Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Заболевания предстательной железы

На правах рукописи

ПОПКОВ ВЛАДИМИР МИХАЙЛОВИЧ

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ,

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МДР Ш

МОСКВА- 2012

005014900

005014900

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Глыбочко Петр Витальевич.

Борисов Владимир Викторович; Павлов Валентин Николаевич; Пушкарь Дмитрий Юрьевич.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится года в " "часов

на заседании диссертационного совета Д208.04б^11 при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в государственной центральной научно-медицинской библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан » 20 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Владимир Иванович Тельпухов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Диагностика и лечение заболеваний предстательной железы (ПЖ) - важная проблема современной клинической урологии. Воспалительные и опухолевые болезни простаты доминируют в структуре урологической патологии мужчин: до 58% пациентов страдают хроническим простатитом (ХП), более чем у 70% мужчин в возрасте старше 60 лет диагностируют доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ); распространенность рака предстательной железы (РПЖ) в России составляет 33,69 на 100 тыс. взрослого мужского населения и имеет отчетливую тенденцию к росту [Шаплыгин Л.В., 2006; Пушкарь Д.Ю., Раснер ГШ., 2007; Аполихин О.И. и соавт., 2010].

Сходство клинических проявлений при разных заболеваниях ПЖ, наличие у одного пациента сочетанной воспалительной и опухолевой патологии затрудняют своевременную диагностику онкологического процесса, особенно, на начальной стадии [Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., 2001]. Сочетание ДГПЖ и РПЖ встречается у 10-20% пациентов [Лопаткин Н.А. и соавт., 2009]. Несмотря на положительные тенденции последних лет, внедрение программ скрининга, РПЖ у 70% пациентов впервые диагностируется на 3-4-й стадиях [Чиссов В.И и соавт., 2010]. Качество ранней диагностики РПЖ остается недостаточным, что определяет необходимость поиска как новых онкомаркеров, так и новых методов диагностики в целом.

Одно из приоритетных направлений диагностики - анализ процессов клеточного обновления при разных патологических состояниях. Клеточное обновление - общебиологический механизм, ответственный за поддержание постоянства численности и качества клеточных популяций. Показатели клеточного обновления эпителия ПЖ при ХП и ДГПЖ могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики и прогноза этих заболеваний (Тарасова М.В. и соавт., 2009; Khor L.Y. et al., 2009].

Хроническое течение воспалительного процесса, формирование опухолей IDK связывают с разными причинами, в том числе с нарушениями местной гормональной регуляции [Хейфец В.Х. и соавт., 2004; Сливкин В.В., 2008]. Наряду с анализом роли нарушений баланса андрогенов и эстрогенов, внимание исследователей привлекают регуляторные молекулы, биогенные амины и пептидные соединения - оксид азота, эндотелии-1, мелатонин, субстанция Р, факторы роста, участвующие в контроле микроциркуляции, регенерации, в ангиогенезе в норме и в развитии патологических процессов в ПЖ [Хейфец В.Х. и соавт., 2004; Морозов А.П., 2007; Филиппов C.B., 2009; Menard J. et al., 2010].

В патогенезе заболеваний ПЖ существенное значение имеет состояние толстой кишки, которое во многом способствует поддержанию и рецидивированшо патологического процесса, накладывает отпечаток на течение болезни [Молочков В.А., Ильин И.И., 2004]. Представляется актуальным анализ диагностической ценности морфометрических показателей компонентов ДЭС толстой кишки при разных вариантах патологии ПЖ.

Высокая смертность от РПЖ связана как с недостаточной эффективностью ранней диагностики, выявлением уже распространенных форм опухоли, так и с

отсутствием надежных критериев эффективности разных методов лечения [Медведев В. Л., 2001]. Гормонотерапия остается основой лечения распространённых форм РПЖ. Вместе с тем, гормональная резистентность при РПЖ достигает 20-30% [Матвеев Б.П., 2003]. Клиническая урология в настоящее время не располагает надежными диагностическими признаками, позволяющими прогнозировать гормонорезистентность РПЖ (ГРРПЖ) до начала лечения. Поиск новых критериев диагностики и прогноза гормонорезистентности РПЖ практически значим.

В связи с вышеизложенным актуальным становится комплексное исследование, посвященное,анализу диагностической и прогностической ценности клинических, микробиологических, психологических, морфологических и иммуногистохимических критериев при заболеваниях ПЖ.

Цель исследования

Улучшение диагностики, лечения и тактики ведения пациентов с хроническим простатитом, доброкачественной гиперплазией и раком предстательной железы на основе разработанных клинико-диагностических и прогностических критериев.

Задачи исследования:

1. Определить особенности клинических проявлений хронического простатита, доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы при их самостоятельном и сочетанном течениях.

2. Сопоставить клинические, микробиологические особенности хронического простатита с экспрессией клеток предстательной железы, продуцирующих эндотелии-1, синтазу оксида азота, мелатонин, субстанцию Р, сосудисто-эндотелиальный фактор роста, рецепторы эпидермалыюго фактора роста, андрогены и эстрогены, а также со структурными изменениями эндокринных клеток толстой кишки.

3. Оценить клинико-диагностическое и прогностическое значение показателя экскреции метаболита мелатонина с мочой при заболеваниях предстательной железы.

4. Определить роль личностных особенностей и эмоциональной сферы пациентов в формировании разных вариантов течения хронического простатита; оценить клиническую эффективность препарата агомелатин «Вальдоксан» при рефрактерных формах абактериального простатита.

5. У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы с наличием и отсутствием простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени сопоставить клинические, структурные особенности с морфометрической характеристикой пролиферативных процессов и экспрессией эпителиоцитов простаты, иммунопозитивных к эдцотелину-1, синтазе оксида азота, мелатонину, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, рецепторам андрогенов, эстрогенов, эпидермальному фактору роста.

6. Определить эффективность дутастерида в комплексном лечении и предоперационной подготовке пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени.

7. У пациентов с аденокарциномой предстательной железы сопоставить традиционные клинико-инструментальные и лабораторные критерии диагностики с анализом экспрессии клеток предстательной железы иммунопозитивных к эндотелину-1, мелатонину, синтазе оксида азота, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, рецепторам эпидермалыюго фактора роста.

8. Выделить новые морфологические и иммуногистохимические диагностические критерии гормонорезистентного рака предстательной железы до начала терапии.

9. С учетом полученных результатов разработать математические модели диагностики и обосновать алгоритмы комплексного обследования пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией с целью раннего выявления рака предстательной железы.

Научная новизна исследования

Представлена комплексная характеристика хронического простатита, доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы при их изолированном и сочетанном течениях с учетом результатов современных инструментальных, лабораторных и морфологических методов исследования.

Определены клиническое и диагностическое значения изменений экспрессии клеток предстательной железы, иммунопозитивных к эндотелину-1, Ж)-синтазс, мелатонину, субстанции Р, сосудисто-эндотелиальному фактору роста при воспалительных и опухолевых заболеваниях предстательной железы.

Впервые определены клинические, микробиологические, морфологические, иммуногистохимические проявления патологии предстательной железы и психологические особенности пациентов при разных категориях хронического простатита, выделены факторы, предрасполагающие к рефрактерному течению заболевания. Разработан и внедрен эффективный метод комплексного лечения рефрактерных форм хронического абактериального простатита с применением препарата агомелатин «Вальдоксан».

Обоснована рациональная тактика предоперационной подготовки пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы с простатической ннтраэнителиалыюй неоплазией с применением дутастерида.

Впервые при воспалительных и опухолевых заболеваниях предстательной железы исследованы показатели экскреции метаболита мелатонина с мочой, отражающие функцию эпифиза и продукцию мелатонина клетками диффузной эндокринной системы и определена диагностическая ценность данного маркера.

Предложено использование иммуногистохимического анализа компонентов диффузной эндокринной системы в колонобиоптатах на начальных этапах диагностического поиска при опухолевых образованиях в предстательной железе. Впервые при раке простаты проведен анализ компонентов диффузной эндокринной системы предстательной железы, продуцирующих синтазу оксида азота, эндотелии-1 и мелатонин, сосудисто-эндотелиальный фактор роста, рецепторы андрогенов и эстрогенов; определены особенности экспрессии данных показателей на разных стадиях опухолевого процесса.

При гормонорезистентном раке предстательной железы изучены пролиферативная активность и структурные особенности компонентов диффузной эндокринной системы в сопоставлении со структурой аденокарциномы;

предложены новые прогностические критерии гормонорезистентного рака простаты.

Созданы устройства для трансректальной биопсии предстательной железы, пункционная световодная игла, устройство для комплексной магнитолазерной терапии, разработан способ лечения хронического простатита, защищенные патентами РФ.

Способы диагностики раннего и распространенного рака предстательной железы на дооперационном этапе, дифференциальной диагностики рака и аденомы предстательной железы на добиопсийном этапе оформлены как рацпредложения.

Личный вклад автора

В.М. Попкову принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично отобран клинический материал, соответствующий поставленной задаче; проведен комплексный анализ результатов иммуногистохимического,

микробиологического, клинического и лабораторного методов исследования. В выполненной работе В.М. Попковым непосредственно осуществлены мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка полученных результатов; представлены научное обоснование и выводы. Автором разработаны практические рекомендации, внедренные в лечебную работу системы здравоохранения.

Практическая ценность исследования

В результате исследования получено целостное представление о клинико-микробиологических, морфологических критериях ХП, ДГПЖ и РЖП при их изолированном и сочетанном течениях, что практически значимо в тактике ведения пациентов.

Оптимизирован алгоритм обследования пациентов с ХП, определены новые механизмы рефрактерное™ течения при ХП Ш категории, обосновано включение агомелатина в комплекс его лечения. Установлено, что коррекция воспалительных и дисбиотических нарушений толстой кишки способствует более быстрому достижению качественной ремиссии ХП.

Обоснована целесообразность комплексной терапии с включением дутастерида в процесс предоперационной подготовки пациентов с ДГПЖ и ПИН высокой степени.

Определена клиническая и диагностическая ценность показателя экскреции 6-сульфатоксимелатонина (а-МТбз)с мочой при заболеваниях ПЖ. Этот неинвазивный маркер предложен в качестве дополнительного критерия оценки стадии опухолевого процесса.

Показатели площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1 и синтазе оксида азота, рекомендованы для динамического наблюдения за пациентами с ХП и ДГПЖ, поскольку они достаточно информативны, а их анализ позволит уменьшить частоту травматичных для пациентов повторных биопсий простаты.

Предложены новые иммуногистохимические критерии ГРРПЖ.

Созданы и апробированы математические модели диагностики РПЖ, ассоциированного с ХП либо с ДГПЖ, дифференциальной диагностики при объемных образованиях в простате, прогноза ГРРПЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Верификация диагноза заболеваний ПЖ, прогнозирование их течения и исходов обеспечиваются клинико-инструментальными, лабораторными, методами исследования с анализом маркеров пролиферации эпителиальных клеток ПЖ и ее эндокринных клеток, продуцирующих эндотелии-1, мелатонин и синтазу оксида азота, сосудисто-эндотелиальные факторы роста, рецепторы эпидермального фактора роста.

2. При заболеваниях ПЖ происходит изменение экскреции метаболита мелатонина а-МТбэ с мочой, отражающее регуляторные нарушения, которые существенно влияют на течение и прогноз воспалительных и опухолевых процессов.

3. Личностные характеристики, эмоциональный фон, нарушения психологической защиты пациентов с ХП во многом определяют особенности течения обострения; ипохондрия, тревога, депрессия разной степени выраженности становятся предикторами рефрактерного течения обострения ХП. Применение агомелатина по 25 мг/сутки в течение 8 недель в комплексной терапии обострения хронического абактериального простатита (ХП Ш категории) повышает эффективность лечения.

4. Включение дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки в течение 12 недель в комплекс лечения и предоперационной подготовки пациентов с ДГПЖ в сочетании с ПИН высокой степени способствует редукции клинических проявлений, уменьшению объема простаты, снижению пролиферативной активности ее эпителия, уменьшению частоты ПИН высокой степени.

5. Показатели площади экспрессии клеток толстой кишки, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1, синтазе оксида азота, имеют однонаправленные изменения с аналогичными маркерами в простате, поэтому могут стать дополнительными критериями в диагностике заболеваний ПЖ; повторная колонобиопсия может быть широко использована для динамического наблюдения за пациентами с патологией ПЖ.

6. Гормонорезистентный рак предстательной железы (ГРРПЖ) возникает при сочетании нескольких факторов: низкая дифференцировка аденокарциномы, высокая пролиферативная активность эпителия, снижение площади и оптической плотности экспрессии рецепторов андрогенов, экспрессии мелатонин-иммунонозитивных клеток с повышением площади экспрессии эндокринных клеток ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, сосудисто-эндотелиалыюму фактору роста, к рецепторам эпидермального фактора роста.

