка производили по ехэие: подсчитывали число животных о язвами, обааа число язв, числе язз на одно животное (степень изъязвлзния), определяла площадь изъязвления и индекс Паулса.

Термические- ояоги вызывала на мышах путем погрукзнкя задней половины туловища животного до .реберных дуг-на 30 сек s поду, нагретую до 54^3 и у кроликов - лусем налокёная на дасиларовайную поверхность спины.горячей медной пластинка, вмонтарозгййой в коа-' чик электропаяльаяка. Препараты вводили внутрь.в дозах 25 и 50 мг/кг и наносили мос'тно в виде 1% и 2| мази. Для сравяа; я был< •взят метилурацил ( 75 мг/кг) и мазь мв1йлурацила (1052). •

Эффективность препаратов оценивалась до выживаемости животных,-обширности некротического прсцесса и по янте'нсиачости за- . , живления ожоговых ран. " i

Влияние исследуемых препаратов на Солевую чувствительность : изучали на крысах по методика механического раздражения хвоста J (А.К.Сангайло,19б2). Влиянио препаратов на температуру тала начали у интактных животных и в уокопиях лихорадка, вызванной введением пирогенала (10 минимальных иирогеккых доз). Темсаратура измерялась ректально • электротермометром (ТП&'-1). \

О влиянии проазгДцных 1'лицирретовой кислоты па цекгральнув i нервную оиотему оудили по изменению двигательной ¡даивпссеи (мо-

тодика У Си ЯуЕ,1961; П.П.Дэшювико,1962), по влиянию на двига-тельно-пищевые уоловные рефлексы в лабиринте Смолла и по взаимодействию препаратов со снотворными (хлоралгидрат 350 мг/кг, бар-бачил 80 мг/кг, этаминал-натрай 50 ыг/кг) и аналептикама (кора-зол 90 ¿.¡г/кг, кофеин 420 ыг/кг).

Влияние производных глицирретовой кислоты на функциональное оостоянае парасимпатической и симпатической иннервации изучали на кошках под уретановым (1,3-1,4 г/кг) наркозом в условиях острого опыта.

Влияние исследуемых препаратов на артериальное давление и дыхание изучали в острых опытах на кошках под уретановым (1,3-1, г/кг б брюшную полость) наркозом. Влияние на биоэлектрическую ак тиеность сердца - методом электрокардиографии.

Резорбтивное действие и токсичность препаратов при однократ нш введении, изучала на кроликах, белых крысах и белых мышах при пероральнш, подкожном и внутрибрюшинноы введении. В условиях длительного (6 месяцев) введения на крысах. При этом особое внимание было уделено*на общее состояние, массу животных, картину периферической крови и состав ночи,. Для гистологического иссладс вания была взяты кусочки внутренних органов, различных .отделов головного мозга и эндокринных желез.

Влияние препаратов на антитоксическую функцию печени изучала по методике Квак-11ытеля,видоизмененной Н.Г.Степановой (1962).

Месгноанеотвзирущов, аллергиздрующео,- шбриотоксическое, тератогенное и канцерогенное действия препаратов изучали по известным методам в соответствии с требованиями фармкоьшгета МЗ СССР.

Цифровой материал, полученный в результата экспериментам ■ ннх исследовадий, подвергнут вариационно-статистичеокой обработю е соответствии с требованиями, предъявляемыми к анализу фармакологического эксперимента о использованием критериев Стьюдента (И.А.0Йеян,1960) и метода Litchfield a. wilcoxon (М.Л.Беленький, 1963)..

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительное изучение резорбтивн^го действия и токсичност] ирои зводних глицирреговоЗ киолоты показала, что все они являюгс. малотокончании собдинешиаш как при оральном, так и при внутри-¿рдаидьоы введении. Оарбдеяить орвдав-.смер?ельные дозы (ЛДзд) Зодьйинства препаратов не удалось из-sa плохой растворимости и стршшчеалоси взодасго сйъёма (табл.1). Изученные препараты

оказывали отчетливое угветащае влияние на двигательную актив -ность животных, характер которой во многом зависит от доза и способа введения.

Сравнительная оцеяяв вротшовоедшштгльвого дейст~ля производных глицирретовой кислота, арвтттш. т моделях асептического артрита, вызванных субндатарш ъшдетт формалина, скипидара и декстрана, показала* что sea ярепаравд ш испытанных дозах (10-100 мг/кг) проявляли определенное противовоспалительное действие,которое выражалось уменьшением интенсивности развития воспалительного отёка лапок и во-многом зависела от примененных доз. При этом следует отметить, что все производные глицирретовой кислоты оказывали более выраневный противовоспалительный эффект в дозах 50 и 75 мг/кг. Сопоставление степени противовоспалительной активности производных глицирретовой кислоты в эквивалентных дозах .(табл.1) убедительно показывает,, что при формалиновом артрите многие изученные нами; производные глицирретовой кислоты по эффективности превосходят глициррзтовую кислоту и моноаммонийную соль глицирризиновой кислоты. Среда них наиболее активными оказались 18-дегидроглицирретовая кислота, 3-амино производное глицирретовой кислоты, З-кето-металоБый эфир 18-дегидроглициррето-вой кислоты, охсим-3-кето-метиловый эфир 18-дегидроглицирретовой кислоты, 2-гепто-фтор-бутионял-3-квто-метилошй эфир 18-дегидроглицирретовой кислоты. Относительно низкую активность обнаружили З-кето-ыетиловый эфир глицирретовой кислотыk метиловый эфир А-гшо-4-аза-11-кето~олеая-12-ея~18оСН-\Ю-овс>а кислоты- я.'2-З-индо-ло-метиловый эфир глицирретовой -кислоты. Остальные производные занимает среднее положение, но они, как видно, несколько превосходят глицирретовую кислоту и моноаммонийную соль глицирризиновой кислоты. .. ;

■Аналогичную противовоспалительную активность проявили, препараты и при асептическом воспалении, вызванном скипидаром.

При декстрановом воспалении внутрибрвшанное введение препаратов значительно задерживало интенсивность развития отёка,начиная с дозы 10 мг/кг. Увеличение дозы препаратов приводило к резкому усилении их противовоспалительного' действия. На этой модали воспаления наибольшую активность проявили 18-дегпдроглициррато-вая кислота, З-емино производное глицирретовой кислоты и ашо-шайная соль глицирретовой кислоты, эффективность которых в дозе 50 мг/кг составляла 44'-45,5а в дозе 7S мг/кг - 49,4-L6,I$,

Следовательно, среди изученных производных глациррохэвой

кислоты Солее высокую, противовоспалительную активность при формалиновой , скипидарном и декстрановом воспалениях оказывала 18-дегадроглицарретовая кислота, 3-ашшо производное глацарретовой кислоты а а-монайдая соль глицарретовой кислоты, которые заметно отличается по шрота противовоспалатвльяого действия от других производных глацарретовой кислоты. Учитывая это, они были отобраны для подробного изучения их сдецафач веках,фармакологам есках и других свойств.

Специфическое действие 18-дегадроглицмрраювой кислоты,- 3-шано производного глацарретовой кислоты а аммонийной сола глацарретовой каслоты изучала на модели артритов, вызванных разлач-ньма раздражителями.

