Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Проницаемость гематоэнецефалического барьера у беременных, рожениц, плодов и новорожденных при ОПГ-гестозах



на правах рукописи УДК 618.3-008.6-039.12-085.254.1

КАРАГАНОВА Елена Ярославна

ПРОНИЦАЕМОСТЬ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА У ВЕРШЕННЫХ,РОЖЕНИЦ,ПЛОДОВ И НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ ОПГ-ГЕСТОЗАХ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1996

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Российского государственного медицинского университета

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Г.М.Савельевг доктор медицинских наук, профессор В.П.Чехонин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.М.Сидельникова доктор медицинских наук, профессор М.В.Федорова

Ведущее учреждение - Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится .......... 1996 г.

в часов на заседании специализированного совета

)Ё К-084.1403 Российского государственного медицинского университета по адресу: 117869, ул.Островитянова, I

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российскогс государственного медицинского университета.

Автореферат разослан .......... 1996 года

Ученый секретарь специализированного ученого совета кандидат медицинских наук, доцент

Л.В.Сапелкина

-I-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. ОПГ-гестозы занимают одно из ведущих мест в структуре патологии беременности, приводя к большому числу осложнений £0 время беременности и родов, высокой заболеваемости матерей после родов (Ю.И.Новиков,1982; Л.Н.Овечко-Филли-пова и соавт.,1989; Г.Т.Борсук и соавт.,1987).

Патогенез этой акушерской патологии, несмотря на большое количество исследований, посвяценных данному вопросу, остается до конца не выясненным (В.Н.Сероз и соавт,1989; Э.К.Айламазян, Т989; В.Д.Пейтжанова,1991; В.А.Мельников,1991;Е.И.11алахова,1993).

Общеизвестно, что нарастание тяжести ОПГ-гестоза, развитие преэклампсии всегда сопровождайся неврологическими симптомами. Основным элементом клиники эклампсии являются судороги. Это позволяет считать, что ведущим патогенетическим звеном этого заболевания должны быть расстройства деятельности центральной нервной системы (Л.С.Штерн,1935; Л.В.Тимошенко,1982; Э.К.Айламазян и соавт.,1991), В свою очередь немаловажную роль в возникновении патологических изменений ЦНС играет проницаемость гематоэнцефа-лического барьера (ГЭБ) (М.Бредбери,1983; В.П.Чехонин,1990). Согласно литературным данным динамические изменения проницаемости ГЭБ сопровождаются поступлением в кровь ыозгоспецифических веществ, в том числе и нейроспецифическнх белков (НСБ) (А.Ы.Под-лесный,1993; И.Г.Фетисова,1992;а.уогЪго<11;, А.Зозз±пэ1су 1985), которые локализованы в различных субклеточных органеллах и глии. В связи с тем, что организм в норме не обладает иммунологической толерантностью к мозговой ткани, компонентами которой являются НСБ, то при поступлении их в кровоток и взаимодействии с иммуно-коыпетентными клетками происходит выработка аутоантител (ААТ). ААТ при нарушенной проницаемости ГЭБ могут проникнуть в мозг, на-

рушая при этом нормальную жизнедеятельность клеток головного мозга, что ведет к различным патологический проявлениям (F.B.Морозов и соавт.,1988; В.П.Чехонин,1989; В. JancoYic ,1985).

Актуальность изучаемой проблемы также обусловлена развитием большого количества неврологических осложнений у детей, матери которых перенесли ОПГ-гестоз. У 25-86% детей признаки нарушения мозгового кровообращения проявлялись сразу после рождения, либо в раннем неонатальном периоде (РНП) (Х.Е.Уурзалиева и соавт,1985; ОоН.Назарова и соавт.,1981; И.А.Рыжова и соавт.,1989). У ряда детей в периоде новорожденное^ клинические симптомы поражения ЦНС отсутствовали. Однако, в дальнейшем у них были диагностированы последствия перинатальных церебральных поражений, развитие которых у большинства детей при своевременном выявлении и лечения можно было бы предотвратить (И.Ц.Лысенко,1985; В.А.Белов,1983; H.A.Озерец, 1992; 0.С.Чернецкая,1990; j.Gyrvich. .et all 1975)".

Изучение принципов диагностики и прогнозирования указанных нарушений в РНП с учетом состояния ГЭБ у плодов и новорожденных при ОПГ-гестозах является актуальным и до настоящего времени не проводилось.

В связи с вышеизложенным возникла необходимость исследовать функциональное состояние ГЭБ у беременных до начала, на фоне терапии, рожениц, плодов и новорожденных при ОПГ-гестозах, а также определить вероятность участия аутоиммунных процессов в патогенезе гестозов, в развитии церебральных поражений у матерей и их детей при данной акуиерской патологии.