Внедрение результатов исследования

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс отделений урологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития»; ММУ «Клиническая больница №8» г. Саратова; МУЗ «Областная клиническая больница» г. Саратова; ГУЗ «Александрово-Мариинской» областной клинической больницы г. Астрахани; МУЗ «Городская больница № 11 г. Барнаула; ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1» г. Воронежа; а также используются в учебном процессе на кафедрах урологии, факультетской хирургии с онкологией, хирургии ФПК ППС при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского

Минздравсоцразвития России; на кафедрах урологии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России; ГБОУ ВПО Самарский ГМУ» Минздравсоцразвития России; ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (Москва, 1999); научно-практической конференции «Достижения и перспективы развития урологии» (Екатеринбург, 2000); 10-м Всероссийском съезде урологов (Москва, 2002); научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и андрологии» (Железноводск, 2002); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Реабилитационные технологии XXI века (Саратов, 2006); XI съезде Российского общества урологов (Москва, 2007); X Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование -XXI век; инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009); 11-м,17-м Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2010); 13-м международном конгрессе Европейской лазерной ассоциации (Хельсинки,2008); на пленумах правления российского общества урологов (Киров, 2000; Саратов, 2004; Екатеринбург, 2006; Краснодар, 2010); на научно-практической конференции «Инновации в медицинском образовании и науке» (Саратов, 2010); на 2-й, 3-й, 6-й Всероссийских конференциях с мевдународным участием «Мужское здоровье» (Москва, 2005, 2006, 2010); на совместной научной конференции кафедр урологии, патологической анатомии, клинической и лабораторной диагностики и НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России» (Саратов, 2011).

По теме диссертации опубликованы 54 работы, из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ - 15; монографии - 2; получены 5 патентов на изобретения и полезные модели.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 338 страницах машинописного текста, иллюстрирована 100 таблицами и 53 рисунками. Список литературы содержит 551 источник, из которых 227 отечественных и 324 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследования проводились в период с 1999 по 2010 гг. В исследование были включены в общей сложности 500 пациентов: 210-е ХП (средний возраст - 36,92+1,34 года), 110 пациентов - с ДГПЖ; у 60 из них выявлена ПИН высокой степени (средний возраст 67,19±0,74 года); 180 пациентов - с РПЖ (средний возраст - 69,77±0,67года).

Группу сравнения составили 50 практически здоровых мужчин, из них 30 -в возрасте до 40 лет, 20 - в возрасте 41-55 лет. Для анализа

иммуногистохимических особенностей неизмененной ПЖ использован морфологический материал, полученный при аутопсии 40 умерших мужчин в возрасте от 25 до 63 лет, не имевших заболеваний мочеполовых органов.

Исследование одобрено комитетом но этике ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

Критериями включения пациентов в исследование были клинически, инструментально и лабораторно подтвержденные ХП, ДГПЖ, РПЖ; подписанное пациентом информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования служили тяжёлые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации: генерализованный атеросклероз, хроническая обструктивная болезнь легких с дыхательной недостаточностью П-Ш степеней; циррозы печени; хроническая недостаточность кровообращения П-Ш стадий, острый инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения; сахарный диабет в фазе декомпенсации обменных процессов, опухоли различных локализаций, кроме опухоли простаты; серопозитивность в тестах на сифилис и ВИЧ-инфекцию; прием антибактериальных препаратов перед обращением (в течение 1 месяца); отказ больного от обследования. Для анализа субъективных симптомов заболеваний ПЖ и их динамики в процессе лечения применены методы анкетирования: вопросник Национального Института Здравоохранения США (NIH-CPSI); международная система суммарной оценки симптомов при заболеваниях ПЖ, обусловленных - расстройствами мочеиспускания (IPSS) с определением качества жизни (QoL); анкета для оценки сексуального здоровья мужчины - международный индекс эректильной функции МИЭФ-5 (IIEF-5).

При назначении диагностических и лечебных мероприятий руководствовались «Стандартом медицинской помощи больным простатитом» (приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 22.11.2004 г., №245), другими действующими нормативными документами, регламентирующими тактику диагностики и лечения (приказы Министерства здравоохранения и социального развития России: № 244, № 173 от 28.02.2005 г. и др.).

Обязательным в ходе лабораторного обследования было определение уровня общего и свободного простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови ИФА методом, с помощью наборов фирмы «CanAg» (Швеция). Гормональный статус оценивали по уровню лютеинизирующего гормона (Monobind Inc., США), фолликулостимулирующего гормона (Monobind Inc., США), эстрадиола (Monobind Inc., США), тестостерона (DBC, Канада), дигидротестостеронa (DBC, Канада) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Материал для гистологического исследования ПЖ получали в ходе транеректалыюй биопсии под контролем ТРУЗИ. Показаниями к биопсии были подозрение на опухоль при пальцевом ректальном исследовании или ТРУЗИ, при значениях ПСА сыворотки крови выше 4,0 нг/мл.

РПЖ, ДГПЖ, ПИН были верифицированы морфологически. Для определения стадии опухолевого процесса использовали классификацию ВОЗ 2002 года по системе TNM. Для определения местной распространенности и метастазирования опухоли применяли компьютерную и магниторезонансную томографию малого таза, скелета. ГРРПЖ диагностировали по критериям Европейской ассоциации урологов (2007).

Микробиологическое исследование включало в себя микроскопический и культуральный анализы эякулята, секрета простаты, постмассажной порции мочи. Выполнены иммунологические тесты прямой и непрямой иммунофлюоресценции (РИФ), ИФА, полимеразная цепная реакция (ПЦР)- Все микробиологические, иммунологические исследования проведены в соответствии с нормативной документацией, регламентирующей диагностику урогенитальных инфекций, - с приказами Минздрава России № 1570 (от 04.12.1986 г.), № 286 (от 07.12.1993 г.), № 64 (от 21.02.2000 г.); с приказами Минздравсоцразвития России № 244 и № 245 (от 22.11.2004 г.), № 173 (от 28.02.2005 г.).

Для культивирования микроорганизмов использовали питательные среды и диски с антибиотиками производства «HiMedia Laboratoris Pvt Ltd» (Индия), Плотность популяции определяли путем подсчета микроорганизмов в 1 мл материала (КОЕ/мл). Пробы, содержащие условно-патогенные микроорганизмы в количестве 1х104 КОЕ/мл и выше, рассматривали как положительные.

Для выявления Clamydia trachomatis использовали метод ПИФ с определением видоспецифичного антигена в материале из уретры с помощью набора «Хламоскрин» (ЗАО «Ниармедик Плюс» при НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва). Индикацию специфических антител проводили методом ИФА на тест-системах ImmunoComb Orgenics (Израиль). Для диагностики Trichomonas vaginalis исследовали нативные препараты, выполняли бактериоскопию по Романовскому-Гимзе, кулыуральное выделение инфекта на питательных средах производства НПО «Питательные среды» (Махачкала, Россия). Диагностика хламидиоза, микоплазмоза, вирусов простого герпеса, цитомегалии в секрете ПЖ проведена методом ПЦР на амплификаторе ДНК «Терцик-МС-2» НПФ «ДНК-Технология» (г. Москва) с отечественными диагностическими наборами ООО «Литех».

Особенности личности пациентов с заболеваниями ПЖ определяли с помощью сокращенного многофакторного опросника СМОЛ. Анализ результатов тестирования проводили с применением лицензионной компьютерной психодиагностической программы «СМОЛ-Эксперт 6.7» научно-медицинского центра «РАДИКС», созданной под руководством проф. В.П. Зайцева и проф. Т.А. Айвазяна (лицензионное соглашение № 263 от 29.12.2005г.). Эмоциональный статус определяли с учетом показателей госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS); теста Спилбергера-Ханина. Анализ результатов тестирования проводили с помощью лицензионной компьютерной психодиагностической программы «Тест Спилбергера STAI» научно-медицинского центра «РАДИКС», созданной под руководством проф. В.П. Зайцева и проф. Т.А. Айвазяна (лицензионное соглашение № 263 от 29.12.2005г.).

Радиоиммунологический анализ экскреции основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина (a-MT6s) в моче осуществлялся с помощью коммерческого набора (Stockrand Ltd.).

После верификации урологического диагноза по показаниям выполняли дополнительные исследования, включающие колоноскопию, анализ микробиоценоза толстой кишки, морфологический, иммуногистохимический анализы колонобиоптатов (биоптагов сигмовидной кишки). Диагностика дисбактериоза кишечника проводилась согласно Отраслевому Стандарту

«Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003, утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003). Диагностика патологии толстой кишки базировалась на современных классификационных критериях [Ногаллер A.M., 1992; Пиманов С.И., Макаренко Е.В., 2007; Циммерман Я.С., 2009; Thompson W.G., 2006].

Маркеры клеточного обновления, рецепторы факторов роста, андрогенов и эстрогенов изучали непосредственно в опухолевой ткани ПЖ. Иммуногистохимическое исследование клеток ДЭС, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1, субстанции Р и синтазе оксида азота проводили в биоптатах ПЖ вне опухоли. Подобный подход позволил исключить влияние самой опухоли на результаты исследований.

Для общеморфологических исследований биоптатов ПЖ и сигмовидной кишки применяли окраску гематоксилином-эозином. Пролиферативную активность эпителиоцитов ПЖ определяли иммуногистохимическим методом с применением моноклональных мышиных антител к Кл-67 (1:100, Novocastra), циклину D1 (Novocastra, UK, 1:500), к белку р53 (Clone DO-7, Dako, Glostrup, Denmark), изучали антиапоптозный белок bcl-2 (1:100, Novocastra).

При исследовании компонентов ДЭС иммуногистохимическим методом использовали антитела к эндотелину-1 (Sigma, St. Louis, USA ,титр 1:200), NO-синтазе (ICN, Costa Mesa, USA, титр 1:2000), мелатонину (1:100, CIDtech Res. Сотр.), к субстанции Р (ICN, Costa Mesa, USA, титр 1:200), сосудисто-эндотелиальному фактору роста (VEGF, Clone VG1, Dako, Glostrup, Denmark, титр 1:250), рецепторам эпидермального фактора роста (Clone ЕЗО, Dako, Glostrup, Denmark).

Рецепторы половых гормонов в ПЖ идентифицировали иммуногистохимически с использованием специфических антител к рецепторам эстрогенов - ER (1:50, Dako, Glostrup, Denmark) и андрогенов - AR (1:50, Dako, Glostrup, Denmark).

Морфометрический анализ проводили с помощью программы компьютерного анализа изображений «Морфология 5.0» (ВидеоТест, Россия). Использовали два количественных показателя - относительную площадь и оптическую плотность экспрессии.

Относительную площадь экспрессии (S, %) вычисляли как отношение площади иммунопозитивных клеток к общей площади препарата. Оптическую плотность экспрессии вычисляли по формуле: А=е1с, где A=-ln(l/lo), I — интенсивность светового потока, прошедшего через слой светопоглощающего вещества; 10 — интенсивность падающего светового потока; с — концентрация вещества, моль/л; 1 — толщина светопоглощающего слоя, см; s — молярный коэффициент поглощения.

При назначении лечения обострения ХП руководствовались «Стандартом медицинской помощи больным простатитом» (приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 22.11.2004 г. №245), другими нормативными документами (приказы Министерства здравоохранения и социального развития России - № 244, № 173 от 28.02.2005 г. и др.). В комплексном лечении пациентов с рефрактерным ХП Ш категории, наряду со

стандартной терапией, применяли агомелатин (Вальдоксан®, Servier, Франция) по 25 мг/сутки в течение 8 недель с последующим клинико-лабораторным контролем.

Для анализа эффективности медикаментозной коррекции ПИН высокой степени на фоне ДГПЖ в динамике обследованы 32 пациента, получавшие, помимо базисной терапии, дутастерид (Аводарт®, GlaxoSmithKline, UK) по 0,5 мг/сутки ежедневно в течение 12 недель; по окончании этого периода выполняли контрольные клинико-инструментальные, лабораторные и морфологические исследования.

Математическую обработку полученных результатов проводили с помощью статистического пакета программ ««STATISTICA» 6.0. и SPSS 14.0 for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В исследовании проведено сопоставление клинико-микробиологических характеристик с морфологическими и иммуногистохимическими особенностями ПЖ при различных категориях ХП, что позволило обозначить ряд новых закономерностей. Установлено, что для хронического бактериального простатита II категории по NIH клинически характерны значительная выраженность простаталгии и ирритативных нарушений; микробиологически в секрете ПЖ -полимикробные ассоциации с высокой частотой выявления хламидий (40%), трихомонад (48,3%), коли-флоры (48,3%), стафилококков (51,7%), вирусов простого герпеса (45%), цитомегаловируса (35%); морфологически - активный воспалительный процесс с экссудативным компонентом.

