Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологические эффекты кватернидина в остром периоде инфаркта миокарда

На правах рукописи

РГБ ОД

2 о ОНТ 1Ь93

Шмырева Мария Викторовна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КВАТЕРНИДИНА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.25 - фармакология 14.00.42 - клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск - 1999

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Я.В. Костин; кандидат медицинских наук, профессор Л.К. Федоткина

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор В.Э. Олейников.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Яснецов; доктор медицинских наук, профессор В.И. Инчина.

Ведущая организация - Институт фармакологии РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится: « ^ 1999 ГОда

_» часов на заседании диссертационного совета К 063.72.11 при Мо

довском государственном университете имени Н.П. Огарева (430000, Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ имени Н. Огарева (г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан « » с^&СЫ-^ 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Л.А. Балыкоу

РЧ/О./УС. у Г"

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Наиболее острой и важной проблемой сердечно-сосудистой патологии остается ишемическая болезнь сердца. Несмотря на впечатляющие успехи современной медицины в профилактике и лечении ишемической болезни сердца, заболеваемость инфарктом миокарда в России продолжает заметно увеличиваться (Люсов В. А., 1999).

Нарушение сердечного ритма является самым частым осложнением инфаркта миокарда и самой частой причиной смерти на догоспитальном этапе. На госпитальном этапе аритмия - вторая по частоте (после острой сердечной недостаточности) причина летальных исходов больных с инфарктом миокарда (Шевченко Н. М., 1999).

Как известно (Американская ассоциация кардиологов, 1991, Алперт Дж., 1994, Преображенский Д. В., 1995), в первые 2-4 часа после появления клинических электрокардиографических признаков острого инфаркта миокарда от 30 до 50% больных умирает от первичной фибрилляции желудочков. Риск возникновения потенциально фатальных фибрилляций желудочков наибольший в первые часы после развития острого инфаркта миокарда и значительно снижается на протяжении первых суток заболевания (Преображенский Д В., 1993, Сыркин А. Л., 1998, Шевченко Н. М., 1999, Кушаковский М. С., 1998,). Так, по наблюдениям I. Pantridge и 3. ОесШеБ (1966), риск возникновения фибрилляции желудочков в течение первых 4 часов начала острого инфаркта миокарда в 15 раз выше, чем в период между 4-м и 12-м часами заболевания и в 25 раз выше, чем риск ее возникновения между 12-м и 25-м часами.

Данные факты убедительно доказывают важность начала эффективной антиаритмической терапии с целью профилактики фибрилляции желудочков в самые ранее сроки после развития острого инфаркта миокарда.

В настоящее время врач располагает широким выбором эффективных средств для лечения нарушения ритма сердца, но к выбору лекарственных препаратов для лечения аритмии в остром периоде инфаркта миокарда следует подходить с большой осторожностью, т.к. частота побочных явлений, связанных с применением антиаритмиков, при инфаркте миокарда намного выше, чем у больных без инфаркта миокарда (Преображенский Д. В., 1993).

Почти все без исключения антиаритмики могут оказывать неблагоприятное влияние на функции синусового узла, внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (Кушаковский М. С., 1998, Метелица В. И., 1998, Сыркин А. Л., 1998); особенно выражено это влияние при наличии исходной дисфункции синусового узла, нарушении проводимости и сниженной сократимости сердечной мышцы. Поэтому для коррекции нарушений сердечного ритма в остром периоде инфаркта миокарда выбирать следует препараты, оказывающие наименьшее отрицательное действие на электрические и механические функции сердца (Преображенский Д. В., 1993).

В этом аспекте, на наш взгляд, заслуживает внимание четвертичное аммониевое производное тримекаина - кватернидин. По многочисленным данным экспериментальных и клинических исследований препарат отличается высокой антиаритмической активностью при желудочковых нарушениях ритма ишемического генеза, большой продолжительностью действия и отсутствием отрицательного влияния на сократительную и проводящую функции сердечной мышцы (Костин Я. В., 1988., Столярова В. В., 1995; Костина И. Я., 1996, Офицерова С. И., 1997, Куликова Н. Н., 1998., Климович Ю,Г., 1998).

Настоящая работа является фрагментом экспериментально-клинического исследования нового противоаритмического средства ква-тернидина.

Цель исследования. Основной целью настоящей работы являлось углубленное исследование кардиотропных эффектов кватернидина в остром периоде инфаркта миокарда.

Работа проводилась в рамках клинических испытаний кватернидина, утвержденной Фармакологическим комитетом МЗ России № 211. 7098\ 647 от 25.05.94г и в соответствии с темой кафедры фармакологии Мордовского Государственного Университета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307).

