Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Миокардиальная слабость у больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращения профилактика и лечение

3 О Е H H 0 - M S ЛИ Ци Я С К л Я АКАДЕМИЯ

л Л

Свистов Александр Сергеевич

ШОКАРДИАЛЬНАЯ СЛАБОСТЬ / ШЛЬЩ, ОПЕРИРУЕШХ В УСЛОВИЯХ КСКУССТВЕШЮГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ 11ШШ/!КакЭ,^!ПЕРШНГЛЛЬЮЗ ИСа"гЯОВАЙЙБ>

14,00,08. ».. кардиология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соисколиэ ученой степени доктора ыэдицикоких наук

Санкт-Пегерб/рг - ШБ

Работа выполнена в Военно-медицинской академии

Научшй консультант;

доктор медицинских наук профессор Ю.Л. Шевченко Официальные оппоненты:

Член корреспондент РАШ профессор.Алмавов В.А. Доктор медицинских наук профессор Андрианов В.П. Доктор медицинских наук профессор Гриценко В. В.

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт пульмонологии. МЗ .РФ.

Защита состоится ^ 1995 г, в Ш часов

на заседании спешализирогачного совета Д 106.03.02 в Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, уд. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться ъ фундаментальной библиотеке акакдемшь

Автореферат разослал ».'—-—-1995 г.

*

Ученый секретарь специализированного совета доктор' медишасгаи. наук профессор Внктор Александровнч Новицкий

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ыиокардиалькая сп5ссть (да). или острая сердечно-сосудистая недостаточное!j, как результат нарушения сократительной функции ишемизированного миокарда, продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной кардиохирургии и неотложной кардиологии. Несмотря на достижения современной фармакологии, использующей периферические вазодилятаторы, негликозиднь» инот-ропные средства (адреномиметики, ингибиторы фосфодиэстеразы), препараты метаболического действия (шкроэргические фосфаты, антигипоксанты, антиоксиданты, актопротекторы и др.), летальность от UC остается высокой и по данным различных исследователей достигает 45-50Х после операций на открытом сердце (Петровский Б. В. исоавт., 1978; Соловьев Г. Ы. и.соавт. ,1988; Бура-ковскийЕИ. исоавт., 1993, Шунаков В. И. и соавт., 1993; Christakis а Т. et al. ,1988; Teon JC N. et al., J990). 0»соло 50% летальных исходов в остром периоде инфаркта миокарда связано с развитием 1Ю (Ольбинекая JL И, и соавт., 1986; Чазов Б. И. и соавт., 1993; Bates Е. R. ot al., 1991; Goldberg R. J. et al.. 1991; Gacioch 6.11 et al., 1992). Летальные исходы от MC у этих категорий больных чаще всего обусловлены нарушением сократительной функции миокарда, возникающей ро время ишемии и репер-фузии в остром периоде инфаркта миокарда (Щ, у оперируемых кардиохирургических Сольных в постгерфуеионном или раннем послеоперационном периоде. В настоящее время не подвергается сомнению положение о решающем вкладе в возникновение миокардиаль-ной слабости нарушения диастоличаского расслабления сердца во время ишемии и особенно реперфузии.

Избыточная концентрация ацетилхолина, гиатамина, серотони-на и других вазоактивных веществ, образующаяся во время аноксии

и реперфувии, и значительное снижение внутриклеточного таурина, является биохимическим субстратом нарушения сократительной функции КМЦ и миокарда в-дедоы, что приводит к развитию и прогрессировали«) Ш и аритмий. . Избыток АХ гидродизуется ХЭ. Однако исследования динамики активности ХЭ у больных, , оперируемых в условиях искусственного кровообращения на разных этапах операции, и ее связи с возникновением МС я летальностью от УС практически отсутствуют. •

Таким образом представлялось весьма актуальна изучить динамику активности ХЗ у больных, оперируемых в условиях (КК) и (ФКП) на разных этапах операции» и еэсвязь с возникновением из и летальностью от Ш. Шцо^&зуя кнтраоперационный мониторинг активности ХЭ прогнозировать ¿йавитие КС. Разработать методы профилактики и леченця одююрэдальцой слабости и реперфузионных аритмий у больных, оперируемых в- условиях ИК и ФКП с использованием реактиватора ХЭ - дипироксииа (Д); внутриклеточного ней-рошдулятора - таурина (Г) и' бЛокатора Щ рецепторов - фенкаро-ла (Ф).

Цель исследования:

Теоретическое и экспериментальное обоснование и клиническое применение реактиватора холинзстеразы-- дипироксима, внутриклеточного .нейромодулятора - таурина и блоктора Н1 рецепторов - фенкарола для профилактики и лечения миокардиальной слабости И, реперфузионньи ар.'лодй у больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращения.

Задачи работы за!даадлись в следующем: 1. Изучить динамику уровня 73 плазмы у больных оперируемых ¡в условиях Ждо операции. в период вводного наркоза и общей .анестезии, в:период £ОТ, редорфузии и^в ранний: послеопераодзн-

nuil период.

2. Изучить закошюрности динамики уровня ХЭ плазмы, и ее связи с развитием'ДО и нарушениями ритма н проводимости п раннем послеоперационном периоде у больных оперированных в условиях Ж

3. В эксперименте изучить влияние реактиватора холкнзств-разц - дппироксныа, внутриклеточного нейромодулятора - тауркиа, блокатора Н1 рецепторов - фзшсарола на сократительную функцию ыиокарда и реперфузношше аритмия п на модели изолированного перфузируемого сердца крысы.

4. Разработать методики пртшешш. дипироксима, гаурща и фешсарола для проффшкгикк шадкардиальной слабосгя у кардиоад-рургическкх Сольных, оперируем^ п условиях искусственного ¡cpo- * вообращетшя и Фармакохолодовоп '^рдкорлегик.

Основные положения, выносимые па залету.

В результате проведенной работы нами обоснованы следуюда положения, выдвигаемые назащигу:

1. У кардиох1фургич^с1й»{'' Сольщк отмечается значительнее снижение уровня холшэстеразы в период вводного наркоза и обшей анестезии, ИК и СХП. Период реперфузии сопровождается дальнейшим падение.л уровня 'ХЭ. 11а заключительном этапе операции отмечается недостоверное повышение уровня ЯЗ.

2. Выраженное снижение уровня ХЭ плазмы у, кардиохирурги-ческих больных в период реперфузии является предиктором развития миокардиальноя слабости, нарушения pimía и проводимости и возможного летального исхода.

3. Ре активатор холинзетеразы - дшнроксим, внутриклеточный нейромодулятор - таурин, блокатор Н1 рецепторов фенкарол улучшают сократительную функцию и предупреждают возникновение

реперфузионных аритмий изолированного перфузируеыого сердца крысы.

4. Одним из механизмов улучшения сократительной функции миокарда в период ишемии и пеперфузии является защита и (или) реактивация иигибированпой холинзстеразы плазш.

5. Реактиватор ХЗ дипироксим проявляет достаточно выраженную потивоаритмическую и антифибрилляторную активность у Сольных ИБС с пароксизмальньш аритмиями. Восстановление синусового ритма и стабильной гемодинамики у больных ИБС с пароксизмалыш-Ы11 аритмиями сопровождается достоверным увеличением шстивности холинзстеразы плазмы.

6. По электрофизиологическим характеристика).! дипироксим, таурии и фенкарол сходны р ацтиар^тмическими препаратами Ш класса по классификации УаидЬап-ШИапе и проявляют антиач-гинальную активность у больных ИБС (по данным чреспищеводной ЭКС в учащающем режиме).

7. Реактиватор ХЭ дипироксим, вводимый в состав КПР, способствует достоверному увеличению уровня ХЭ цлазмы во время ре-перфузии у больных, оперируемых условиях ИК и Ш1

8. Комбинированное применение Ф, Д и Т у больных, оперированных с использованием ИК и ЩГ позволяет эффективно предотвратить возникновение шюкардиальной слабости и РИА и улучшить тем самым результаты оперативного лечения.

Научная новизна.