Хронический абактериальный простатит III категории по NIH клинически характеризуется торпидным болевым синдромом, дизурическими расстройствами, нарушением эректильной функции; микробиологически - наличием маркеров вирусов простого герпеса (45-53,3%) и цитомегалии (33,3-41,7%); морфологически - хроническим воспалительным процессом с продуктивным компонентом, очаговым фиброзом ПЖ.

Пациенты с асимптоматическим ХП IV категории по NIH обращаются к урологу в связи с бесплодием, когда при ТРУЗИ, на фоне отсутствия болевого и дизурического синдромов, выявляются структурные изменения Г1Ж, микробиологически - в секрете ПЖ ассоциации ИППП и условно-патогсниой микрофлоры в диагностических концентрациях (рис.1). Таким образом, при сходных этиологических факторах, клинически и морфологически болезнь протекает по-разному.

Нами проанализированы особенности течения различных вариантов ХП. При этом установлено, что торпидное течение обострения ХП, хроническая тазовая боль, эректильная дисфункция у пациентов зачастую становятся причиной психологических проблем. Пациентам с ХП присущи расстройства невротического ряда: ипохондрия, депрессии, тревожно-фобические расстройства.

Тревожные расстройства чаще выявляли у пациентов с ХП III и IV категорий, для которых характерно повышение как реактивной, так и личностной тревожности, в то время как для пациентов с ХП II категории - только реактивной. Депрессию разной степени выраженности диагностировали у 51,7% пациентов с ХП II категории и достоверно чаще - у 76,7-80% пациентов с ХП III категории и у 70% пациентов с ХП IV категории (рис.2).

Рис. 1. Структура условно-патогенной микрофлоры и ИППП в секрете предстательной железы у пациентов с хроническим простатитом (%).

Пациенты с ХПП типа Пациенты с ХП ЩА Пациенты с ХП ШВ Пациенты сХП IV типа типа типа

[^^ормсИаСубкшнически вырахченная депрессия ■ Кшничесш выраженная депрессия^

Рис.2. Депрессивные расстройства у пациентов с хроническим простатитом

Примечание:* - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ХП II категории, р<0,05.

Отмечено, что клинические особенности течения ХП коррелируют с выраженностью психологических нарушений и влияют на профиль личности пациентов. Так, повышение показателей по шкале депрессии связано с длительностью течения ХП (г=0,587), с интенсивностью тазовой боли по шкале №Н СРБ1 (г=0,614), со снижением эректильной функции (по НЕР) (г= -0,531). Изменения психоэмоционального статуса пациентов ХП предрасполагают к торпидному течению заболевания и формированию психосоматических расстройств.

Для ХП оказалось характерным повышение экскреции 6-сульфатокси-мелатонина с мочой, более значимое у пациентов с ХП II категории, что характеризует напряжение механизмов адаптации и цитопротекции.

В ходе иммуногистохимического и морфометрического исследований установлено, что основой морфогенеза ХП становится нарушение процессов клеточного обновления эпителиоцитов ПЖ с повышением их пролиферативной активности (по показателю площади экспрессии маркеров К>67, циклина 01 и антиапоптозного фактора Ьс1-2), что выражено в большей степени при ХП II и максимально - при ХП III категории (табл.2) Показатели экспрессии К>67 коррелировали с наличием в секрете ПЖ маркеров вирусов простого герпеса (г= 0,618-0,642) и цитомегалии (г = 0,594-0,665).

Морфометрический анализ компонентов ДЭС ПЖ при ХП позволил установить, что в развитии воспаления, в формировании болевого синдрома и дизурии имеют значение повышение экспрессии клеток, иммунопозитивиых к мелатонину, эндотелину-1, синтазе оксида азота и субстанции Р (табл.3). Указанные изменения максимально выражены при ХП III категории, что позволяет предположить определяющую роль расстройств нейроэндокршшой регуляции в возникновении данной формы заболевания. Показатели экспрессии клеток ПЖ, иммунопозитивиых к УЕОР, рецепторам ЕОР, андрогенов и эстрогенов при разных вариантах ХП не отличались от контрольных значений.

При сопоставлении морфом етрических показателей изучаемых клеток с клиническими проявлениями очевидно, что нарушение нейро1уморальноП регуляции является одним из ключевых механизмов хронизации воспаления и формирования хронического болевого синдрома (табл.1).

Таблица 1

Корреляции между клиническими особенностями хронического простатита,

паразитоценозом секрета, площадью экспрессии эндокринных клеток ПЖ

Ме1-клетки ЕшМ-клетки ЫО-синтаза клетки БР- клетки

Характеристика боли (по N111 СР81) 0,069 0,629* 0,129 0,608*

Характеристика мочеиспускания (по Ы1Н СР81) 0,161 0,570* 0,140 0,300

Эректильная функция (НЕР) 0,387 -0,588* 0,277 0,156

Число компонентов паразитоценоза в секрете ПЖ 0,583* 0,170 0,085 0,038

Примечание: * - статистически значимые парные корреляции, при р<0,001.

Показатели клеточного обновления клеток предстательной железы у пациентов с хроническим простатитом_

Показатель Группы обследованных

Мужчины 25-40 лет, п=20 Пациенты с ХПН категории, п=25 Пациенты с ХП ША категории, п=27 Пациенты с ХПШВ категории, п=22 Пациенты с XIIIV категории, п=20

Ki-67 Площадь экспрессии, % 3,23±0,62 7,37±0,32* 9,77±0,27** 10,53±0,34** ^eSiO^O**1

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,28±0,05 0,36±0,03 0,38±0,05 0,40±0,05 0,34±0,04

Циклин Di Площадь экспрессии, % 1,82±0,25 3,67±0,41* 4,52±0,65* 4,88±0,57* 3,42±0,68*

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,25±0,04 . 0,21±0,03 0,28±0,05 0,32±0,03 0,28±0,05

р53 Площадь экспрессии, % 0 0 0 0 0

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0 0 0 0 0

Ьс1-2 Площадь экспрессии, % 2,52±0,54 5,87±0,35* 7,29±0,62** 8,57±0,47** 4,88±0,42*М

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,33±0,08 0,31±0,05 0,24±0,05 0,27±0,03 0,30±0,04

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе мужчин без патологии мочеполовых органов (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ХП И категории (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ХП IIIA категории (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах пациентов с ХП IIIA и Ш В категорий (р<0,05).

Площадь экспрессии клеток предстательной железы, иммунопозитивных к мелатопину, эндотелину-1, синтазе оксида азота, субстанции Р, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, рецепторам эпидермального фактора роста, рецепторам андрогенов _и эстрогенов при хроническом простатите_

Площадь экспрессии Группы обследованных

Мужчины 25-40 лет, п=20 Пациенты с ХПИ категории, п=25 Пациенты с ХП IIIA категории, п=27 Пациенты с ХП1ПВ категории, п=22 Пациенты с xniv категории, п=20

Мелатонин-иммунопозитивные клетки, % 5,35±0,17 17,36±0,27* 15,78±0,53*v 14,42±0,4б*" 10,27±0,44*"да

End-1- иммунопозитивные клетки,% 2,36±0,11 8,32±0,27* 14,67±0,33*v 13,45±0,43** 5,18^:0,31*""*

NO-синтаз-иммунопозитивные клетки, % 3,19±0,13 12,45±0,59* 13,40±0,63* 14,22±0,72* 10,33±0,35*,Äf

SP-иммунопозитивные клетки, % 1,57±0,18 8,48±0,47* 15,33±0,39** 17,64±0,42*¥ 4,12±0,25"**

VEGF-иммунопозятивные клетки, % 2,77±0,12 3,52±0,55 3,18±0,48 3,44±0,37 2,70±0,63

EGFR, % 1,92±0,17 2,55±0,32 2,68±0,37 1,69±0,43 2,19±0,45

AR, % 68,35±1,73 65,77±2,14 62,82±2,44 70,44±3,52 64,75±1,33

ER, % 2,72±0,25 2,35±0,37 2,48±0,45 1,90±0,47 2,18±0,33

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе мужчин без патологии мочеполовых органов (р<0,05); У - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ХП II категории (р<0,05); * - показателя имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ХП IIIA категории (р<0,05); "" - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах пациентов с ХП И1А и III В категорий (р<0,05).

Очевидно, что характер клинических проявлений ХП во многом определяется степенью нарушений ДЭС: с минимальными изменениями и бессимптомным течением при ХП IV категории и развернутой симптоматикой на фоне эндокринного дисбаланса при ХП III категории. При ХП II категории дисбаланс ДЭС может возникать на фоне контаминации ПЖ возбудителями ИППП и условно-патогенными микроорганизмами. В то же время формирование агрессивных вирусно-бактериально-протозойных ассоциаций в секрете ПЖ происходит при снижении колонизационной резистентности слизистых, которая находится под влиянием компонентов ДЭС.

Нами установлено, что в зависимости от категории ХП и варианта течения обострения в 73,3%-100% случаев в патологический процесс вовлекается толстая кишка Колоректальные расстройства нередко маскируют основную патологию, что затрудняет диагностический поиск.

У 53,3% пациентов с ХП IV категории диагностирован синдром раздраженного кишечника, а у 20% - хронический неязвенный колит.

В то же время у 70% пациентов с ХП IINIH и у 91,7-100% пациентов с ХП III NIH патология простаты ассоциирована с хроническим неязвенным колитом.

Клинически, выраженное обострение ХП протекает не только с широким спектром микробных ассоциаций в секрете ПЖ, но и на фоне дисбиоза кишечника. Кишечный дисбиоз выявлен в 81,7% при ХП II, в 85-86,7% - при ХП III категории, что статистически значимо чаще, чем при ХП IV категории (66,7%). Для пациентов с ХП типичны снижение в кале общего количества бифидобактерий, лактобактерий, увеличение числа микробных тел кишечной палочки с гемолитическими свойствами, кокковых форм, пролиферация клостридиальной флоры.

Клинические проявления кишечной дисфункции, показатели микробиоценоза, морфологическая характеристика поражения толстой кишки при ХП определяются структурными особенностями ДЭС толстой кишки. Кишечная дисфункция у пациентов с ХП II и III категорий ассоциирована с повышением экспрессии и оптической плотности колоноцитов, иммунопозитивных к мслатонину, эндотелину-1, синтазе оксида азота и субстанции Р; указанные изменения максимально выражены при ХП III категории. ХП IV категории характеризуется изолированным повышением экспрессии клеток толстой кишки, продуцирующих мелатонин. Сопряженность выявленных сдвигов компонентов ДЭС ПЖ и толстой кишки позволяет предположить, что нарушение нейрогуморальной регуляции является одним из факторов синтропии ХП с синдромом раздраженного кишечника (СРК) или хроническим колитом.

Таким образом, нами установлено, что синдром хронической тазовой боли при ХП мультифакториален: его формирование обусловлено как психоэмоциональными расстройствами с рефлекторной реакцией вегетативной нервной системы, опосредованной активацией ноцицепторов при сопутствующем СРК, так и прямой активацией ноцицепторов при воспалении ПЖ и толстой кишки. Собственные данные свидетельствуют о том, что эмоциональные расстройства у лиц с определенными особенностями личности усугубляются при длительном болевом синдроме, замыкая «порочный круг» формирования хронической тазовой боли.

Проведенное нами комплексное исследование факторов возникновения и рецидивирования ХП позволяет дополнить и расширить представления о патогенезе заболевания. Этиологически значимые микроорганизмы при ХП II и IV категорий запускают формирование очага воспаления и возникновение начальных признаков заболевания. В то же время течение хронического воспалительного процесса определяется не только микробными' патогенами, но и состоянием нейроэндокринной регуляции, колонизационной резистентностью как собственно простаты, так и сопряженных с нею органов, в первую очередь, толстой кишки.

В формировании ХП III категории на первый план выступает роль нарушений нейрогуморальной рефляции с высокой активностью повреждающих эндогенных биологических факторов (эндотелии-1, синтаза оксида азота, субстанция Р) при компенсаторном повышении защитных реакций ПЖ и толстой кишки (гиперпродукция мелатонина). В настоящее время трудно сказать, что является первичным - изменения ПЖ или кишечника. По-видимому, имеет место сочетание нарушений структуры ПЖ и кишечника на фоне системного дисбаланса компонентов ДЭС, "гго приводит к рефрактерному течению болезни.