В первой серии опытов изучали влияние препаратов на течение формалинового артрита. Так, в опытах на ыышах при внутрибршшин-. аш введении препаратов было отмечено выраженное угнетенае развития воспалительного процесса, вызванного формалином. При этом средний прирост массы ампутарованшх лапок на 7-й день леченая производными глацарретовой кислоты был намного меньше, чем показатели контрольных животных, 18-дегадроглицарретовая кислота, 3-амано производное и аммонайная соль глацарретовой каслоты в малых дозах (25 мг/кг) по противовоспалительной активности не уступали гидрокортизону и заметно превосходила амидопирин. Так, аротавовоопалательяый эффект 18-дегадроглицирретовой каслоты в дозе ¡¿5 мг/кг составлял 24,4$, 3-амано проазводного глацарретовой каслоты - 28,8$ а аммонийной соли глацарретовой каолоты -23,5$. Эффективность гидрокортизона а амидопирина в еналогачных условиях составляла'22,1$ и 18,7$ (Р<0,05) соотватственно.

Леченаа подопытных животных более высокими дозама проазвод ных глацарретовой кислоты праводало к значительному усилению их противовоспалительного действая. Эффективность Т8~дегадроглицар ретовон кислоты в дозе 75 мг/кг равнялась 51,1$, 3-амано производного глацарретовой каслоты - 54$ и вммонайной оола глацарре-тоеой кислоты - 38,4$.

. В опытах на крысах при формалиновом артрите производные г; цирретовой кислоты оказывали более выраженное цротивовоспалите., ное действае. При эта.!, 16-д9гидроглиц~рреговая кислота в дозе ¿'э ¿¿г/кг зздерЕивала развитие воспаления на 41,7$, 3-амано про; ьсднс-е глицарретовой кислоты - на 46,4$ в аммонийная соль гла-щ.ррьгсвой кислоты - на-41,4$ (Р < 0,05). С повышением дозы их э.с.цьлость резко возрастала (Т£бл„2)

Влияние некоторых производных тлацарретовой кислоты, гидрокортизона и амидопирина на

форлалиновоа восяалояао (Р <0,05)

Коли- Доза в Средний объём лапка Средний прирост объё- Противо-

чество мг/кг при крыс В № ма лапки крыс по от- воспали-

живот- внутрибрэ- ЯОШЗНЙЗ к исходному тельный

Препараты

ных шинном через 6 ча- эффект

в норла

введении сов посла введения сйошадана в ш? в % в %

Контроль ., 10 - 0,61 1,32 0,71+0,024 1X6,4 0

18-дегидроглицирре-•• товая кислота 10 , . 25 0,53 0,89 . 0,36+р ,038 67,9 41,7

18-двгвдроглщаррв-• товая кислота ю . . 50 0,86 1,28 0,42+р ,03 48,8 , 58 ,1

18-дегидроглицирра- • 10 75 . 0,80. 1,07 0,26+0,038 32,9 71,9

■ товая кислота . *

3-амино производное глицарретовой кислоты ?Ю 25 0,62 1,00 0,38*3,032 61,3 47,4

3-аминэ шюизводное глицарретовой кислоты 10 50 0,66 . 0,24 0,28+0,022 1 42,4' 63,6

З-ашшо производное глицирратовсй кислоты ю 75 . 0,72- 0,95 0,23+0,02 . 31,9 72,6

Аммонийная соль глицарретовой кислоты 10 25. . 0,66 1,11 0,45^3,033 68 ;2 ' 41,4 ■

Аммонийная соль глицарретовой кислоты ■10 50 ' 0,82 1,23 0,41+0 ,031 50,0 57 Д

Аммонийная соль гли--цирретовой кислоты ю . . 75-- , 0,74 1,01 0,27+0,023 4, 36,5 68,7

Гидрокортизон 10 10 " 0,71 1,32 0,61+0,028 85,9 26,2

Амидопирин 10 25 0,70 1,33 0,63+0,024 90,0 22,7

Активвосзь гидрокортизона и амидопирина в этих условиях была рама 26,2$ и 22,7$ (Р < 0,05) соответственно.

Производные глицирретовой кислоты не только задерживала интенсивность развития воспаления, но и заметно ускоряли обратное развитие ароцесса. Под шшшш препаратов возвращение объёма лапок к.исходному уровню наблюдалось на 5-6 день, а у животных контрольной группы это происходило на 12-15 день.

Таким образом, сравнение и анализ полученных данных показывают, что 18-дегидрогднцирретовая кислота, 3-а'лшо производное глицирретовой кислоты и аммонийная соль глицирретовой кислоты в опытах, как на мышах, так и на крысах в значительной степени подавляют воспаление, вызванное формалином и по противовоспалительной активности более чау В 2 раза превосходят гидрокортизон и амидопирин.

В последующих опытах, в которых в качестве флогогенного раздраииеля были использованы скипидар, декстран, серотонин и гнетьмин 18-дегидроглицирретовая кислота, 3-&\шно производное глицирретовой кислоты и аммонийная соль глицирретовой кислоты, та^ке обнаружили высокую противовоспалительную активность и по эффективности превосходили гидрокортизон и амидопирин (табл.3).

Обобщая результаты проведенных исследований следует отметить, что производные1 глицирретовой кислогк, проявляя высокую способность подавлять асептические артриты, обусловленные введением различных флогогенных агентов, по противовоспалительной активности превосходят гидрокортизон л амидопирин в 2-3 раза.

В следующей серии опытов- изучали влияние* испытуемых препаратов на отдельные фазы воспаления.

Как известно, в начальной фазе воспаления наиболее выраженным компонентом воспалительного процесса янляетоя экссудация. В этой фазе в ответ на воздействие повреадащзго агента возникают сосудистые нарушения, которые "риводят к развитию воспалительного отёка, выходу из сосудистого русла в окружающую ткань жидкой части крови и её Форменных элементов (Е.Д.Альперн,1959; И.А.Ой-зин,12с2;ыеьМл, 1948). По данным некоторых исследователей (И.Л.0иьин,19Ь4; И.И.Исла'говД967; Г.Д.Медник,1959; Л.Г.Стшова, 11//1), з ранних стадиях воспалительного процесса отёчность и экссудат ограничивают отек и предохраняют организм от распространения и»цекцаи. ¿ведение препаратов с протавовоспалигвлькыа дейог-з кг!.: кагу-ал- (.лрььраив функции очага асептического воспаления и ¡:о.-гл'/ ьь:хп а и очаг иосяашш>; ьещесгьа легко всасывайся и

cd

o,

o

o

S 9

Ü I

o cd H

td to a o

o -

05 O

V

»i

o pu

K¡ o

§

=3 - al

a a

o «J

o

§

13

o w o

El

1 ta GJ O»

O, O

§ 1 g i u «

o

11

03

% M o ■§

.e, n a o o

'3 w

3, <8 ■o a

Vi.

ra

y

cd Oí Cd C3 £> CM

a

en UT o «3 o o r- to

co co UJ . i CO ** i co co m w tr>

t-i • £> c- LO

l-l C-7 O) D- CO

'M1 ts> vo CO

LO Oí

o

to

3

p)

o &<

<a §

g

(H

o ca O,« eco ra ti 'U a

cu* s) ^

60 W

M

UJ

Ul Q C\3 ' Ü5

lO

lO

O'

lo

LO

5' 3

«

O ti

aj

a §

§ u

o cd

cío

n !=!

t) O

ta a fá

03

o o ti

CU

o, a

s

Sea

a

ÍH O

tt) a]

1

co

M

O C-«

O o

O E(

« w o

asa o o

« o

„ £H

O JO

nj Ol

' El O»

I •

3

. u

a

O H

o o tí« tío on B w co

cm oo

OhM

ao

o ni dut «a,

rS f-

O • CO

u

a ® tt o o

ss

o q

W

ro

crea o o oim tí o

E<

O O

cu :s a 3 tz!

t

O &

-O,

s<

Oí

tq

o a

O H o

s **

<3 o ta s»

si a

ai« m»

o o o o a » rs w so áo

■aJH «q IH

o a

O E-l O « t=l ca o m «

to <M

M • o M Oí

LO m ti- o M • lO ID CD

CO ' to co o> o •. 1-1 lO o to

IO 00 co 1JO co co 0J M

M • 01 - co co

co £> LO

co lO TÍ

o

LO

f

o &

D(

. El

a

U

u

S

o a

O CH

o te tí ca o

tu c»

53 ¡ti O o

a n do <üe«

a

o

ta

M

al

S

o ^

■A o

<=t

SJ CH

оказывают своё специфаческое действие. В связи о эгим изучали влияние :производаых глацарретовой кислоты на интенсивность раз! тая воспалительной реакции а оформление её барьерных механизм oí

Былоriоказано, что при введениа смертельных доз стрихнина нитрата в очаг 24-часового аоептичеокого воспаления животным контрольных групп, большинство животных (18 из 20) не погибает. Oso указывает на достаточную оформаровайность барьерных приспособлений очага.воспаления, которые задерживают всасывание яда í кровь.