В результате проведенных исследований изучена динамика уровня ХЭ плазш в предоперационный период, в период общей анестезии, в процессе искусственного кровообращения, реперфузии и ранний послеоперационный период у кардиохирургических больных. Еыявлена взаимосвязь мезду низким уровнем ХЭ плазш и воз-

иикиовениеы и прогрессированиеы ыиокардиальной слабости и ранних реперфузионных арнтмкй у Сольных, спсркропалных в условиях Ж Впервые в эксперименте исследовано влияние реактиватора ХЭ - дипироксима, внутриклеточного нейромодулятора - таурина и блокатора 111 рецепторов - фенкарола на систолическую и диасто-лическую функции, коронарный проток, частоту сердечных сокращений и ранние фатальные аритмии реперфузируемого после 30-и минутной тотальной ишемии изолированного сердца крысы.

На основании анализа полученных экспериментальных данных разработана методика интраоперационной профилактики и лечения lie и РПА изученными препаратами. Исследовано влияние Д, Т и Ф на показатели центральной гемодтгашки, уровень "инотропцой поддержки, характер восстановления сердечной деятельности у больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращение Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенных клинических исследований позволили изучить дииашку уровня ХЭ'плазмы у (Зольных, оперированньи р условиях Ж и фкп па разных этапах операции. выявить выраженное угнетающее действие на уровень ХЭ общей ацестезли (отрицательное действие наркотических аналгетиков и миорелаксантов) и ИК в условиях ФКП. Установлена тесная связь меяду низким уровнем ХЭ впериод релерфузии и развитием Ш и РПА. Низкий уровень ХЭ до операции может служить прогностическим признаком раннего развития миокардиалыюй слабости и возможного летального исхода.

Результаты экспериментальных исследований позволили установить нррмализущее влияние реактиватора ХЭ - дипироксима, внутриклеточного нейромодулятора - таурина и 0локатора Ш рецепторов - фенкарола на сократительную функцию изолированного перфузируеыого сердца крысы. Кроме того, исследуемые препараты

оказывали выраженное антифибрилляторное действие.

Полученные результаты позволили разработать метод профилактики и лечения острой миокардиальной слабости и реперфузион-ных аритмий у больных, оперируемых в условиях экстракорпорального кровообращения, что позволило улучшить результаты хирургического лечения. •

Апробация работы.

Основные положния диссертации докладывались на 2-ой Всероссийской научно-практической коиферейция по хирургии аритмий и элекгрокардиостимуляции (г. Санкт-Петербург, 1992 г.), 1-ом Международном Славянском конгрессе по электростимуляцяи и клинической электрофизиологии сердца (г,Санкт-Петербург, 1993 г.), 2-ом Всероссийском схезде сердечнососудистых хирургов (г, Санкт-Петербург,. 1993 ,г<),.' Всероссийской научной конференции "Кардиология: успехи, проблемы и задачи" и. Санкт-Петербург,

1993 г.), XX окружной научно-практической конференции врачей Лен. ЕО (1993 г.). Российской научной конференции "Антигипоксанты и актопротекторы: итоги'и пёрспективь!" (г. Санкт-Петербург,

1994 г.), 1-ой Российско-Французской кардиологической конференции (г. Санкт-Петербург, 1994 г.), внутриакадемических конференциях (1993, 1994 г.г.), на заседаниях секции сердечно-сосудистой хирургии Пироговского хирургического общества, на заседаниях Санкт-Петербургского научного общества кардиологов им. Г. Ф.Ланга.

Публикации.

Результаты исследований и основные положения диссертации изложены в -32 печатных работах. Теоретические предпосылки и результаты экспериментальных исследований по теме диссертации легли в основу изобретения, защищенного авторским свидетельств

вон СССР H 1-1CG78Û от 26.02.1986 г. н патентом Российской îeдо-рации N 2012376 от 15.05.34 г. Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литератур», 9 глав, заключения и выводов. Она изложена на 223 страницах, содержа' 30 таблиц и 22 рисунка. Список литературы.включает 411 источников: 218 - на русском языке и 193 - иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Экспериментальная часть. Экспериментальные исследования проведены на 76 белых беспородных крысах-самцах массой 300-350 г, и 18 кроликах-самцах массой 2,6-3,0 кг, в соответствии с уетодическдаи рекомендациями по экспериментальному (доклиническому) изучении"соединений. предлагаемых для клинических испытаний в качеотве антнадгинальних, актиаритмичесшк, аптнгипертензивных и антиглаукоматозннх средств (1984). . - ;.''• ' ' •

Для исследования бри взяты' решстиватор холшэстеравц -дишфоксим; внутриклеточный нейромодулятор - таурин; . блсисатор И1 рецепторов - фенкарол.

Как наиболее адекватную модель, для изучения влияния исследуемых препаратов на ипогропную функцию мио|сарда и реперфузи-онные аритмии, мы выбрали изолированное перфувируемоо сердце крысы. Опыты выполнены на белых 54 беспородных !срысах-самцах, по Fallen Е. Т. et gl., 1967 г., в лаборатории фармакологии (зав. - доктор мед. наук Е В, Елисеев) АО ¡йучцо-исследователь-ский технологический . институт антибиотиков ц ферментов медицинского назначения, Санкт-Петербург). Под эфирным наркозом у животных изолировали сердца. В полость левого желудочка помета-

ли латексный балончик с постоянным обгемом. Давление в латекс-ном балончике измеряли с помощью электрошнометра £№-746, аппарата мингограф фирмы "31етвпз-Е1ёта" (Швеция). Сердца перфу-зировали окоигенированным раствором Кребса-Х&нзелейта Тотальную ишемию сердца моделировали путем прекращения подачи перфу-зионного раствора в течение 30 минут. Реперфузню осуществляли основным раствором Кребса-Хензелейта (контрольная группа -. 9 животных), а также основным раствором, содержащим Д в дозе 50 мкмоль/л; Т в дозе 50 ыкиоль/д и Ф в дозе 50 мкмоль/л (опытные группы по 9 животных) в течение 30 мин.' В качестве препаратов сравнения, использовали атропин (А) в дозе 10 укмоль/л и рибоксин (Р) в дозе 50 мкмоль/л.

В ходе эксперимента определяли развиваемое давление (РД) в мм. рт. ст., конечное диастоллческое давление (Ж) в мм рт, ст., максимальную скорость развиваемого давления +с!р/с11 , максимальную скорость падения давления -б1/йр (скорость диастолического расслабления в мм рт. ст. /с)'Также оценивали частоту сердечных сокращений (ЧСС) уд/минуту и коронарный проток (КП) - скорость коронарной перфузии по объему перфузата, оттекающего от сердца в мл/мин. Влияние Д, Т, и ф на РПА оценивали путем подсчета количества желудочковых экстрасистол, длительности эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ) при пос-тишеш1ческой реперфузии.

Влияния фенкарола на желудочковые аритмии как следствие острой ишемии, возникающей при окклюзии левой нисходящей коронарной артерии (ЛНКА) изучено у 22 крыс. Лигирование ЛНКА выполнено по методу релье, под эфирным наркозом. Ф вводили внутривенно, га 5 минут до перевязки ЛНКА или на фоне развившейся аритмии. До и после перевязки ЛНКА регистрировали ЭКГ во 2-м

- о -

стандартном отведении на аппарате ("-Кардиолюкс", СФРЮ).

Влияния фекарола на действие гистамина (Г) изучено у 18 интктных кроликов-самцов, р еводилй в ушную вену кролика в дозе 1 мг/кг. Ф вводили внутривенно, в дозе 5 мг/кг за 5 минут до введения аритмогена, или на фоне возникших нарушений сердечной деятельности. ЭКГ регистрировали во 2-й стандартном отведении на аппарате ("Кардиолюкс", СФРЮ). '

Полученные при экспериментальных исследованиях результаты обработаны с применением разностного метода t-критерия Стыодеи-та для связанных групп о использованием прикладных программ st at graphics.

Клиничес1?ая часть.

Есего обследоЕано 214 болыш, которым выполнялся полный спектр общеклинических и биохимических исследований крови на автоанализаторе "Spectrum" фирмы "Abbot". (США). Помимо общеклинических исследований использовали следующие методики: электрокардиографию в 12-и общепринятых отведениях и отведениях по Небу, ступенчатую нагрузочную пробу на велоэргометре по стандартной методике, Стресс-ЭхоКГ. Сократительную функцию левого желудочка, клапанный аппарат, сосудистый кровоток оценивали ультразвуков им методом на аппаратах "Hewlett-Packard" (США) и "SIM' 5000". По показаниям использовали "ХЬлтеровское" мониторирова-ние.