Задачи исследования. При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучение противоаритмической и противофибрилляторной активности кватернидина методом Холтеровского мониторирования на модели желудочковой аритмии у собак, возникающей в раннюю и позднюю стадии инфаркта миокарда.

2. Клиническое исследование противоаритмической активности кватернидина при инфаркте миокарда, осложненном желудочковыми нарушениями сердечного ритма и сравнительная оценка терапевтической эффективности препарата с лидокаином и кордароном.

3. Проведение исследования по изучению профилактического противоаритмического и антифибрилляторного действия кватернидина у больных в остром периоде инфаркта миокарда. Сравнительная оценка профилактического противоаритмического действия кватернидина и метопролола.

4. Изучение влияния кватернидина и препарата сравнения метопролола на глобальную сократимость миокарда левого желудочка.

5. Изучение влияния кватернидина и препарата сравнения метопролола на секторальную сократимость миокарда левого желудочка.

Научная новизна. В настоящей работе впервые проведено систематическое изучение антиаритмической активности кватернидина у больных инфарктом миокарда, осложненным желудочковыми нарушениями сердечного ритма.

Проведенные экспериментальные исследования позволили более уг-

лубленно изучить антиаритмические и антифибрилляторные свойства ква-тернидина, провести сравнительную оценку с его структурным предшественником тримекаином при внутривенном введении в раннюю и позднюю стадии экспериментального инфаркта у собак.

Впервые представлены результаты исследования профилактического противоаритмического действия кватернидина у больных в остром периоде инфаркта миокарда. Проведена сравнительная оценка результатов с результатами применения метопролола.

Впервые представлены результаты сравнительной оценки влияния кватернидина и метопролола на сократительную способность левого желудочка у больных в остром периоде инфаркта миокарда. Показано незначительное и кратковременное (до 15 минут от момента введения) отрицательное влияния кватернидина на показатели сердечного выброса, сопоставимое с применением метопролола.

Впервые представлены результаты сравнительной оценки влияния кватернидина и метопролола на секторальную сократимость миокарда у больных в остром периоде инфаркта миокарда Выявлено улучшение сократимости гипокинетичных сегментов на фоне введения кватернидина и общая тенденция к уменьшению степени компенсаторной гиперкинезии под действием кватернидина и метопролола.

Практическая ценность работы. Экспериментально-клиническое исследование кватернидина показало выраженную противоаритмическую активность препарата при желудочковых нарушениях ритма, осложняющих острый инфаркт миокарда. Достоинством кватернидина является отсутствие отрицательного влияния на инотропную функцию миокарда левого желудочка. Данные результаты позволяют оценить препарат как перспективный антиаритмик в остром периоде инфаркта миокарда.

Результаты наших исследований вошли в отчет по клиническим испытаниям кватернидина, представленный в фармакологический комитет МЗ РФ. Препарат разрешен для клинического применения в качестве противоаритмического средства (приказ № 133 от 23.04.98,регистрационный номер 98/133/2).

Положения, выносимые на защиту.

1. Экспериментальное исследование кватернидина свидетельствует о его высокой антиаритмической, антифибрнпляторной активности на модели желудочковых аритмии, вызванных острой ишемией миокарда.

2. В условиях клинического применения кватернидин является эффективным противоаритмическим средством при желудочковых аритмиях, осложняющих острый период инфаркта миокарда, по активности превышающем лидокаин и сравнимым с эффективностью корда-рона. Препарат не вызывает гемодинамически значимых изменений центральной гемодинамики, улучшает секторальную сократимость ишемизированного миокарда. Гемодинамические эффекты кватерни-

дина в остром периоде инфаркта миокарда сравнимы с таковыми у ме-топролола.

З.Кватернидин обладает эффективным профилактическим проти-воаритмическим действием в остром периоде инфаркта миокарда, превышающем действие метопролола.

Апробация работы. Материалы, представленные в работе, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях (научная конференция Мордовского университета 1997, 1998), на VI Российском национальном конгрессе " Человек и лекарство" (Москва , 1999).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложение полученных экспериментальных (3 глава) и клинических (4,5 главы) результатов, заключения и выводов. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 рисунками и 16 таблицами. Библиографический список содержит названия 157 работ отечественных и 152 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные исследования проведены на 35 половозрелых беспородных собаках обоего пола массой 6,0-19,0 кг.