Введение 18-дегадроглицирретовой кислоты, 3-амано npoa3B0í ного и аммонийной соли глацарретовой кислоты вызывала ослаблен* форыированая воопалательного процесса а его защитных механизме что приводило к более быстрому а полному воаоыванию стрихнина нитрата, в кровь а гибели большинства ¡кивотных (табл.4).

Следовательно, производные глицарретовой каолоты тормозят антенсавность разватия асептачеокого воспаления а резко ослабла в этот пераод формирование барьерных приспособлений очага воопг ления. Пра этом наабольшую активнооть препараты проявляют в дозе 75 мг/кг и по эффективности не .уступают гидрокортизону a аш допарану.

Далее азучала влаянае'производных глацарретовой каолоты hí развитие. аоептачеокого перитонита а плеврита, вызываемых введением в соответствующие полоста раствора серебра натрата (таблЛ Было отмечено, что при аоептаческом перитоните производные гла-цирретовой кислоты, начаная с дозы 25 мг/кг статастачеока доек верно уменьшала количество экосудатавной жидкости в брюшной полоста по сравненаю' с контролем. 18-дегидроглацирретовая киолоп в доза 25 ыг/кг уменьшала колачеотво экссудата в брюшной полос; на 36,3$, а в дозах 50 а 75 мг/кг соответотвенно-на 40,9$ и 43,4$.

3-амано проазводное а аммонийная соль глацарретовой кисло1 в дозах 25 и 50 мг/кг снижали содержание ператонаальной вдкос: несколько менее выражение (32,1$ и 30$), чем 18-дегадроглицирр 1'овая каслота, а в дозе 75 мг/кг ах актавнооть статаотаческа н отшачалась от таковой 18-дегадроглацирретовой каолоты.

Антаэкосудативное действие гидрокортизона (10 мг/кг) в ан логичных условиях составляла 25,9$, а амадопиран. (25 мг/кг) н проявлял протавовоспалительного эффекта.

Пра аоептаческш плеврита 18-дегидроглицирретовая кислота в дозе ¿b мг/кг уменьшала накопление жидкости на 34,3$, а в до

Таблица, 4

влияние производных глицирреяовой кколоты, гидрокортизона и шидопирина на токсичность стрихнина нитрата,вводимого в очаг асептического воопалеаия

Ыесто введения Доза в Количество Был тетанус Количество • Р

мг/кг мышей выжив ших погибших

.1 о д кожу 20 20 2/Х0 18/90 <0,05

В очаг 24 часового воспаления 20 ; 12 18/90 2/Ю <0,05

В очаг ¿4 часового воспаления, форвдрог, вавшегося на %оне 4-х кратного введения 18-дегидрогли-цдрретовой кислоты 25 . 50 75 20 " 20 20 16 17 18 7/35 •6Д0 4/20 13/65 И/70 16/80 <0,05 <0,05 <0,05

3-амино производное глицарретовой кислоты 25 50 20 20 15 16 8/40 6/£0 12/60 14/70 '<0,05 <0,05

75 20 17 5/25 15/75 <0,05

Аммонийная соль глвдирретовой кислоты ., 25 . 50 20 20 16 17 Э/45 8/40 И/55 К/60 <0,05 <0,05

75 20 17 6/30 Н/70 <0,05

Гидрокортизон 10 20 14 7/35 13/б5 <0,05

Амидопирин 25 20 14 8/40 12/60 <0,05

Примечание: Количество выживших - числитель

% - знаменатель

- xs -

.Таблица 5

Влияназ некоторых производных глацирраговой кислоты,гадрокор£и-зойа и шидоаирийа на асептический перитонит у крыс (Р ^ 0,05)

s.

Препараты Количество животных Доза ыг^кг : « Количество Шрогивовос-зкссудата в .'палагелыш; брюшной полос-»эффект в % . та в ил : •

Контроль 10 - 2,4 £ 0,31 0

IS-дегидротцирретовая киолага 10 25 1.53 i 0,24 36,3

18-дагидроглициррвтовая ■ кислота 10 50 1,42 ± 0,23 40,9

18--дегидроглицирреховая • кислота 10 75 1,36 t 0,30 43,4

3-амино производное глицарретовой кислоты 10 25 1,63 ± 0,28 32,1

З-амино производное . глицирреговой кислоты хо 50 1,47 + 0,25 38,8.

3-амино производное глициррзтойой кислоты 10 75 1,36 ± 0,21 ■44.,4

Амконийаая соль гли-цирретовой кислоты 10 25 ' 1,68 ± 0,31 30,0

Аммонийная ооль гли-цирретовой кислоты 10 50 1,64 t 0,24 35,9

Ак;лонийная ооль гли-цирретовои кислоты 10 75 1,38 i 0,23 42,5

Гидрокортизон к» 10 1,78 + 0,29 ¿5,9'

Амидопирин 10 25 . 2,51 t 0,32 0

50 мг/кг - на 54,155. Дальнейшее увеличение дозы (?5 мг/кг) приводило к незначительному (5&,4$) усидевша эффекта.

3-амино производное и аммонийная соль глицирретовой кислоты в тех-аа дозах оказывали несколько слабев (на 2-355) антизкссуда-тивноэ действие, чем 18-дегидроглицирратовая кислота.

Гидрокортизон в этих условиях уменьшая накопление экссудата на 20,Ъ%, а эффективность амидопирина была весьма слабой (13,4$).

Таким образом, производные глицирретовой кислоты статистически достоверно уменьшают количество экссудативной жидкости в брюдшой в плевральной полостях и по антаэкссудативной активности заметно превосходят гидрокортизон а, особенно, амидопирин.

Одним аз критериев оценки противовоспалительного действия препаратов является изучение их влияния на пролиферативные процессы в очага воспаления. . .

Способность препаратов тормозить образование грануляционной ткани в очаге воспаления изучали по методика подкожной имплантации "шерстяных шариков" и методика "карманной гранулемы" по Зе1уе, которая дает возможность одновременной количественной оценка как противоэкссудативного, так в протавопролифератввного действия препарата.

Результаты этих исследований показали, .что под влиянием производных глицирретовой кислоты достоверно уменьшалась масса как влажной, так и высушенной гранулемы (шерстяного шарика). Так, 18-дегидроглацирретовая кислота в доза 25 ыг/кг уменьшала прирост массы влажных гранулем на 22,5£ (Р < 0,05), в доза 50 мг/кг - на 31,255 (Р < 0,05) и в дозе 75 мг/кг-на 32,255 (Р < 0,05) по сравнению о контрольной группой.