Помимо вышеописанных диагностических исследований, записывалась чреспмцеводная электрокардиограмма через угольный биполярный зонд-электрод с межэлектродным расстоянием 25 мм. Оценку количественных и качественных характеристик аритмии до лечения, их динамики после введения дипироксима проводили по данным ЭКГ, ритмографии. длительного мониторинга сердечного ритма на аппа-

ратах "Фенолог" (СССР), "РКС-02" (СССР), "Мадуре АЛ" фирмы "Зюшепз" (Германия). Выполнялась селективная коронарография по методике ^сШпз М.а на ангиографической установке фирмы "Тоз-ЫЬа" (Япония). Сократится:ную функцию миокарда оценивали методом вентрикулографии.

Первую группу составили 65 больных (35 человек - основная группа, 30 - контрольная), оперированных на "сухом" сердце с использованием № и ФКИ Существенных различий по возрасту, стадии сердечной недостаточности, дительности ИК и пережатия аорты в сравниваемых группах не было . Мужчин было 57 (87,7%), женщин 8 (12,3%),

Таблица 1

Клиническая-характеристика больных

Показатель Группа

1-Я 2-Я

Число больных 35 30

Возраст, годы 51 ¿12,4 49. % 21,2

Недост-ность кровообращения:

Г ст. а 9

11 ст. 27 21

Длительность ИК, мин. 146 * 36 140 ± 38

Длит-сть пережатия аорты, мин. 78,4 * 18 78,9 +21

По объему и характеру оперативного вмешательства в 69,2% случаев выполнено аорто-коронарное шунтирование (АКШ) по поводу ИБС, манифестирующей стенокардией напряжения III-IУ функционального классов (по классификации МУНА) в 87,7%. 26,2% составили! реконструктивные операции на клапанах: из них в 7,8% случаев выполнено протезирование аортального клапана; 13,31 проте-

_ А * _

ii ~

зирование митрального клапана; 4,6% двухклапашгае протезирование. Операции по поводу ерожденных пороков сердца составили 4,6%. Причиной поражения клапанного аппарата в 72,47, был инфек-циошшй эндокардит.

Есем больным выполняли однотипную многокомпонентную сбалансированную анестезию с использованием феитанила, дроперидо-ла, седуксена, ардуана.

с целью завдты миокарда от ишемии з период выключения сердца из кровообращения использовали хорошо зарекомендовавшую себя методику комбинированной фармакохолодовой кардиоплегии, разработанную в НИХ (г. Москва). 35-и больным 1-ой группы , основываясь на литературных данных и результатах собственных экспериментальных и клинических исследований, в ночь перед операцией назначали 100 мг фенкарола 1Ф) per os и 100 iff Ов составе премедшсации. В начале ИК в КПР дополнительно вводили 150 мг дипироксима и 200 мг таурина. Перед восстановлением сердечной деятельности в КПР повторно вводили 150 мг д и 200 мг т. 30--и больным 2-ой группы (контроль): ф в составе премедикации, д и т в составе КПР не назначали.

Критериями адекватной защиты миокарда считали спонтанное восстановление сердечной деятельности, сопровождающееся стабильным синусовым ритмом, хорошей сократительной функцией миокарда, обеспечивающей адекватный сердечный выброс, минимальные дозы "инотропной поддержи" и отсутствие признаков МО.

У всех 65 больных, оперируемых с использованием ИК и ФКП определяли уровень активности ХЭ плззмы спектрофотометрически на спектрофотометре СФ-46 по методу Elltnan G. L. et al., 1961 в мкмоль/с*л. Динамику уровня активности ХЭ исследовали до операции,. во время общей анестезии, в начальном периоде ИК, за 5 ми-

нут до снятия гадима с аорты, в период окончания операщш и в

первые сутки после оперативного вмешательства. 19-и больным,

г '

оперированным в условиях ИК и ФКП (11 человек - основная группа и 8 - контрольная), определяли уровень г иста:,та в плазме флоу-метркчески до и после Ж

Кардиохирургическим больным, оперируемым с использованием ИК и ФКП мониторировали следующие показатели гемодинамики: ЧСС (HR), АД, центральное ¿енозное давление (CVP), давление в легочной артерии (РАга), общее периферическое сопротивление (SVR). Сердечный выброс ICOJ определяли методом термодилюции. Индекс интраоперационной ишемии (RPP) расчитывали.кзк произведение 'IX' на систолическое АД.

С целью объективизации адекватности запиты миокарда оперируемых больных производили интраоперационную биопсию с последующим морфологическим изучением в прямом иполяризованном свете. Подсчитывали объем гипокеического повреждения и контрактурных изменений кардиомиоцигов.

Критерием включения больных в одну из групп являлась таблица случайных чисел. Шлученные результаты обрабатывались нз гёгрсональном компьютере IBM о использованием t критерия Сть-юАента.

Вторую группу составили 194 больных мужского пола в возрасте 32-83 лет (в среднем 67 лет;, из Них 92 больных в остром периоде инфаркта йюкарда , 73 а крупноочаговым и 29 - мелкоо-чагог^ы кардиосклерозом. Все 194 больных поступай в отделение реанимации по неотложным показавши о. пароксизмальными нарушениями ритма сердца .(ПНР). По характеру ПНР выделены 4 группы больных ('.'абл. 2}.

Таблица 2

Харшсгеристика пароксизмальных аритмия у больных ЛВС

Вид аритмии Группа число больных 7.

вторичная рецидивирующая Фибрилляция желудочков 1 • 1.0 5,2

желудочковая тахикардия, зкстрасистолия 2 43 24,7

мерцательная аритмия 3 125 64,4

предсердиая зкстрасистолия 4 11 5,7

Всего: 194 100

Изучали степень и спектр противоаритмической активности и возможные побочные реакции реактиватора холинзстеразы дипирок-сима у больных ИБС с ПНР. Д вводили внутривенно медленно в дозе 150 ух (1 мл 15% раствора) 10 мл Nací и далее внутривенно ка-пельно в дозах 150-300 »иг (1-2 мл 15Х раствора) на 100 мл NaCl.. Суммарная доза не превышала 450 мг. Результат считали хорошим при полном восстановлении ритма, удовлетворительным - при уменьшении числа экстрасистол на 75% и солее в минуту, неудовлетворительным - при отсутствии эффекта.

У больных ИБО с ПНР активность ХЭ плазмы определяли шк-роспектрофотометрическим методом по убыли субстрата бензоилхо-лина в мкмоль*мл-1*мин-1 . Активность >Э исследовали у Ю больных с вторичной рецидивирующей фибрилляцией желудочков и 5 больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий в момент во?

- 14 -

никновения аритмии и после купирования ПНР.

32-м больным ИБС (мужчины) в возрасте от 38 до 67 лет (в среднем 56+3,6 года) со стенокардией напряжения II-III функционального классов I по классификации МУКА) исследована диастоли-ческая функция Ж е режиме импульсной допплер-ЭхоКГ с частотой датчика 2,5 МГц. В качестве нагрузочной пробы использовалась ЧПЭС. ЭФИ сердца выполняли путем чреспищэводной электростимуляции левого предсердия (ЧПЭС), используя кардиостимулятор ЗКСК-04 в комбинации с кардиостимулятором фирмы "Кордэлектро" (Латвия). Исследование начиналось с определения времени синоат-риального проведения (ВСАП) по методу Narula O.S. et al., 1978 в модификации Griebe now R. et ai., 1981. .Таете определяли время восстановления функции синусового узла (ШОУ), корригированное время восстановлении функции, синусового узла "(КВШСУ) по методу Mandel V, et ai. ,1071, Влияние на. функцию атриовентрикулярного соединения оценивали исследуя эффективный рефрактерный период (ЗРПа-v) и точку Еенкебаха. ПрЬтивоишемический эффект оценивали сравнивая порог стимуляции при котором индуцировалась ишемия. Критерием идемической реакции являлось косонисходящее смещение сегмента ST до 0,1 мВ и более, продолжительность» не менее 0,03 сек от точки J, либо возникновение типичного ангинозного приступа.

ЧПЭС проводилось до и после внутривенного болосногс введения реактиватора 2СЗ - дипироксима в дозе 300 мг (2 мл 15?. раст-

г

вора; в течении 3-х минут.