В динамике лечения нами обследованы 120 пациентов с ХП III категории, при котором выявлены максимальные расстройства регуляции в виде функциональных нарушений ЦНС и дисфункции ДЭС ПЖ и толстой кишки. Повторное обследование (клинический осмотр, ТРУЗИ, урофлоуметрия, психоэмоциональный статус, эндоскопическое и морфологическое исследования толстой кишки) проведено через 8 недель. Ретроспективно пациенты с ХП были разделены на две группы согласно различному эффекту терапии. Первую группу составили 84 пациента с обострением ХП, у которых была достигнута ремиссия заболевания (группа 1), вторая группа была представлена 36 пациентами с рефрактерным обострением ХП (группа 2). В целом частота рефрактерного течения ХП составила 30%.

Ремиссия ХП характеризовалась ликвидацией болевого и дизурического синдромов, улучшением показателей качества жизни и эректильной функции (табл.4).

Достижение ремиссии ХП ассоциировано со снижением реактивной тревожности, частоты и выраженности депрессии. Так, среди пациентов с ХП группы 1 депрессию определяли у 46,5% и 53,7% пациентов с ХП IIIA HIB категорий, а клинически выраженную депрессию - у 6,9% и 12,2% пациентов с ХП IIIA и IIIB категорий соответственно, что значительно реже (р<0,05), чем до лечения. Ремиссия ХП сопровождалась восстановлением" кишечного биоценоза и морфометрических характеристик колоноцитов, продуцирующих синтазу оксида азота и субстанцию Р.

При рефрактерном течении ХП сохранялись тазовая боль, нарушения эректильной функции, что закономерно отражалось на качестве жизни пациентов. Рефрактерный ХП имел место у пациентов с депрессивными расстройствами и активным воспалительным процессом в толстой кишке на фоне нарушений биоценоза и нейроэндокринного гомеостаза. У всех больных с рефрактерным ХП определяли депрессию, из них у 52,9% и 57,9% пациентов с ХП II1A и ИГО категорий - клинически выраженную.

Динамика клинико-инструментальных показателей и качества жизни у пациентов _с хроническим простатитом III категории после лечения_

Признак или симптом Пациенты с хроническим простатитом IIIA категории Пациенты с хроническим простатитом III В категории

ДО лечения, п=60 после лечения группа 1, п=43 после лечения группа 2, п=17 до лечения, п=60 после лечения группа 1, п=41 после лечения группа 2, п=19

Среднее значение ХРБЭ, баллы 16,3±1,0 5,2±0,7* 9,4±0,9** 15,4±1,3 4,8±0,6* 10,5±0,9* §

Среднее значение С?ОЬ, баллы 5,0*0,3 2,3±0,3* 5,2±0,5# 4,8±0,5 2,0±0,4* 4,8±0,5#

Эректильная функция 15,9+0,6 21,6±0,8* 16,3±0/ 15,4+0,9 22,0±0,9* 16,Ш,0*

Максимальная скорость потока мочи, мл/с 14,55+0,3 5 203+1,45 15,2311,8 7 13,37±1,5 2 19,8±0,93 14,88±1,6 8

Примечание: * - показатели имеют достоверное различие со значениями у пациентов с ХП до лечения (р<0,05); * - показатели у пациентов с ХП группы 2 имеют достоверное различие со значениями у пациентов с ХП группы 1 (р<0,05).

Следовательно, перспективным в лечении пациентов с рефрактерным ХП может быть применение антидепрессанта, нормализующее как состояние ЦНС, так и компоненты ДЭС: Агомелатин (Вальдоксан®, Servier, Франция) - агонист мелатонина (МТ1 и МТ2 рецепторов) и антагонист серотонина (5 НТ2с рецепторов). Нами проведена оценка эффективности комплексного лечения пациентов с ХП с включением наряду с базисной терапией агомелатина по 25 мг в сутки в течение 8 недель. При этом все пациенты с рефрактерным ХП продолжали получать стандартную терапию, включавшую а-адреноблокаторы, пробиотики.

У пациентов с рефрактерным ХП после комплексного лечения с применением агомелатина улучшились показатели качества жизни (по международной системе суммарной оценки заболеваний ПЖ (1-PSS) с 5,2±0,5 балла до 2,5±0,3 балла и с 4,8±0,5 балла до 2,2±0,4 балла при ХП ША и ШВ категорий соответственно и эректильная функция (IIEF) - с 16,3±0,7 до 22,4±0,8 балла и с 16,9±1,0 балла до 21,9±,2 балла при ХП ША и ШВ категорий соответственно. После проведенного лечения среди пациентов с ХП, получавших агомелатин, клинически выраженной депрессии выявлено не было, а проявления субклинической депрессии регистрировали только у 35,3% и 31,6% пациентов с ХП IIIA и HIB категорий. После комплексного лечения с включением агомелатина возросла максимальная скорость потока мочи с 15,23±1,87 и )4,88±1,68 мл/с до 21,5±1,37 мл/с и 20,5±1,89 мл/с, соответственно при ХП ША и HIB категорий, что служило объективным подтверждением эффективности предлагаемой схемы

лечения. Наряду с редукцией проявлений ХП наблюдали обратное развитие кишечной дисфункции, которые после 8 недель лечения с применением агомелатина сохранялись лишь у 3 (8,3%) пациентов. Представленные данные позволяют рекомендовать агомелатин («Вальдоксан») при рефрактерных формах ХП Щ категории.

Под нашим наблюдением находились 110 пациентов с ДГПЖ, из них у 60 ДГПЖ сочеталась с ПИН высокой степени. Согласно данным комплексного обследования, ДГПЖ при наличии ПИН и без таковой не имеет значимых различии в клинических, инструментальных, микробиологических и морфологических проявлениях. Исключение составляют показатели общего ПСА и отношения свободный ПСА/общий ПСА при ДГПЖ с ПИН высокой степени. У пациентов с ДГПЖ и ПИН высокой степени повышение свободного ПСА обнаруживали чаще (70%), чем у пациентов с ДГПЖ (52%) и ХП (45%). В то же время, в 61,7% случаев при ПИН значения свободного ПСА находились в пределах «серой зоны». Полученные нами данные еще раз подтверждают тот факт что высокая частота ложноположительных результатов при ДГПЖ ограничивает использование данного маркера в дифференциальной диагностике заболеваний ПЖ.

Результаты анализа содержания половых гормонов в крови пациентов с ДГПЖ свидетельствуют о том, что их уровень не изменялся по сравнению со значениями у здоровых мужчин 41-55 лет, составивших контрольную группу. Полученные нами результаты подтверждают литературные данные о том, что метаболизм и концентрация половых гормонов при ДГПЖ изменяются локально в ткани ПЖ [Мазо Е.Б., 2001; Лоран О.Б., Лукьянов И.В., 2003; Глыбочко ПВ и соавт., 2007].

Паразитоценозы секрета ПЖ при ДГПЖ как при наличии ПИН, так и без таковой, были представлены хламидиями (22-26,7%), уреаплазмами и микоплазмами (20-26%), условно-патогенной микрофлорой (Enterobacteriacea, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus) в титре менее 10* КОЕ/мл в виде монокультур. Особенность результатов миркобиологического анализа секрета ПЖ при ДГПЖ с ПИН - высокая частота верификации вирусов простого герпеса и цитомегалии (56,7% и 50%).

Эмоциональные характеристики и личностные особенности пациентов с ДГПЖ соответствовали таковым при ХП и характеризовались ипохондрией тревожно-фобическими расстройствами, депрессиями разной степени выраженности. Невротизация, наклонность к ипохондрии с фиксацией на неприятных ощущениях нарастали соответственно выраженности дизурии, о чем свидетельствует корреляция значений по 1-й и 3-й шкалам СМОЛ с показателем IPSS (г=0,588 и 0,602, р<0,001). Для большинства пациентов с ДГПЖ были характерны тревожные расстройства как реактивные, так и личностные (соответственно в 90-80% случаев при ДГПЖ и в 68-71,7% случаев при ДГПЖ с ПИН). У 72-85% пациентов с ДГПЖ была диагностирована депрессия разной степени выраженности, что также коррелировало с нарушением мочеиспускания (IPSS, г=0,592, р<0,001).

Представляется важным анализ центральных механизмов регуляции процессов адаптации и пролиферативной активности клеток ПЖ. Таким

универсальным регулятором является гормон эпифиза мелатонин. Экскреция метаболита мелатонина нарастала в большей степени при ПИН (рис.3) и коррелировала (г= 0,623) с повышением уровня свободного ПСА в крови. Полученные данные позволяют рекомендовать использование данного показателя в качестве дополнительного диагностического и прогностического маркеров неопластических изменений ПЖ. Клиническая значимость этого показателя определяется и неинвазивностью метода его определения.

Согласно результатам нашего морфологического исследования, у 61,5% пациентов ДГПЖ ассоциирована с ХП, при этом ПИН в абсолютном большинстве случаев развивается на фоне хронического воспаления ПЖ, что подчеркивает патогенетическую роль ХП в формировании ПИН. Установлено, что для ДГПЖ характерно повышение площади экспрессии маркеров пролиферации эпителия (К¡-67, циклина П>|) и антиапоптозного фактора Ьс1-2.

Рис.3. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина с мочой у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

При этом площадь экспрессии Ю-67 коррелировала с объемом ПЖ (г = 0,611, р<0,001). Обращало на себя внимание, что при ДГПЖ и ПИН, наряду с повышением площади экспрессии маркеров пролиферации (К1 -67, циклин ЭО, наиболее значительно нарастала площадь экспрессии антиапоптозного фактора Ьс1-2 (табл.5).

Полученные нами данные позволяют согласиться с точкой зрения ряда авторов Ь., Курпапои N.. 2005] о том, что в формировании ПИН на фоне

ДГ 'ПЖ и ХП, наряду с активацией лролиферативных процессов, большее значение имеет депрессия апоптоза.

Нами также установлено, что ДГПЖ была ассоциирована с повышением площади экспрессии клеток ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1, рецепторов БОБ и эстрогенов (табл.6). Эти изменения сопровождаются нарушениями

клеточного обновления эпителиальных клеток ПЖ с увеличением антиапоптозных влияний и нарастанием пролиферативного компонента. По данным корреляционного анализа, клиническая симптоматика ДГПЖ и, в первую очередь, обструктивные проявления по значению I-PSS, коррелировали с увеличением площади экспрессии клеток ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1 (г= 0,615, р<0,001).

Собственные данные свидетельствуют о том, что ведущую роль в формировании ПИН высокой степени играют хронический воспалительный процесс и изменения в ДЭС ПЖ.

ПИН возникает на фоне повышенной экспрессии эпителиальных клеток ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота и рецепторам EGF, это способствует поддержанию воспаления в ПЖ, гиперпролиферации и повышению экспрессии антиапоптозного фактора bcl-2 (табл.6).

С учетом полученных результатов, нами дополнены представления о механизмах формирования ДГПЖ с ПИН высокой степени (рис.4). Наши данные позволяют отнести повышение экспрессии клеток ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1, рецепторам EGF и эстрогенам к факторам риска развития ДГПЖ, а повышение экспрессии клеток ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота и рецепторам EGF - к факторам риска развития ПИН. Повышение площади экспрессии клеток ПЖ, продуцирующих мелатонин, при ПИН можно расценивать как протективный фактор, поскольку мелатонин, являясь классическим эндогенным цитостатиком, обладает антипролиферативной активностью в отношении гиперпролиферации эпителия ПЖ. Приведенные результаты могут быть использованы для динамического наблюдения за пациентами с ДГПЖ и ХП с целью ранней диагностики и лечения ПИН.

Клинико-инструментальные и морфологические исследования толстой кишки позволили диагностировать у 82% пациентов с ДГПЖ, у 90% - с ДГПЖ и ПИН хронический неязвенный колит, который клинически проявлялся запорами и был ассоциирован у 75-78% пациентов с дисбактериозом кишечника. Нарушение микробиоценоза кишечника с увеличением количества коли-флоры и кокковых форм может посредством лимфогенной транслокации способствовать поддержанию хронического воспаления в ПЖ. Морфологическая особенность неязвенного колита при ДГПЖ - очаговая (40,7-48,8%) или диффузная атрофия (36,6-48,1%) слизистой оболочки толстой кишки.

ДГПЖ с ПИН высокой степени, в отличие от ХП и ДГПЖ без ПИН, характеризуется повышением площади и оптической плотности экспрессии клеток колоноцитов, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1 и синтазе оксида азота Характер изменений экспрессии компонентов ДЭС толстой кишки соответствует таковым в ПЖ. Это отражает общность нарушений рефляции толстой кишки и ПЖ и позволяет рекомендовать исследование экспрессии клеток толстой кишки, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1 и синтазе оксида азота в качестве дополнительного критерия диагностики патологических изменений в ПЖ. На начальных этапах диагностического поиска ДГПЖ с ПИН возможно использование результатов колонобиопсии с иммуногистохимическим анализом, поскольку сигмоскопия с биопсией менее травматична, чем повторная множественная биопсия простаты.