Антипролиферативная активность 3-амино производного глицирретовой кислоты была насколько слабее (на 1-1,5$), чем у 18-да-гидроглицирретовой кислоты.

Аммонийная соль глицирретовой кислоты в аналогичных дозах уменьшала массу гранулемной ткани на 18,7^, 21,255 и 29? (Р<0,05) соответственно.

Эффективность гидрокортизона и амидопирина в этих условиях равнялась 16,2/5 и 14,455 соответственно.

Прирост массы гранулемной ткани после её высушивания под влиянием 18-дегидроглицирретовой кислоты, 3-амино производного и аммонийной соли глицирретовой кислоты в наиболее эффективной доза (75 мг/кг) уменьшался на 33,7$, 31,и 29,255 (Р < 0,05) соответственно.

Гидрокортизон и амидопирин снижали прирост кассы высущенной гранулемы всего на 19,055 и 17,155 (Р < 0,05).

Б опытах по методике Зе1уе производные глицирретовой кислоты оказывали отчетливое тормозящее влияние на развитие гранулемы. Этот эффект 18~дегидроглицирретовой кислоты в дозе 25 мг/кг выражался уменьшением кассы как влажного (на 36,655), так и высушенного (на 43,7$) гранулезного мешка.

3-амино производное и илмоняйная соль глицирретовой кислоты в этой дозе уменьшали массу вла;хной гранулемы на 34$ и 30,3$, а иассу высушенной - на 45,25» и 39,3$ соответственно.

При увеличении дозы исследуемых препаратов их противопроли-ферапшюе действие усиливалось (табл.6).

Гидрокортизон и амидопирин в тех же условиях снижали масоу вяавдого гранулемного мешка на 30? и 26,255 и сухого - на 38,7$ и 33,452 соответственно.

Производные глицирретовой кислоты уменьшая массу как влажного, так и высушенного гранулемного мешка, одновременно поникали интенсивность развития экссудативннх явлений. Об этом свидетельствует уменьшение объёма экссудата в гранулемнем мешке. Если объём экссудата в гранулеыном мешке у гивотных контрольной группы составлял в среднем 6,1+0,52 мл, то у подопытных яивотных" которым вводили 18-дегидрогляцирретову» кислоту в дозах 25 и 50 мг/кг, количество экссудата в гранулемном мешке равнялось.4,2 + 0,3 мл и 3,3+0,40 мл, а в дозе 75 мг/кг - 3,1+0,34 мл.

3-амино'производное и аммонийная соль глицирретовой кислоты тормозили интенсивность экссудации несколько менее выраяенно.чем 18-дегидроглпцврретоьая кислота, но по сравнению с гидрокортизона..'. к амидопирином оказывали более высокую активность (табл.6).

Препараты наряду с антизкссудатиЕным действием доотоверно уменьшали содержимое общего бежа в экссудате...

Таким образсгл, проведенные исследования убедительно показала, что производные глицирретовой кислоты обладают довольно выраженным противовоспалительным действием и подавляют как зкссу-дативную, так и пролиферативнус фазы воспаления и по эти.! показателя.! они превосходят гидрокортизон и,особенно, амидопирин.

Механизм противовоспалительно!^ действия препаратов (как стероидных, так в нестероидных) является одним из слоеных и трудных задач и остается полностью не выяснении.!.

3 процессе реализации их противовоспалительного действия могут участвовать влияние препаратов на комплекс изменений общо-

Таблица 6

Влияние некоторых производных глицирретовой кислоты,гидрокортизона и амидопирина на массу гранулёмного мешка при зкссудативном воспалении по Селье (при Р < 0,05)

Препараты Коли-чебтво животных Доза кг/кг Масса влажного мешка в Масса сухого мелка в

' г % г %

Контр о л ь 10 ■ - .3,0125±0,43 100 2.01 +0,32 100

16-дегидроглицирре-товая кислота 10 • 25 1,9Ш±0,22 63,4 1,012+0,14 50,3

18-дегидраглицирре-- товая кислота , 10 50 1,540 +р,20 51,1 0,830±0Д2 41,3

18-дегидроглицирре-товая кислота 10 75 / 1,511 ¿0,21 50,16 0,812+0,11 40,4.

3-акияо производное ' глицирретовой кислоты 10 25 • 1,990 +0,18 66,06 1,103+0,15 54,8

З-амино производное глицирретовой кислоты 10 50 1,612 ±0,15 54,5 0,993+0,16 49,4

З-амино производное глицирретовой кислоты 10 75 1,521 +0,24 50,5 0,850+0,13 42,3

Ашонийная соль глицирретовой кислоты '10 25. 2,101 +0,32 69,7 1,221+0,18 60,7

Агшош&пая соль глицирретовой кислоты .10 - 50 1,712 ±0,33 56,а 0,999+0,19 49,7

Аммонийная соль глицирретовой кислоты 10 75 1,636 +0,22 54,3 0,883+0,16 43,9

Гидрокортизон 10 10 2,XII +0,42 70,07 1,233+0,18 49,7

Амидопирин 10 25 2,223 ¿р,44 73,8 1,339+0,19 66,6

го характера и возникающих в очагах воспаления. Ь частности, в этом процессе могут принимать участие влияние препаратов на гапо-■;кз-алреналовую систему,' проницаемость сосудов, на активность гаа-луронадазы, на медиаторы воспаления, кишшовую систему, тканевое дыхание в очаге воспаления, на миграцию лейкоцитов, мембраны лазо-ссм, на иммунные реакции и другие факторы (Ф.П.Транус и др.,1375, 1967; A.M .Чернух, 1979; А.С.Саратиков,Т.П.Прищеп,1982; М.Д.Ыашков-скпй ,1985; В.Н.Насснвва, Я.А.СигидинД985; Я.А.Сигадин и др,1988; ¡.ianigand, 1981 ; Serratrice, 1981 ; O'Brien,1982} Arnold et ol.,19S4; favellca,1986; Scholer et al.,1986; Brane,19S7 И Др.).

Естественно, мы в своих исследованиях не смогли обратить знамение ¡¿а выяснение всох сторон этого сложного процесса, Но яра кзученка влияния производных глицирретовой кислоты на отдельные звенья воспалительного процесса было установлено,'что в основе противовоспалительного действия препаратов леяят ряд причин. Так, специальные серки экспериментов показали, что у адреналэкгсшро-ванных кавотнкх производные глацарретовой кислоты проявляли довольно Еысокуэ противовоспалительную активность, но этот показатель был несколько ггенез выраженным, чем у внтактных кавотнкх.При этом препараты в наиболее эффективной дозе (75 мг/кг) подавляла формалиновое воспаленно у вдреналэктадировашшх крыс - 18-дегадро-глацарретовая кислота на 47,8$, З-ампно производное - на 47,2$ а аммонийная соль глацарретовой кислоты - fia 45,4$(Р - 0,05), а у антактных хавотных их активность составляла 69,2$, 62,4$ в 60,4$ (Р в 0,05) соответственно. Гидрокортизон а шидопаран в аналогичных условиях проявляла приблизительно одинаковую активность (30,1$ а 29,4$). Амидопирин на фоне эдренадзктсмаи не сказывал заметного противовоспагштельнсго действия, а у интактных ятвотных ол подавлял воспалительный процесо на 29,6$ (Р = 0,05). Приблизительно такие ко данные бкш получены а в опытах с применением кетопврона. Хв-дегадрогляцярр.етовая кислота, З-амино производное а аммонийная соль глацарретовой кислоты в дозе 75 кг/кг подавляли развихаз *■ асептического воспаления на 54,9$, 45,9$ а 40,7$ ,(Р « ,0„05) соответственно. Активность'гидрокортизона равнялась 18.,6$ = Ю.,05), а амщспаран при,''блокаде.гппсфиз-адрелаловой системе существенно не влаял на развитие воспалительного процесса.