Все манипуляции проводились под внутрибрюшинным тиопентал-натриевым наркозом в дозе 50 мг/кг. В качестве средства для наркоза применялся этаминал натрия в дозе 50 мг/кг массы тела внутрибрюшинно.

Для исследования противоаритмической и антифибрилляторной активности кватернидина использовали модель желудочковых нарушений сердечного ритма у собак, возникающих в раннюю и позднюю фазу экспериментального инфаркта миокарда (Harris D.E., 1950; Генденштейн Э.И., Костин Я.В., 1976, 1988). Основным достоинством модели аритмии, вызванной окклюзией коронарной артерии является максимальное ее приближение к условиям ишемической патологии.

Антиаритмическую активность кватернидина оценивали путем Хол-теровского мониторирования ЭКГ с помощью аппарата «Лента-МТ».

В клиническое исследование включено 169 больных с диагнозом «ИБС. Острый инфаркт миокарда» (118 мужчин и 51 женщина) в возрасте от 38 до 84 лет, средний возраст составил 64 года.

Изучение купирующего противоаритмического действия было проведено у 59 пациентов, из них 21 больной получал кватернидин, 12 - кор-дарон, 26-лидокаин. В исследования входили больные с инфарктом миокарда, осложненным желудочковыми нарушениями ритма II - IV класса по классификации (Lown В., Ryan М.1975 ). Противоаритмическое действие кватернидина оценивали с помощью аппарата «Лента-МТ» и кардиомони-

тора «Кардиокап».

Объективными критериями эффективности противоаритмической терапии являются уменьшение частоты зкстрасистолии более, чем на 70% от среднего числа экстрасистол в час фонового периода, уменьшение класса желудочковой аритмии, исчезновение нарушений ритма высоких градаций более чем на 90% в сутки, а также полное устранение пароксизмов желудочковой тахикардии. Результат острого лекарственного теста с испытуемыми препаратами считался положительным, если в течение 3 часов с момента введения препарата отмечалось снижение числа желудочковых экстрасистол.

Изучение профилактического противоаритмического действия было проведено у 100 пациентов в острый период инфаркта миокарда : из них 25 получали кватернидин, 33 - метопролол и 52 составили группу контроля. Оценку профилактического противоаритмического действия кватерниди-на проводили в остром лекарственном тесте, анализируя результаты суточного Холтеровского мониторирования с использованием системы «ICAR» (Россия).

Исследование гемодинамических эффектов кватернидина и мето-пролола было проведено у 18 пациентов, из них 9 больных получали кватернидин, 9 - метопролол.

Влияние на инотропную функцию левого желудочка изучали путем ультразвукового исследования сердца на эхокардиографе «COMBISON 320-5» по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., 1987; Сахно Ю.Ф., 1989).

Для изучения секторальной сократимости ЛЖ на фоне введения кватернидина мы использовали принцип деления на 13 сегментов, предложенный рядом отечественных авторов (Беленков Ю.Н., Атьков О.Ю., 1979; Мухарлямов Н.М., 1987).

Экспериментальные данные обработаны методами вариационной статистики с использованием критерия t Стьюдента. При анализе клинических наблюдений для определения достоверности различий применяли непараметрические критерии Вилкоксона и Ван-дер-Вердена. Данные критерии позволяли в распределениях выявить различия в средних тенденциях (Гублер Е.В., 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Контрольная серия опытов проведена на 8 собаках, нарушения коронарного кровотока у собак вызывали по методу Harris A.S. (1950).

У 6 (75%) из них в течение одного часа наблюдения зарегистрирована желудочковая аритмия в виде одиночной желудочковой экстрасисто-лии. В двух случаях (25%) через 10-15 минут после перевязки коронарной артерии развилась желудочковая тахикардия, затем фибрилляция желу-

дочков и последовала гибель животных.

Начиная с 3 часа наблюдения частота желудочковой экстрасистол и и заметно возрастала, составляя 35-54% от общей ЧСС. Регистрировались эпизоды групповой желудочковой экстрасистолии, частой политопной желудочковой экстрасистолии, ритмированной аритмии (би-, тригеминии).

С 5 по 7 час наблюдения отмечалась высокая эктопическая активность, составляющая 60-85% от общего ЧСС. В последующие 2 часа частота желудочковой экстрасистолии уменьшилось до 5-20% от общей ЧСС.

Вторая волна эктопической активности приходилась на 10-14 час после окклюзии коронарной артерии и достигла 59-73% от общего числа ЧСС. Затем число желудочковых нарушений ритма несколько снижалось.

Изучали купирующее противоаритмическое действие кватернидина в раннюю фазу экспериментального инфаркта миокарда у собак.

