Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение вляния химической модификации новых пентациклических тритерпеноидов на их фармакологические свойства
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.03.06
Оглавление диссертации Баев, Дмитрий Сергеевич :: 2011 :: Томск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава X. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Х.Х Актуальность
Х.2 Фармакологические свойства бетулиновой кислоты и её производных
1.2.1. Противовоспалительная активность
1.2.2 Антиоксидантная и цитопротекторная активность
1.2.3 Противоопухолевые свойства
1.2.4 Онкопрофилактическая активность 3 7 Х.З Фармакологические свойства урсоловой кислоты и её производных
1.3.1 Антиоксидантное действие 1.3.2 Гепатопротективное действие
1.3.3 Противовоспалительная активность
1.3.4 Противоопухолевая активность 44 Х.4 Виртуальный скрининг связи «структура - активность» биологически активных соединений
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.Х. Экспериментальные животные
2.2. Исследуемые соединения
2.3. Методы анализа и экспериментальные модели
2.3.1 Прогнозирование спектра биологической активности соединений в программе PASS
2.3.2 Экспериментальные модели
- Скрининг противовоспалительной активности
- Скрининг гепатопротекторной и антиоксидантной активности
- Изучение противоопухолевой активности
2.3.3 Оценка корректорного действия тритерпеноидов и их влияния на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность цитостатической полихимиотерапии животных с перевиваемымыми опухолями
2.3.4 Гистологическое исследование
2.3.5 Статистическая обработка результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Анализ связи «структура - активность» методом компьютерного прогнозирования в программе PASS
3.1.1. Производные бетулина
3.1.2. Производные бетулоновой кислоты
3.1.3. Производные урсоловой кислоты
3.2 Скрининг фармакологической активности новых производных
3.2.1. Противовоспалительная активность
3.2.2. Гепатопротекторная и антиоксидантная активность
3.2.3. Противоопухолевая активность
3.2.4. Исследование корректорного действия тритерпеноидов лупанового ряда
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Баев, Дмитрий Сергеевич, автореферат
Актуальность проблемы
Тритерпеноиды ряда лупана и урсана относятся к классу пентациклических терпенов. Эти соединения являются широко распространёнными метаболитами растений. Высокое содержание тритерпеноидов ряда лупана отмечается в коре берёзы белоствольной, тритерпеноиды ряда урсана представлены в плодах лесных ягод, таких как брусника и клюква.
Широкое распространение, фармакоэкономическая доступность и высокая физиологическая активность сделали привлекательным практическое применение тритерпеноидов ряда лупана и урсана. Весьма ценным свойством является лёгкость химической модификации лупановых и урсановых структур, которая позволяет получать новые агенты с улучшенными фармакологическими свойствами. Поэтому в настоящее время проводится интенсивное изучение связи между структурой и активностью лупанов и урсанов. Скрининг фармакологической активности новых производных ряда лупана и урсана представляется весьма перспективным для поиска агентов с высокой активностью для дальнейшей разработки модификаторов метаболических реакций, которые можно будет применять в терапии различных заболеваний человека. Представляется актуальным направленный скрининг больших библиотек новых производных, который позволяет эффективно выявлять новые агенты с потенциально высокой активностью. Такой скрининг может быть выполнен с помощью виртуальных скрининговых систем поиска связи «стуктура — активность» и установления потенциального спектра фармакологической активности соединений.
В настоящее время существенное внимание исследователей уделяется изучению биологической активности природных тритерпенов, среди которых найдены соединения с высокой противовирусной, противоопухолевой, противовоспалительной, антиоксидантной и гепатопротекторной активностью (Толстикова и соавт., 2006; Baltina et al., 2003; Cichewicz et al., 2004; Ikeda et al., 2008; Fulda, 2009) Эти природные высокоактивные агенты обладают низкой токсичностью (Laszczyk, 2009), проявляют эффект в малых дозах и легко подвергаются химическим модификациям (Kessler et al., 2007). Наиболее полно на сегодняшний момент изучена биологическая активность тритерпенов ряда лупана - бетулиновой кислоты, бетулина, лупеола и их производных, а также производных глицирретовой, олеаноловой и, в меньшей степени, урсоловой кислоты. Особенно активно в последнее десятилетие изучаются фармакологические свойства, молекулярные механизмы бетулиновой, олеаноловой кислот и их производных (Liby, 2009). В настоящее время ряд исследованных производных прошли клинические испытания (Petronelli et al., 2009).
В последнее время усилился интерес исследователей к урсоловой кислоте и её производным. В частности, было установлено, что урсоловая кислота способна воздействовать на механизмы хронического воспаления, следствием которых может стать возникновение злокачественных опухолей (Ikeda, 2008).
Однако относительно малоизученными остаются производные лупанового тритерпеноида бетулоновой кислоты и производные урсанового ряда, обладающие широким спектром биологической активности и представляющие большой интерес в качестве платформы для создания высокоэффективных противоопухолевых препаратов с антиметастатическими и онкопрофилактическими свойствами.
Фармакологическое действие бетулоновой кислоты и ряда её производных на протяжении 10 лет изучается в лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН (зав. лаб. д.б.н. Толстикова Т.Г.). Среди них обнаружены, исследованы и запатентованы высокоэффективные противоопухолевые агенты - аланинамидные производные бетулоновой кислоты, охарактеризованные как группа корректоров токсических эффектов дитостатиков (Сорокина и соавт., 2006; Толстикова и соавт., патент № 2353623, 27.04.2009).
В этой связи, несомненно, весьма перспективным и актуальным представляется продолжение изучения фармакологической активности новых производных бетулоновой и урсоловой кислоты с целью поиска высокоэффективных агентов, обладающих комплексным действием на механизмы возникновения опухолей, их роста и метастазирования. Обнаружение у этих соединений противовоспалительного, гепатопротекторного и антиоксидантного действия в сочетании с противоопухолевым эффектом может быть использовано для создания препаратов, способных потенциировать действие классических цитостатиков, а также снижать их побочное действие на здоровые органы и ткани.
Целью данного исследования является оценка влияния структурных модификаций новых производных бетулина, бетулоновой и урсоловой кислоты на их фармакологические свойства и выявление потенциально важных для медицины препаратов с комплексным действием.
Задачи исследования.
1. Провести компьютерный анализ спектра биологической активности новых производных бетулина, бетулоновой и урсоловой кислоты и оценить вероятность наличия основных фармакологических активностей для наиболее перспективных агентов.
2. Провести фармакологический скрининг новых производных бетулина, бетулоновой и урсоловой кислоты in vivo на:
• противовоспалительную активность;
• гепатопротекторную и антиоксидантную активность;
• противоопухолевую активность;
3. Установить влияние модификации химической структуры на степень проявления противовоспалительной, гепатопротекторной, антиоксидантной и противоопухолевой активности новых производных бетулина, бетулоновой и урсоловой кислоты на основе данных компьютерного прогнозирования и экспериментальных данных.
4. На основании экспериментальных данных выбрать перспективный агент и провести более детальные исследования по выявлению корректорных свойств в условиях опухолевой модели на фоне введения препаратов экспериментальной полихимиотерапии.
Научная новизна работы. В настоящей работе впервые проведен подробный сравнительный анализ связи «структура - активность» 21 нового производного лупанового и 13 производных урсанового ряда на основе компьютерного прогнозирования и экспериментальных данных. Установлено влияние модификации химической структуры на степень проявления противовоспалительной, гепатопротекторной, антиоксидантной и противоопухолевой активности. Выявлены перспективные соединения с выраженной противовоспалительной, гепатопротекторной и противоопухолевой активностью, которые могут быть использованы для создания нового класса препаратов - корректоров побочного действия цитостатиков.
Научно-практическая ценность работы. Производное лупанового ряда 3-оксо-28-(7Ч-метилпиперазин)-карбонил-луп-20(29)-ен (агент С^ 41) предложен как перспективный корректор побочных эффектов экспериментальной полихимиотерпаии с цитопротекторным и антиоксидантным действием, обладающий собственной противоопухолевой активностью. Обнаружен целый класс новых высокоэффективных агентов тритерпеновой природы, способных повышать эффективность противоопухолевой терапии, снижать её токсичность, а, следовательно, повышать качество жизни пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих высокотоксичные препараты ПХТ.
Положения, выносимые на защиту. 1. На основании анализа данных компьютерного прогнозирования и экспериментальных исследований установлено влияние химической модификации новых производных бетулина, бетулоновой и урсоловой кислоты на их фармакологические свойства.
2. Выявлены перспективные пентациклические тритерпеноиды, обладающие противовоспалительной, гепатопротекторной, антиоксидантной и перотивоопухолевой активностью.
3. Выбрано наиболее активное производное бетулоновой кислоты З-оксо-28-(К-метилпиперазин)-карбонил-луп-20(29)-ен (агент Of 41), проявляющее цитопротективное и антиоксидантное действие в условиях опухолевой модели на фоне введения препаратов экспериментальной полихимиотерапии.
4. Показано, что производное Of 41, проявляющее противоопухолевый, цитопротективный и антиоксидантный эффект, не обладает токсическим воздействием на организм животных и может быть предложено в качестве перспективного полифункционального препарата-корректора побочного действия цитостатиков для расширенного доклинического исследования.