В динамике развитая, всспалателъного процесса вахную роль играют сосудистые'реакции и. при от ом повышение-проницаемости сосудистой стенка является одной из решающих в: возникновении., течении и исходе воспалительной ревкцаа (А.МЛернух,1979). Применение

■ противовоспалительных средств привода? к снижению проницаемости капилляров и уменьшение развития воспалительного процесса (Г.Л. Медник,1956; Ф,ПЛринус,Н.А.Мохорт,1972; Ю.М .Работников и др., 1978; Е.А.УсачеваД978; X.М.Насыров, Д .П.Лазарева,1980; Г.Гуобио, Я.Юшинайтв.1981; А.С.Саратиков, Т.П.Прицеп,1982 и др.).

Результаты наших исследований, проведенные по методике К.Н. Монаковой (1954) на кроликах, показали, что время появления синего окрашивания на коке кроликов контрольной группы при нанесении ксилола через 5 минут после внутривенного введения тряпанового синего равнялось в средней 4,9+0,2 минуты & с течением временя оно несколько удлинялось а через 30 минут после введения краски составляло 5,1+0,2 минуты, а через 60 минут появление пятна наблюдалось через"5,3+0,24 минуты,

Результату опытных групп, в которых ответным предварительно вводили производные мйцпррзтовой кислоты, значительно отличались от данных контрольных групп.

Так, нанесение ксилола через 5 шшу? после введения трипано-вого синего вызывало окрашивание кош у кроликов, получавших 18-дегидроглицирреторую'кислоту в доза 25 мг/кг, в среднем чераз 5,7+0,3 минуты, в доза 50 мг/кг - через 6,1+0,31 минуты и в доза 75 мг/кг - через 7,2+0.62 минуты (Р < 0,05). При повторной пробе через 30 минут появление окрашивания кожи на места нанесения ксилола в дозе 25 мг/кг отмечалось через 6,4+0,22 минуты, в дозе 50 мг/кг - через 6,8+0,24 минуты и в доза 75'мг/кг - время появления краски удлинялось до 7,5+0,22 минуты (Р ■< 0,05). Пря пробе спустя 60 минут время появления пятна на 'коке еще более удлинялось (до 3,2+0,28 минут).

Приблизительно такие же результаты были получены у животных, к от орал предварительно вводили .З-амино производное и ашотйную соль глицирреговой кислоты. На фоне■их действия (в дозе 75 ыг/кг) пятно обнаружилось спустя 5 минут после введения тркпаноього синего через 7,4+0,31 и 6,8+0,3 минуты (Р < 0,05), спустя 30 и 60 минут это время составляло 7,6+0,26; 7,1+0,23 и 8,3+0,31 и 7,5+ 0,21 минут (Р<0,05) соответственно.

У животных, которым предварительно вводили гидрокортизон, время появления синего окрашивания на кожа через 5 минут после нанесения ксилола равнялось 5,4+0,21 минутам, че;оз 30 мину; -5,9+0,22 минутам и через 60 минут после введения краска етот показатель был равен 6,4+0,22 минугш (Р< 0,05)»

Прх: введении амидопирина появление окрашенного пятна проке-

ходило через Ь, 30 и 60 минут- после введения краски спустя 5,0+ 0,14, 5,3+0,19 и 5,9+0,22 минут (Р < 0,05) соответственно. Сравнение"этих данных показывает, что производные гдицирретовой кислоты более выралённо, чем гидрокортизон и амидопирин понижают сосудистую проницаемость.

По современным представлениям, в патогенезе воспалительной реакции определенную роль играет кининовая система, с помощью которой можно воспроизвести ряд кшпонентов воспалительного процесса.

Исследования, проведенные в этом направлении, показали, что антикиниаовое действие производных глицирреговой кислоты проявляется резким торможением активности кининовой'системы кроЕИ подопытных лсивотных. Если в группе контрольных нявотшх выход красителя из капилляров и формирование синего пятна на коже кроликов имело место при внутривенном введении кишшсодеркащей сыворотки крови в разведения 1:50000, то у животных, получавших 18-дегндроглицирретовую кислоту в дозе 25 мг/кг, прокрашивание кожи наблюдалось яри разведении сыворотка 1:240, а в дозех 50 п 75 мг/кг - в разведениях сыворотки 1:120 и 1:20 соответственно.

Под влиянием 3-амино производного глицпррет0Е0й кислоты формирование синего пятна на кого кроликов происходило при введении кининсодераащей сыворотки крови, разведенной 1:240 (25 мг/кг)', 1:120 (50 кг/кг) и 1:60 (75 мг/кг). •

Аммонийная соль глицирретовой кислоты оказывала несколько' слабое антикининовое действие. При.этом в дозе 25 мг/кг прокрашивание кони наблюдалось в разведении сыворотки 1:480, в дозе 50 мг/кг - 1:240 и при введении препарата в дозе 75 мг/кг - образование пятна наблюдалось в разведении 1:120.

Гидрокортизон (10 мзрИсг) вызывал прокрашивание кояа в разведении ■сыворотки 1:480, а у животных, которым вводили амидопирин (25 мг/кг), появление синего шкна на кояе. отмечалось'в разведении сыворотки крова 1:960. . .

Таким образом, полученные результаты свидетельствует о наличии довольно высокой ангпкваиновой активности у производных гли-цирратовой кислоты а в этом отношенчи они превосходят гидрокортизон и амидопирин. • .

Выше было отмечено, что производные гляцирретовой кислоты вырааенно подавляют воспаление, вызванное гистдаинсм, серотонинс* а дакотравсм. Следовательно, эта данные) и результаты антикинино-всго действия препаратов указываю? да то, что производные глицир-

ратовой кислоты проявляют антагонизм по отношению к "кедваторш воспаления", что механизм противовоспалительного Действия производных глицирратовой кислоты в определенной степени связан с их алтигистаминовш, антйсаротошшошм п антибрадикишшовым свойствами .

Специальные серии опытов показали, что производные глицирратовой молоты обладает довольно высокой антигяалуронидазной активностью. При внутрикояном введении трипановой сини с гиалурони-дазой (лидазой) етвогнъа: контрольной группы площадь распространения краски на коже составляла в среднем '¿62,0+10,1 ы/. Введение этой смеси чсивотнкм, предварительно получавшим 18-дегидроглицир-ретовую кислоту, приводило к достоверному уменьшена» диаметра образующегося пятна. Так, -препарат в дозе 25 мг/кг уменьшал площадь пятна до 201,0+6,8 (на 26,5;?), в доза 50 мг/кг - до 181,0+4,1 (на 33,5$) и в доза 75 мг/кг-до 191,0+7,2 иьР (на 29,8$) (Р < 0,05).

У подопытных животных, которым вводили 3-ашшо производное и аммонийную соль глицирратовой кислоты в тех &е дозах, показатели были несколько назкщи. Препараты в наиболее эффективной доза (50 мг/кг) уменьшали'площадь пятна на 29,8% и 24,5% соответственно.

Антйгиалуронйдазн&ч активность гидрокортизона и амидопирина в аналогичных условиях составляла' 15;? (площадь пятна уменьшалась до 233,0+4,1 мы2) и 12,8$ (площадь пятна уменьшалась до 239,0 + 6,5 ым )• (Р < 0,05) соответственно.