10-и больным ИБС ЧПЭС проводилась до и после внутривенного бэлюсного введения внутриклеточного нейромодуляторз - таурина е дозе 200 >ît (5 мл 4Х раствора).

13-и больны:.? ШС ЧПЗО проводилась до и после внутривенного

- -

болюсного введения Олокатора Н1 рецепторов - фенкарола в дозе 200 мг (10 мл 17, раствора). Начальная частота стимуляции составляла 100 имп/ыш, в течение 2 мин. и каждые 2 минуты увеличивалась на-20 иш/мкн. Критериями прекращения пробы считали: достижение максимальной ЧСС (160 в мин.), появление ангинозного приступа, развитие А-У блокады 2 степени при ЧСС менее 150 в минуту и наличие явной ишемии миокарда по данным ЭКГ и ЗхоКР.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальная часть.

В контрольной группе релерфузия изолированного сердца крысы, после 30-и минутной ишемии, сопровождается уменьшением развиваемого давления, снижением скорости сокращения и расслабления миокарда. Значительное повышение диастолического давления (в 2,4 раза), говорит о развитии ишемической'контрактуры сердца. Введение в реперфузионныя раствор Д в концентрации 50 мкмоль/л не вызывало достоверных изменений величины развиваемого давления и максимальной скорости сокращения (+0р/с&тах) изолированного сердца. В то же время Д достоверно изменял показатели диастолической функции левого желудочка, что характеризовалось нормализацией диастолического давления и повышением максимальной скорости расслабления миокарда (-с!р/с11:тах) в 1,9 раза. В результате чего, индекс расслабления увеличивался почти на 45%. Д достоверно не изменял ЧСС.

Дипирсксим достоверно уменьшал коронарный проток на всех этапах 30-и минутной реперфузии. Снижение коронарного протока, считается основным методом профилактики реперфузионных повреждений миокарда, реперфузионных аритмий и нарушения сократительной функции сердца (Биленко ИВ., 1989). Результаты влияния Д и атропина (А) на реперфузионные аритмии представлены в табл. 3.

Таблица 3

Влияние дипироксима и атропина на длительность аритмий при посгишемической реперфузии изолированного сердца крысы (Х+пХ)

Число Длительность Длительность

Группа экстрасистол ЖГ в сек. ФЯ в сек.

Контроль • 180*47 ' 10±4 32±9

Атропин 111+20 5+3 0

Дипироксим 44^3* 0 0

Примечание: (*) - достоверность отличия - (р<0,05).

Как видно из таблицы Д, веодимый в реперфузионный раствор, достоверно уменьшал количество желудочковых экстрасистол по сравнению с контрольной группой и группой сравнения. Д предотвращал возникновение желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. А, веодимый в реперфузионный раствор недостоверно уменьшал количество реперфузионных ЯЭ и длительность кг. А, также как и Д, предотвращал возникновение реперфузионной ФШ. Результаты исследований предполагают применение дипироксима для лечения и профилактики МС и РИА у кардиохирургических больных, оперируемых в условиях ЯК и ФКП.

Проведенные сравнительные исследования показали, что тау-рин, как и Д оказывал вырази иное противозритмическое действие в период постишемичеркой реперфузии, превосходя рибоксин (препарат контроля) по степени активности и спектру аритмий. Ка модели изолированного г.ерфугируекого сердца крысы установлено, что Т нормализует сократимость реперфузируемого сердца, улучшая ди-астолическую ¡функцию и увеличивая коронарный протек, препятствуя развитию феномена невосстановленого кровотока (по-гег'1о*к

Кроме того Т предупреждает возникновение терминальных аритмий -ФЖ и ЖТ в эксперименте. Результаты исследований предполагают применение Т для лечения и про.лла'ктики МО и РПА у кардисхирур-гнческих больных, оперируемых в условиях ИК и ФКП.

Ф в эксперименте .оказывает разнонаправленное действие на работу реперфузируемого сердца. Так, действуя подобно атропину в первые минуты реперфузии, Ф нормализует работу сердца увеличивая его систолическую функцию. В тоже время, подобна дипирок-снму, ф на поздних этапах реперфузии улучшает диастолическую функцию и препятствует развитию ииемической контрактуры, увеличивая тем самым резистентность сократительной функции миокарда к ншемическому и реперфузионному повреждению.

Ф, вводи!,¡ый в реперфузионныя раствор, недостоверно увеличивал количество .«елудочковых экстрасистол по сравнению с контрольной группой, что вероятно связано с выявленной наш гиперфункцией иаемизированного миокарда в первые минуты реперфузии. Ф предотвращал возникновение ЖТ и Ф& Результаты влияния,Ф на желудочковые аритмии, возникающие при лигировании ЛНКА представлены в таблице 4.

Таблица '1

Влияние фенкарола на фибрилляцию желудочков, вызванную острой коронарной окклюзией у крыс.

- контроль получившие фонкарол

частота возникновения ранней фибрилляции желудочков 49,8% 15,42

купирование фибрилляции желудочков 837.

выживаемость животных 58.67. 87,2%

Из таблицы видно, что фенкарол в дозе 5 от/кг при предварительном введении, га 5 минут до окклюзии коронарной артерии у крыс, уменьшает частоту возникновения ФИ, в 83Х случаев купирует развившуюся ФЖ и повышает выживаемость животных до 87,2% в сравнении с контрольной группой. Таким образом проведенное исследование позволило установить, что фенкарол обладает выраженной противозритмической активностью в период острого нарушеьия коронарного кровообращения.

Введение гистамина (Г) интактным кроликам вызывало нарушения ритма (политопная экстрасистолия) и проводимости (полная поперечная блокада 2:1; 2:1) и нарушение процессов релоляриза-ции по типу субэпи- и субэндокардиальной ишемии. Предварительное введение фенкарола предупреждало развитие нарушений ритма и проводимости. Введение Ф сопровождалось нормализацией процессов реполяризации миокарда.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что фенкарол блокирует прямое кардиотоксичеексе действие гистамина и предупреждает вызванные им нарушения ритма, проводимости и нарушение процессов реполяризации.

Таким образом, результаты экспериментальных исследований показали, что Д, Т и Ф обладают выраженной .антиаритмической активностью и способны достаточно эффективно предупреждать и купировать реперфуз)!онные нарушения рима, проводимости и постише-мические расстройства кровообращения. .

Разнонаправленное воздействие Д, Т к Ф на коронарный протек (КП) позволяет предупреждать различные реперфузионные осложнения . Д и Ф выражение и достоверно уменьшают КП реперфузи-руеыого сердца Однако, по мнению ряда авторов, снижение коронарного протока, считается основным методом профилактики репер-

фузионинх повреждений сердца, РЛЛ и нарушения сократительной функции сердца. В то же время Т достоверно увеличивал КП репер-Фузнруемого сердца, препятств.'ч развитию феномена невоостэнов-леного кровотока (по-гег1оу), увеличивая тем самым резистентность сократительной"функции миокарда к ииемическому и ренерфу-аионному повреждению. Используя Л. Т и Ф в период реперфузии у больных, оперируемых в условиях ИК и ФКП можно предотвратить развитие постокклюзионной реактивной гиперемии. Д, Т и Ф оказывали отчетливое благоприятное влияние на восстановление насосной функции сердца после периода тотальной ишемии, нормализуя как систолическую так и диастолическую компоненту.

Регулирующее влияние Д, Т и Ф на сократительную функцию реперфузируемого сердца, являющегося наиболее адекватной моделью процессов, происходящих в миокарде при использовании ИК и ФКП, .наличие выраженной антиаритмической активности, предполагает их использование для профилактики и лечения Ш и РИА.

Клиническая часть.

В соответствии с поставленными задачами был проведен анализ динамики активности ХЭ плазш на разных этапах операции с применением ИК и Ж! у 65 кардкохирургичеогах больных (Табл.5).

Как следует из таблицы 5, ео Ерема наркоза активность ХЭ достоверно снижается, что связана с применением наркотических аналгетиков. миорелаксантов я ряда других фармакологических препаратов, оказывающих на нее достаточно сильное угнетающее действие (Мельникова А. П., 1967; Шеядзе ¿0. с соавт., 1981; Фрид-' лянд М. И., 1984). Во время Ж и ФКП активность ХЭ продолжает достоверно уменьиаться, что связано с целым рядом неблагоприятных факторов, таких как обширная операционная травма, выброс в кровяное русло биологически активных веществ (значительное повы-

шение уровня АХ), образование токсических продуктов метаболизма (Любченко В. В. , 1975) и т.д.