Цель настоящей работы: определение диагностической и прогностической значимости нарушений проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера у матери, плода и новорожденного при ОПГ-гестозах.

-3-

Задачи исследования!

1. Изучить проницаемость ГЭБ у здоровых беременных в П-Ш триместре гестации, рожениц, их плодов и новорожденных на основании определения нейроспецифических белков в сыворотке крови.

2. Изучить проницаемость ГЭБ у беременных и рожениц о ОПГ-гестозшхя различной степени тяжести, их плодов и новорожденных в зависимости от вида проводимой терапии.

3. Определить возможность аутоиммунного поражения мозга у беременных с гестозом различной степени тяжести на основании обнаружения у них аутоантител в сыворотке крови.

4. Выявить прогностическую значимость содержания НСБ в сыворотке крови матерей во время беременности и родов и их детей при рождении и в раннем неонатальнои периоде.

5. Изучить я выявить зависимость состояния здоровья матерей, перенесших ОПГ-гестоз различной степени тяжести, от содержания НСБ и ААТ в сыворотке крови во время беременности.

6. Выявить взаимосвязь концентраций НСБ в сыворотке крови плодов, новорожденных с состоянием психоневрологического статуса н отдаленных ( в течение первых 3-х лет жизни) результатов развития детей, матери которых перенесли ОПГ-гестоз.

Научная новизна. Впервые в акушерской практике проведена оценка возможности применения нейроспецифических белков в качестве маркеров проницаемости ГЭБ у матерей и их детей при ОПГ-гестозах. С помощью иммуноферментных методов проведен комплексный анализ содержания четырех НСБ в сыворотке крови беременных и рожениц с гестозом различной степени тяжести. Впервые выявлена корреляция между уровнями НСБ и эффективностью, длительностью, видом проводимой при ОПГ-гестозах терапии.

Обнаружен феномен поступления аутоантител к НСБ в ткань

- ц. -

мозга через поврежденный ГЭБ, стимулирующий процессы аутоиммунного поражения мозга у беременных и рожениц при ОЛГ-гестозах. Доказано, что аутоиммунные механизмы поражения мозга у пациенток при данной акушерскоё патологии приводят в дальнейшем (в течение 3-х лет после родов) к развитию ряда патологических изменений со стороны ЦНС, либо к утяжелению течения уже имевшейся экстрагени-тальной патологии.

Установлено, что у 73$ детей, рожденных у матерей с ОПГ-гестозами, нарушена резистентность ГЭБ, как при«рождении, так и в раннем неонатальном периоде. Доказано, что высокие концентрации НСБ в сыворотке пуповинной крови, либо нарастание их уровней в РНП свидетельствуют о повреждении глиальных клеток головного мозга, что сопровождается осложненным течением периода ранней адаптации и развитием неврологических осложнений в течение первых 3-х лет жизни.

практическая ценность работы. В результате проведенных исследований выявлена диагностическая ценность иммунофернентного определения НСБ (е^ГМ, «¿2ГЫ, &РАР и «¿2ГП) в сыворотке крови беременных, рожениц, плодов и новорожденных, как объективного критерия, отражающего функциональное состояние ГЭБ при гестозах. Применение иммуноферментных тест-систем для НСБ и ААТ к ним в клв нической практике позволяет осуществлять надежный контроль за эффективностью проводимой терапии, более точно оценивать степень тяжести гестоза; прогнозировать дальнейшее течение заболевания у беременных, определять сроки и методы родоразрешения. Определение содержания НСБ в сыворотке крови у беременных, рожениц, плодов и новорожденных при ОПГ-гестозах позволяет прогнозировать развитие отклонений в состоянии здоровья матерей, а также церебральных поражений и связанных с ними аномалий в раз-

- 5 -

витии у их детей в течение 3-х лет после родов.

Внедрение. Практические рекомендации, содержащиеся в диссертации, внедрены в клиническую практику Центра планирования семьи и репродукции Москвы, родильного дома К» 15 Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на У1 Европейском конгрессе акушеров-гинекологов в 1991 г.в Москве, на IX Европейском конгрессе акушеров-гинекологов в 1994 г. в Бари, на XXI годичной научной сессии института акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта АНН СССР в Санкт-Петербурге в 1992 г., на объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии РГМУ и сотрудников ЦПСиР в 1995 г.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на .... страницах. Работа состоит из введения, 5 глав, вывод ов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего .... отечественных и .... иностранных источников. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ *

Материалы и методы исследования. Проведены в динамике клинические, лабораторные обследования беременных и рожениц о ОПГ-гестозоц различной степени тяжести при сроке гестации от 20 до 43 недель, а также их детей при рождении и в РНП. Тяжесть гес-тоза определяли по модифицированной в нашей клинике шкале аоее1се, в которой одновременно с основными симптомами заболевания (отеки, гипертензия и протеинурия) учитывались длительность течения, наличие ВУЗРП и эктрагенитальной патологии. В зависимости от степени тяжести заболевания (которая оценивалась в баллах) все обследованные пациентки и их дети были разделены на три группы.