Апробация результатов. Основные результаты работы были представлены на конференциях: II международной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, Республика Казахстан, 10 - 13 октября 2007 года), III всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине» (Волгоград, 2008), VII ежегодном конгрессе международных исследований и технологий в области разработки лекарственных препаратов (Шанхай, КНР, 24 - 28 октября 2009 года), VIII ежегодном конгрессе международных исследований и технологий в области разработки лекарственных препаратов (Пекин, КНР, 22 - 27 октября 2010 года).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных перечнем ВАК, и получено 4 патента.
Работа выполнена при поддержке программ Президиума РАН: «Фундаментальные науки - медицине», Междисциплинарных проектов СО
РАН: № 54 - «Научные основы разработки новых лекарственных препаратов. Перспективы использования возобновляемого сырья»; № 93 - «Развитие исследований в области медицинской химии и фармакологии как научной основы разработки отечественных лекарственных препаратов», №104 «Поиск и создание новых препаратов для противоопухолевой терапии на основе модифицированных природных соединений».
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение вляния химической модификации новых пентациклических тритерпеноидов на их фармакологические свойства"
выводы
1. Впервые для пентациклических тритерпеноидов в программе PASS проведен анализ спектра фармакологической активности и показана их высокая перспективность в качестве лекарственных агентов. На основании анализа данных компьютерного прогнозирования и экспериментальных исследований установлено существенное влияние химической модификации бетулина, бетулоновой и урсоловой кислоты по 3 и 28 положениям тритерпенового остова на их фармакологическую активность.
2. Компьютерный анализ спектра биологической активности производных урсоловой кислоты показал высокую вероятность наличия для всех изученных соединений гепатопротекторной активности и низкую вероятность наличия противоопухолевой активности. Потенциальная противовоспалительная активность возрастает в результате введения в СЗ окси-группы и остатка уксусной кислоты и при образовании сложных эфиров по 28 положению, а также в результате введения в это положение имидазольного фрагмента.
3. На основании фармакологических исследований для всех изученных производных урсоловой кислоты обнаружена высокая противовоспалительная активность на модели гистаминового отёка, а также выраженная антицитолитическая и антиоксидантная активность. Для дальнейших исследований выбраны перспективные агенты 35, 38 и 41, проявляющие выраженное противовоспалительное, антицитолитическое и антиоксидантное действие.
4. Компьютерный анализ спектра биологической активности производных бетулина и бетулоновой кислоты показал, что введение в структуру бетулина остатков различных органических кислот в 3 и 28 положение с образованием сложных эфиров бетулина, а также введение в 28 положение структуры бетулоновой кислоты N-метилпиперазина приводит к повышению потенциальной противовоспалительной активности. Все рассматриваемые модификации бетулина и бетулоновой кислоты не приводят к существенному снижению гепатопротекторной и противоопухолевой активности.
5. На основании фармакологических исследований среди новых производных бетулина и бетулоновой кислоты выявлены наиболее перспективные агенты (Я 2, (Я 3, СХ 15, СХ 40 и (Я 41, проявляющие противовоспалительное, гепатопротекторное и антиоксидантное действие, а также высокую противоопухолевую активность (СХ3, СХ15, СЯ40 и СХ41).
6. Показано, что агенты СЯ 40 и О!7 41 в условиях опухолевой модели на фоне введения экспериментальной полихимиотерапии не усиливают рост и диссеминацию солидной опухоли и обладают корректорным действием, обусловленным их способностью снижать интенсивность окисления липидов.
7. Производное бетулоновой кислоты 3-оксо-28-(]Ч-метилпиперазин)-карбонил-луп-20(29)-ен ((Х 41) является перспективным корректором побочных эффектов экспериментальной полихимиотерапии и может быть предложено для расширенного доклинического исследования в качестве полифункционального препарата терапии онкологических заболеваний.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Виртуальный скрининг новых производных лупанового и урсанового ряда позволил выделить наиболее перспективные соединения, которые могут проявить фармакологическую активность на экспериментальных моделях. По результатам скрининга можно заключить, что тритерпеновые структуры лупанового и урсанового типа обладают большим потенциалом как платформы для создания разнообразных высокоперспетивных производных с различной фармакологической активностью. Наиболее выраженная активность для этих структур - гепатопротекторная, противовоспалительная и противоопухолевая.
В результате анализа связи «структура - активность» новых производных лупанового ряда в программе PASS были сделаны выводы о влиянии химической модификации базовых структур бетулина и бетулоновой кислоты на фармакологическую активность новых производных.
Так, введение в структуру бетулина остатков различных органических кислот (уксусной, никотиновой, коричной, метоксикоричной) в 3 и 28 положение с образованием сложных эфиров бетулина приводит к повышению потенциальной противовоспалительной активности. В частности, среди производных бетулина с более высокой потенциальной противовоспалительной активностью оказались соединения Of 3, Of 4, Of 5, Of 13 и Of 18. Все рассматриваемые модификации бетулина не приводят к существенному снижению гепатопротекторной и противоопухолевой активности.
Влияние заместителей на потенциальную фармакологическую активность бетулоновой кислоты различно. Потенциальная общая фармакологическая (drug-likeness) и противоопухолевая активность возрастает как в результате изменения тритерпенового остова (Of 16), так и в случае образования дополнительного гетероцикла по 2 и 3 положениям цикла А бетулоновой кислоты (Of 6). Повышение потенциальной противовоспалительной активности у новых производных бетулоновой кислоты может быть связано с наличием N-метилпиперазиновой группы в 28 положении (Of 41, Of 46). Повышение потенциальной гепатопротекторной активности наблюдалось у амида бетулоновой кислоты, где карбоксильная группа при С28 связана с остатком метилметионина (СЯ 29).
В результате проведенного исследования противовоспалительного, гепатопротекторного и антиоксидантного действия новых производных бетулина и бетулоновой кислоты выявлены высокоактивные соединения: (X 2, <Х 3, (Х 15, (X 40. Среди них, комплексным противовоспалительным и гепатопротекторным действием обладает агент (X 15, а агент (X 3 проявляет как противовоспалительное, так и антиоксидантное действие. Перспективными противовоспалительными агентами являются соединения (X 3, (X 15 и (X 40. Агент (X 2 обладает выраженным гепатопротекторным и антиоксидантным действием, что может стать основой для создания перспективного гепатопротектора.
Оценивая выраженность противоопухолевого эффекта лупановых агентов, можно сделать вывод об их относительно невысокой противоопухолевой активности, которая не превышала 50 % по критерию ТРО и существенно уступала эффекту циклофосфана. Вместе с тем, необходимо отметить положительное свойство изучаемых соединений, которые не оказывают стимулирующего действия на рост трансплантатов. Значимая противоопухолевая активность обнаружена у Зр,28-ди-0-никотината бетулина (ЧХ 3), 3-оксо-28-(К-метилпиперазин)-карбонил-луп-20(29)-ена (ОГ15), 3-оксо-28-(4,4'-диаминодифенилсульфон)-карбонил-луп-20(29)-ена (ОГ 40) и 3-оксо-28-(К-метилпиперазин)-карбонил-луп-20(29)-ена (ОГ 41).
По результатам экспериментального скрининга были выбраны перспективные агенты ОГ 3, Of 15, ОГ 40 и ОГ 41, обладающие комплексной биологической активностью. Эти агенты были выбраны для изучения их влияния на побочное действие высокотоксичных препаратов полихимиотерапии.
Наблюдения за динамикой роста трансплантатов саркомы лёгких Льюис во время введения лупановых производных показало, что они не стимулируют опухолевый рост на фоне химиотерапии. У протестированных соединений -диаминодифенилсульфонового ((К 40), пиперазинового (СЯ 41) производного бетулоновой кислоты, диоксииминового производного метилового эфира ((К 15) и диникотината бетулина ((К 3) - не зафиксировано случаев достоверного увеличения объема опухолевых узлов в период введения агентов вслед за ПХТ. Кроме того, у некоторых из этих агентов была выявлена способность потенцировать противоопухолевый эффект самой химиотерапии.
Анализ показателей метастазирования карциномы легких Льюис выявил высокую антиметастатическую активность самой цитостатической химиотерапии. Во всех группах с введением цитостатических препаратов наблюдалось существенное снижение объемной и поверхностной плотностей метастазов в легких относительно контроля. Однако показатели метастазирования не имели достоверных различий с контролем ввиду значительных колебаний.
В результате изучения гепатопротекторного и антиоксидантного действия перспективных агентов в условиях ПХТ на фоне саркомы лёгких Льюис можно сделать вывод о том, что соединения ОГ 3 и ОГ 15 не оказывают достоверного гепатопротекторного и антиоксидантного действия как при изолированном введении животным с перевитой карциномой лёгких Льюис, так и при комбинированном применении совместно с препаратами ПХТ по схеме СНОР. Были выявлены перспективные корректоры токсических эффектов цитостатиков - агенты ОГ 40 и ОГ 41. В частности, как в условиях экспериментальной ПХТ, так и при изолированном введении животным с перевитой карциномой лёгких Льюис агенты ОГ 40 и ОГ 41 показали выраженный достоверный антиоксидантный эффект. Соединения ОГ 40 и ОГ 41 не увеличивали объема опухолевых узлов в период введения агентов вслед за ПХТ и не повышали объёмную плотность метастазов в тканях экспериментальных животных. Кроме того, для агента ОГ 40 найдена сравнимая с индометацином достоверная противовоспалительная активность, а для агента (И 41 — противоопухолевая активность. Такое различие в фармакологических активности этих соединений, вероятно, определяется их химической модификацией.