Таблица 5.

Динамика активности холинэстеразы плазмы у больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращения и фармакохолсдовой кардиоплегии в зависимости от исхода оперативного вмешательства

(в мкмоль/с*л.)

Этап операции Исход операции

положительный летальный (!.Ю) Р '

уровень ХЭ (средние значения)

До операции 33,02 33,27-

Наркоз 25,49 лп ¿о А 1 р им <0,05

Качало ИК 13,97 7,84 <0,001

Окончание ПК 13,13 5,96 <0,001

Окончание операции 16,02 7,37 - <0,001

1-е сутки 21,12 9,66 <0,001

Примечание. Р - достоверность различия показателей; МО - мио-

карднальная слабость. ' На завершающем этапе операции активность ХЭ недостоверно повышается, что вероятно связано с гемо- и плазмотрансфузиями.

Заслуживает внимания тот факт, что у Сольных умериих от ранней МС, активность ХЭ была значительно и достоверно ниже чем у больных, перенесших оперативное вмешательство с положительным

исходом.

Выраженное, прогрессирующее на разных этапах операции снижение активности ХЭ является прогностически неблагоприятным признаком в плане развития ранней МО и диктует необходимость поиска методов и средств профилактики.

• Установлено, что ■ уровень гистаммна в плазме крови больных до подключения АИКз существенно не отличался в основной (239,34+11,19 ммоль/л; и контрольной (227,695+8,95 тюль/л) группах. Однако после восстановления сердечной деятельности (период реперфузши уровень Г плазмы в основной группе,больных, получавших фенкзрол в составе премедикации, был достоверно ниже (р<0,01), чем в контроле (.254,18+7,67 и 304,99+4,42 соответственно). Полученные•результаты позволяют сделать вывод о том, что применение фенкарола позволит предотвратить избыточный инт-раоперационный выорос эндогенного гистаминзи предупредить его кардиодепрессивное и аритшгеиное воздействие на ишемизирован-ный и реперфузируемый миоклрд.

' Результаты исследования активности ХЭ у больных ИБС с ПНР отражай в таблице 9.

Таблица 6.

Динамика активности холшэетеразы плазмы у больных ИБС с пароксизмальнымл аритмиями (. м+гп).

и Вид аритмии Группа Сольных активность холинэстеразы

Вторичная рецидивирумгзя Фибрилляция желудочков 10 1,18+0,05

мерцательная аритмия 5 : 1,51+0,295

- 22 -

Примечание: (Норма - 3-5 мкмоль беизоилхолина*мл-1*мин-1)

Как видно из таблицы достоверное и выраженное снижение активности лЭ отмечается ках при вторичной рецидивирующей ФЖ так и при пароксизмальной фибрилляции предсердий. Однако при ФЖ активность ХЭ была наименьшей.. Таким образом низкий уровень активности ЯЭ у больных ИБС является маркером возникновения и ре-цидивирования ПНР и является прогностически неблагоприятны}.! фактором.

Проведенные ЗШ позволили установить, что Д, Т и Ф обладают определенными электрофизиологическими свойствами и проявляют антиангинальную активность у больных ишемической болезнью сердца. Егедение Д сопровождалось учащением синусового ритма (укорочением времени синусового цикла;. д укорачивал ВВКЗУ на 2,4% (р<0,05), хотя более точный показатель, учитывающий изменение времени синусовогоцикла,- КВВССУ увеличивался на 44,2% (р<0,001). Фке не изменял длительность тервалов Р-<3 и ОКЗ и неоказывал существенного влияния на ВСАП, что напоминзет действие ААП 1,11 и 1П групп. Интересно влияние Д нз проведение в атриовентрикуляряом соединении. Д улучшал атриовентрикулярную проводююеть, достоверно укорачивая ЭРПа-у на 12,42 !.р'-0,01), что свойственно препаратам 1В группы. Введение Д приводило к повышению т. Еенкебаха на 11,5% I. р<С. 03). Это по всей видимости является электрофизиодогической особенностью дачного препарата Таким образом по электрофизиологическим характеристикам Д близок к ААП 1В класса - Слокаторам быстрых натриевых каналов

■л

(БНК) (лидокаин, мексялетин,' дилантин, аллапинин и др.}. с этой точки зрения становится понятным высокая противоаритмическая активность Д в отношении желудочковых экстрасистол, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков ишемического генеза.

Бо время учащающей стимуляции выявлен противоишемический эффект Д, который проявлялся в достоверном повышении порога ишемии со 127,6 + 8,1 имп/мин; до 147,6 + 12,2 имп/мин 1р<0,05).

Т и Ф подобно дипироксиму по элетрофизиологическим характеристикам близки к МП ¡В класса Тиф подобно ДАЛ 1В класса, недостоверно укорачивают длительность интервала Р-0 и не влияют на Ее личину (¡ИЗ. Подобно ААП 1В группы Ф укорачивал ЭРПа-у на 8,2%, ВСАП на 22,7%. Повышение точки Бенкэбаха является по всей вероятности индивидуальной особенностью действия Ф.

Во время учащающей стимуляции выявлен противоишемический эффект Т и Ф. Так введение Ф приводит к снижению суммарной депрессии сегмента БТ в отведениях У4-У5, на той же частоте стимуляции с 2,8 до 0,6 мм.

Результаты эксперкыенталышых и клинических исследовании показали, ' 47с реактиватор ХЗ - дипирокзим, внутриклеточный модулятор - таурин и блокатор Н1 рецепторов - фенкарол оказывают нормализующее воздействие на сократительную функцию изолированного реперфузируемого сердца крысы, являющегося наиболее адекватной моделью процессов, происходящих в миокарде при использовании ЯК и ФКП, и проявляет протиЕоишемическуи и антиаритмическую активность подобно ААП 1В класса. Учитывая то, что молекулярной основой ранней сократительной несостоятельности миокарда в период ишемии и реперфусии является эндогенное гиперфосфори-лирование белков миофибриллярного комплекса и миофибрилляриой ХЗ сердца (Принцев Я Д. с ссзет. , 1983; '¡азов Е. Л, 1№3), ми решили использовать реактиватср .ХЭ дипироксим в составе КПР для профилактики и реперфузконных аритмий (?ПА) у сольных, оперируемых с использованием ИК иЖЛ. Тзурин является модкеикато-

ром перемещения ионов Na+, К+ и Са2+- и оказывает Еырагйнное положительное инотрояное действие на ишемизированный миокард что, позволило использовать Т, как и Д'е составе КПР для профилактики МО и РПА. Учитывая фармакокиненетику и фармакодинамику фен-карола, отсутствие растворимой лекарственной формы, выпускаемой фармацевтической промышленностью, признано целесообразным его применение per оз в дозе ЮО мг в ночь перед операцией и 100 мг в составе премедикации. Такое использование Ф позволяет создать оптимальную терапевтическою концентрацию в организме больного и предупредить развитие МО и реперфузионных аритмий. Кроме того данная методика позволяет уменьшить интраоперационный выброс зндогенного гистамина и улучшить реологические свойства крови.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ПРИМЕНЕНИЯ ДШШРОКСИЫА, ТАУРИНА И ФЕККАРОЯ& ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛЕЧЕНИЯ ШКАРДИАЛЬНОЙ ОДАЕОСТИ И РЕПЕРФУЗИОННЫХ АРИТМИЯ.

Поскольку выраженное, прогрессирующее на разных этапах операции в условиях ИК и ФКП, снижение активности ХЭ является' прогностически неблагоприятным признаком в плане развития ранней МС и РПА, представляло научный интерес оценить влияние ре-активатора холинзстеразы дипироксима на ее уровень.