Показатели клеточного обновления эпителиальных клеток предстательной железы у пациентов _с доброкачественной гиперплазией предстательной железы_

Показатели Группы обследованных

Мужчины, 41 года и старше, п=20 Пациенты с ХП IIIA категории, п=27 Пациенты с ДГПЖ, п=26 Пациенты с ДГПЖиПИН в/ст., п=42

Ki-67 Площадь экспрессии, % 3,57±0,79 9,77±0,27* 18,27±1,12** 23,60±l,45*i#

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,33±0,05 0,38±0,05 0,35±0,06 0,40±0,03

Cyclin D, Площадь экспрессии, % 1,95±0,17 4,52±0,65* 6,83±0,79** 8,56±0,87*#

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,29±0,04 0,28±0,05 0,31±0,04 0,33±0,03

р53 Площадь экспрессии, % 0 0 0 3,45±0,46

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0 0 0 0,30±0,03

bcl-2 Площадь экспрессии, % 2,60±0,67 7,29±0,62* 11,37±0,45** 24,54±0,83**"

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,28±0,06 0,24±0,05 0,33±0,05 0,40±0,05

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе мужчин без патологии мочеполовых органов (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ХП IIIA категории (р<0,05); т - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ХП IIIA категории и ДГПЖ (р<0,05).

Таблица б

Характеристика экспрессии клеток предстательной железы, иммунопозитивиых к мелатонину, эндотелину-1, синтазе оксида азота, субстанции Р, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, рецепторам эпидермального фактора роста, _рецепторам андрогенов и эстрогенов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы_

Площадь экспрессии Группы обследованных

Мужчины 41 год и старше, п=20 Пациенты с ХП ША категории, п=27 Пациенты с ДГПЖ, п=26 Пациенты с ДГПЖ и ПИН в/ст., п=42

Мелатонин-иммунопозитивные клетки, % 2,47±0,15 15,78±0,73* 9,22±0,57*# 27,53±0,60* **

Епс1-1- иммунопозитивные клетки,% 6,34±0,27 14,67±0,33* 22,19±0,53*# 28,34±0,40* т

МО-синтаз-иммунопозитивные клетки, % 5,31±0,20 13,40±0,63* 10,29±0,57*# 21,13±0,34* м

БР-иммунопозитивные клетки, % 1,32±0,09 15,33±0,39* 7,82±0,55*# 16,68±0,77*

УЕОР-иммунопозитивные клетки, % 2,93±0,2 0 3,18±0,48 4,53±0,42 4,78±0,69

БОРЯ, % 2,11 ±0,21 2,68±0,37 7,74±0,65** 13,45±0,57***

АЯ, % 71,20±1,55 62,82±2,44 70,85±2,47 68,44±2,29

ЕЯ, % 2,95±0,19 2,48±0,45 6,23±0,48** 7,69±0,65**

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе мужчин без патологии мочеполовых органов (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ХП ША категории (р<0,05); т - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе

пациентов с ХП ША категории и ДГПЖ (р<0,05).

Рис.4. Некоторые механизмы развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы и простатической интраэпителиальной неоплазии.

Под нашим наблюдением находились 32 пациента с ДГПЖ с ПИН, которые в плане предоперационной подготовки получали препарат дутастерид (Аводарт®) по 0,5 мг в сутки в течение 12 недель.

Установлено, что курсовое применение дутастерида клинически сопровождалось уменьшением симптомов дизурии, улучшением качества жизни пациентов; по данным ТРУЗИ - уменьшением объема ПЖ в среднем на 23,4±0,8%, лабораторно - снижением уровня ПСА в крови в 2 раза, при этом все повышенные значения находились в пределах «серой зоны», уменьшением экскреции метаболитов мелатонина с мочой.

Клиническая эффективность дутастерида ассоциирована с морфологическими изменениями: нарастанием стромально/эпителиального соотношения, атрофии эпителия ПЖ, уменьшением его пролиферативной активности и частоты ПИН высокой степени. Так, число пациентов с ПИН высокой степени снижалось до 21,9%, при одновременном выявлении у 13 (40,6%) пациентов ПИН низкой степени; у 12 (37,5%) мужчин ПИН не определялась.

После лечения дутастеридом зарегистрированы снижение площади экспрессии клеток ПЖ, продуцирующих мелатонин, субстанцию Р, синтазу оксида азота, рецепторов эпидермального фактора роста. Отсутствовала динамика площади экспрессии клеток ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1, и рецепторов эстрогенов в ткани ПЖ, что подчеркивало их патогенетическое значение в развитии собственно ДГПЖ. Полученные данные свидетельствуют о том, что в предоперационной подготовке пациентов с ДГПЖ и ПИН целесообразно применение дутастерида - 0,5 мг в сутки.

В наше исследование были включены 180 пациентов с РПЖ. У 53 пациентов (29,4%) диагностирован локализованный РПЖ (Ti^NoMa; у 98 (54,5%) -местно-распространенный и РПЖ с поражением регионарных лимфатических узлов (Т 3-4N0-xM0 или TMNiM0); у 29 пациентов (16,1%) - РПЖ с отдаленными метастазами (ТмТМочМО- Наиболее типичны для РПЖ возраст старше 60 лет, короткий анамнез, синдром нарушения мочеиспускания с ирритативной и обструктивной симптоматикой. Эти клинические признаки заставляют внести РПЖ в круг диагностики заболеваний, подозреваемых у пациента.

Установлено, что при всем разнообразии клинических проявлений, лабораторных и инструментальных методов обследования не существует какого-либо патогномоничного критерия, позволяющего однозначно выделить РПЖ среди многообразия болезней ПЖ.

Информативность пальцевого ректального исследования колебалась от 28,3% при локализованном РПЖ до 69,4% при местно-распространенном и 89,7% -при метастатическом РПЖ. Объем ПЖ, по данным ТРУЗИ, при РПЖ соответствовал таковому при ДГПЖ и ПИН, а у 13,2% пациентов с локализованной аденокарциномой изменений размеров ПЖ не зарегистрировано.

Уровень ПСА при РПЖ статистически значимо превосходил соответствующий показатель при ДГПЖ с ПИН и нарастал по мере увеличения стадии заболевания (рис.5). Однако исследование концентрации ПСА не позволило выявить около 10% РПЖ в группе обследованных нами пациентов, а использование порогового диагностического значения 4 нг/мл привело к

ложноположительным результатам у 70% пациентов с ДГПЖ и ПИН. Как установлено нами, определение общего ПСА имеет высокую чувствительность (90%), но низкую специфичность (30-55%) в дифференциальной диагностике заболеваний ПЖ, что позволяет использовать его только в комплексе с другими онкомаркерами.

РПЖ у абсолютного большинства наших пациентов морфологически был ассоциирован с ХП. В биоптатах ПЖ соответственно особенностям зонального распространения рака обнаружена ПИН высокой степени. По гистологическому строению среди больных с РПЖ у 35 (19,4%) пациентов верифицирована высокодифференцированная аденокарцинома (сумма баллов по шкале Глисона 24), у 102 (56,7%) - средней степени дифференцировки (сумма баллов 5-6), у 43 (23,9%) - низкодифференцированная форма аденокарциномы. Локализованные формы РПЖ были преимущественно представлены высоко- и умеренно дифференцированными аденокарциномами (90,6%).

Ш до 4 нг/мл В 4-10 нг/мл ■ более 10 нг/мл

Пациенты с Пациенты с Пациенты с Пациенты с Пацненты с Пациенты с ХП ША ДГПЖ ДГПЖ и ПИН локализ. РПЖ местно-распр. мегастэтич

РПЖ РПЖ

Рис.5. Частота и уровень повышения ПСА у пациентов с заболеваниями предстательной железы.

Анализируя содержание половых гормонов в крови, мы установили, что при РПЖ, по мере увеличения стадии опухолевого процесса, наблюдается тенденция к снижению уровня тестостерона и дигидротестостерона, хотя показатели достоверно не отличались от нормы. Полученные нами результаты согласуются с опубликованными данными [Печерский A.B. и соавт., 2005].

Структура паразитоценозов секрета ПЖ при локализованной аденокарциноме в целом не отличалась от таковой при ХП, ДГПЖ и ДГПЖ с ПИН

и отражала общую тенденцию, свойственную хроническому воспалению и малигнизации, - снижение местной неспецифической реактивности ткани ПЖ в виде пролиферации в ее секрете условно-патогенных микроорганизмов. При РПЖ высок процент пациентов, инфицированных ЦМВ (67,6%). Нельзя исключить, что это свидетельство иммунной депрессии, на фоне которой развивается опухолевый процесс, а также следствие возможной онкогенной активности ЦМВ, обнаруженной другими исследователями [Андабеков Т.Т. и соавт., 2009].

Опухолевая трансформация ПЖ может быть связана с биологическими эффектами гормонов гипофиза и эпифиза и, в первую очередь, мелатонина, когда при локализованной и местно-распространенной формах выявлено повышение экскреции, а при метастатической форме РПЖ - снижение экскреции с мочой метаболита мелатонина (табл.7). При локализованном РПЖ экскреция 6-сульфатоксимелатонина с мочой коррелировала с повышением в крови уровня свободного ПСА (г= 0,603), что указывает на перспективы использования данного показателя в комплексной диагностике РПЖ на ранних стадиях заболевания. Этот неинвазивный показатель при РПЖ может быть дополнительным значимым диагностическим критерием в оценке стадии опухолевого процесса.

Таблица 7

Экскреция 6-сульфатоксимелатонина с мочой при заболеваниях

предстательной железы

Группа обследованных Экскреция 6-сульфатоксимелатонина с мочой, нг/час

Практически здоровые мужчины 41-55 лет, п=20 835,5±19,3

Пациенты с ХП IIIА категории, п=60 926,0±22,9*

Пациенты с ДГПЖ, п=50 985,7±20,3*

Пациенты с ДГПЖ и ПИН, п=60 1257,3±24,1**

Пациенты с локализованным РПЖ, п=53 1695,7±38,6**У

Пациенты с местно-распространенным РПЖ, п=98 1924,0±67,1*4*

Пациенты с метастатическим РПЖ, п=29 580,7±28,5*"у*4

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых мужчин (р<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ХП (р<0,05); V - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ДГПЖ и ПИН (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с локализованным РПЖ (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ (р<0,05).

Показатели пролиферативной активности у пациентов с РПЖ превосходили соответствующие значения у больных с ДГПЖ и ПИН, также при РПЖ отмечены максимальные значения площади экспрессии проапоптозного фактора Ьс1-2 (табл.8).

Показатели клеточного обновления эпителиальных клеток предстательной железы у пациентов

с опухолями предстательной железы

Группы обследованных

Показатель Мужчины, 41 годи старше, п=20 Пациенты с ДГПЖ и ПИН в/ст., п=42 Пациенты с локализованным РПЖ, п=53 Пациенты с местно-распространенным РПЖ, п=98 Пациенты с метастатическим РПЖ, п=29

Кл-67 Площадь экспрессии, % 3,57±0,79 23,60±1,45* 31,55±1,38*# 45,59±1,37*"* 53,47±1,23**"

Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,33±0,05 0,40±0,03 0,59±0,05** 0,68±0,03*#* 0,75±0,05***

Площадь экспрессии, % 1,95±0,17 8,56±0,87* 28,76±1,39*# 31,64±1,95** 56,40±2,18****

СусНпБ, Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,29±0,04 0,33±0,03 0,53±0,05*" 0,60±0,02*# 0,68±0,04*#*

Площадь экспрессии, % 0 3,45±0,4б 17,50±0,52* 20,47±1,64* 45,72±1,23***

р53 Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0 0,30±0,03 0,40±0,04 0,52±0,02#* 0,6 7±0,03***

Площадь экспрессии, % 2,60±0,67 24,54±0,83* 36,25±2,44** 39,42±1,75** 40,78±2,35**

Ъс1-2 Оптич.плотность экспрессии, опт.ед. 0,28±0,06 0,40±0,05 0,58±0,05** 0,62±0,03*# 0,67±0,06*#

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе мужчин без патологии мочеполовых органов (р<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов ДГПЖ и ПИН (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с локализованным РПЖ (р<0,05); * * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ (р<0,05).