Результаты морфологического исследования тканей экспериментальных животных показали, что под действием соединения (Я 41, вводимого на фоне ПХТ, уменьшилась степень дистрофических и некротических поражений экскреторных органов (печень, почки), а также появились признаки повышения иммунной активности и стимуляции процессов кроветворения в селезенке. Эти данные хорошо согласуются с результатами биохимического исследования сыворотки экспериментальных животных, где было выявлено выраженное антиоксидантное действие агента (К 41 в условиях опухолевой модели на фоне введения препаратов ПХТ.
В результате анализа связи «структура - активность» новых производных урсанового ряда в программе РА88 были сделаны выводы о влиянии химической модификации базовой структуры урсоловой кислоты на фармакологическую активность новых производных.
Все новые производные урсоловой кислоты демонстрировали по данным виртуального скрининга выраженную фармакологическую активность. Вероятность наличия противовоспалительной активности возрастает в результате введения в структуру урсоловой кислоты заместителей как в 3, так и 28 положение. Потенциальная противовоспалительная активность возрастает в результате окисления гидроксильного радикала при СЗ до окси-группы (агент 15), введения в СЗ остатка уксусной кислоты (агент 16). Такой же эффект наблюдается в случае образования сложного эфира урсоловой кислоты по С28 и этоксиацетата (агент 34), а также сложного эфира урсоловой кислоты по С28 и гликолевой кислоты (агент 35). Существенно возрастает вероятность наличия противовоспалительной активности в результате введения в молекулу 3-ацетата урсоловой кислоты (агент 15) имидазола в 28 положение (агент 39).
Гепатопротекторная активность всех рассмотренных производных мало зависит от заместителей по 3 и 28 положению, что, видимо, связано с высокой базовой гепатопротекторной активностью тритерпеновой структуры урсоловой кислоты. Введение заместителей в структуру урсоловой кислоты по 3 и 28 положению снижает вероятность наличия противоопухолевой активности у всех новых производных, за исключением агента 37, в структуре которого присутствует оксирановый цикл по 28 положению.
В результате экспериментального скрининга в ряду производных урсанового ряда были найдены высокактивные соединения с противовоспалительным действием — агенты 35, 38 и 41. Большинство новых производных урсанового ряда обладают антицитолитическим и антиоксидантным действием, сравнимым с базовым соединением - урсоловой кислотой и референсным соединением дигидрокверцитином. Эти данные согласуются с результатами виртуального скрининга новых производных урсоловой кислоты. Следует отметить производные урсоловой кислоты с комплексным действием - это агенты 35 (обладает противовоспалительной, антицитолитической и антиоксидантной активностью), 38 (противовоспалительная и антицитолитическая активность) и агент 41 (противовоспалительное, антицитолитическое и антиоксидантное действие). Эти агенты являются перспективными соединениями для разработки новых лекарственных агентов, которые могут быть использованы в терпаии различных заболеваний, в том числе и как корректоры побочного действия препаратов полихимиотерапии.
С помощью нового подхода - прогноза спектра биологической активности соединений в программе PASS осуществлён скрининг ряда новых производных лупанового и урсанового ряда с целью поиска эффективных политаргетных препаратов. Адекватность прогноза показана на высоком уровне корреляции прогностических данных с данными, полученными экспериментально для бетулоновой кислоты, её эфира и амидов.
В ряду новых производных бетулоновой кислоты были выявлены соединения с потенциально высокой противоопухолевой, противовоспалительной и гепатопротекторной активностью, что позволило провести направленный экспериментальный скрининг этих производных на указанные эффекты. В ряду новых производных урсоловой кислоты были выявлены высокоактивные противовоспалительные и гепатопротекторные агенты. Дальнейшие их исследования позволят получить перспективные препараты для терапии различных заболеваний.
В результате скрининга был выявлен новый высокоэффективный корректор цитостатиков с противоопухолевым действием, способный повышать эффективность цитостатической терапии — производное бетулоновой кислоты (К 41.
Впервые показано, что соединение (И 41 при внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг в сутки курсом в течение 8 суток демонстрирует выраженное противоопухолевое действие. Выраженность противоопухолевого действия соединения (Я 41 максимальна в первые двое суток после начала введения. Рост опухоли на фоне введения соединения (К 41 в первые двое суток после введения тормозится сильнее, чем при введении препаратов ПХТ.
Эффективность ПХТ на фоне введения соединения (К 41 увеличивается, особенно в первые двое суток после начала введения препаратов. При комбинированном введении с препаратами ПХТ соединение (К 41 существенно снижает уровень перекисного окисления.
Таким образом, результаты проведённого комплексного скрининга среди производных лупанового ряда подтверждают перспективность дальнейших исследований нового класса препаратов — корректоров побочного действия цитостатиков. Эти препараты способны существенно улучшить терапию онкологических заболеваний, повысить качество жизни пациентов с опухолями, а также снизить затраты на лечение и реабилитацию пациентов.
Среди производных урсоловой кислоты обнаружены высокоактивные агенты, проявляющие противовоспалительную, гепатопротекторную и антиоксидантную активность. Дальнейшие исследования этих пентациклических тритерпеноидов позволят выявить перспективные полифункциональные препараты для профилактики и лечения заболеваний различной этиологии.
Полученные результаты и мировые тенденции свидетельствуют о высокой значимости фармакологических исследований в ряду пентациклических тритерпеноидов растительного происхождения и их производных. Создание и промышленный синтез препаратов на их основе представляется весьма выгодным в фармакоэкономическом отношении по причине высокой доступности базового сырья и простой химической модификации исходных структур.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Баев, Дмитрий Сергеевич
1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. — М.: Медицина, 1990. — 384 с.
2. Амосова E.H., Зуева Е.П., Разина Т.Г. и др. Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюл. экспер. биол. 2003. - Прил. 2. - С. 24 - 34.
3. Волкова М.А. // Клиническая онкогематология / Ред. М.А. Волкова. -М.: Медицина, 2001. С. 77 - 85.
4. Гольдберг Е.Г., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований. Томск: Томский университет, 2000. - 128 с.
5. Грек O.P., Позднякова C.B., Жоголь P.A. и др. Аланинамидные производные бетулоновой кислоты новые индукторы монооксигеназной системы печени // Бюл. Сибирской медицины. -2006. - Прил. 2. - С. 63 - 65.
6. Гришанова А.Ю., Каледин В.И., Зуева Е.П. и др.// Вопр. мед. химии. -2003. Т. 49. - Вып. 1. - С. 27 - 34.
7. Жоголь P.A., Шарапов И.В., Грек O.P. и др. Влияние бетулоновой кислоты и ее производных на активность микросомального метаболизма при тепловой ишемии печени // Журн. эксперим. и клин, мед. 2006. - № 1 - 2. - С. 25 - 28.
8. Ю.Жукова H.A., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Лушникова Е.Л.,
9. Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Структура печени мышей с перевитой карциномой Льюис при полихимиотерапии и коррекции бетулоновой кислотой и ее производными // Бюл. экспер. биол. и мед. 2010. - Т. 150, №7.-С. 108-112.
10. П.Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. — М.: МАИК "Наука/Интерпериодика", 2001. 343 с.
11. Каледин В .И., Николин В.П., Агеева Т. А., Тимофеева O.A. Циклофосфамид-индуцирующий апоптоз клеток мышиной лимфосаркомы в условиях in vivo // Вопр. онкологии. 2000. - Т.46, № 5.-С. 588-590.
12. Камышников B.C. Справочник по лабораторно-клиническим методам анализа. Минск: Беларусь, 2000. - Т. 2. - С. 142.
13. Карачурина Л. Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов лупанового ряда и их фармакологическая активность. Автореф. дис. канд. биол. наук. Уфа, 2004. - 25 с.
14. Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66, № 4. -С. 56-59.
15. Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С. и др. Противовоспалительные и противоязвенные свойства бисгемифталата бетулина // Хим.-фармацевт. ж. 2002. - Т. 36, № 8. - С. 32 - 33.
16. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. Москва: Практическая медицина, 2006. - 512 с.
17. Ле Банг Шон, Посыпанова Г.А., Колибаба Л.Г. и др. Исследование цитотоксической активности бетулиновой кислоты, ее производных и липосомальной формы in vitro // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2002. - № 4. - С. 31 - 34.
18. Нигматуллина Л.Н. Синтез новых физиологически активных веществ на основе тритерпеноидов лупанового ряда. Дис. канд. хим. наук. -Уфа: ИОХ УНЦ РАН, 2002.
19. Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Шульц Э.Э. и др. Синтез производныхбетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты // Химия природ, соед. 2002. - № 2. — С. 276 — 253.
20. Позднякова C.B., Грек O.P., Фунтиков A.C. и др. Нефропротекторный эффект производных бетулоновой кислоты при экспериментальном цитостатическом повреждении почек у крыс // Бюл. СО РАМН. — 2007. — № 5. — С. 117-121.