Как следует из.таблицы 7, на всех этапах оперативного вмешательства с использованием ИК и ФКП отмечается снижние активности ХЭ. Однако в гуппе больных, которым вводили дипироксим, средний уровень активности ХЭ был выше на всех этапах операции. Причем достоверно высокий уровень активности ХЭ при применении. Д отмечался на этапе общей анестезии и ИК. По всей вероятности Д не только реактивировал ингибированную ХЭ, но, и Бступая с ней в химическое взаимодействие гащнцалЯ от разрушения (Болдырев А. А., 1977). Таким образом проведенные исследования показа-

ли, что гзщита ЛЭ от разрушения и прямая реактивация ингибиро-

Таблица 7.

Динамика активности холянзстеразы плазмы у больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращения и фармакохолодовой кардиоплегии при применении дипироксима.

Этап операции Контрольная группа группа с дипирокскмом Р

уровень ХЭ (средние значения)

До операции 36,59 ОС о о

Наркоз сз.оз 31,01 <0,01

Начало йК/ 12.0? 17,29 , <0,05

Скончание кк 10,83 12,76

Окончание операции 13,3 15,23

1-е сутки 17.58 20,15

ванной ХЭ дипироксиыом является одним из методов профилактики МС у Сольных, оперируемых в условиях ИК и ФКП.

Результаты влияния дипироксит на динамику активности ходинэстеразы у больных ИБО с ПНР представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы достоверное и выраженное снижение активности ХЭ отмечается как при вторичной рецидивирующей ФЯ так и при пароксизмалыюй фибрилляции предсердий (ЭД. Однако при ФЖ уровень снижения активности ХЭ был более выраженным, что отражает более глубокие нарушения витальных функций.

Таблица 8.

Влияние дипироксима. на уровень активности холинэстеразы у больных ИБС сердца с пароксизмальными нарушениями ритма (М+ш).

Характер аритмии • Число больных Активность ХЭ,

до введения после введения дипироксима

Рецидивирующая Фибрилляция желудочков 10 1.1810,05 1,92±0,11**

Фибрилляция предсердия 5 1,51+0,295 2,22+0,37*

Примечание. <,*) - достоверность различий показателей 1Р-0.05); (а*) - достоверность различий показателей С р-. о, 001;; I норма - 3-5 мкмоль бензоилхолина *мл-1мин-1;

Введение Д способствует достоверному увеличению активности ХЭ. Однако при ФП уровень ХЭ повышается значительно, тогда как при ФЖ активность.ХЭ увеличивается не так значительно, что по видимому споссбствуе поддержанию рецидивирующего характера арит- " мии. Таким образом установлен факт значительного и достоверного снижения активности ХЭ при ПНР и увеличение ее активности под действием дипироксима.

Эффективность купирования пароксизмальных аритмий у больных ИБС представлены, в таблице 9. '

Результаты исследования, позволяют заключить, что реактивз-тор ХЭ дипироксим обладает достаточно выраженным антиаритмическим и антифибрилляторным эффектом. Одним из механизмов антиа- ■ ритмического действия Д является реактивация ХЭ..

Таблица 9.

Эффективность лечения аритмий сердца дипирокскмом

Вид аритмии Число больных Результат лечения

хороший реакции удовл. неудовл. побочнные

Вторичная рецидивирующая фибрилляция желудочков 10 л 9 - 1 -

желудочковая тахикардия, экстрасистолия 48 16 25 7 о и»

мерцательная аритмия 125 102 23 11

предсердная экстрасистолия 11 4 о о 4 1

Всего: % 3 94 1С0 6?, е, •"•О 14,4 35 18,1 15 •Ч 'У

Сравнительная характеристика показателей гемодин?.мики до и псслг ИК е двуу. группах спорирсЕаннкх больных представлена в таблице 10.

Как видно из таблицы показатели центральной гемодинамики в обеих сравниваемых группах были сходными. Исключение составили СУР и НРР. в контрольной группе отмечено повышение СУР о 3,7+2,1 до 5,4+2,3 ша' рт. ст.. в то время как в 1-сй отмечалось его снихепу.е с 5,5+2,5 до л, 2+2,2 vM.p7.er. Данное обстоятельство косвенным образом свидетельствует о белее высоком функцпо-

Таблица Ю.

Сравнительная характеристика показателей гемодинамики в двух группах оперированных больных

1-я группа 2-я группа tконтроль)

до m после ЙК до ИК после ИК

SV, МЛ HR, уд/мин СО, л/мин СУР мм. р. ст. SVR, уд. ед. PAin, мм. рт. ст RPP 70 ± 17 64 + 7 4,5 + 2,1 5,5 + 2,5 1479,9i750 18,6+7,2 8433,9t325 74 + 19 81 +.13 . 6,1 + 2,6 4,2 + 2,2 1793?6+118 25,1+5,3 10861,3+40 75 t 16 64 + Cl 4,8 + 1,8 3,7 ±2,1 1797,6+470 19,4+6,3 9252,8+344 83 t 19 76 +. 13 6.3 + 2,0 5.4 +2,8* 822,3+260 27,9±8,6 13326,6+317

Примечание: (*) - достоверность различий (р<0,05). нальном резерве миокарда левого желудочка. Высокий показатель RPP ( 13326,57+417,3) во второй группе по сравнению Р.РР в 1-ой группе iЮ861,3+405,7) свидетельствует о более адекватной про-тивоищемическоп защите миокарда в период аноксии и реперфузии у Сольных получивших в составе КПР Д и Т (р<0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что Д и Т, применяемые в составе КПР улучшают 'показатели центральной гемодинамики в большей степени путем непосредственного улучшения насосной Функции сердца, достоверно не влияя на периферического сопротивления. ^

Величина "инотропной поддержки" 1ИП) является не только критерием развития и прогрессировали ДО, но и критерием адекватной анестезии, перфузии и протиБОишемической защиты миокар-

»

да (Казаков Э. Е с соавт., 1993).

Как еидно из таблицы величина "инотропной поддержки" существенно отличается в группе больных, оперированных в условиях

Таблица и.

Величина "инотропной поддердки" у больн'и, оперированных в условиях искусственного кровообращения и фармакохолодоЕой кардиоплегии в (мг).

1-я группа 2-я труп, (контр.)

Препарат дополнительно дипироксим, таурин, фенкарол Общепринятые методы и препараты

Адреналин " 3,9211,16 6,2+2,56*

НОрадреналин 31,6+10,93 31,34±Д2,4

Дофамин 797,04+225,4 1778,7±440,5*

Мезатон •33,8+50,5 .. 25?, 5+127,4

Примечание: (*) - достоверность различии в сравниваемых группах - р<0,05; (**) - р<0,01. ИК и ФКП по"стандартным" методикам я группе больных, которым дополнительно назначали Л, Т и Ф. Лишь по одному препарату -норадреналину практически не отмечено разницы в дозах Ж Доза адреналина в контрольной группе больных была выше почти в два раза. Дозы дофамина и мезатона бьшю выше в контрольной группе больных, однако различия в дозе мезатона недостоверны. Длительность КП г сравниваема группах составила - 29,66 часов в 1-ой и 80,64 часов во 2-ой 1р< 0,001).

Анализируя результаты оценки величины КП в сравниваешь группах больных, оперированных в условиях ИК и ФКП, можно Ь уверенностью сказать, что применение Д,' Т и Ф предупреждал развитие МС за счет улучшения инт раопе рационной защиты ыиокар да, сохранения адекватной кадтрактйльноя способности сердца

- 30 -

профилактики реперфузионных аритмий.

Проведенное гистологическое исследование миокардиальных биопсий позволило установить, что еще до подключения АИКа ео всех биоптатах выявлен примерно равный объем гипоксического повреждения миокарда, составляющей в среднем 10,7% КЩ что, видимо объясняется одинаковой патологией, стандартной предоперационной подготовкой (введение наркотических аналгетиков, миоре-лаксантов и др. ) и стрессовой реакцией сердца на операционную травму (стернстомия и т.д.). В период репер'фузии объем ишемизи-рованных КЩ увеличивался до 23,9% в контрольной группе. Объем гипоксического повреждения КМЦ у больных, получивших в составе КПР Л и Т, в период реперфузии составил 6,512 во время реперфу-зии. Эти результаты свидетельствуют о том, • что Л и Т во время аноксии и в период реперфузии уменьшают степень ишемического повреждения КМЦ. Результаты гистологического изучения ише^шчес-кого повреждения КЫЦ тесно коррелируют с результатами мониторинга индекса интраоперацконной ишемии (RPPj. Ееличина RPP равная 11000 ед. и более является достоверным критерием внутриопе-рационной ишемии'миокарда (Roy W. L. et al., 1979). RPP y больных, оперированных с использованием стандартного КПР составил (13326,57+41?,г), с Использованием Д и Т в составе КПР соответственно 110861,3+405,7), что свидетельствует о более адекватной защите миокарда в период аноксии и реперфузии у больных получивших в составе КПР Д и Т (р<0,05).