Характеристика экспрессии клеток предстательной железы, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1, синтазе оксида

азота, субстанции Р, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, рецепторам эпидермального фактора роста, рецепторам _андрогенов и эстрогенов у пациентов с опухолями предстательной железы_

Площадь экспрессии Группы обследованных

Мужчины, 41 год и старше, п=20 Пациенты с ДГПЖ и ПИН в/ст., п=42 Пациенты с локализованным РПЖ, п=53 Пациенты с местно-рас-пространен-ным РПЖ,п=98 Пациенты с метастатическим РПЖ, п=29

Мелатонин-иммунопозитивные клетки, % 2,47±0,15 27,53±0,60* 4,24±0,60* 3,63±0,37" 0,74±0,24* *

Еп(1-1- иммунопозитивные клетки,% 6,34±0,27 28,34±0,40* 42,77±1,49*" 55,29±1,13*** 53,62±1,55*"*

ЫО-синтаз-иммунопозитивные клетки, % 5,31±0,20 21,13±0,34* 40,65±1,39** 54,74±0,98*** 57,83±0,34***

8Р-иммунопозитивные клетки, % 1,32±0,09 1б,68±0,77* 13,45±0,92* 17,42±0,87* 18,33±1,12*

УЕОР-иммунопозитивпые клетки, % 2,93±0,20 4,78±0,69 1б,63±1,20*# 25,82±0,95*** 36,88±1,34*"*

БОРЯ, % 2,11±0,21 13,45±0,57* 22,45±1,35** 30,38±1,44*#* 43,40±1,87*"*

АЯ, % 71,20±1,55 68,44±2,29 79,70±1,58*# 76,84±1,62*# 49,66±2,44* **

ЕЯ, % 2,95±0,19 7,69±0,65» 13,53±0,85*|! 21,50±1,44*"* 23,77±1,82***

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе мужчин без патологии мочеполовых органов (р<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов ДГПЖ и ПИН (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с локализованным РПЖ (р<0,05); - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах пациентов с локализованным и местно-распросграненным РПЖ (р<0,05).

Срыв центральных регуляторных механизмов (эпифиз) - снижение синтеза мелатонина

Повышение площади экспрессии рецепторов андрогенов в ПЖ

Повышение площади экспрессии эпителиальных клеток ПЖ, иммунопозитивных к мутантному белку р53

Повышение площади экспрессии эпителиальных клеток ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1, сшгтазе оксида азота

Нарушение процессов клеточного обновления с активацией пролиферации и угнетением апоптоза клеток эпителия ПЖ

Повышение площади экспрессии эпителиальных клеток ПЖ, иммунопозитивных к УЕОР и рецепторам ЕСгР

Снижение площади экспрессии эпителиальных клеток ПЖ и толстой кишки, иммунопозитивных к мелатонину

РАК предстательной железы СМУ-инфекция предстательной железы

Рис.6. Некоторые механизмы онкогенеза при раке предстательной железы.

Таким образом, в соответствии с общебиологическнми закономерностями последовательно от ХП до ПИН и РПЖ нарастают пролиферативная активность клеток и антиапоптозные влияния. Пролиферативная активность эпителия ПЖ (по маркерам К ¡-67 и циклина 01) возрастает при снижении степени дифференцировки аденокарциномы. Экспрессия мутантного белка р53 была характерна в большей степени для пациентов с РПЖ; установлена корреляция этого маркера со степенью дифференцировки опухоли по шкале Глисона (г= 0,593) со стадией заболевания (1= 0,621).

Развитие РПЖ ассоциировано с повышением площади и оптической плотности экспрессии эпителиоцитов ПЖ, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, УЕОР, рецепторам эпидермального фактора роста и снижением площади экспрессии мелатонина. Указанные изменения усугубляются по мере опухолевой профессии. Метастазирование РПЖ ассоциировано с нарастанием площади экспрессии маркеров пролиферации (К>67 и циклина Б1), мутантного белка р53, эпителиальных клеток ПЖ, иммунопозитивных к УЕСгР, рецепторов ЕйР. Важно подчеркнуть, что в ходе наших исследований изменения количественной плотности клеток ДЭС были обнаружены не только в пораженной опухолью ткани ПЖ, но и в биоптатах вне опухоли. Это позволяет рассматривать РПЖ как универсальный процесс, тесно связанный с нарушением местного нейрогуморального гомеостаза, а анализ не пораженной опухолью ткани ПЖ может быть информативным для пристального поиска опухоли в других зонах ПЖ. Экспрессия А11 при РПЖ зависела от стадии опухолевого процесса: нами выявлены повышение площади и оптической плотности экспрессии А11 при локализованном и местно-распространенном РПЖ и снижение количества положительно окрашенных ядер при метастатическом раке. Экспрессия ЕЯ нарастала соответственно местной распространенности опухолевого процесса (табл.9).

Морфометрические показатели компонентов ДЭС толстой кишки при РПЖ в основном соответствовали таковым при ДГПЖ и ПИН. Отличительной иммуногистохимической и морфометрической особенностью толстой кишки при РПЖ было значимое снижение площади экспрессии клеток колоноцитов, иммунопозитивных к мелатонину. Следовательно, при РПЖ происходит тотальное угнетение продукции эндогенных цитостатиков как на центральном уровне, так и местно - непосредственно в ПЖ и в прямой кишке. При динамическом наблюдении за пациентами с ХП, ДГПЖ и ПИН показатели экспрессии колоноцитов сигмовидной кишки, продуцирующих мелатонин, могут стать одним из надежных, доступных и менее травматичных, чем биопсия простаты, дополнительных критериев в ранней диагностике РПЖ.

Таким образом, РПЖ - многофакторное заболевание, в генезе которого имеют значение ХП, изменение уровня андрогенов и экспрессии их рецепторов, повышение экспрессии проонкогенов (р53), факторов роста (УЕОР) и их рецепторов (ЕОРЛ), тесно связанные с нарушением экспрессии компонентов ДЭС ПЖ (рис.6). Нейрогуморальные нарушения инициируют пролиферативную активность и угнетение апоптоза опухолевых клеток, влияют на ангиогенез опухоли. Полученные нами результаты исследований позволяют рассматривать онкогенез в ПЖ как универсальный процесс, тесно связанный с нарушением

местного нейрогуморального гомеостаза. При РПЖ андрогены, действуя через АЯ, выступают как опухолевые промоторы через рецепторный механизм, который ведет к нарушению клеточного обновления. Эти процессы модулируются большим количеством факторов и генными детерминантами, которые кодируют ферменты и рецепторы, участвующие в метаболизме и действии стероидных гормонов.

Нами проанализированы результаты лечения 120 пациентов, страдающих местно-распространенным (98 пациентов) и метастатическим (22 пациента) РПЖ, которым была выполнена двухсторонняя субкапсулярная орхэктомия. У всех пациентов хирургическая кастрация сочеталась с приемом антиандрогенов (флутамид 750 мг в сутки). Результаты лечения оценивали через 24-32 недели; за этот период наблюдения гормонорезистентный рак ПЖ (ГРР ПЖ) диагностировали у 22 (18,3%) пациентов.

Анализируя механизмы гормонорезистентности РПЖ, мы отметили, что первоначальных различий в клинических проявлениях, в уровне стероидных гормонов в крови при ГРР ПЖ и гормоночувствителыюм РПЖ не было. У пациентов с ГРР ПЖ уровень общего ПСА был статистически значимо ниже соответствующего значения при гормоночувствителыюм РПЖ. Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов [Белохвостов А.С. и соавт., 2003] в том, что в ряде случаев ПСА не может служить маркером ГРРПЖ в связи с андрогенной регуляцией его секреции.

Среди пациентов с гормоночувствительным РПЖ у 13,3% верифицирована высокодифференцированная аденокарцинома; у 68,4% - умеренно дифференцированная аденокарцинома; 18,3% пациентов страдали низкодифференцированной аденокарциномой ПЖ. В противоположность сказанному, ГРР ПЖ в большинстве случаев (81,8%) был представлен низкодифференцированной аденокарциномой.

Анализ экспрессии иммуногистохимических маркеров до начала лечения, проведенный ретроспективно, показал, что гормонорезистентность при РПЖ ассоциирована с высокой пролиферативной активностью эпителия, снижением площади и оптической плотности экспрессии ЛЯ, повышением площади экспрессии клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, УЕСР, рецепторам ЕСБ, и уменьшением площади экспрессии мелатонин-иммунопозитивных клеток.

Полученные нами данные позволили сформулировать новую гипотезу регуляции опухолевой прогрессии при РПЖ. Гиперэкспрессия АЯ в предстательной железе характерна как для ДГПЖ, так и для высоко- и умеренно дифференцированного РПЖ. РПЖ низкой дифференцировки сопровождается снижением количества АЯ. Андрогеннезависимым механизмом регуляции опухолевой прогрессии может выступать нейроэндокришшй дисбаланс в простате с гиперэкспрессией эндотелина-1, синтазы оксида азота и снижением антипролиферативного влияния мелатонина. НЭК облегчают экспансию субпопуляций раковых клеток в пределах первичной опухоли за счет формирования разрешающей окружающей среды под воздействием паракринных факторов роста, стимулируют пролиферативную активность опухолевых клеток, экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕвЕ) и появление очагов неоваскуляризации вокруг НЭК.

Результаты исследования позволяют заключить, что иммуногистохимическое исследование экспрессии AR при РПЖ может быть значимым индикатором течения заболевания. Очевидно, что потеря опухолевыми клетками экспрессии AR будет сопровождаться потерей регуляции со стороны андрогенной сигнальной системы и развитием андрогенной резистентности. Повышение экспрессии клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота и гипоплазия мелатониниммунопозитивных клеток в околоопухолевой ткани ПЖ могут служить, наряду со снижением экспрессии AR, независимыми прогностическими фактороми развития ГРРПЖ.

Диагностика РПЖ на ранних этапах развития опухоли очень сложна. Использованная в работе методика регрессионного анализа позволила разграничить ХП и локализованный РПЖ. Согласно полученным результатам, наиболее значимыми клиническими и инструментальными критериями в разграничении ХП и локализованного РПЖ являются: уровень ПСА крови (Х2); ночная экскреция мелатонина (Х5); площадь экспрессии Ki-67 (Хб) циклина D,(X7), белка р53 (Х8), белка bcl-2 (Х9) в эпителии ПЖ; площадь экспрессии клеток, иммунопозитивных к мелатонину (Хю), эндотелину-1 (Хц), синтазе оксида азота (Xj2) в ПЖ; площадь экспрессии рецепторов EGF в ПЖ (Хн).

Предложена диагностическая формула, позволяющая разграничить ХП и локализованный РПЖ:

Y= -0,204646+0,002606693*Х2+0,0000868* X¡+0,003154422* Х<,+ 0,006001796* X7+0,00775461* Xs+ 0,001957699* Х9-0,004623515* X ю+0,005383303* X и +0,00221561* X |2 +0,009344576*о X м,

где Y- целевая функция, а - коэффициент регрессии, X - определяемые факторы. При значениях целевой функции Y> 1 можно предполагать у больного РПЖ; при Y<1 - ХП. При групповой проверке на независимой выборке 30 пациентов с ХП и 30 пациентов с РПЖ результативность предложенной дифференциально-диагностической математической модели обеспечивала 75% правильного диагноза.

Нами разработан дифференциально-диагностический алгоритм при объемных образованиях в ПЖ (ДГПЖ, ДГПЖ и ПИН, РПЖ). Согласно полученным данным, наиболее значимыми критериями в дифференциальной диагностике РПЖ, ДГПЖ и ПИН и ДГПЖ служат: в крови - уровень ПСА (Xi); в секрете ПЖ -' наличие маркеров CMV (Х4); в полусуточной порции мочи -экскреция мелатонина (Х5); в эпителии ПЖ (в биоптате из опухоли) - площадь экспрессии Ki-67 (Х6), циклина Dj (Х7), белка р53 (Х8), белка bcl-2 (Х9); в биоптате ПЖ вне опухоли - площадь экспрессии клеток, иммунопозитивных к мелатонину (Хю), к эндотелину-1 (Хц), синтазе оксида азота (Х!2), VEGF (Х)3).

По результатам регрессионного анализа предложена формула, позволяющая проводить дифференциальную диагностику при опухолевых образованиях в ПЖ: Y=- 0,8463694+0,003941466*Х3+0,052Ш796*Х4+0,000328667*Х5 -0,01323358* X6+0)00640n63*X7+0,014759431*Xg+0,008196143*X9+0,017856687*X,o +0,004902802* X <0 +0,02558583* X п+0,031346102* X 13,

где Y- целевая функция, а - коэффициент регрессии, X - определяемые факторы.

При значении целевой функции Y> 1,88, можно предполагать у пациента РПЖ. При значении целевой функции 0,94<Y<1,88, можно думать о наличии у пациента ДГПЖ и ПИН. При значении целевой функции Y<0,94, можно предполагать у пациента ДГПЖ.

При групповой проверке на независимой выборке 30 пациентов с РПЖ, 30 - с ДГПЖ и ПИН и 30 - с ДГПЖ результативность предложенной нами диагностической модели обеспечивала 80% правильного диагноза.