Таблица I. Группы и количество обследованных пациентов.

группы и степень тяжести гестоза обследуемый контингент

беременные роженицы плоды новорожденные

I группа легкая степень (4-7 баллов) 52 47 47 47

П группа средняя степень (8-II баллов). 53 49 < 50 49

1 группа а) тяжелая степень (12 баллов и ) б) преэклампоия в) постэклампсическая кома 22 I I 22 I I 22 I I 15

контрольная группа 20 20 20 20

ВСЕГО 149 140 141 131

Обследование беременных с ОПГ-гестозами проводилось сразу после поступления в стационар, далее на 3,5,7,10 и 15 сутки терашш. У рожениц кровь для исследования бралась в конце I периода родов.

Сразу после рождения ребенка до первого вдоха из вены пуповины брали кровь, которую считали плодовоё. Далее у новорожденных на 3,5,7 и 10 сутки жизни производился забор крови иг периферических вен в объеме 0,5-1 мл в одно и то же время (через 23 часа после утреннего кормления).

С целью оценки функционального состояния ГЭБ и количественного определения НСБ в сыворотке крови были использованы разработанные в лаборатории иммунохимии Института Судебной Психиатрии МЗ РФ им.В.П.Сербского (руководитель - д.м.н.,проф.Чехонин В.П.) варианты шшуноферментного анализа.

Для исследования сЦГМ ( альфа-1-глобулина мозга) и ¿¿2ГМ (альфа-2-глобулина мозга) применялся двухцентровый иммунофер-ментный анализ на основе колоночной иммуносорбционной хроматог-

рафии (ДЙФАИХ), принцип которого описан Yamamoto R. ,1986 в модификации В.П.Чехонина, 1987 г.

Для количественного определения GFAP (глиофибриллярного кислого протеина) и (¿2ГЯ (альфа-2-гликопротеида) использовался твердофазный иммуноферментный анализ, принцип которого изложен Voller А.,1976.

Для определения концентраций антител к НСБ использовались "сендвич" вариант и колоночный микрореакторный вариант иммуно-ферментного анализа»

Перечисленные иммуноферментные исследования уровней НСБ и ААТ к ним проводилиоь в лаборатории иммунохимии Института Судебной Психиатрии МЗ РФ им,В.П<,Сербского (рукозодитель-д.м.н.,проф., В.П.Чехонин).

Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с использованием t -критерия Стьвдента, корреляционного анализа.

Для выявления прогностической значимости определения НСБ в сыворотке крови у беременных, рожениц, плодов и новорожденных проследили отдаленные результаты у 63 женщин, перенесших ОПГ-гестоз различной степени тяжести, а также у 74 детей в течение 3-х лет после родов.

РЕЗУЛЬТАТЫ И 0БСУ2ДШЯ

Проведенные исследования показали, что ¡^-¡-ГМ и JL^U. не содержатся в крови здоровых беременных. Концентрации ffPAP в этой же группе колебались в пределах от 4 до 16 нг/мл ( в среднем 11,4+0,7 нг/мл). Уровни <¿2^ соответствовали 3,9 - 15,6 ( в среднем 10,7+0,7 нг/нл), т.е. не превышали аналогичные концентрации у здоровых небеременных женщин.

Изучение содержания глобулинов мозга, £FAP и X?ГБ У бере-

пенных с ОПГ-гесюзами при поступлении в стационар выявило статистически достоверное повышение концентраций всех НСБ в сыворотке крови по сравнению со здоровыми беременными (Р < 0,001). При этом была обнаружена зависимость интенсивности прорыва ГЭБ от степени тяжести гестоза: наиболее высокие концентрации НСБ были отмечены у беременных с тяжелым течением гестоза (1 группа). Таблица 2. Концентрация НСБ у здоровых беременных и бере-

менных с ОПГ-гесмзами различной степени тяжести.

названия НСБ концентрация НСБ в сыворотке крови

здоровых беременных бере! легкой степени денных с ОПГ-] средней степени ?естозом тяжелой степени

«¿¡ГЫ (пг/мл) - 4,8+1,5 15,1+3,0 18,7+5,0

^ГМСпг/мл) - 5,8+3,1 16,0+3,0 18,7+5,0

бРАР(нг/мл) 11,4+0,7 13,8+0,9 16,2+0,8 19,6+1,5

«¿2ГП(нг/мл) 10,7+0,7 13,0+0,8 15,3+0,8 18,7+1,5

Анализ концентраций НСБ в сыворотке крови, взятой у беременных до начала лечения, во всех трех группах выявил зависимость

проницаемости ГЭБ от длительности течения заболевания: наиболее высокие концентрации 6РАР и ^ГП были обнаружены у тех пациенток, первые симптомы гестоза у которых развились до 30 недель гестации.