21. Покровский А.Г., Плясунова O.A., Ильичева Т.Н. и др. Синтез производных растительных тритерпеноидов и исследование их противовирусной и иммуностимулирующей активности // Химия в интересах устойчивого развития. 2001. — Т. 9. — С. 485 - 491.
22. Покровский А.Г., Шинтяпина А.Б., Пронкина Н.В. и др. Активация апоптоза производными бетулиновой кислоты в опухолеых клетках человека in vitro // Докл. акад. наук. 2006. - Т. 407. - С. 698 - 701.
23. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова E.H. и др. Препараты из лекарственных растений как среда дополнительной терапии в экспериментальной онкологии // Вопр. онкол. 2000. - Т. 63, № 5. - С. 554-556.
24. Разина Т.Г., Хотимченко Ю.С., Зуева Е.П. и др. Некрахмальные полисахариды как корректоры цитостатической терапии экспериментальных опухолей // Экспер. и клин, фармакол. 2006. - Т. 142.-№9.-С. 59-61.
25. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова H.A., Петренко Н.И., Шульц
26. Э.Э., Узенкова Н.В., Грек O.P., Позднякова C.B., Толстиков Г.А. Бетулоновая кислота и ее производные — новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков // Доклады академии наук. 2004. - Т. 399, № 2. - С. 274 - 277.
27. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии, Москва. 1977. - С. 66 - 68.
28. Сторожок Н.М., Цымбал И.Н., Петренко Н.И. и др. Взаимосвязь структуры и ингибирующего действия аминоислотных производных бетулоновой кислоты // Науч. вестник Тюменской мед. акад. Биооксиданты. 2003. - № 1 (23). - С. 62 - 65.
29. Сымон A.B. Молекулярная модифиация бетулиновй кислоты как антимеланомного средства: Автореф. дис. канд. хим. наук. Москва, 2004. - 25 с.
30. Сымон A.B., Веселова H.H., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность // Биоорг. химия. 2005. - Т. 31. - С. 320-325.
31. Теселкин Ю.О., Жамбалова Б.А., Бабенкова И.В. и др. Антиоксидантные свойства дигидрокверцитина// Биофизика. 1996. — T.41.-N. З.-С. 620-624.
32. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. и др. Терпеноиды ряда лупана биологическая активность и фармакологические перспективы. II. Полусинтетические производные лупана // Биоорг. химия. - 2006. - № 3. - С. 291 - 307.
33. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А. и др. Терпеноиды ряда лупана — биологическая активность и фармакологические перспективы. I. Нативные производные лупана // Биоорг. химия.2006. Т. 32, № 1. - С. 42 - 55.
34. Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А., Сорокина И.В., Петренко Н.И., Шульц Э.Э., Салахутдинов Н.Ф., Корректор цитостатической полихимиотерапии. Патент RU № 2353623. Опубл. 27.04.2009. Бюл. № 12.
35. Трещалина Е.М. Противоопухолевая активность веществ природного происхождения. Москва: Практическая медицина, 2005. — 272 с.
36. Флехтер О.Б., Ашавина О.Ю., Бореко Е.И. и др. Синтез З-О-ацетил-бетулинового и бетулонового альдегидов по Сверну и фармакологическая активность их оксимов // Хим.-фарм. журн. — 2002. -Т. 36, №6.-С. 21 -24.
37. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина JI.P. и др Синтез и противовирусная активность гидразидов и замещенных бензальгидразидов бетулиновой кислоты и ее производных // Биоорг. хим. 2004. - Т. 29. - С. 326 - 332.
38. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р. и др. Синтез и противовирусная активность амидов и конъюгатов бетулоновой кислоты с аминокислотами // Биоорг. хим. 2004. - Т. 30. - С. 89 - 98.
39. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р., Третьякова Е.В. и др. Синтез и противовирусная активность уреидов и карбаматов бетулиновой кислоты и ее производных // Биоорг. химия. 2003. - Т. 29, №6.-С. 655-661.
40. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Г., Нигматуллина Л.Р. и др. Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина // Биоорг. химия. 2002. - Т. 28. - С. 543 - 550.
41. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Нигматуллина Л.Р. и др. Синтез и гепатопротекторная активность 2-арилиденовых производных метилбетулоната // Хим.-фарм. журн. 2000. - Т. 34, № 2. - С. 3 - 5.
42. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Плясунова O.A. и др. Патент РФ 2174982. 2001.
43. Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Поройков В.В. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорг. химия. 2000. - Т. 26, № 3. - С. 215 - 223.
44. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина JI.T. и др. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 9. - С. 29 - 32.
45. Хабриев Р.У. (Ред.). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: ОАО Изд-во «Медицина», 2005. - 832 с.
46. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Прогноз спектров биологической активности органических соединений // Российский химический журнал. 2006. - Т. 50, № 2. - С. 66 - 75.
47. Шинтяпина А.Б., Борисов В.И., Кожевников B.C. и др. Исследование противоопухолевого механизма действия бетулиновой кислоты и ее производных in vitro // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2008. - Т. 6. - Вып. 3. - С.12 - 18.
48. Шинтяпина А.Б., Шульц Э.Э., Петренко Н.И. и др. Влиние азотсодержащих производных растительных тритерпенов бетулина и глицирретовой кислоты на рост опухолевых клеток МТ-4, MOLT-4, СЕМ и HER G2 // Биоорг. химия. - 2007. - Т. 33. - С. 624 - 626.
49. Achiwa Y., Hasegawa К., Udagawa Y. Regulation of the phosphatidylinositol 3-kinase-akt and the mitogen-activated protein kinase pathways by ursolic acid in human endometrial cancer cells // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2007. - Vol. 71. - P. 31 - 37.
50. Adams J. M., Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy // Oncogene. 2007. - Vol. 26. - P. 1324 - 1337.
51. Ahmad R., Raina D., Meyer C. et al. Triterpenoid CDDO-Me blocks the NF-kappaB pathway by direct inhibition of IKKbeta on Cys-179 // J. Biol. Chemistry. 2006. - Vol. 281. - P. 35764 - 35769.
52. Aiken C., Chen C.H. Betulinic acid derivatives as HIV-l antivirals // Trends Mol. Med.-2005.-Vol. 11.-P. 31-36.
53. Akihisa Т., Takamine Y., Yoshizumi K. et al. Microbial transformations of two lupane-type triterpenes and anti-tumor-promoting effects of the transformation products // J. Nat. Prod. 2002. - Vol. 65. - P. 278 - 282.
54. Alakurtti S., Makela Т., Koskimies S. et al. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin // Eur. J. Pharm. Sci. 2006. - Vol.29.-P. 1-13.
55. Albini A., Sporn M.B. The tumor microenvironment as a target for chemoprevention 11 Nat. Rev. Cancer. 2007. - Vol. 7. - P. 139 - 147.
56. Albini A., Tosetti F., Benelli R. et al. Tumor inflammatory angiogenesis and its chemoprevention // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - P. 10637 - 10641.
57. Andersson D., Liu J. J., Nilsson A., Duan R. D. Ursolic acid inhibits proliferation and stimulates apoptosis in HT29 cells following activation of alkaline sphingomyelinase // Anticancer Res. 2003. - Vol. 23. - P. 3317 -3322.
58. Arndt C., Hawkins D., Anderson J.R. et al. Age is a risk factor for Chemotherapy-induced hepatopathy with vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide // J. Clin. Oncol. 2004. -Vol. 22. - P. 1894 - 1901.
59. Baglin I., Mitaine-Offer A.-C., Nour M. et al. A Review of Natural and Modified Betulinic, Ursolic and Echinocystic Acid Derivatives as Potential Antitumor and Anti-HIV Agents // Mini Rev. Med. Chem. 2003. - Vol. 3. -P. 159- 165.
60. Baltina L.A., Flekhter O.B., Nigmatullina L.R. et al. Lupane triterpenes and derivatives with antiviral activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. -Vol. 13.-P. 3549-3552.
61. Bernard P., Scior T., Didier B,, Hibert M., Berthon J. Ethnopharmacology and bioinformatic combination for leads discovery: Application to phospholipase A2 inhibitors // Phytochemistry. 2001. - Vol. 58. - P. 865 -874.
62. Bi Y., Xu J., Wu X. et al. Synthesis and cytotoxic activity of 17-carboxylic acid modified 23-hydroxy betulinic acid ester derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2007. Vol. 17. - P. 1475 - 1478.
63. Blagosklonny M. V. Carcinogenesis, cancer therapy and chemoprevention // Cell Death and Differentiation. 2005. - Vol. 12. - P. 592 - 602.
64. Boreko E.I., Pavlova N.I., Savinova O.V. et al. Inhibition of virus reproduction and proteinase activity by lupane and some other terpenes // Proc. Natl. Acad. Sci. Belarus. Ser. Med.-Biol. Sci. 2002. - N 3. - P. 86 -91.
65. Cancer Chemotherapy. Principles and Practice / Ed. by B.A. Chabner, J.M.
66. Collins. Philadelphia: J.B. Lappincott Williams & Wilkins, 1990. - 545 p.
67. Chartulvedula V.S.P., Schilling J.K., Randall K.J., Kingston D.J.I. New Cytotoxic Lupan Triterpenoids from Twigs of Coussarea paniculata II J. Nat. Prod. 2003. - Vol. 66. - P. 419 - 422.