В данной серии опытов (п=8) животным после окклюзии коронарной артерии на фоне ранней постокклюзионной аритмии вводили кватер-нидин в дозе 3 мг/кг. В 7 (87,5 %) случаях зарегистрирован полный проти-воаритмический эффект. Частичный противоаритмический эффект наблюдался у 1 (12,5 %) животного. При этом в 5 (62,5 %) опытах полное подавление эктопической активности отмечалось на протяжении 6,5-14 часов после окклюзии коронарной артерии. В 3 (37,5 %) случаях полный антиаритмический эффект кватернидина наблюдался в течении 4-5 часов после введения, затем регистрировалась редкая желудочковая экстрасистолия, 27+2 эктопических сокращений в час.

Для сравнительной оценки противоаритмической эффективности кватернидина были использованы результаты применения тримекаина (н—16).

Процент желудочковых экстрасистол по отношению к общему ритму сердца при развитии постокклюзионной аритмии у животных до введения тримекаина составил, 22,4 ± 2,2. Тримекаин вводили в дозе 10 мг/кг внутривенно. В 6 (37,5%) из 16 опытов тримекаин оказывал полный противоаритмический эффект. Частичный противоаритмический эффект наблюдался у 10 (62,5%) животных. Продолжительность антиаритмического действия тримекаина составила 2-6 мин.

С целью изучения профилактического действия кватернидина на по-стокклюзионные желудочковые нарушения ритма и, что наиболее важно, фибрилляцию желудочков собакам (п=6) внутривенно вводили кватерни-дин в дозе 5 мг/кг за 5 мин до окклюзии коронарной артерии. У 5 (83 %) животных препарат полностью предупреждал возникновение ранних по-стокклюзионных аритмий в течение 390±20 мин. В последующем наблюдалась желудочковая аритмия - 10-22 % по отношению к общему ритму сердца. Лишь в одном случае (17 %) через 110 минут после окклюзии коронарной артерии регистрировались одиночные желудочковые экстрасистолы с частотой 20+7 сокращений в минуту.

При исследовании противоаритмической активности кватернидина

в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак (п=7) зарегистрирован полный противоаритмический эффект в 85,7 % случаев через 12±8 мин. В 1 (14,3%) случае наблюдали неполное противоаритмиче-ское действие, которое сохранялось до 12 часов наблюдения.

Полный противоаритмический эффект наблюдался при изучении антиаритмической активности препарата сравнения тримекаина (п=9) в 4 (44,4%) случаях. Продолжительность антиаритмического действия тримекаина составила 1-5 мин.

Таким образом, кватернидин в исследуемых дозах показал высокую противоаритмическую и противофибрилляторную активность на модели желудочковых аритмий ишемического типа. Исследуемый препарат эффективно купировал желудочковые нарушения ритма у собак, возникающие в раннюю и позднюю фазы экспериментального инфаркта миокарда, препятствовал развитию фибрилляции желудочков. Используемый в качестве препарата сравнения тримекаин уступал кватернидину по антиаритмической активности, что является весьма существенным, по продолжительности антиаритмического действия, которая составляла в среднем 7±1 ч., а в отдельных опытах достигала 12-14 часов наблюдения.

Учитывая тот факт, что фибрилляция желудочков является основной причиной смерти в первые часы инфаркта миокарда, очень значимыми нам представляются результаты по противофибрилляторной активности препарата. Проблема предотвращения жизнеугрожающих аритмий еще далека от разрешения и любой успех на этом пути следует считать чрезвычайно важным.

Результаты проведенных ранее экспериментальных и клинических исследований показали высокую антиаритмическую и противофибрилляторную активность кватернидина при аритмиях ишемического генеза. Данные сведения позволили продолжить дальнейшее клиническое изучение противоаритмической активности препарата у больных с инфарктом миокарда.

Клинические испытания во многом подтвердили результаты экспериментальных исследований.

Изучение антиаритмической активности кватернидина при желудочковых нарушениях ритма, осложняющих острый инфаркт миокарда было проведено у 21 пациента среди них 17 мужчин и 4 женщины, средний возраст составил 65,0 ± 1,5 года. Эффективность терапии кватернидином оценивали в остром лекарственном тесте, в дозе 1,5 мг/кг массы больного, введенной внутривенно медленно, разводя в 20 мл. 0,9% Ыа С1.

После введения кватернидин начало действия наступало с 10 по 28 минуту, в среднем 16,7 ± 3,2 от момента введения. При чем у 3 (14,3%) пациентов наблюдалось двухфазность антиаритмического действия, выявленная ранее в экспериментальных и клинических исследованиях.