Следовательно, эти'данные свидетельствуют о сложности механизма противовоспалительного действия производных глицирратовой .кислоты и в их реализации существенную роль 'играет влияние препаратов на гипофиз-адреналовуш систему, проницаемость сосудов, антагонизм в отношении-"медиаторов.воспаления", высокая анпиишшо-вая и антигиалуронадазная активности.

Подобно другим противовоспалительным средствам, производные гдицйпретовои кислоты обладают анальгетвчеоким и жаропонижающим свойствами. Препараты в дозах 25-75 ыг/кг подавляют болевую чув~ ствительнооть в пределах 35,9-42,3$ и более чеы в 1,5 раза усиливают анальгетичвокай эффект морфина. При этом возрастает (на 2025%) и продолжительность действия морфина. Препараты в указанных выше дозах не оказывают влияния на температуру тела кнтамчшх животных, но у крыо с лихорадочной раакцией, вызванной пирогвналом. значительно (на 2-2,5° С) ионикахи температуру тала.

В процессе изучения действия производных глицирретовой кислот на другие органы и,системы установлено, что препараты в дозах, оказывающих выраженный противовоспалительный эффект, угнетают ориентировочную реакцию, не влияют на прочно выработанные двага-тельно-шщевыа условные рефлексы, способствуют некоторому удлинения снотворного действия барбамила, этаминал-натрия и хлоралгидрата, ослабляют судорожный эффект коразола и кофеина. На фона их действия не изменяется передача возбувдения в симпатических и парасимпатических ганглиях, на периферических м-холинергических и адренергических системах, депрессорная реакция гистамина. Препараты каких-либо законшерных изменений артериального давления, дыхания и деятельности сердца (по данным ЭКГ) не вызывают.

Изученные нами производные глицирретовой кислоты имеют сравнительно низкую токсичность. Так, 18-дегвдроглициррвтовая кислота при однократном пероральнш и внутрибрюшинном введении даже в дозах 4000-5000 мг/кг не вызывала гибели животных, 3-амино производное глицирретовой кислоты при пероральнш введении в дозах до 4000 мг/кг также не вызывало гибели животных, а при внутрибрюшинном введении, начиная с дозы 900 мг/кг и выше отмечалась гибель части животных. ЛДс0 препарата при этом равнялась 1082(932 + 1255,1) мг/кг. . '

Несколько более токсичной оказалась аммонийная соль глицирретовой кислоты. Её ЛД^д при парорельнш' введении равнялась 1041 (930+1142) мг/кг и при взедении.в брюшную полость- 380(350+460)' мг/кг. ...

Согласно литературным (А.С.Саратиков,1972) я нашим данным, , ЛДэд гидрокортизона при даче-внутрь и подкожном введении находится в пределах 170-220 мг/кг и амидопирина - 215-250 мг/кг.

Сравнение этих данных показывает, что производныетлицирре-товой кислоты, особенно 18-дегидроглицирретовая-.кислота и 3-а\щ-но производное глицирретовой кислоты являются малотоксйчньки препаратами, к- в этом отношении "деют большое преимущество перед. *' . гидрокортизоном и амидопирина.',.

Длительное (в течение 6 месяцев) введение 18-дегидроглицир-ретовой кислоты, З-ш/.ино производного и аммонийной соли глицирретовой кислоты яивотным (крысам) не оказывало отрицательного ьллтшп на динамику роста, картину периферической крови, слстава мочи, морфологию внутренних органов,-эндокринных желез и различных отделов головного мозга. Ваяно отметить и то, что препараты но вызывает раздражения и изъязвления со стороны слизистых обо-

•дочек пищеварительного тракта, не оказывают амбриотокедческого, тератогенного и канцерогенного действия.

. Как известно, большинство современных противовоспалительных препаратов в процессе длительного применения, нарвду о лечебным эффектом, очень часто вызывают ряд осложнений, иногда весьма тяжелых. Из нежелательных явлений, вызываемых ими, наиболее грозными являются обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной . кишки, образование язв в желудке и 12-перстной кишке, частота которых иногда доходит до 50$, скрытые и явные желудочно-кишечные кровотечения, гипофункция коры надпочечников, вплоть до их атрофии, угнетение кровотворной функции, развитие сердечной недостаточности, гепатотоксическое и нефротоксическое действие, аллергические реакции различного характера, замедление процессов регенерации и другие (М.Я.Ясиновский и др.,1972; В.А.Насонова и др., 1976; H JA.Василенко и др.,1979; А.П.БурдейныйД981; Г.Гуобис, Я.ЮшинайтеД981; Е.Н.Дормидонтов и др. ,1981; А.А.Крель,1981; А.С.Лопатин,1983,1988; В.Н.Наоонова, Я.А.СигидинД985; Р.Д.Сюба-ев и др.,1986; Ф.Харт и др.,1986} Ф.П.Тринуо и др.Д987; Я.А.Си-гидин И др.,1988; Criatini,Mariani,1972j Dussan,197?f Colllna, Vurtier, 1976; Serratrice,Î981 ; Bregeon,l982} Brien,1982; Valerdis, et al.,1932$ Luseier et al.,1982;. O'Brien,1932} Arnold et al., ,1984i Börach,1984t Adaina, 1986$ Brune, 1987 й' др.)

Как было отмечено выше,, производные глицирретовой кислоты в отличие от многих оовремзннкх противовоспалительных оредств не вызывают раздражения-и'изъязвления слизистой оболочка желудочно-кишечного тракта. Более того, в специально проведанных для выяснения этог.о вопроса экспериментах нами было установлено, что они •в дозах, оказывающих противовоспалительный эффект; обладают выраженным стимулирующим'действием на процеоо регенерации при различных по генезу моделях язв желудка у крЫо. Так, на модели мышьяковисто-кофеинових язв желудка они значительно облегчают,течение язвенного процесса, которое выражалось уменьшением' количеств? крыс с язвами (более чем на 50%), степени и площади изъязвления (более чем на 60$ а 70% соответственна. На высокий лечебный эффект при этой модели язв желудка указывает и уменьшение индекса Паулса (более чем в 10 раз).

Высокое противоязвенное действие производит/ глицирретовой кислоты было отмечено и на модели язв келудка, вызванных нервно-рефлекторным способа.«. - путем "чрезвычайного" раздрзкаши. Предварительное введение препаратов предупреждало ра&ввтие язв у .

части животных, отмечено резкое снияение степени изъязвления (более чем на 40%), уменьшение площади изъязвления (на В0% и более) и сшгаение индекса Паулса до 5-6 раз, по сравнению с контрольной группой. ; Л' - .

Выраженное уо"роренив эпитедизации раневой поверхности и вторичной дафЬеренцировкй эпителия и соединительной ткани под влиянием 18-дегидроглицирретовой кислоты отметили Э.М.БаЙбекова и другие (1287).

Следовательно, производные гдицирретовой кислоты, наряду о высокой противовоспалительной активность», обладают выраженным противоязвенным действием, что является их несомненным достоинством перед другими противовоспалительными средствами.

Зкраженноз ускорение процессов регенерации под влиянием производных гдицирретовой кислоты было описано и в опытах с термическим озюгом. Так, при обширном термическом оноге тела мышей, препараты не только увеличивали количество выживших животных, но и заметно уменьшала степень некротических поражений кожи. Если в контрольной группе за 6 дней наблвдения из 25 мышей погибло 84$, то з группе ?д!вотшх,. леченных производными'гдицирретовой кислоты в дозе 25 мг/кг, погибло 60-65^ и в дозе 50 мг/кг - 50-55$, а в группе мышей, которым вводили ыетилурацил (75 мг/кг) погибло 70%. Краю увеличения вьствйемости у большинства лсивотных, подвергавшихся лечению производными-глицирретовой. кислоты, деструктивные изменения тканей были .сравнительно легкими, замедлялась' кекрогизация и резко уменьшалось:количество отпавших конечностей.