68. Chatterjee P., Kouzi S.A., Pezzuto J.M., Hamman M.T. Biotransformation of anti-melanoma agent betulinic acid by Bacillus megarerium ATCC 13368 // Appl. Environ. Microbiol. 2000. - Vol. 66. - P. 3850 - 3855.
69. Chatterjee P., Pezzuto J.M., Kouzi S.A. Glucosidation of betulinic acid by Cunninghamella species // J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62. - P. 761 - 763.
70. Chattopadhyay, D., Arunachalam, G., Mandal, A. B., Sur, T. K. et al. Antimicrobial and anti-inflammatory activity of folklore: Mallotus peltatus leaf extract // J. Ethnopharmacol. 2002. - Vol. 82. - P. 229-237.
71. Chaturvedy P.K., Bhui K., Shukla Y. Lupeol: Connotations for chemoprevention (mini-review) // Cancer Lett. 2008. - Vol. 263. — P. 1 — 13.
72. Chintharlapalli S. et al. 2-Cyano-lup-l-en-3-oxo-20-oic acid, a cyano derivative of betulinic acid, activates peroxisome proliferator-activated receptor g in colon and pancreatic cancer cells // Carcinogenesis. — 2007. — Vol. 28.-P. 2337-2346.
73. Chintharlapalli. S. et al. Betulinic acid inhibits prostate cancer growth through inhibition of specificity protein transcription factors // Cancer Res. -2007. Vol. 67. - P. 2816 - 2823.
74. Cichewicz R.H., Kouzi S.A. Chemistry, Biological Activity, and Chemotherapeutic Potential of Betulinic Acid for the Prevention and Treatment of Cancer and HIV Infection // Med. Res. Rev. 2004. - Vol. 24. -N 1. —P. 90- 114.
75. Cmoch P., Pakulski Z.,Swaczynova J., Strnad M. Synthesis of lupane-type saponins bearing mannosyl and 3,6-branched trimannosyl residues and their evaluation as anticancer agents // Carbohydrate Res. 2008. - Vol. 343. - P. 995-1003.
76. Couch R.D., Browning R.G., Honda T. et al. Studies on the reactivity of CDDO, a promising new chemopreventive and chemotherapeutic agent: Implications for a molecular mechanism of action // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 2215 - 2219.
77. Deepak M., Handa S. S. Antiinflammatory activity and chemical composition of extracts of Verbena officinalis // Phytother. Res. 2000. -Vol. 14.-P. 463-465.
78. Deng Y., Snyder J.K. Preparation of a 24-Nor-l,4-dien-3-one Triterpene Derivative from Betulin: A New Route to 24-Nortriterpene Analogues // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - P. 2864 - 2869.
79. Eggler A. L., Gay K. A., Mesecar A. D. Molecular mechanisms of natural products in chemoprevention: induction of cytoprotective enzymes by Nrf2 // Mol. Nutr. Food Res. 2008. - Vol. 52. - P. 84 - 94.
80. Ehrhard H., Fulda S., Fuhrer M. et al. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells // Leukemia. 2004. - Vol. 18. - P. 1406 - 1412.
81. Eiznhamer D.A., Xu ZQ. Betulinic acid: A promising anticancer candidate // Drugs. 2004. - Vol. 7. - N 4. - P. 359 - 373.
82. Ewer M.S., Benijamin R.S. Cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs // The Chemotherapy Sourse Book / Ed. by M.C.Perry. 1997. - P. 649 - 663.
83. Fernández M.A., de las Heras B., García M.D. et al. New insights into themechanism of action of the anti-inflammatory triterpene lupeol // J. Pharm. Pharmacol. 2001. - Vol. 53. - P. 1533 - 1539.
84. Fontana J., Richi A. Retinoids and other differentiating agents // Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice / Eds. Chabner B.A., Longo D.L. — Phylidelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2002. - Pt 23. -P. 678-699.
85. Fulda S. Betulinic Acid: A natural product with anticancer activity // Mol. Nutr. Food Res. 2009. - Vol. 53. - P. 140 - 146'.
86. Fulda S. Betulinic Acid for Cancer Treatment and Prevention // Int. J. Mol. Sei. 2008. - Vol. 9. - P. 1096 - 1107.
87. Fulda S., Debatin K.-M. Sensitization for anticancer drug-induced apoptosis by betulinic acid // Neoplasia. 2005. -Vol. 7. - P. 162 - 170.
88. Fulda S., Debatin K.-M. Targeting apoptosis pathways in cancer therapy // Curr. Cancer Drug Targets. 2004. - Vol. 4. - P. 569 - 576.
89. Fulda S., Friesen C., Los M., Scaffidi C. et al. Betulinic acid triggers CD95 (APO-l/Fas)- and p53 independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 4956 - 4964.
90. Fulda S., Jeremias I., Debaltin K.-M. Cooperation of betulinic acid and TRAIL to induce apoptosis in tumor cells // Oncogene. 2004. - Vol. 23. -P. 7611 -7620.
91. Fulda S., Jeremias I., Pietsch T., Debatin K.M. Betulinic acid: A new chemotherapeutic agent in treatment of neuroectodermal tumors // Klin. Pediatr. 1999. - Vol. 211. - P. 319 - 322.
92. Fulda S., Jeremias I., Steiner H.H., Pietsch T., Debaltin K.M. A new cytotoxic agent against malignant brain-tumor cells // Int. J. Cancer. — 1999. -Vol. 82.-P. 435-441.
93. Fulda S., Scaffidi C., Santos S. A. et al. Activation of Mitochondria and Release of Mitochondrial Apoptogenic Factors by Betulinic Acid // J. Biol. Chemistry. 1998. - Vol. 273. -N 51. - P. 33942 - 33948.
94. Galluzzi L., Larochette N., Zamzami N., Kroemer G. Mitochondria as therapeutic targets for cancer chemotherapy // Oncogene. 2006. - Vol. 25. -P. 4812-4830.
95. Ganguly A., Das B., Roy A. et al. Betulinic Acid, a Catalytic Inhibitor of
96. Topoisomerase I, Inhibits Reactive Oxygen Species-Mediated Apoptotic Topoisomerase I—DNA Cleavable Complex Formation in Prostate Cancer Cells but Does Not Affect the Process of Cell Death // Cancer Res. 2007. -Vol. 67.-P. 24-29.
97. Gauthier C., Legault J., Lebrun M. et al. Glycosidation of lupan-type triterpenoids as potent in vitro cytotoxic agents // Bioorg. Med. Chem. — 2006. Vol. 14. - P. 6713 - 6725.
98. Gauthier C., Legault J., Rondeau S., Pichette A. Synthesis of betulinic acid acyl glucoronide for application in anticancer prodrug monotherapy // Tetrahedron Letters. 2009. - Vol. 50. - P. 988 - 991.
99. Geetha T., Varalakshmi P. Anti-inflammatory activity of lupeol and lupeol linoleate in adjuvant-induced arthritis // Fitoterapia. 1998. - Vol. 69. - P. 13-19.
100. Geetha T., Varalakshmi P., Latha R. M. Effect of triterpenes from Crataeva nurvala stem bark on lipid peroxidation in adjuvant induced arthritis in rats // Pharmacol. Res. 1998. - Vol. 37. - P. 191 - 195.
101. Goff R. D., Thorson J. S. Enhancing the Divergent Activities of Betulinic Acid via Neoglycosylation // Org Lett. 2009. - Vol. 11. - P. 461 - 464.
102. Green D. R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. 2004. - Vol. 305. - P. 626 - 629.
103. Greetha T., Varalakshmi P. Anti-inflammatory activity of lupeol linoleate in rats // J. Ethnopharmacol. 2001. - Vol. 76. - P. 77 - 80.
104. Ha J.Y., Min K.R., Kang S.H. et al. Suppressive effects of triterpenoids on CINC-1 induction in intrleukin-1 p-stimulated rat fibroblast NRK-49F cells // Arch. Pharm. Res. 1997. - Vol. 20. - P. 234 - 238.
105. Hata K., Hori K., Takahashi S. Role of p38 MAPK in lupeol-induced B162F2 mouse melanoma cell differentiation // J. Biochem. 2003. - Vol.134.-N3.-P. 441 -445.
106. Hata K., Hory K. Takahashi S. Differentiation- and apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpenes on mouse melanoma cell line // J. Nat. Prod. 2002. - Vol. 65. - P. 645 - 648.
107. Hata K., Ishikawa K., Hori K., Konishi T. Differentiation-inducing activity of lupeol from Chinese dandelion root (hokoueikon) on mouse melanoma cell line // Biol. Pharm. Bull. 2000. - Vol. 23. - P. 962 - 967.
108. Higa M., Ogihara K., Yogi S. Bioactive naphtoquinone derivatives from Diospyros maritime Blume // Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 46. - P. 1189- 1193.
109. Holz-Smith S.L., Sun I.S., Jin L. et al. Role of human immunodeficiency virus type 1 envelope in the anti HIV activity of betulinic acid derivative IC9564 // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. - Vol. 45. - P. 60 - 66.
110. Honda T. et al. Design, synthesis and anti-inflammatory activity both in vitro and in vivo of new betulinic acid analogues having an enone functionality in ring A // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16. - P. 6306-6309.