Контрактурные изменения КМЦ являются морфологическим субстратом сократительной несостоятельности иишемизированного сердца. Так. объем контрактуряых изменения КМЦ больных контрольной группы составил 38* еще до проведения ИК, а е период реперфузии соответственно 742. Объем контрангурных изменений КЩ больных,

получивших дополнительно Д и Т в стандартном КНР, составил 35% до ИК и 477. во время реперфугии, что значительно меньше в сравнении с контрольной группой.

Таким образом проведенные гистологические исследования показали, что КПР, дополнительно содержащий Д и Т обладает более выраженным защитным действием миокарда в период ишемии и репер-фузии и тем сакш улучшает сократительную функцию сердца, во Еремя реперфугии.

Летальность от миокардиальной слабости в 1-ой группе с в КНР дополнительно вводили Д и Т] составила 2.8%, в контрольной - 6,6% (р<0,05). Миокардиальная слабость в постперфузиснном периоде наблюдалась у 34% пациентов 1-ой и 48% 2-ой (контрольной) группе (р<0,05).

По. нашим данным, остановка сердца через фибрилляцию при использовании Д и Т отмечалась в 11% случаев, в контрольной группе в 477. (р<0,05). Это обстоятельство представляется особенно важным, так как предшествующая принудительной остановке сердца фибрилляция желудочков приводит к повышенному расходованию макроэргических соединений и способствует возникновению МО в реперфузиошюм периоде. Спонтанное восстановление стабильного синусового ритма в 1-сй группе больных составило 73%, во 2-й -24% < р<0,05;. 'Гибрилляция желудочков в период восстановления сердечной деятельности наблюдалась у 33% оперированных больных 1-ой и 72% второй групп (. р<0,05). достоверные различия, отмечаемые в характере остановки я восстановления сердечной деятель-: ности,' свидетельствуют, что защита миокарда при ансксической остановке и в период реперфугии у больных 1-ой группы л использовали Д и Т в составе КПР) била более адекватной, чем у сольных 2-ой I контрольной) группы. '

Существенные различия в группах отмечаются также по такому пасазателю как частота дефибрилляция в период реперфузии. В 1гой группе она не превышала одного разряда, в то время как во 2-й она составила 2.3±0,7 разряда. Частота дефибрилляции является значимым предшественником развития МС, поскольку каждая дефибрилляция создает дополнительную травму миокарда и, несомненно, влияет на-восстановление адекватной сердечной деятельности.

ВЫВОДЫ

1. У 1?ардиохирургических больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращения и фармакохолодовой тардиоплегии, отмечается значительное снижение уровня холинэстеразы в период вводного наркоза и общей анестезии, ИК и ФКП. Период реперфузии сопровождается дальнейшим падением уровня ХЭ. На заключительном этапе операции отмечается недостоверное повышение уровня ХЭ.

2. Выраженное снижение уровня холинэстеразы плазмы у кар-диохирургических больных в период реперфузии является достоверным предвестником развития миокардиалыюй слабости, нарушений ритма и проводимости и возможного летального исхода.

3. Реактиватор холинэстеразы - дипироксим, внутриклеточный нейромодулятор'- таурин, Олокатор Н1 рецепторов - фенкарол на улучшают сократительную функцию и предупреждают возникновение реперфузионных аритмий изолированного перфузируемого сердца крысы.

4. Одним из механизмов улучшения сократительной функции миокарда в период ишемии н реперфузии является защита и (или) реактивация ингибированиой плазменной и миофибршшяриой холинэстеразы.

5. Реактиватор ХЭ дипироксим проявляет достаточно выражен-

- за -

ную потивоаритмическую и антифибрилляторную активность у больных ниемической болезнью сердца с пароксизмальными аритмиями.

6. Восстановление синусового ритма и стабильной гемодина-мига1 у больных, ишемической болезнью сердца с пароксизмальными аритмиями сопровождается достоверным увеличением активности хо-линэстеразы плазмы.

7. По электрофизиологическим характеристикам дипироксим. таурин и фенкарол сходны -с антиаритмическими препаратами 1В класса по классификации Уаигйап-Ш Шатш и проявляютют антиан-гинальную активность у больных ИБС (по данным чреспищеводной ЗКС в учащающем режиме).

8. Реактиватор ХЭ дипироксим, вводимый в состав КПР, способствует достоверному увеличению уровня ХЭ плазмы во время ре-перфузии у больных, оперирируемых условиях ИК и ФКП,

9. Комбинированное применение Ф, Д и Г у больных, оперированных с использованием ИК и ФКП позволяет эффективно предотвратить возникновение миокардиальной слабости и РПА и улучшить тем самым исходы оперативного вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При низком уровне ХЭ плазмы у кардиохирургических больных в предоперационном периоде необходимо дополнительное тщательное обследование и корригирующая терапия.

2. С целью профилактики миокардиальной слабости и реперфу-зионных аритмий целесообразно проводить интраоперационный мониторинг активности холинэстеразы плазмы.

3. Разработанный способ профилактики и лечения миокардиальной слабости и реперфузиониых аритмий следует использовать у кардиохирургических больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращения.

- 34 -

Поедложенный способ может быть использован б терапии инфаркта миокарда, сопровождающегося признаками сократительной несостоятельности сердца, нарушениями ритма и проводимости.

4. Метод терапии состоит назначении больному per os в ночь перед операцией фешарола в дозе 100 мг, и в составе премедика-ции в той же дозе. Реактиватор холинэстеразы - дипироксим вводится в состав стандартного кардиоплегического раствора в дозе 150 мг.. до пережатия аорты и 150 мг за 5 минут до снятия зажима с аорты. Регулятор внутриклеточного метаболизма - таурин (тау-фон) используется как и дипироксим в составе кардиоплегического раствора в дозах по 100-200 иг соответственно.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Об антиаритмическом эффекте препарата дипироксима в остром периоде инфаркта миокарда //Тез. докл. итог, каучн. конф. слушателей I фак.. / Еоен. - мед. акад. г Ленинград. 1982, -0.80-81.

2. Способ лечения нарушений сердечного ритма // Авторское свидетельство N 1438789, бюлл. изобретений и открытий N 4, 1988 (. соавт. Яворский А. Д.;.

3. Оценка антиачгииалькой эффективности нитратов с помощью чреспищеЕодной кардиостимуляции / В кн.:Материалы XVIII Окружной научно-практической конференции врачей ОЛ Лен ВО. -Ленинград, 1890, - С. 70. t соавт.: -Чаплыго П. С.).

4. Использование реактиватора холинэстераоы дипироксима для купирования пароксизмальяых нарушении ритма сердца // Кардиология. - 1990. - Н 6.- С. 102-103, 1СОГ.ЗТ.: ЯЕОрскЙЙ А. Д.).

5. Фармакологический анализ механизма высокой антиаритмической активности блокатора Hi рецепторов фенкарола -// Матер. ¡1 Всероссийской конф. по хирурги* аримий и электрокардисстиму-

лящш. - СПб., 1991, - 0,58-59. (соавг. : Яковлев Г. il, Скоробогатов В. Я.. Кашина Е. А. ).

6. Первыл опыт клинического применения фенкарола з качестве антиаритыического средства в лечении пароксизмальных аритмий у больных мнемической болезнью сердца // Матер, II Всероссийской конф. по хирургии аримий и электроклрдиостимуляции. - СПб., 1991, - 0.58-59. (.соаБТ. : Яковлев Г. i,L , Жирков А. 11, Тищенко

B.B.J.

V. Антиаритмическая активность фенкарола - антагониста Н1 рецепторов // Вестник аритмологии. - 1991.. -Ni.- С. 84-£6. Юоавт. Яковлев Г.М., Скоробогатов В.И;).