Длительность противоаритмического эффекта кватернидина соста-

вила от 5 часов 10 минут до 16 часов 30 минут, в среднем 10 часов 48 минут, длительность полного аритмического действия была в среднем 10 часов 26 минут.

Кватернидин проявил высокую противоаритмическую активность в отношении желудочковых нарушений ритма. У 20 пациентов (95,2%) наблюдался противоаритмический эффект. Из них у 16 человек, т. е. в 76,8 % случаев регистрировали полное исчезновение желудочковых экстрасистол. У 4 (19%) больных было отмечено уменьшение количества экстрасистол на 75-90% от исходного уровня, т. е. наступал частичный противоаритмический эффект.

Нужно отметить, что в 7 случаях (33%) вводили кватернидин на фоне сложного нарушение ритма: фибрилляции предсердий, сочетающейся с желудочковой экстрасистолией. У одного такого пациента терапевтическое действие препарата не наблюдали вообще.

С целью проведения сравнительной оценки противоаритмической активности кватернидина, была изучена противоаритмическая активность лидокаина и кордарона при желудочковых аритмиях, осложняющих течение инфаркта миокарда.

При сопоставлении результатов применения кватернидина и кордарона статистически достоверное отличие между эффективностью этих препаратов не получено.

При сравнении противоаритмической активности кватернидина и лидокаина эффект испытуемого препарата оказался достоверно выше (Р<0,05).

Данные результаты представлены в табл. 1.

Как известно, (Преображенский Д.В., 1993) в первые 2-4 ч. после появления клинических и электрокардиографических признаков острого инфаркта миокарда от 30 до 50% больных умирает от первичной фибрилляции желудочков.

В проведенных исследованиях кватернидин показал себя как эффективное противофибрилляторное средство. Ни в одном из случаев применения препарата в клинике не было выявлено аритмогенного эффекта.

Данные сведения, позволили нам сделать предположение, что кватернидин может стать не только перспективным антиаритмиком при инфаркте миокарда, но, что наиболее значимо, выступать также в качестве эффективного средства для профилактики фибрилляции желудочков у больных в остром периоде инфаркта миокарда. Полученные результаты явились основанием для начала проведения исследования по изучению противофибрилляторного действия препарата у больных с инфарктом - миокарда в течении первых суток от момента госпитализации. Мы предположили, что эффективность кватернидина в плане супрессивного действия на желудочковые нарушения ритма высоких градаций (по R.Lown и M.Ryan., 1975) может коррелировать с противофибрилляторной активностью препарата. Эффективность лекарственной терапии оценивали, про-

водя сравнение характера желудочковых нарушений ритма в группе больных, получавших кватернидин, в контрольной группе и группе больных, принимавших метопролол.

При изучении профилактического действия кватернидина и мето-пролола всем больным в острый период инфаркта миокарда проводили Холтеровское мониторирование ЭКГ. У 50 больных (группа сравнения) были выявлены нарушения ритма. Количество желудочковых комплексов колебалось от 0 до 248 в час за время мониторирования, что в среднем составило 24 в час. У 12 больных (24%) были зарегистрированы желудочковые экстрасистолы I градации по B.Lawn et M.Ryan, 1975, у 39 больных (65 %) - IV А градации и выше, из них парные желудочковые экстрасистолы имели место у 15 (28% случаев) пациентов, эпизоды желудочковой тахикардии у 17 (32%) пациентов.

Таблица 1

Антиаритмическая активность кватернидина у пациентов в острый период инфаркта миокарда

Препарат Число больных, включенных в исследование Больные, у которых наблюдали ПАЭ

общий полный

абс. % абс %

Кватернидин 21 20 95,2 16 76,8

Кордарон 12 11 90 7 60

Лидокаин 26 22 84,6 14 53,8

У 25 пациентов (100 %), получавших кватернидин, были также зарегистрированы нарушения ритма. Количество желудочковых комплексов за время наблюдения составило от 1 до 168, в среднем 10 в час. У 16 пациентов (64%) были зарегистрированы желудочковые экстрасистолы I градации, у 6 пациентов (24 %) отмечены желудочковые экстрасистолы IV А градации и выше, из них парные желудочковые экстрасистолы имели место у 2 (7 %) больных, эпизоды желудочковой тахикардии у 3 (12%) пациентов.