'3 опытах на кроликах, у которых ожог вызывался путем налоке-ния горячей.медной пластинка, было'отмечено более интенсивное . уменьшение площади ожоговых ран у животных, раневая поверхность . которых смазывалась 1% и 2% мазью производных гдицирретовой кислоты (особенно 2% мазью). ' '■..-."■.' . '

Под влиянием препаратов, шраженно ускорялся процесс заживления ояогошх ран. Если полное излечение у контрольных животных (рани сказывались подсолнечным каолом) прои'сх дило за 31 + 1,9 дней, то заявление ояоговкх ран у животных, которые лечились производными гдицирретовой кислоты,происходило на 6-8 дней раньше. - - " . • '-'• '•';. '■■.'■ ■',..

При этш .следует отметить, что производные.гдицирретовой кислоты оказывали более вкракенннй Лч1ебный эффект, чем мазь ме-ту.лурацила (полное заживление ран происходило на 27+1,1 день). ,

Уледоьательно, при термических ожогах произгюдше глицирре-

товой кислоты на только увеличивали выживаемость животные, но и оказывали выраженное стимулирующее влияние на процесс регенерации и по эффективности превосходили,метилурацил.

. Производше глицнрретрвой кислоты при длительна? введении не вызывают каких-либо изменений со стороны мозгового и коркового слоя надпочечников и связанных с этим гормональных нарушении.

Производные глицирретовой кислоты существенно не изменяют' кроветворение, в тш числе биосинтез лейкоцитов/ не оказывают отрицательного влияния на функциональное состояние печени и почек. Более того, они повышают антитоксическую функцию печени и несколько усиливают выделительную функцию почек.

Производные глицирретовой кислоты обладают довольно выра-кеннш противоаллергическим действием.

Следовательно, сочетание высокой противовоспалительной активности п противоаллергического действия у производных глицирретовой кислоты дают воаможность их применения при различных' заболеваниях и воспалительных процессах с аллергическим компонентом. Таким образом, на основании-вышеизложенного ы'оина заключать, что ноше производныр глицирретовой кислоты - 18-дегидроглицирре-товая.кислота, 3-ачи'но производное и аммонийная соль глицирретовой кислоты обладают выраженной противовоспалительной активностью и являются малотокопчными. По широте 'противовоспалительного действия они¡значительно превосходят гидрокортизон и ачидо-пирин. Следует откатить и то, что данные экспериментальных исследований- позволили, выявить -'некоторую.зависимость мезду химически, отроением и противовоспалительной активностью среди изученных соединений. :

Сама глицирретовая кислота обладает довольно-выраженным противовоспалительным действием. Введение в молекулу глицирретовой. кислоты различных радикалов приводило к изменению её противовоспалительной активности как в сторону усиления, так и в сторону ослабления. Так, включение кн2 в метиловую группу приводило к значит ельншу усилению активности. Включение в молекулу глицпррото-вой кислоты ин2, 2-оксшсгилен-3-кот0-ывтилово2, 2гтр1П1<гор-ацетил -З-кето-ме'гиловой, окои-могиловой групп и атска натрия также обуславливают усиление эффекта, но в меньшей отепенч. Наличие 3-ке-то-метиловой, 2-3-пндоло-мвтилошй групп способствует значительному снижению противовоспалительной активности.

Особенно выраженный противовоспалительный эффект о^кечаотся при дегидрировании глицчргетоьую кислоту в ИОЛО».?Ш1 - 16 ц пс-

явления двойной связи ыеэду положениями 18 и 19, го есть у 18-дегидроглицирретовой ксилоты.

Следовательно, наличие двойной связи между положениями 18 я 19 приводит к усилении противовоспалительного действия соединений. .

Мы полагаем, что'установленные закономерности связи между химическим строением и противовоспалительным действием в ряду производных глицирретовой кислоты открывает новые возможности для целенаправленного синтеза более совершенных противовоспалительных средств.

Практическим результатом проведенных экспериментальных исследований явились рекомендации Фармкомитета КЗ СССР (протокол й 22 от 13Д 1983 г) о разрешении медицинского применения в качестве противовоспалительного средства 18-дегидрогляцирретовой кислоты под названием глидершш и его промышленный выпуск (приказ Й 409 Ь13 СССР от 24/У 1988 г).

ВЫВОДУ

1. Исследованы 16 новых производных глицирретовой кислоты, выявлена определенная зависимость между химическим строением и противовоспалительным свойством в изученноц раду соединений. Среди испытанных препаратов сравнительно активными по противовоспалительному действию и малотоксичными оказались 18-де- . гидроглицирретовая кислота, 3-амино производное и. аммонийная; соль глицирретовой кислоты.

2. 18-дегидроглицирретовая кислота,'3-амино производное и аммо-

. нийная соль глицирретовой кислоты выраженно подавляют'воспаление, вызываемое введением'различных раздражителей (формалину, .скипидара, декстрана, свротонина, гистамина) и по активности значительно превосходят гидрокортизон и амидопирин.

3. 18-дегидроглицирретовая кислота, 3-амино-производное и аммонийная соль глицирретовой кислоты оказывают выраженное влия-* ние на течение как экссудашвной, так и пролиферативной фазы, воспаления и в этом отношении они активнее гидрокортизона и амидопирина.

4. Противовоспалительное действие 1£. -дегидроглицирретовой кислоты, 3-а\шно производного и аммонийной.соли глицирретовой кислоты у адреналэктомированных животных и при блокаде" гипофйз^ад-ренаповои системы метопи роком проявляется менее выракенно,

чем у интактных животных.' - , ' •

■ 5. 18-дагидроглацарретовая кислота, 3-амаяо производное и аммонийная ооль глицирратовой кислоты. выраяаяяо понижают прочица-. амость капилляров, подавляют активность кикиновсй системы крова и гиалуродидазы. По степени выраженности этих эффектов они превосходят гидрокортазоя и амидопирин. .

6. Механизм противовоспалительного действия 18-дагидроглициррето-вой киолоты, 3-амино производного и аммонийной соли глицирратовой кислота является сложным и обусловлен с их способностью стимулировать гипофаз-адреналовую систему, уменьшать проницаемость капилляров, угнетать активность кикиновой системы крови

и фермента, гиалуронидазы, а также оказывать аятагониотическое действие по отношению к. "медиаторам воспаления".

7. 18-дегидроглицирретовая кислота, 3-амино производное и а*лмо-нийная соль глицирратовой кислоты обладают некоторым жаропонижающим и аяальгатичаским овойствама.

8. 18-дагидроглицарретовая киолота, 3-амино производное и аммонийная соль глицирратовой кислоты в дозах, проявляющие противовоспалительный эффект, оказывают выраженное язвозажавляыцае дейотваа а уокорящ процасоы регенерации яра тзшичаских ожогах, что следует рассматривать как неоспоримое преимущество их перед некоторыми азвастшми противовоспалительными средствами.

9. Ю-двгйдрогляцирратовая кислота, 3-амино ароазводноа и аммонийная соль. иш^рратовоЙткаслЬта в дозах, оказывающих прота-

. вовоспалителышй эффект, существенно на влияют на центральную нервную систему, йа'вегетативную иннервацию, на артериальное давланае, дыхание и деятельность сердца. ' .