3. НоЕые аспекты э"спериментальной и клинической фармакологии фенкарола // Тез. конф. по совершенствованию преподавания экспериментальной и клинической фармакологии в ЕЕУЗе. - Волгоград, 1993. - С. 17-18. С соавг: Смирнов А. В., Скоробогатов ЕЛ., Голофеевский Е Ю., Иноземцев 0. А.).

9. Новые направления разработки кардиогропных средств // Тез. конф. по совершенствованию преподавания экспериментальной и клинической фармакологии в ВВУЗе. - Еолгоград, 1993. -

C. 17-18. (соаат. Смирнов А. В., Костюченко А. Л , Крнворучко Б. И. ).

. ¿0. Электрофизиологичеекие аспекты антиаритмической терапии фенкаролом // Матер. I Международного Славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологи!! сердца. -СПб. 1993. - С. 106. (CC3ET.. Ардмиев В.К , Щербак Ю. А.).

11. Клинико-экспериментаяьисе обоснование применения глю-тамината'фенкарола для купирования' аритмий при операциях на сердце // Матер. II Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - С По, 1993. - С. 222. i соаБТ. Скоробогатов ЯП. Ти-

ШЭКГЛ ЕВ.).

12. Пути фармакологической коррекции послеоперационных осложнений у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Натер. И Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. -СПб, J903. - 0.221. _(.соаЕт. Скорооогатов В.И.;.

13. Клшшко-экспериментальное обоснование использования глютамината фенкврола для профилактики и купирования аритмий при операциях на сердце // Труды Военно-медицинской академии. -1993. - Том N 228. - С. 123-129. (сравт. Борисов И. А., Скибро И. Р. , Скоробогатсв В. И., Кзшика Е. А.).

14.' Применение актопротектора у больных с ИБС при аорте-коронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения // Труды Военно-медицинской академии: - 1993. - Том Н 223. - С. 123-129. (соагт. Шевченко Ю. Л., Гороховатский Ю. И., Смирнов А. а , Новиков Л. И..).

15. Клинико-экспериментальное исследование отечественной растворимой формы фенкарола в качестве антиаритмического средства // Тез. Всероссийской конф. (.Кардиология: успехи, проблемы и задачи). - СПб,'1993. - 0.170. (.соавт. Скоробогатов а И., Тн-ценко В.В.).

16. Фармакологическое обоснование применения производных хинуклндина, как антиаритмических средств у больных ИБС // Тез. Всероссийской конф. (Кардиология: успехи, проблемы и задачи). -СПб, 1993. - р.234. (соавт. Яковлев Г. М., Смирнов A. R , Скоробогатов В. И. и др.).

17. Применение актслрот.ектора у больных ищемической болезнью сердца при абрто-коронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения // Тез. Есероссийскоя конф. (Кардиология: успехи, проблемы и задачи). - СПО, 1993. - с.234. too-

авт. ГсрохсЕатский Ю. И., Смирнов А. Е . Левшанков А. Л и др.).

.13. Возможности применен фенкарола и диметилсульфоксида для защиты миокарда в составе кардиоплегических растворов // Тез. докл. конф. Современные медицинские технологии в совершенствовании лечебно-эвакуационного обеспечения войск. - СПб, 1993. - С. 59. (соавт. Борисов И. А., Скибро И. Р., Скоробогатов

B. И. и др.).

19. Холинэстераза плазмы у больных, оперируемых в условиях экстракорпорального кровообращения // Мат. научно-практической конф. врачей 442 окружного военного клинического госпиталя им. 3. П. Соловьева (.Современные методы диагностики и лечения заболеваний у лиц молодого л пожилого возраста;. - СПб, 1994. -

C. 6-7. с соавт. Шевченко Ю. Л., Тыренко В. В., Борисов И. А., Скибро И. р.).

£0. Влияние таурина на. сократительную способность и репер-фузионные аритмии изолированного сердца крысы при тотальной ишемии и реперфузии // Мат. научно-практической . конф. врачей 442 окружного военного клинического госпиталя им. 3. П. Соловьева (.Современные методы диагностики и лечения заболеваний у лиц молодого и полилого возраста;. - СПб, 1994. - С.28-29. (соавт. Шевченко Ю. Л. , Тыренко В. Е , Зайцев Ю. Е.).

21. Влияние дипирсксима на сократительную способность и реперфузионные аритмии изолированного сердца крыс при тотальной ишемии и реперфузии // Шт. научно-практической конф. врачей 442 окружного военного клинического госпиталя им. 3. П. Соловьева (Современные методы диагностики и лечения заболеваний у лиц молодого и похилого возраста;.. - СПб, 1994. - С.28-29. (соавт. Щ.'ьченко Ю.Л., Тыренко Б. Б. , Елисеев В. Б.).

22. Роль иом-иения уровня холинзст^разь: кроеи в генезе на-

рушений сократительной функции миокарда и возможности их профилактики у больных, оперируемых на сердце в условиях искусственного кровообращения // Международные медицинские обзоры. -1904. - (I 2. - С. 127-130. (соавт. Шевченко Ю.Л, Тыренко ЕВ., Елисеев В. В., Борисов И. А. и др.).

23. Влияние таурина и дшшроксима на сократительную способность и реперфузионные аритмии изолированного сердца крыс при регионарной и тотальной ишемии // 1£ат. Российской научной конф. (антигипоксантц и актопротееторы:. итоги и перспестивы). -СПб, 1934. - вып. IV. - а248. (соавт. Елисеев В.а, Тыренко В. Е , Борисов И. А. И Др.

24. Динамика диасголической функции левого .т^лудочка, кап объективный критерий успешной операции прямой реваскуляризации миокарда // Труды 1-ой Российско-Французской кардиологической конф. под эгидой ассоциации 'ЧпЦгсагсИо'' £7-29 марта. - СПб, 1У94. Ссоаьт,' Борисов И, А., Еоденко С. А., Сорока В.Е;.

25. Возможности профилактики шюкардиалыюя слабости и ре-перфузиошшх аритмий у больных, оперируемых на'сердце в условиях экстракорпорального кровообращения // Труды 1-ой Российско-Французской кардиологической конф. под эгидой ассоциации "хп1егсагс11о" 27^29 .марта. - СПб, 1994. (соавт. Шевчешга Ю. Л., Борисов И. А., Сорока Е3., Тыренко ЕЕ и др.

26. Способ,лечения ишемической болезни сердца // Патент Российской Федерации N 2012376 от 15.05.1994. (соавт. Горшков В. С.;.

27. Влияние таурина на сократительную функцию и реперфузи-онные аритмии изолированного'сердца крысы при тотальной ишемии и реперфузии // Труды 1-ой Российско-французской.кардиологической конф. под эгидой ассоциации 'Чг&егсагсИо" 27-29 марта. -

- ¿у -

СШ, 1394. (соавт, Тыренко ЕВ.. Зайцев Ю.Е., Борисов Ilk.).

28. Use or" antioxidant in cardiosurgical patients with high risk of multiorgan failure. In book: VII th European Congress of Intensive Care Medicine'Insbruk, June 14-17 - 1994. (соавт. Шевченко KX JL, Борисов И. А., Сорока Е. Е , Скибро ЯР.).

29. Влияние фенкарола на некоторые электрофизиологические показатели у больных ииемической болезнью сердца // Воен.-мед. журнал. - 1994. - N 10. - С. 71. (ссавг. Ардашев В. Е, Щербак Ю. А.).

30. Изучение антиаритмической активности производных хи-нуклидина // Эксперт*, и клин, фармакол. - 1994. - N 5. -С. 20-21. Ссоавт. Скоробогатов ЕII).

31. Электрофизислогические эффекты внутривенного введения дипироксима (реактиватора холинэотеразы) у больных ниемической болезнью .сердца //-Мат. П-fo Международного славянског Конгресса по электрокардиостимуляции и электрофизиологии сердца [V Всероссийской конференции по клинической электрофизиологии

'сердца 2-4 февраля 1995 г. (соавт. постов С.Б., Мухин ¡НА., Тыренко ЕЕ;.

32. Влияние фенкарола на электрофизиологические параметры проводящей системы миокарда // Мат., i 1-го Международного ела-вянског Конгресса по элекгрокардиостимуляции и электрофизиологии сердца IV Всероссийской конференции по клинической электрофизиологии сердца 2-4 февраля 1995 г. (соавт. Бобров JLJL, Ардашев Е Н., Щербак KL А,, Стекдсв Е И.;.