111. Honda T. et al. A novel dicyanotriterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxooleano-1,9(1 l)-dien-28-onitrile, active at picomolar concentration for inhibition of nitric oxide production // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - Vol. 12. - P. 1027- 1030.
112. Honda T. et al. Design and synthesis of 2-cyano-3,12-dioxoolean-l,9-dien-28-oic acid, a novel and highly active inhibitor of nitric oxide production in mouse macrophages // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8. - P. 2711 -2714.
113. Honda T., Rounds B.V., Bore L. et al. Synthetic oleanane and ursane triterpenoids with modified rings A and C: a series of highly active inhibitors of nitric oxide production in mouse macrophages // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43. - P. 4233 - 4246.
114. Honda T., Sundararajan C., Yoshizawa H. et al. Novel tricyclic compounds having acetylene groups at C-8a and cyano enones in rings A and C: Highly potent anti-inflammatory and cytoprotective agents // J. Med. Chem. — 2007. -Vol. 50.-P. 1731 1734.
115. Huguet A.-L, Recio M.C., Manez S. et al. Effect of triterpenoids on the inflammation induced by protein kinase C activators, neuronally acting irritants and other agents // Eur. J. Pharm. 2000. - Vol. 410. - P. 69 - 81.
116. Ito J. et al. The novel triterpenoid CDDO induces apoptosis anddifferentiation of human osteosarcoma cells by caspase-8 dependent mechanism //Mol Pharmacol. 2001. - Vol. 59. - P. 1094 - 1099.
117. Jeong H.-J., Chai H.-B., Park S.-Y. Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity against human melanoma // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol. 9. -P. 1201 - 1206.
118. Karin M., Greten F.R. NFkB: linking inflammation and immunity to cancer development and progression // Nat. Rev. Immunol. 2005. - Vol. 5. -P. 749-759.
119. Kashiwada Y., Chiyo J., Ikeshiro Y. et al. 3,28-Di-0-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as antiHIV agents // Bioorg. Med. Chem. Letter. 2001. -Vol. 11.-P. 183- 185.
120. Kashiwada Y., Chiyo J., Ikeshiro Y. et al. Synthesis and anti-HIV activity of 3-alkylamido-3deoxy- betulinic acid derivatives // Chem. & Pharmaceut. Bull. 2000. - Vol. 48. - P. 1387 - 1390.
121. Kasperczyk H., La Ferla-Briihl K., Westhoff M.A. Betulinic acid as new activator of NF-kappaB: molecular mechanisms and implications for cancer therapy // Oncogene. 2005. - Vol. 24. - P. 6945 - 6956.
122. Kessler J.H., Mullauer F.B., de Roo G.M., Medema J.P. Novel semisynthetic analogues of betulinic acid with diverse cytoprotective, antiproliferative, and proapoptotic activities // Mol. Cancer Ther. 2007. -Vol. 6. — P. 2113 -2119.
123. Kim D.S.H.L., Chen Z., Nguyen V.T. et al. A concise semi-synthetic approach to betulinic acid from betulin // Synth. Commun. 1997. - Vol. 27.-P. 1607-1612.
124. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma // Bioorg. Med. Chem. Lett.-1998.-Vol. 8.-P. 1707-1712.
125. Kim J.Y., Koo H.M., Kim D.S. Development of C-20 modified betulinic acid derivatives as antitumor agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. -Vol. 11.-P. 2405-2408.
126. Kim K.J. Li B., Winer A. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo // Nature. -1993. Vol. 362. - P. 841 - 844.
127. Konopleva M. et al. A novel triterpenoid CDDO-Me is a potent inducer of apoptosis and differentiation in acute melanogenous leukemia // Blood. -2002. Vol. 99. - P. 326 - 335.
128. Konopleva M. et al. The novel triterpenoid CDDO-Me suppresses МАРК pathway and promotes p38 activation in acute myeloid leukemia cells // Leukemia.-2005.-Vol. 19.-P. 1350- 1354.
129. Koschmieder S., D'Alo F., Radomska H. et al. CDDO induces granulocytic differentiation of myeloid leukemic blasts through translational up-regulation of p42 CCAAT enhancer-binding protein alpha // Blood. -2007.-Vol. 110.-P. 3695-3705.
130. Kouzi S.A., Chatterjee P., Pezzuto J.M., Hamman M.T. Microbial transformation of the antimelanoma agent betulinic acid // J. Nat. Prod. -2000. Vol. 63. - P. 1653 - 1657.
131. Krasutsky P.A., Carlson R.M., Nesterenko V.V. et al. Birch bark processing and isolation of natural products from birch bark // U.S. Pat. 6,392,070.-2002.
132. Krogh R., Kroth R., Berti C. et al. Isolation and identification of compounds with antinociceptive action from Ipomoea pescaprae (L.) R. Br // Pharmazie. 1999. - Vol. 54. - P. 464 - 469.
133. Kwon H. J., Shim J. S., Kim J. H. et al. Betulinic acid inhibits growth factor-induced in vitro angiogenesis via the modulation of mitochondrial function in endothelial cells // Jpn. J. Cancer Res. 2002. - Vol. 93. - P. 417 -425.
134. Lagunin A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Multi-targeted natural products evaluation based on biological activity prediction with PASS // Current Pharmaceutical Design.-2010.-Vol. 16.-P. 1703 1717.
135. Laszczyk M. N. Pentacyclic Trterpenes of the Lupane, Oleanane and Ursane Group as Tools in Cancer Therapy // Planta Med. 2009. - Vol. 75. -P. 1549- 1560.
136. Liby K., Honda T., Williams C.R. et al. Novel semisynthetic analogues of betulinic acid with diverse cytoprotective, antiproliferative, and proapoptotic activities // Mol. Cancer Ther. 2007. - Vol. 6. - N 7. - P. 2113 - 2119.
137. Liby K., Yore M.M., Roebuck B.D. et al. A novel acetylenic tricyclic bis-(cyano enone) potently induces phase 2 cytoprotective pathways and blocks liver carcinogenesis induced by aflatoxin // Cancer Res. 2008. - Vol. 68. -P. 6727-6733.
138. Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.B. The synthetic triterpenoids, CDDO and CDDO-imidazolide, are potent inducers of heme oxigenase-1 and Nrf2/ARE signaling // Cancer Res. 2005. - Vol. 65. - P. 4789 - 4798.
139. Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.B. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nature Rev. Cancer. 2007. - Vol. 7. - P. 357 - 369.
140. Liby K.T. et al. The synthetic triterpenoids CDDO-imidazolide suppresses STAT phosphorilation and induces apoptosis in myeloma and lung cancer cells // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12. - P. 4288 - 4293.
141. Lipschultz S.E., Colan S.D., Gelber R.D., Perez-Atayde A.R. et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood//N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 808 - 815.
142. Liu J. Oleanolic acid and ursolic acid: research perspectives // Journal of Ethnopharmacology. 2005. - Vol. 100. - P. 92 - 94.
143. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid 11 Journal of Ethnopharmacology. 1995. - Vol. 95. - P. 57 - 68.
144. Liu J., Wu Q., Lu Y. F., Pi J. New insights into generalized hepatoprotective effects of oleanolic acid: key roles of metallothionein and Nrf2 induction // Biochem. Pharmacol. 2008. - Vol. 76. - P. 922 - 928.
145. Liu W., Ho J. C. K., Cheung F. W. K. et al. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line // Eur. J. Pharmacol. — 2004.-Vol. 498.-P. 71-78.
146. Liu X. S., Jiang J. Induction of apoptosis and regulation of the MAPK pathway by ursolic acid in human leukemia K562 cells // Planta Med. -2007. Vol. 73. - P. 1192 - 1194.
147. Lu H., Ouyang W., Huang Ch. Inflammation, a Key Event in Cancer Development // Mol. Cancer Res. 2006. - Vol. 4. - P. 221 - 233.
148. Luo J.L., Kamata H., Karin M. IKK/ NFkB signaling: balancing life and death a new approach to cancer therapy // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115. -P. 2625-2632.
149. Malini M. M., Lenin M., Varalakshmi P. Protective effect of triterpenes oncalcium oxalate crystal-induced peroxidative changes in experimental urolithiasis. Pharmacol. Res. 2000. - Vol. 41. - P. 413 - 418.
150. Mantovani A., Marchesi F., Porta Ch. et al. Linking Iinflmmtion Reactionto Cancer: Novel Targets for Therapeutic Strategies // Targeted Therapies of Cancer / Eds. F.Colotta, A.Mantovani. 2008.
151. Melzig M.F., Bormann H. Betulinic acid inhibits aminopeptidase N activity // Planta Med. 1998. - Vol. 64. - P. 655 - 657.
152. Miceli N., Taviano M. F., Giuffrida D., Trovato A. et al. Antiinflammatory activity of extract and fractions from Nepeta sibthorpii Bentham // J. Ethnopharmacol. 2005. - Vol. 97. - P. 261-266.
153. Min B., Lee G.I., Ha J.Y. et al. Inhybitory effects of triterpenoids on interleukin 8/CINC-l induction in LPS-stimulated rat peritoneal macrophages // Nat. Prod. Sci. 1996. - Vol. 2. - P. 48 - 55.
154. Miskiniene V., Dickancaite E., Nemeicaite A., Cenas N. Nitroaromatic betulin derivatives as redox cycling agents // Biochem. Mol. Biol. Int. -1997. Vol. 42. - P. 391 - 397.