Нами выделены наиболее значимые критерии ГРРПЖ, среди них: степень дифференцировки опухоли по Глисону (Х4); площадь экспрессии AR(X5) в ПЖ; площадь экспрессии Ki-67 (Х7), циклина Di (Х8), белка р53 (Х9), белка bcl-2 (Хю) в эпителии ПЖ; площадь экспрессии клеток, иммунопозитивных к эвдотелину-1 (Х)2), синтазе оксида азота в ПЖ (Хв).

На основании регрессионного анализа этих признаков была предложена формула, позволяющая прогнозировать ГРРПЖ:

Y=-0,8996472+0,073938907* Х4-0,004601458* X5+0,002742131* X, +0,009776856*Х 8 +0,00401*Х Э+0,000775269*Х W+0,000927379*X ,2+0,01049768Х и,

где Y- целевая функция, а - коэффициент регрессии, X - определяемые факторы.

При значении целевой функции Y> 0,690 можно предполагать у пациента ГРРПЖ, при Y<0,690 можно предполагать у пациента гормоночувствительный вариант опухоли.

При групповой проверке на независимой выборке 30 пациентов с гормоночувствительным РПЖ и 25 пациентов с ГРРПЖ результативность предложенной модели обеспечивала 85,5% правильного прогноза.

Таким образом, диагностика РПЖ и прогноз ГРРПЖ до начала антиандрогенной терапии могут базироваться не только на традиционных клинико-лабораторных и морфологических критериях, но и на результатах комплексного иммуногистохимического исследования экспрессии клеток ДЭС ПЖ, продуцирующих эндотелии-1, мелатонин и синтазу оксида азота, факторов роста (VEGF) и их рецепторов (EGF). Анализ экспрессии эпителиальных клеток слизистой оболочки сигмовидной кишки, продуцирующих мелатонин, может служить одним из надежных дополнительных критериев в ранней диагностике РПЖ.

Результаты исследования могут быть использованы для динамического наблюдения за пациентами с ХП, ДГПЖ и ПИН с целью ранней диагностики РПЖ.

ВЫВОДЫ

1. Хронический простатит, доброкачественная гиперплазия и рак простаты имеют сходные клинические, лабораторные и ультразвуковые проявления, не позволяющие четко дифференцировать заболевания предстательной железы между собой. У большинства пациентов одновременно определяется несколько патологических процессов: доброкачественная гиперплазия предстательной железы у 61,5%; ДГПЖ с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени у 100% больных ассоциирована с хроническим простатитом; рак

у 58,9% пациентов сочетается с доброкачественной гиперплазией предстательной железы; в 100% случаев - с хроническим простатитом.

2. Хронический простатит ассоциирован с повышением экспрессии клеток, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1, синтазе оксида азота и субстанции Р при отсутствии изменений экспрессии клеток, иммунопозитивных к сосудисто-эндотелиальному фактору роста, рецепторам эпидермального фактора роста, андрогенов и эстрогенов. Изменения местной эндокринной регуляции коррелируют с интенсивностью болевого синдрома, дизурии и максимально выражены при хроническом абактериальном простатите.

3. Характер клинического течения хронического простатита определяется как паразитоценозом простаты, структурными особенностями ее эндокринных клеток, так и состоянием толстой кишки. При сходном спектре паразитоценозов и вовлечении в патологический процесс толстой кишки с развитием ее воспалительных, дисбиотических нарушений, при изменении количественных характеристик компонентов ее диффузной эндокринной системы течение болезни становится торпидным.

4. Психологически статус пациентов с хроническим простатитом во многом определяет эффективность лечения: высокий уровень реактивной и личностной тревожности, ипохондрические черты личности, депрессивный синдром создают предпосылки для рефрактерного течения обострения. Включение в комплексную терапию обострения хронического абактериального простатита препарата агомелатин по 25 мг в сутки в течение 8 недель обеспечивает уменьшение хронической тазовой боли, дизурии, улучшение эректильной функции, эмоционального фона, повышение качества жизни.

5. В развитии доброкачественной гиперплазии предстательной железы существенное значение имеет дисбаланс нейроэцдокринной регуляции в простате с повышением экспрессии эпителиоцитов, иммунопозитивных к эндотелину-1, рецепторов эпидермального фактора роста и высокой экспрессией рецепторов эстрогенов; морфометрические изменения клинически коррелируют со степенью обструктивных расстройств, морфологически - с пролиферативной активностью железистого эпителия.

6. При доброкачественной гиперплазии простаты гиперэкспрессия эпителиоцитов предстательной железы, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, рецепторам эпидермального фактора роста на фоне повышенной количественной плотности маркеров пролиферации (Кз-67 и циклина БО и антиапоптозного фактора Ьс1-2 становится предиктором простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени.

7. Включение дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки в течение 12 недель в комплекс лечения и предоперационной подготовки пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени способствует редукции клинических проявлений, уменьшению объема простаты, уменьшению пролиферативной активности ее эпителия; снижаются частота выявления и степень собственно простатической интраэпителиальной неоплазии.

8. Рак предстательной железы ассоциирован с повышением площади и оптической плотности экспрессии эпителиоцитов предстательной железы,

иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, рецепторов эпидермального фактора роста и снижением площади экспрессии мелатонина. Указанные изменения обнаруживаются в не пораженных опухолью участках железы, нарастают при опухолевой прогрессии; они могут быть использованы как дополнительные независимые критерии риска развития рака и оценки стадии опухолевого процесса.

9. Гормонорезистентность при раке предстательной железы чаще всего (в 81,8% случаев) развивается при низкой дифференцировке аденокарцином, высокой экспрессии в ткани опухоли маркеров пролиферации, при снижении площади и оптической плотности экспрессии рецепторов андрогенов, повышении площади экспрессии эпителиоцитов, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, сосудисто-эндотелиального фактора роста, рецепторов эпидермального фактора роста и при уменьшении площади экспрессии мелатонин-иммунопозитивных клеток.

10. В развитии заболеваний предстательной железы существенное значение имеют изменения продукции эпифизарного мелатонина. При хроническом простатите, доброкачественной гиперплазии предстательной железы с простатической интраэпителиалыюй неоплазией, локализованной и местно-распространенной формах рака предстательной железы экскреция 6-сульфатоксимелатонина возрастает, достигая максимальных значений при раке; на этапе метастазирования опухоли показатель экскреции 6-сульфатоксимелатонина снижается.

11. Предложенные математические модели, основанные на клинических, лабораторных, морфологических и иммуногистохимических критериях, могут быть использованы для ранней диагностики рака предстательной железы, ассоциированного с хроническим простатитом, с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, в дифференциальной диагностике объемных образований в простате, при прогнозировании гормонорезистентности аденокарциномы простаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования пациентов с хроническим простатитом в целях профилактики рефрактерного течения болезни целесообразно включение психологического тестирования (сокращенный многофакторный опросник для исследования личности, госпитальная шкала тревоги и депрессии, тест Спилбергера-Ханина), консультации врача-психотерапевта.

2. Пациентам с рефрактерным абактериальным хроническим простатитом (III NIH) рекомендуется включать в комплексное лечение препарат агомелатин по 25 мг/сутки в течение 8 недель.

3. В план обследования пациентов с хроническим простатитом, следует включать консультацию врача-гастроэнтеролога, проведение анализа микробиоценоза толстой кишки; при наличии кишечной дисфункции -колоноскопию. Эффективное лечение воспалительных и дисбиотических нарушений толстой кишки способствует более быстрому достижению качественной ремиссии хронического простатита.

4. Пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и простатической интраэпителиапьной неоплазией в процессе предоперационной подготовки показано назначение дутастерида 0,5 мг в сутки течение 12 недель, что обеспечивает регрессию клинических проявлений; уменьшение объема простаты; снижение пролиферативной активности эпителия железы; у 37,5% пациентов исчезают морфологические признаки простатической интраэпителиальной неоплазии.

5. При опухолевых образованиях в предстательной железе на начальных этапах диагностического поиска могут быть использованы результаты иммуногистохимического и морфометрического анализов колонобиоптатов, поскольку простатическая интраэпителиальная неоплазия сопровождается повышением площади экспрессии клеток, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1 и синтазе оксида азота, а рак предстательной железы ассоциирован с низкой экспрессией колоноцитов, продуцирующих мелатонин. Повторная колонобиопсия, в отличие от повторной биопсии простаты, как менее травматичный метод может быть использована для динамического наблюдения за пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

6. Показатель экскреции 6-сульфатоксимелатонина с мочой может быть рекомендован в качестве значимого дополнительного неинвазивного критерия скрининговой диагностики стадии рака предстательной железы: для локализованной и местно-распространенной стадий типично повышение, для метастатической стадии - снижение показателя экскреции метаболита мелатопина.

7. При прогнозировании гормонорезистентности аденокарциномы предстательной железы могут быть использованы следующие морфологические критерии: в ткани аденокарциномы - степень ее дифференцировки и пролиферативная активность эпителиоцитов (по маркерам Кь67, циклин Dl, белок Ьс1-2), площадь экспрессии рецепторов андрогенов; вне ткани опухоли -повышение площади экспрессии эндокринных клеток предстательной железы, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, уменьшение площади экспрессии мелатонин-иммунопозитивных клеток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Урогенитальный хламидиоз у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы / Б.И. Блюмберг, М.Л.Рыжкова, В.М. Попков и др. // Проблемы уретрита, стриктур уретры и валеологии: Матер.конф. - Ростов-на-Дону, 1999.-С. 49-50.

2. Метод комбинированной консервативной терапии в лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты, осложненной хроническим простатитом / Б.И. Блюмберг, М.Л. Рыжкова, В.М. Попков и др. // Проблемы уретрита, стриктур уретры и валеологии: Матер, конференции. - Ростов-на-Дону, 1999.-С. 50-51.

3. Диагностическое значение простат-специфического антигена у больных раком предстательной железы / В.А. Спирин, В.М. Попков, Ю.И. Митряев и др. // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Матер. III Всерос. науч. конф.-М.,1999.-С.96-97.

4. Трансуретральная резекция в лечении больных раком предстательной железы / В.А. Спирин, В.М. Попков, Ю.И. Митряев и др. // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Матер. III Всерос. науч. конф.- М.,1999.-С.98-99.

5. Значение и эффективность местной терапии хронического простатита / В.А. Спирин, B.C. Липский, В.М. Попков и др. // Современные аспекты диагностики и лечения хронического простатита. - Курск, 2000.-С. 139-140.

6. Преимущества и недостатки визуальной лазерной коагуляции и вапоризации доброкачественной гиперплазии простаты/ В.С.ЛипскиЙ, В.А.Спирин, В.М. Попков и др.// Достижения и перспективы развития урологии: Матер, конф.-Екатеринбург, 2000.-С.64-67.

7. Пути профилактики воспалительных осложнений в эндоскопической хирургии предстательной железы/ В.М.Попков, В.А.Спирин, Б.И. Блюмберг и др. // Матер, пленума правления Российского общества урологов. - Киров, 2000.-С. 82.

8. Лазерная и электровапоризация в эндоскопическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы / B.C. Липский, В.А. Спирин, В.М. Попков и др. // Матер. 10-го Российского съезда урологов. - М., 2002. - С.149.

9. Попков, В.М. Афродор 2000 в терапии эректильной дисфункции у больных хроническим простатитом/ Б.И.Блюмберг, В.М.Попков, В.В. Пыж // Ацдрология и генитальная хирургия. - 2002,- ТЗ.-С.З.

10. Сравнительный анализ различных методов визуальной лазерной простатэктомии при лечении ДГПЖ / П.В. Глыбочко, В.А. Спирин, В.М. Попков и др. // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Матер, научно-практической конф,- Железноводск, 2002. - С.205-207.

11. Попков, В.М. Аспекты уменьшения осложнений при трансуретральной резекции у больных раком предстательной железы с острой задержкой мочи/

B.М.Попков, М.И.Назаров, П.В.Спирин // Матер. V научно-практической конф. -Обнинск, 2003. -С.37-38.

12. Некоторые причины возникновения воспалительных осложнений в эндоскопической хирургии простаты и мочевого пузыря / П.В. Глыбочко, В.А. Спирин, В.М. Попков и др. // Актуальные вопросы хирургии. - Саратов, 2003.-

C. 189-190.

13. Попков, В.М. Опыт применения первого отечественного альфа-1-адреноблокатора артезина (доксазозина) в лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы/ В.М.Попков, П.В.Глыбочко, Б.И.Блюмберг // Человек и лекарство: Матер. XI Российского национального конгресса. -М.,2004. - С.88-89.