Среди пациентов, получавших метопролол, также у 100 % были зарегистрированы нарушения ритма. Количество желудочковых комплексов за время Холтеровского мониторирования составило от 1 до 270, в сред-

нем 16 в час. У 11 пациентов (33%) были зарегистрированы желудочковые экстрасистолы I градации. У 15 больных (46%) отмечено появление желудочковых экстрасистол IV А градации и выше, из них парные желудочковые экстрасистолы имели место у 7 (20%) пациентов, эпизоды желудочковой тахикардии зарегистрированы в 9 (26 %) случаев.

Сравнение, проведенное между характером нарушений ритма в группе больных, получавших кватернидин, и контрольной группе показало, что общее количество экстрасистол у получавших антиаритмик значительно ниже (в среднем 8 желудочковых экстрасистол в час), чем в контрольной группе (в среднем на 24, т.е. на 33% больше) (р > 0,05).

Кроме того, в контрольной группе было отмечено появление экстрасистол высоких градаций по В.Ьа\Уп в большем количестве, чем у больных, получавших кватернидин 31 (66 %) и 6 (24 %) соответственно. Количество пациентов с парными желудочковыми экстрасистолами было также достоверно выше (р < 0,02) в контрольной группе - 15 (28 %), чем у получавших антиаритмик - 2 (7 %). Количество больных с эпизодами желудочковой тахикардии было больше - 17 (32 %) и 3 (12%) соответственно. Но данные различия не достигли статистической значимости (р > 0,05).

Было проведено сравнение между характером нарушений ритма в группе больных, получавших метопролол, и контрольной группе, которое показало, что количество больных с желудочковой экстрасистолией 4А градации и выше, в том числе пациентов с парными желудочковыми экстрасистолами и эпизодами желудочковой тахикардии, достоверно не различалось в контрольной группе и группе, получавших метопролол.

Результаты, полученные при сравнении характеру нарушений ритма в группах больных, получавших кватернидин и метопролол, показали, что количество больных с желудочковой экстрасистолией I градации достоверно выше в группе с кватернидином - 16 (66%) и 11 (35%) соответственно, тогда как количество пациентов с желудочковой экстрасистолией IV А градации и выше достоверно больше в группе с метопрололом. Число пациентов с парными желудочковыми экстрасистолами, с эпизодами желудочковой тахикардии было выше также у больных, получавших метопролол (табл. 2 и рис. 1).

Анализируя результаты проведенных исследований, можно сделать вывод, что кватернидин эффективно предупреждает развитие желудочковой экстрасистолии высоких градаций и по профилактической противо-аритмической активности кватернидин превосходит метопролол - р-блокатор, противофибрилляторный эффект которого доказан (Мазур Н. А., 1999, Метелица В. И., 1999).

Отсутствие сведений об отрицательном влиянии кватернидина на сократительную активность миокарда левого желудочка, в эксперименте (Костина И. Я., 1996) и в клинике (Столярова В. В., Шумкин В. Н„ 1996) (правда, исключая больных инфарктом миокарда) позволили нам продол-

жить изучение влияния препарата на гемодинамику у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда. В качестве препарата сравнения был выбран метопролол - один из наиболее изученных кардиоселективных блокаторов Р-адренорецепторов. Исследование было проведено у 9 пациентов (5 мужчин и 4 женщины) в возрасте от 35 до 84 лет (средний возраст 58,8±3,5) в острый период инфаркта миокарда.

Исследование влияния кватернидина на центральную гемодинамику проводили до и после начала (через 1, 5, 15, 30 и 60 мин) внутривенного введения препарата (в дозе 1,5 мг/кг).

В группе с метопрололом ЭХОКС проводили дважды: до приема метопролола и через 1 час после приема 50 мг метопролола.

Группу сравнения в обоих случаях составили показатели центральной гемодинамики до начала введения кватернидина и приема метопролола, соответственно.

На фоне введения кватернидина было обнаружено увеличение полостей левого желудочка с незначительным преобладанием увеличения конечного систолического объема. К 5 минуте введения кватернидина конечный диастолический объем возрастал в среднем на 5,7% (р<0,05), конечный систолический объем - 21,6% (р<0,05).

Ударный объем достоверно не менялся.

ЖЭС 1 градация ЖЭС IV А градация и

выше

О группа сравнения О метопролол Ш кватернидин

Рис. 1. Сравнение профилактического противоаритмического действия кватернидина и метопролола

Одновременно наблюдалась тенденция к снижению фракции выброса уже на 1 мин. в среднем на 4,5%, на 5 минуте - на 5,82%, к 30-60 мин вышеуказанные показатели возвращались к исходным величинам. Таким

образом, изменения были кратковременными. Параллельно отмечалась тенденция к снижению общего периферического сопротивления сосудов, возникающая от начала введения кватернидина и исчезавшая после 30 мин. Это закономерно сопровождалось снижением артериального давления и увеличением частоты сердечных сокращений.