155. Miura N., Matsumoto Y., Miyairi S., Nishiyama S., Naganuma A. Protective effects of triterpene compounds against the cytotoxicity of cadmium in HepG2 cells // Mol. Pharmacol. 1999. - Vol. 56. - P. 1324 -1328.
156. Mukherjee R., Jaggi M., Rajendran P. et al. Synthesis of 3-0-acyl/3-benzylidene/3-hydrazone/3-hydrazine/l7-carboxyacryloyl ester derivatives of betulinic acid as anti-angiogenic agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2004. Vol. 14. - P. 3169 - 3172.
157. Mullauer F. B., Kessler J. H., Medema J. P. Betulinic acid, a natural compound with potent anticancer effects // Anticancer Drugs. 2010. - Vol. 21. -P. 215 -227.
158. Mutai C., Abatis D., Vagias C. et al. Cytotoxic lupan-tipe triterpenoids from Acacia mellifera // Phytochemistry. 2004. - Vol. 65. - P. 1159 — 1164.
159. Muto Y., Ninomiya M., Fujiki H. Present status of research on cancer chemoprevention in Japan // Jpn. J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 20. - P. 219 -224.
160. Nagaraj M., Sunitha S., Varalakshmi P. Effect of lupeol, a pentacyclic triterpene, on the lipid peroxidation and antioxidant status in rat kidney after chronic cadmium exposure // J. Appl. Toxicol. 2000. - Vol. 20 - P. 413 -417.
161. Najid A., Simon A., Cook J., Chable-Rabinovitch H. et al. Characterization of ursolic acid as a lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitor using macrophages, platelets and differentiated HL60 leukemic cell // FEBS Lett. -1992. Vol. 299. - P. 213 - 217.
162. Neiman D.J., Cragg J.M., Snader K.M. Natural products as sources of new drugs over the period 1981-2002 // J. Nat. Prod. 2003. - Vol. 66. - P. 1022 - 1037.
163. Nigam N., Prasad S., Shukla Y. Preventive effects of lupeol on DMBA induced DNA alkylation damage in mouse skin // Food Chem. Toxicol. -2007. Vol. 45. - P. 2331 -2335.
164. Nikiema J.B., Vanhaelen-Fastre R., Vanhaelen M. et al. Effect of antiinflammatory triterpenes isolated from Leptadenia hastate latex onkeratinocyte proliferation I I Phytother. Res. 2001. - Vol. 15. - P. 131 - 134.
165. Pathak A. K., Bhutani M., Nair A. S. et al. Ursolic Acid Inhibits STAT3 Activation Pathway Leading to Suppression of Proliferation and Chemosensitization of Human Multiple Myeloma Cells // Mol. Cancer. Res. -2007.-Vol. 5.-P. 36-39.
166. Pezzuto J.M., Das Gupta.T.K., Schimidt M.L. et al. Method and composition using a betulinic acid or betulinic acid derivations for treating cancer-U.S. Pat. 5,962,527. 1999.
167. Petronelli A., Pannitteri G., Testa U. Triterpenoids as new promising anticancer drugs // Anticancer Drugs. 2009. - Vol. 20. - P. 880 - 892.
168. Pisha E., Chai H., Lee I.S. et al. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction apoptosis // Nat. Med.- 1995.-Vol. l.-P. 1046- 1051.
169. Place A.E. et al. The novel synthetic triterpenoid, CDDO-imidazolide, inhibits inflammatory response and tumor growth in vivo // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. - P. 2798 - 2806.
170. Prasad S., Kalra N., Shukla Y. Hepatoprotective effects of lupeol andmango pulp extract of carcinogen induced alteration in Swiss albino mice // MoLNutr. Food Res.-2007.-Vol. 51.-P. 352-359.
171. Preetha S. P., Kanniappan M., Selvakumar E., Nagaraj M., Varalakshmi P. Lupeol ameliorates aflatoxin B1-induced peroxidative hepatic damage in rats. Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2006. - Vol. 143. -P. 333-339.
172. Pucheault M. Natural products: Chemical instruments to apprehend biological symphony // Organic & Biomol. Chem. 2008. - Vol. 6. - P.424 -432.
173. Rafael T.J., Kuttan G. Effect of naturally occurring triterpenoids glycyrrhizic acid, ursolic acid, oleanolic acid and nomilin on the immune system // Phytomedicine. 2003. - Vol. 10. - P. 483 - 489.
174. Rajendran P., Jaggi M., Singh M. K. et al. Pharmacological evaluation of C-3 modified Betulinic acid derivatives with potent anticancer activity // Invest. New Drugs. 2008. - Vol. 26. - P. 25 - 34.
175. Rhew T. H., Park S. M., Chung H. Y., Effects of ursolic acid on oncogene expression detected by in situ hybridization in mice // Chemical Abs. -1993.-Vol. 119.-P. 151741.
176. Ryu, S. Y., Oak, M: H., Yoon, S. K., Cho, D. I. et al. Antiallergic and antiinflammatory triterpenes from the herb of Prunella vulgaris // Planta Med. -2000. Vol. 66. - P. 358 - 360.
177. Saelens X., Festjens N., Vande Walle L., van Gurp M., van Loo G., Vandenabeele P. Toxic proteins released from mitochondria in cell death // Oncogene. 2004. - Vol. 23. - P. 2861 - 2874.
178. Safayhi H., Sailer E.-R. Anti-inflammatory actions of pentacyclic triterpenes // Planta Med. 1997. - Vol. 63. - P. 487 - 493.
179. Saleem M., Afaq F., Adhauri V.M., Mukhtar H. Lupeol modulates NF-kappaB and PI3K/Akt pathways and inhibits skin cancer in CD-I mice // Oncogene. -2004. Vol. 23. -N 30. - P. 5203 - 5214.
180. Saleem M., Kaur S., Kweon M. et al. Lupeol, a fruit and vegetable based triterpene, induces apoptotic death of human pancreatic adenocarcinoma cells vi inhibition of Ras signaling pathway // Carcinogenesis. 2005. - Vol. 26.-P. 1956- 1964.
181. Salti G. I., Kichina J. V., Das Gupta T. K. et al. Betulinic acid reduces ultraviolet-C-induced DNA breakage in congenital melanocytic naeval cells: evidence for a potential role as a chemopreventive agent // Melanoma Res. — 2001.-Vol. 11.-P. 99-104.
182. Salvesen G. S., Duckett C. S. IAP proteins: blocking the road to death's door // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002. - Vol. 3. - P. 401 - 410.
183. Sami A., Taru M., Salme K., Jari Y.-K. Pharmacological properties of the ubiquitous natural product betulin // Eur. J. Pharm. Sci. 2006. - Vol. 29. -P. 1-13.
184. Samudio I. et al. 2-cyano-3,12-dioxoolean-l,9-dien-28- imidasolide (CDDO-Im) directly targets mitochondrial glutathione to induce apoptosis in pancreatic cancer // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 36273 - 36282.
185. Santos R. C., Salvador J. A. R., Marin S., Cascante M. Novel semisynthetic derivatives of betulin and betulinic acid with cytotoxic activity // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol. 17. - P. 6241 - 6250.
186. Saravanan R., Pugalendi V. Impact of ursolic acid on chronic ethanol-induced oxidative stress in the rat heart // Pharmacological Reports. 2006. -Vol. 58.-P. 41-47.
187. Sarek J., Kvasnica M., Urban M., Klinot J. et al. Correlation of cytotixic activity of betulines and their hydroxyl analogues // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15. - P. 4196 - 2000.
188. Sawada N., Kataoka K., Kondo K. et al. // Betulinic acid augments the inhibitory effects of vincristine on growth and lung metastasis of B16F10 melanoma cells in mice // Br. J. Cancer. 2004. - Vol. 90. - P. 1672 - 1678.
189. Schimmel K.J.M., Richel D.J., van den Brink R.B.A., Guchelaar H.-J. Carditoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30. - P. 181-191.
190. Schmidt M.L., Kusmanoff K.L., Indeck L.L., Pezzuto J.M. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines // Eur. J. Cancer.1997. Vol. 33. - P. 2007 - 2010.
191. Selzer E., Pimentel E., Wacheck et al. Effect of betulinic acid alone and in combination with irradiation in human melanoma cells // J. Invest. Dermatol. -2000.-Vol. 114.-P. 935-940.
192. Selzer E., Thallinger C., Hoeller C. et al. Betulinic acid-induced Mcl-1 expression in human melanoma—mode of action and functional significance // Mol. Med. 2002. - Vol. 8. - P. 877 - 884.
193. Senthil S., Chandramahan G., Pugalendi K.V. Isomers (oleanolic and ursolic acids) differ in their effect against isoproterinol-induced myocardial ischemia in rats // Intern. J. Cardiol. 2007. - Vol. 119. - Iss. 1. - P. 131 -133.
194. Setzer W.N., Setzer M.C. Plant-derived triterpenoids as potential antineoplastic agents // Mini Rev. Med. Chem. 2003. - Vol. 3. - N 6. - P. 540-556.
195. Shan J., Xuan Y., Zheng S., Dong Q., Zhang S. Ursolic acid inhibits proliferation and induces apoptosis of HT-29 colon cancer cells by inhibiting the EGFR/MAPK pathway // J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2009. - Vol. 10. -P. 668 - 674.