14. Факторы, приводящие к возникновению и рецидиву хронического простатита / П.В. Глыбочко, B.C. Липский, В.М. Попков и др. // Матер, пленума правления российского общества урологов.- Саратов,2004. - С.40-41.

15. КВЧ-терапия больных хроническим уретропростатитом / П.В. Глыбочко, Б.И. Блюмберг, С.А. Суворов, В.М. Попков // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2004.- №2,- С.19-22.

16. Состояние микробиоценоза кишечника у больных хроническим простатитом / В.М. Попков, П.В. Глыбочко, Б.И. Блюмберг и др.// Матер, пленума правления российского общества урологов. - Саратов, 2004. - С.41-42.

17. Попков, В.М. Выявление антигенов оппортунистических микроорганизмов в отпечатках ткани доброкачественной гиперплазии предстательной железы, осложненной хроническим простатитом /П.В. Глыбочко, В.М. Попков, Т.А. Гасанова //Матер, пленума правления российского общества урологов. - Саратов, 2004.- С. 119-120.

18. Лечение больных хроническим простатитом препаратом тарицин / П.В. Глыбочко, М.И. Назаров, В.М. Попков и др. // Матер, пленума правления российского общества урологов. - Саратов, 2004. - С.412.

19. Эффективность и безопасность применения препарата «Импаза» при лечении эректильной дисфункции у больных хроническим абактериальным простатитом / П.В. Глыбочко, В.М. Попков, С.А. Твердохлеб, Б.И. Блюмберг // Мужское здоровье: Матер. 2-ой Всерос. конф. - М., 2005. - С. 295-296.

20. Popkov, V.M., The research of prostate gland secretion microflora compositeon acainst drainace technigue at inveterate infections obstructive prostatitis / V.M.Popkov, B.I.Blumberg, A.N. Kulichenko // European Journal of natural histori. -2006. - №4. - P.98-99.

21. Попков, В.М. Значение смешанных инфекций при хроническом простатите / В.М.Попков, A.A. Чураков // Актуальные вопросы урологии и нефрологии: Сб. науч.тр. - Балаково, 2006.-С.77-78.

22. Реабилитация больных с хроническим простатитом / П.В. Глыбочко, В.М. Попков, АЛ. Свистунов и др. И Реабилитационные технологии XXI века: Сб. научн.тр.межрегиональной научно-практической конф. Вып. I. - Саратов,2006. - С.32-33.

23. Анаэробные паразитоценозы мочевыводящих путей как фактор риска острого пиелонефрита / Г1.В. Глыбочко, К.А. Хачатуров, В.М. Попков и др. // Урология. -2006. - №2. - С.50-54.

24. Изучение состава микрофлоры секрета простаты на фоне дренирующих процедур при хроническом инфекционном обструктивном простатите/ А. А. Чураков, В.М. Попков, Б.И. Блюмберг и др.// Фундаментальные исследовання.-2006.-№7.-С.49-50.

25. Роль микробного фактора в развитии хронического простатита / A.A. Чураков, В.М. Попков, Б.И. Блюмберг и др. // Мужское здоровье: Матер. 3-й Всерос. конф. - М., 2006. - С. 187-188.

26. Хронический простатит. Роль микробного фактора (обзор) /A.A. Чураков, А.Н. Куличенко, В.М. Попков, П.В. Глыбочко; Саратовский государственный медицинский университет. - Саратов, 2006.-15с.- // Депонированная научная работа. - № 1004-В-2006 от 26.07.2006. -15с.

27. Попков, В.М. Комплексная физиотерапия хронического простатита категории II / В.М. Попков //Мужское здоровье: Матер. 3-й Всерос. конф.-М.,2006.-С.44-45.

28. Эндоскопическая хирургия инфравезикальной обструкции после аденомэктомии/ В.М.Попков, А.Н. Понукалин, Б.И. Блюмберг и др. // Достижения в лечении заболеваний верхних мочевых путей и уретры: Матер, пленума Российского общества урологов. - Екатеринбург, 2006. -С.371-372.

29. КВЧ-терапия воспалительных заболеваний мочеполовой сферы у мужчин / П.В. Глыбочко, С.А. Суворов, В.М. Попков и др.//Биомедицинские технологии и радиоэлектроника.- 2006,- Kai-2.-С. 21-26.

30. Попков, В.М. Трансуретральная резекция у больных раком предстательной железы/ В.М.Попков, А.Н. Понукалин, Б.И. Блюмберг // Матер. XI съезда урологов России. - М.,2007. - С. 132.

31. Попков, В.М. Комбинированная физиотерапия хронического инфекционного простатита/ A.A.Чураков, В.М.Попков, Б.И.Блюмберг // Урология. - 2007. - №1 -С.-61-65.

32. Попков, В.М. Морфологическая диагностика возрастных изменений мужских половых желез/ П.В.Глыбочко, Ю.Д.Алексеев, В.М.Попков: Монография. - Саратов, 2007,- 150с.

33. Photoselective of benign prostate hyperplasia using greenlight PV / P.V. Glybochko, V.M. Popkov, A.N. Ponukalin, P.Yu. Zaigralov // Abstracts of 13th International Congress of the European Medical Laser Association. - Helsinki, 2008. -Vol. 5. -S.42.

34. Попков, В.М. Хронический простатит: современные методы диагностики и лечения/ Б.И. Блюмберг, АА.Чураков, В.М.Попков: Учебно-методическое пособие. - Саратов, 2008. - 56с.

35. Попков, В.М. Характер колоректальной патологии при хроническом простатите/ В.М.Попков // Здоровье и образование - XXI век; инновационные технологии в биологии и медицине: Матер. X Международного конгресса. - М 2009.-С.586.

36. Трансуретральная электрорезекция Greenlight PV в лечении аденомы предстательной железы / В.М. Попков, А.Н. Понукалин, Б.И. Блюмберг, П.Ю. Заигралов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - №5. - С.41-42.

37. Попков, В.М. Клинические и функционально-морфологические особенности толстой кишки при хроническом простатите /В.М.Попков // Инновации в медицинском образовании и науке,- Саратов, 2010. - С. 173-177.

38. Попков, В.М. Клинико-диагностическое значение нарушений клеточного обновления эпителиоцитов при опухолях простаты /В.М.Попков // Инновации в медицинском образовании и науке. - Саратов, 2010. - С.178-181.

39. Попков, В.М. Применение мелатонина в комплексном лечении хронического простатита /В.М.Попков // Человек и лекарство: Матер. 17-го Национального конгресса. - М.,2010. - С.22-23.

40. Попков, В.М. Роль маркеров клеточного обновления эпителиальных клеток простаты в ранней диагностике рака предстательной железы /В.М.Попков // Мужское здоровье: Матер. 6-го Российского конгресса,- М.,2010. - C.251-2S3.

41. Попков, В.М. Маркеры пролиферации и апоптоза в диагностике рака предстательной железы /В.М.Попков // Матер, пленума Российского общества урологов. - Краснодар, 2010. - С. 191.

42. Попков, В.М. Нейроэндокринные аспекты онкогенеза в предстательной железе/ П.В.Глыбочко, В.М. Попков // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. -Т.6.-№1. - С.164-170.

43. Попков, В.М. Клинико-диагностическое значение изменений толстой кишки при хроническом простатите/ Попков В.М., Глыбочко П.В. // Саратовский научно-медицинский журнал. -2010. - Т.6.-№2. - С.453-457.

44. Попков, В.М. Колоректальная патология как клиническая маска хронического простатита/ В.М.Попков, П.В. Глыбочко, Б.И. Блюмберг // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. - №2. -С.58-63.

45. Попков, В.М. Прогностическое значение молекулярных маркеров при опухолях предстательной железы // Медицинская наука и образование Урала. -2010. - №2. - С.30-34.

46. Попков, В.М. Некоторые механизмы онкогенеза и гормонорезистентности при опухолях предстательной железы/ В.М. Попков, Б.И. Блюмберг, П.В. Спирин //Медицинский вестник Башкортостана. - 2010. -Т.5.-№4. - С.42-46.

47. Попков, В.М. Нейроиммуноэндокринные маркеры в диагностике и прогнозе течения рака предстательной железы/ Глыбочко П.В., Попков В.М., Блюмберг Б.И. // Урология. - 2010. - №4. - С.72-75.

48. Сравнительный анализ данных клинико-лабораторных и лучевых методов диагностики при раке предстательной железы с учетом гистоморфологической градации опухоли по шкале Глисона / П.В. Глыбочко, В.М. Попков, Т.Г. Хмара и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т.6.- №2. - С.446-453.

49. Применение метода автоматизированной морфометрической оценки экспрессии иммуногистохимических маркеров в диагностике рака предстательной железы и мочевого пузыря / В.М. Попков, А.Н. Понукалин, Г.Н. Маслякова, E.H. Цмокалюк и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. -Т.6.-№4. - С.845-849.

50. Попков, В.М. Клинико-диагностическое значение маркеров клеточного обновления и эндокринных клеток при заболеваниях предстательной железы/ В.М.Попков, Н.И.Братчиков, Б.И. Блюмберг // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011№1. - С.29-33.

51. Вероятность развития и своевременная диагностика возрастного андрогенного дефицита у мужчин молодого и среднего возраста / В.М. Попков, П.В. Спирин, Б.И. Блюмберг, Е.А.Мещерякова // Медицинский вестник Башкортостана.-2011.-№2.-С.133-136.

52. Сопоставление данных клинико-лабораторных лучевых методов диагностики при раке предстательной железы с гистоморфологической градацией опухоли по шкале Глисона/ Т.Г. Хмара, В.М. Попков, М.Л.Чехонацкая и др.// Лучевая диагностика и научно-технический прогресс в урологии: Матер. VII научно-практ. конф. с международным участием. - М., 2011.-С. 153-156.

53. Информативность современных лучевых методов диагностики рака предстательной железы / В.М. Попков, МЛ. Чехонацкая, Б.И. Блюмберг, Т.Г. Хмара и др. // Лучевая диагностика и научно-технический прогресс в урологии: Матер. VII научно-практ. конф. с международным участием. - М., 20II. - С. 150153.

54. Канцерогенез: Патофизиологические и клинические аспекты/Под общей ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова: Монография. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2011,- 600с.

Патенты на изобретения и полезные модели

1 .Патент на изобретение № 2306145 РФ Средство для лечения хронического простатита / О.В.Бейдик, П.В.Глыбочко, В. М. ГГопков, А.А.Свистунов, В.Н.Николенко, Д. А.Марков, Д. Ю.Потапов (ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского) № 2006109992; Заявл. 28.03 2006; Опубл. 20.09.2007, Бюл. №26.

2. Патент на полезную модель №94840 РФ Пункдионная световодная игла/ В.М.Попков, П.В. Глыбочко, П.В. Спирин (ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского). № 2010106507/22; Заявл. 24.02.2010; Опубл. 10.06.2010, Бюл. №16.

3. Патент на полезную модель № 94835 РФ Устройство иглы для трансректальной биопсии / В.М.Попков, П.В.Глыбочко, П.В. Спирин (ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского). № 2010106525/22;3аявл. 24.02.2010; Опубл. 10.06.2010, Бюл. №16.

4. Патент на полезную модель № 94836 РФ Устройство для трансректальной биопсии /авторы В.М.Попков, П.В.Глыбочко, П.В.Спирин (ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского). №2010106707/22; Заявл. 24.02.2010; Опубл. 10.06.2010, Бюл. №16.

5. Патент на полезную модель № 95522 РФ Устройство для комплексной магнитолазерной терапии/ В.М. Попков, П.В. Глыбочко, П.В.Спирин (ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского). № 2010106450/22;3аявл. 24.02.2010; Опубл. 10.07.2010, Бюл. № 19.

Список принятых сокращений

(a-MT6s) 6-сульфатоксимелатонин

ГРРПЖ - гормонорезистентпый рак предстательной железы

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДЭС - диффузная нейроэндокринная система

И111И1 - инфекции, передающиеся половым путем

ПЖ - предстательная железа

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия

ПСА - простатический специфический антиген

РПЖ - рак предстательной железы

ТРУЗИ - трансректалыюе ультразвуковое исследование

ХП - хронический простатит

AR -рецепторы андро генов

EGFR - рецепторы эпидермального фактора роста

End-I - эндотелии-1

ER - рецепторы эстрогенов

IIEF-5 - International Index of Erectile Function

IPSS - International Prostate Symptom Score

NO-синтаза - синтаза оксида азота

QoL - качество жизни

SP -субстанция Р

VEGF - сосудисто-эцдотелиальный фактор роста

Подписано в печать 21.11.2011. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 2,0 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 525.

Отпечатано с готового оригинал-макета Центр полиграфических и копировальных услуг Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство № 3117 410600, Саратов, ул. Московская, д.152, офис 19, тел. 26-18-19,51-16-28