Было отмечено, что через 1 час от момента введения препарата значения ударного объема и фракции выброса были несколько выше исходных: ударный объем - в среднем на 1%, фракция выброса - на 6,4%.

Влияние Р-блокаторов, в том числе метопролола, на глобальную сократимость миокарда изучалось неоднократно. Наше исследование представляет интерес в плане сравнения с влиянием на глобальную сократимость кватернидина.

Таблица 2

Сравнительная оценка профилактического противоаритмического действия кватернидина и метопролола

Метопролол Кватернидин Р

Всего пациентов 33 25

Количество больных с ЖЭС I градации 11 (33 %) 16(66%) <0,05

Количество больных с ЖЭС IV А градации и выше 15(46%) 6(24%) <0,05

Максимальное количество ЖЭС в час 16(1 -270) 10(1 -168) >0,05

Количество пациентов с парными ЖЭС 7(20%) 2(7%) >0,05

Количество больных с эпизодами ЖТ 9(26%) 3(12%) >0,05

Примечание: ЖЭС - желудочковая экстрасистолия; ЖТ - желудочковая тахикардия.

Сравнительная оценка влияния кватернидина и метопролола выявила общую тенденцию к увеличению размеров левого желудочка на фоне введения препаратов. Но в случае с метопрололом изменения не достигали статистической значимости. Кватернидин, напротив, приводил к досто-

верному увеличению конечного диастолического и конечного систолического объемов на 5 минуте (рис. 2).

На фоне введения кватернидина при снижении артериального давления наблюдали увеличение частоты сердечных сокращений, что нельзя охарактеризовать как положительный эффект, но в силу своей кратковременности, данный эффект не являлся гемодинамически значимым.

Таким образом, при ультразвуковом исследовании было показано незначительное и кратковременное снижение показателей инотропной функции сердечной мышцы левого желудочка (ударного объема и фракции выброса) и. увеличение объемов левого желудочка на фоне введения кватернидина. При проведении сравнительной оценки влияния на центральную гемодинамику и сократительную функцию кватернидина и ме-топролола была отмечена общая направленность их действия.

Как известно, проявлением ИБС является снижение коронарного кровотока и как следствие - нарушение локальной сократимости левого желудочка (Беленков Ю. Н., Атьков О. Ю., 1979.; Мухарлямов Н. М., 1987г.; Сахно Ю .Ф.; Берестень Н. Ф., 1989.; Шиллер Н. , Осипов М. А. , 1993.), поэтому нам представлялось интересным изучить влияние кватернидина на состояния секторальной сократимости стенок левого желудочка у больных в остром периоде инфаркта миокарда.

Препаратом сравнения, как и в предыдущих исследованиях был выбран метопролол, антиишемический эффект которого доказан. При оценке влияния исследуемых препаратов на секторальную сократимость сегменты левого желудочка были разделены на три группы. В первую группу вошли сегменты с гипокинетичным систолическим смещением. Во вторую группу были включены сегменты с эукинетичным движением стенок. Третью группу составили сегменты с гиперкинетичным систолическим смещением.

Исследование было проведено у 9 пациентов, из них 5 мужчин и 4 женщины в возрасте от 35 до 84 лет (средний возраст составил 58,8 ± 3,5).

Ультразвуковое исследование проводилось до введения препарата и на 1,5, 15 ,30 ,60 минутах от начала внутривенного введения кватернидина в дозе 1,5 мг./ кг.

На фоне кватернидина отчетливо прослеживалась тенденция к увеличению амплитуды движения гипокинетичных сегментов (до 16,65% половины короткой оси эллипсоида левого желудочка), в течение 1-15 мин. Одновременно отмечалось уменьшение амплитуды систолического движения эукинетичных и гиперкинетичных сегментов от начала введения препарата (р>0,05). К 30 минуте амплитуда смещения становилась равной исходной величине.

При исследовании секторальной сократимости препарата сравнение метопролола были выявлены изменения амплитуды движения лишь эукинетичных и гиперкинетичных сегментов, которые проявлялись в статистически недостоверном уменьшении амплитуды движения на 0,4% и 2,1%

соответственно.

При сравнении действия обоих препаратов на секторальную сократимость (кватернидина - на 5 минуте после внутривенного введения, мето-пролола через 1 час после приема, когда наблюдалось наибольшее влияние на гимодинамику) была выявлена общая тенденция воздействия на эукине точные и гиперкинетичные сегменты, которая проявлялась уменьшение& амплитуды их систолического движения.