196. Shin Y. G., Cho K. H., Chung S. M. et al. Determination of betulinic acid in mouse blood, tumor and tissue homogenates by liquid chromatography-electrospray mass spectrometry // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. -1999. Vol. 732. - P. 331 - 336.
197. Shirwaikar A., Setti M., Bommu P. Effect of lupeol isolated from Crataeva nurvala buch Ham stem bark extract against free radical induced nephrotoxicity in rats // Indian J. Exp. Biol. 2004. - Vol. 42. - P. 686 -690.
198. Shishodia S., Sethi G., Konopleva M. et al. A Synthetic Triterpenoid,
199. Shishodia S., Aggarwal B. Nuclear Factor kB: a friend or a foe in cancer? // Biochem. Pharmacol. 2004. - Vol. 68. - P. 1071 - 1080.
200. Simonsen I.L., Ross W.C.J. The Terpenes. V.4. Cambridge: University Press, 1957.-P. 287-367.
201. Singh S., Bani S., Singh G.B. et al. Anti-inflammatory activity of lupeol // Ethnotherapy. 1997. - Vol. 68. - P. 9 - 16.
202. Sjostrom H., Noren O., Olsen J. Structure and function of aminopeptidase N. Adv. Exp. Med. Biol. 2000. - Vol. 477. - P. 25 - 34.
203. Soler F., Poujade C., Evers M. et al. Betulinic acid derivatives: A new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 entry // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39. - P. 1069 - 1083.
204. Sporn M. B., Liby K., Yore M.M, et al. Platforms and Networks in Triterpenoid Pharmacology // Drug Develop. Res. 2007. - Vol. 68. - P. 174-182.
205. Sporn. M. B., Liby K. Cancer Chemoprevention: scientific promise, clinical uncertainty // Oncology. 2005. - Vol. 2. - P. 518 - 523.
206. Stadheim T.A., Suh N., Ganju N. et al. The novel triterpenoid 2-cyano-3,12-dioxoolean-l,9-dien-28-oic acid (CDDO) potently enhances apoptosis induced by tumor necrosis factor in human leukemia cells // J. Biol. Chem. -2002.-Vol. 277.-P. 16448- 16455.
207. Sudhahar V., Kumar S.A., Varalakshmi P. Role of lupeol and lupeol linoleate on lipemic-oxidative stress in experimental hypercholesterolemia // Life Sci. 2006. - Vol. 78. - P. 1329 - 1335.
208. Sudhahar V., Kumar S. A., Varalakshmi P., Sujatha V. Protective effect of lupeol and lupeol linoleate in hypercholesterolemia associated renal damage. Mol. Cell Biochem. 2008. - Vol. 317. - P. 11 - 20.
209. Sudharsan P.T., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Cardioprotective effect of pentacyclic triterpene, lupeol and its ester on cyclophosamide-induced oxidative stress // Hum. Exp. Toxicol. 2005.1. Vol. 24.-P. 313-318.
210. Sudharsan P.T., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Lupeol and its ester exhibit protective role against cyclophosamide-induced cardiac mitochondrial toxicity // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. - Vol. 47. — P. 205-210.
211. Suh N. et al. A novel synthetic oleanane triterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxoolean-l,9-dien-28-oic acid, with potent differentiating, fntiproliferative, and anti-inflammatory activity // Cancer Res. 1999. — Vol. 59.-P. 336-341.
212. Suh N. et al. Novel triterpenoids suppress inducible nitric oxidesynthase (iNOS) and inducible cyclooxygenase (COX-2) in mouse macrophages // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 717 - 723.
213. Suh N., Wang Y., Honda T. et al A novel synthetic oleanan triterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxooleano-l,9-dien-28-oic acid, with potent differentiating, antiproliferative and anti-inflammatory activity // Cancer. 1999. - Vol. 59. -P. 336 - 341.
214. Suh et al. Synthetic triterpenoids activate a pathway for apoptosis in AML cells involving downregulation of FLIP nd sensitisaton to TRAIL // Leukemia. 2003. - Vol. 17. - P. 2122 - 2129.
215. Sunitha S., Nagaraj M., Varalakshmi P. Hepatoprotective effects of lupeol and lupeol linoleate on tissue antioxidant defence system in cadmium-induced hepatotoxicity in rats // Fitoterapia. 2001. - Vol. 72. - P. 516 — 523.
216. Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszen M. Protective effects of betulin and betulinic acid against ethanol-induced cytotoxicity in HepG2 cells // Pharmacol. Rep. 2005. - Vol. 57. - P. 588 - 595.
217. Takada Y., Aggarwal B.B. Betulinic Acid Suppresses Carcinogen-Induced NF-kB Activation Through Inhibition of IicBa Kinase and p65 Phosphorylation: Abrogation of Cyclooxygenase-2 and Matrix
218. Metalloprotease-9 // Immunol. 2003. - Vol. 171. - P. 3278 - 3286.
219. Tan Y., Yu. R., Pezzuto J.M. Betulinic acid-induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. - P. 2866 - 2875.
220. Thimmulappa R.K., Scollick C., Traore K. Nrf2-dependent protection from LPS induced inflammatory response and mortality by CDDO-Imidazolide // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. - Vol. 351. - P. 883 - 889.
221. Thurnher D., Turhani D., Pelsman M. et al. Betulinic acid: A new cytotoxic compound against malignant head and neck cancer cell // Head Neck. -2003. Vol. 25. - P. 732 - 740.
222. Tokuda H., Ohigashi H., Koshimizu K., Ito Y., Inhibitory effects of ursolic and oleanolic acid on skin tumor promotion by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate // Cancer Lett. 1986. - Vol. 33. - P. 279-285.
223. Udeani G. O., Zhao G. M., Geun Shin Y. et al. Pharmacokinetics and tissue distribution of betulinic acid in CD-I mice // Biopharm. Drug Dispos. -1999.-Vol. 20.-P. 379-383.
224. Urban M., Sarek J., Klinot J. et al. Synthesis of A-Seco Derivatives of Betulinic acid with Cytotoxic Activity // J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67. - P. 1100- 1105.
225. Vidya L., Varalakshmi P. Control of urinary risk factors of stones by betulin and lupeol in experimental hyperoxaluria // Fitoterapia. 2000. -Vol. 71.-P. 535-543.
226. Walczak H., Krammer P. H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis systems // Exp. Cell Res. 2000. - V. 256. - P. 58 -66.
227. Yates M.S. Pharmacodynamic characterization of chemopreventive triterpenoids as exceptionally potent inducers of Nr£2-regulated genes // Mol. Cancer Ther. 2007. - Vol. 6. - P. 154 - 162.
228. Ye Y.Y., He D.W., Ye W.C. et al. Differentiation of B16 melanoma cells induced by 23 hydroxyl betulinic acid // Clin. J. Biochem. Pharm. 2001. -Vol. 22.-P. 163-166.
229. Yogeeswari P., Siram D. Betulinic Acid and Its Derivatives: Review on their Biological Properties // Curr. Med. Chem. 2005. - Vol. 12. - P. 763 - 771
230. You J.J., Nam N.H., Kim Y., Bae K.H., Ahn B.Z. Antiangiogenic activity of lupeol from Bombax ceiba // Phytother. Res. 2003. - Vol. 17. - P. 341 -344.
231. You Y.-J., Kim Y., Nam N.H., Ahn B.Z. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003. Vol. 13. - P. 3137 - 3140.
232. Youn Y., Han S., Park E. et al. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing proinflammatory cytokines and activation of macrofages // Arch. Pharm. Res. 2003. - Vol. 26. - P. 1087 - 1095.
233. Yun Y., Han S., Park E. et al. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing pro-inflammatory cytokines and activation of macrophages // Arch. Pharm. Sci. 2003. - Vol. 26. - P. 1087 - 1095.
234. Zarec J., Kilnot J., Dzubak P. et al. New Lupane Derived Compounds with Pro-Apoptotic Activity in Cancer Cells: Synthesis and Structure Activity Relationships // J. Med. Chem. 2003. - Vol. 46. - P. 5402 - 5415.
235. Zdzisinska B., Rzeski W., Paduch R. et al. Differential effects of betulin and betulinic acid on cytokine production in human whole blood cell cultures // Polish J. Pharmacol. 2003. - Vol. 55. - P. 235 - 238.
236. Zhang D. D., Hannink M. Distinct cysteine residues in Keapl are required for Keapl-dependent ubiquitination of Nrf2 and for stabilization of Nrf2 by chemopreventive agents and oxidative stress // Mol. Cell Biol. 2003.1. Vol. 23.-P. 8137-8151.
237. Zhang G. P., Lu Y. Y., Ou H. J. Effect of ursolic acid on caspase-3 and PARP expression of human MCF-7 cells // China journal of Chinese materia medica (in Chinese). 2006. - Vol. 31. - P. 141 - 144.
238. Zuco V., Supino R., Righetti S.C., Cleris L. et al. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not on normal cells // Cancer Lett. — 2002.-Vol. 175.-P. 17-25.
239. Zupi G., Mauro F., Sacchi A. Cloning in vitro and in vivo of Lewis lung carcinoma: properties and characteristics // Br. J. Cancer. 1980. - Vol. 41.-P. 309.