10. 18-дегидроглицирретовая кислота, 3-амино производное а аодо-

. • аййная соль глицарретовой киолоты обладают низкой токсичностью а имеют значительную широту лротивовоопалительного действия. Они на оказывают маотнораздрадающего, эмбраотокоачаоконо, тератогенного и канцерогенного даЯстЕая и проявляют выраженный протавоалларгачаскай эффект.

11. Пповеденные ассладования открывают новые зозможяоета для направленного поиска высокоэффективных а малотокекчных противовоспалительных препаратов в ряду производных глицирратовой кислоты а родственных ай соединений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЙСОЫЕНДАЩИ "

I. Результаты проведенных исследований открывай новые возможности для целенаправленного синтеза в ряду производных, х'ли-

цирретовой кислоты высокоактивных и малотоксичных противовоспалительных средств.

'¿. Одно из испытанных производных глицирретовой кислоты - 18-де-гидроглицирретовая' кислота рекомендовано для широкого медицинского применения' под названием глидеринин (протокол ß 22 от 13 октября 1983 г.). '

3. Освоен промышленный выпуск препарата глидеринин (приказ й.409 КЗ СССР от 24 мая 1988 г.).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО TS,IE ДИССЕРТАЦИИ •

1. Азимов !«'<.№. .Нурлухамедова 111; Д. .Качалов И.К. К фар/.акологии 3-шино-производного глицирретовой кислоты // Вопросы фармации и (Jap,:акологии.- Ташкент, 1975. - С.5-12.

2. Азимов 1.1 М. Демидов И.К.,Ну рлухач вдова Ш.Д. Влияние производных глицирретовой кислоты на центральную нервную систему // ¡■Лед. журнал Узбекистана.- 1977. - JS 6. - С.15-17.

3. Азимов МП. Влияние производных глицирретовой кислоты на экспериментальные язш желудка // Вопросы фармакологии и фармации.-Таяжент, 197S. - С. 12-14.

4. Азимов MJ.1. К фармакологии аммонийной соли глицирретовой кислоты //Вопросы фарлакодогии и фармации.- Ташкент,1979.- C.3-II.

5. Азимов Ы.М. К механизму противовоспалительного действия производных глицирретовой кислоты // Механизмы патологических процессов." Ташкент, 1980. - С.90-97. . • *

6. Азимов K.M. Язвозажизлящее действие З-ешшо производного .глицирретовой кислоты // Механизмы патологических процессов. -Ташкент, 1980. - С.II-I5. ,

7. А зим ов 1.1.1,1. Противоязвенное действие 18-дегидроглицирретовой кислоты // Нед. журнал Узбекистана. - 1981. - С.II-13.

8. Азимов О'и.Нурлухамедова Ш.Д. Дбдумаликоьа F.B. Влияние 3-амино производного глицирретовой кислоты на некоторые звенья вегетативной нервной системы // Вопросы фармакологии и фарла-ции. - Ташкент, 1981. - С.7-9.

9. Азимов IviaVu .Нурлухамедова Ш.Д. Влияние 18-дегидроглицирретовой кислоты на вегетативную нервную систему // Механизмы патологических процессов. - Ташкент, 1381. - С.6-9. ■

10. Азимов t.i .1.'. ,Нур/.ухамедова Ш.Д. Влияние производных глицирретовой кислоты,,гидрокортизона и амидопирина на проляферативную фазу воспаления //.Механизмы патологических процессов,- Ташкент, .1982. - С.3-7.

11. Азимов M.M..Нурмухамедова Ш.Д. .Ганавва Р.Г. О фармакологических свойствах 18-дегидроглициррвтовой кислоты // Тезисы докладов П съезда фармацевтов Узбекской ССР.- Ташкент, 1962. -С. 69-90.

12. Азимов М.М. .Раджапова Ш.Д. Влияние производных глицирретовой кислоты на проницаемость капилляров // Изучение лекарственных растений. - Ташкент, 1984. - С.74-7?.

13. Азимов М.М.,Раджапова Ш.Д. Влияние 18-дегидроглициррвтовой кислоты на антитоксическую функцию печена крыс // Механизмы патологических процессов. - Ташкент, 1936. - С.14-17.

14. Азимов М.Ы., Зека ров У.Б.,Радшюва Ш.Д. 0 противовоспалительной активности аммонийной соли глицирретовой кислоты // Анализ, синтез и фармакологическое изучение некоторых физиолога-ческа активных веществ. - Ташкент, IS87. - 0.4-9.

15. Азимов M Ж.,Закиров У.В.,Раджапова Ш.Д. Фармакологическое изучение проТавовоспалительного средства гладеринин // Фармакология a токсакология. - 1988.- № 4. - С.90-93.

16. Закиров У.Б. .Азимов М.М. Некоторые атога и перопекташ азыс-каная и изучения,новых противовоспалительных веществ в ряду

' производных глицирретовой кислоты и пиразола //Тезисы докладов юбилейной научной конференции, посвященной 60-летию УзССР а КП.Узбекистана,- Ташкент, 1984. v часть П. - С.68-69.

17. Закиров У .Б.,Азимов №.М,;Нурмухамедова Ш.Д. Глидаряния- новое противовоспалительное средство // Мед.журнал Узбекистана. - 1984. - й II. i С.69-72. "

18. Закаров У.Б.,Азамо6 M Ж.,Раджапова Ш.'Д. Противовоспалительная .активность 3-амано производного глицирретовой кислоты // Мед. .журнал Узбекистана. - 1988. - № 6. - С.61-64.•

19. Изучение противоязвенного и антисклеротического действия некоторых производных глицирретовой киолоты /Азимов M Д.,Раджапова Ш.Д. .Мамаджано'ва M .А. и др.// Фармакология а на^чно-техначескай прогреоо. Тезасы докладов У1 Всесоюзного оъезда фармакологов. - Ташконт, 1988. - С.9.

20. Итоги и перспективы поиска а изучения новы-"- противовоспалительных средств среди производных растительных и синтетических соединений /Закиров У.Б.,Азимовы Д.,Накбаев А.Т. а др. // Фармакология и научно-технический арогрег-л. Тезиоы докладов УI Всесоюзного съезда фармакологов.-Талшокт,1988.~С.134.

21. Накалов U.К.,Азимов M Ж..Нурмухамедова ili.i. ПротивоБсопала-тельаоо действие производных глицирретовой кислоты // Физас-

логически активные вещества - медицина. Тезисы докладов У . Всесоюзного съезда фармакологов,- Ереван, 1982. - С.155.

22. О язвозакивляющсм действии аммонийной соли гдицирретовой кислоты /Азимов Ы .М. .Радкалова Ш.Д; ;ДжураеваК»А. .Мамадаадова

1.1 .А. // Химия,технология и фармакология физиологачеоки активных веществ. - Ташкент, 1988, - С.14-18.

23. Синтез и исследование фармакологии 3-амино производного гдицирретовой кислоты /Ирисметов М .П. .Горяев М .И. .Азимов М Л.

и др. // Тезисы докладов П съезда фармацевтов Казахской ССР. - Чимкент, 1381..- С.326-329.

24. Шамирзавв Ы.Х. .Азимов-МЛ!. .Нурмухамедова Ш.Д. Бл1шше производных глицирреговой кислоты на гистоморфологию органов и тканей у животных в условиях длительного введения // Вопросы фармакологии и фармации. - Ташкент, 1980. - С.49-63.

Подписано в печать ~С$,№.$9г. Формат бумаги 60x84'/,е. Бумага типографская кг 1. Печать «РОТАПРИНТ». Объем Тираж №0 экз. Заказ

Типография издательства «Фзи» АН УзССР. 700170. Ташкент, пр. М Горького, 79.