-15

■ метопролол Икватернидин

Рис. 2. Динамика состояния глобальной сократимости миокарда на фоне введения кватернидина и приема метопролола. КДО - конечный диастолический объем; КСО - конечный систолически! объем; УО - ударный объем; ФВ - фракция выброса.

В отличие от метопролола отрицательное влияние на эукинетичны сегменты у кватернидина было более выражено - 3,23% (против - 0,4% метопролола). Но, вследствие незначительности изменений и их кратко временности данный эффект не может быть оценен как существенный ши неблагоприятный. Наиболее важным явилось то, что кватернидин, снижа степень компенсаторной гиперкинезии, увеличивал амплитуду систоличе ского движения гипокинетичных (ишемизированных) сегментов.

Секторальная сократимость при ишемической болезни сердца рас

сматривается рядом авторов (Беленков Ю. Н., Атьков О. Ю., 1979, Му-харлямов Н. М„ 1987г.; Сахно Ю.Ф.; Берестень Н. Ф., 1989., 1993.), как косвенный показатель состояния коронарного кровотока. Поэтому можно предположить, что кратковременное улучшение сократимости именно ги-покинетичных сегментов под влиянием кватернидина возникает вследствие улучшения коронарного кровотока, т.е. уменьшения степени ишемии в данной области.

ВЫВОДЫ

1. Кватернидин обладает высокой противоаритмической и противо-фибрилляторной активностью на модели аритмии ишемического генеза, возникающих в раннюю и позднюю фазы экспериментального инфаркта миокарда, вызванного окклюзией коронарной артерии у собак.

2. Кватернидин при внутривенном введении в дозе 1,0-1,5 мг/кг проявил высокую антиаритмическую активность при желудочковых аритмиях в острый период инфаркта миокарда, превосходящую активность лидокаи-на и сопоставимую с активностью кордарона.

3. Кватернидин оказывает профилактическое противоаритмическое действие при желудочковых аритмиях у больных в остром периоде инфаркта миокарда, превышающем эффект метопролола.

4. Применение кватернидина в дозе 1,5 мг/кг при внутривенном введении и метопролола в дозе 50 мг больным в остром периоде инфаркта миокарда не вызывает значимых изменений центральной гемодинамики.

5. На фоне внутривенного введения кватернидина в остром периоде инфаркта миокарда кратковременно улучшается секторальная сократимость ишемизированных сегментов. Одновременно прослеживается общая тенденция кватернидина и метопролола к уменьшению степени компенсаторной гиперкинезии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Кватернидин является высоко эффективным антиаритмическим препаратом при желудочковых нарушениях ритма в острый период инфаркта миокарда и не оказывающим отрицательного влияния на ино-тропную функцию миокарда левого желудочка. Это позволяет рекомендовать препарат для применения в остром периоде инфаркта миокарда с целью купирования и профилактики желудочковых аритмий (в дозе 1,5 мг/кг, внутривенно).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт применения нового антиаритмика кватернидина при лечении же-

лудочковых аритмий у больных ИБС. -Тез. докл. I конференции молодых ученых Мордовского государственного университета// Саранск,- 1997 - ч. II, С. 75. (в соавт. со Столяровой В.В., Федоткиной Л.К., Костиной И.Я., Офицеровой С.И.).

2. Клиническое исследование кватернидина в острую фазу инфаркта миокарда // Тез. докл. III конференции молодых ученых Мордовского государственного университета - ч. II.- Саранск - 1998.-С. 94. (в соавт. с Куликовой H.H., Пшиковой Н.В.).

3. Экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности кватернидина // Всероссийская научная конференция «От MATERIA MEDICA к современным медицинским технологиям».- 13-15 мая, 1998 - С-П - С. 80-81. (в соавт. с Костиным Я.В., Костиной И.Я., Куликовой H.H., Генденштейном Э.И.).

4. Исследование влияния некоторых четвертичных производных триме-каина и аймалина на состояние региональной сократимости миокарда левого желудочка у больных ИБС. - Тез. докл. IV конференции молодых ученых Мордовского государственного университета. - ч. И. - Саранск.-С. 84-87. (в соавт. с Исаевой И.Я., Куликовой H.H., Костиным Я.В.).

Подписано в печать 31.05.99. Объем 1,0 п. л. Тираж 100. Заказ №710.

Типография Издательства Мордовского университета 430000, Саранск, ул. Советская, 24