Среди беременных с гесхозон легкой и средней степени тяжести удалось выявить зависимость концентраций СгРАР и «¿¿ГП от клинических проявлений гестоза. Наибольшие уровни указанных белков обнаруживались у пациенток с классической триадой симптомов либо при наличии сочетания артериальной гипертензии и отеков. По-видимому, это обусловлено тем, что двумя наиболее важными и связанными между собой процессами, влияющими на повышение проницае-

мости ГЭБ, являются гипертензия и нарушение водно-электролитного балланса (И.В.Ганнушкина и соавт.,1987). Провести аналогичное сравнение среди пациенток 1 группы не представилось возможным в связи с тем, что практически у всех (22 из 24) из них присутствовали три основных симптома гестоза.

При обследовании беременных с тяжелым течением гестоза до начала проведения иы терапии была обнаружена связь концентраций НСБ в сыворотке крови матери и наличием ВУЗРП. При этом уровни всех 4 изучаемых НСБ достоверно были выше (Р < 0,01) у тех беременных, у которых с помощью ультразвукового сканирования была диагностирована ВУЗРП по сравнению с теми, у которых весо-росто-вые показатели плодов соответствовали сроку гестации. Наличие ВУЗРП в определенной степени свидетельствует о длительности и тяжести течения гестоза. Следовательно, установленную закономерность можно считать подтверждением 2-х указанных выше.

Проведенные исследования позволили выявить корреляционную зависимость между изменениями концентраций НСБ в сыворотке крови беременных с ОПГ-гестозами и эффективностью проводимой терапии. Полного эффекта от проводимой терапии удалось достичь только у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести. Причем у большшства из них (у 38 нз 61) не было зафиксировано прорыва ГЭБ, т.к. глобулины мозга в сыворотке крови до начала терапии у них не определялись, а концентрации 6РАР и Л^Ш были минимальными и не отличались от аналогичных показателей у беременных контрольной группы. У остальных (23 из 61) беременных с полным эффектом от проводимой терапии концентрации НСБ были исходно повышены в 2-4 раза, однако, параллельно с исчезновением клинических симптомов гестоза происходила нормализация проницаемости ГЭБ, о чем свидетельствовало снижение концентраций НСБ в сыворотке крови.

У 8 (из 23) беременных с частичным аффектом на фоне проводимого лечения динамических изменений концентраций НСБ отмечено не было, у остальных (15) - был выявлен рост концентраций НСБ по сравнению с их уровнями, зарегистрированными при поступлении в стационар. Учитывая частичный регресс клинических симптомов этим пациенткам уменьшали объем терапии к 7-9 суткам, вплоть до полной отмены (несмотря на повышение концентраций НСБ в сыворотке крови). Спустя 1-2 дня после этого у них происходила манифестация клинических симптомов гестоза и ухудшение общего состояния.

У всех (17) беременных при отсутствии эффекта от проводимой терапии отмечался рост уровней всех НСБ в 2-16 раз по сравнению с их концентрациями до начала лечения. У трети из них, независимо от степени тяжести гестоза, регистрировалось увеличение концентраций GPAP и cL^TÜ за 2 - 7 дней до ухудшения клинической картины заболевания. Наибольшее увеличение уровней НСБ (в 16 раз) было зарегистрировано у пациенток с преэклампсией. Следовательно, определение НСБ в сыворотке крови позволяет не только контролировать эффективность проводимой терапии, но и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

Эффективность лечения, безусловно, зависит от вида применяемой терапии. Среда огромного количества научных работ, посвященных данному вопросу, мы не встретили попыток решения этой проблемы с учетом влияния используемых медикаментозных средств на проницаемость ГЭБ при гестозах. Большинство авторов для лечения гестозов продолжает использовать общепринятую симптоматическую терапию, которая включает, в основном, спазмолитики, диуретические и гипотензивные средства, руководствуясь тем, что при данной патологии имеют место отеки и гипертензия, обусловленные вазоконстрикцией. Состояние тонуса сосудистой стенки, действи-

тельно, являются важный фактором в патогенезе гестозов и может определять прорыв ГЭБ (М,Бредбври,1985, Blomatrand et all 1975). По данным И.В.Ганнувкиной и соавт.(1974,1987) в нормальных условиях по мере повышения АД сосуда мозга активно сокращаются в соответствии с эффектов Остроумова - Бейлиса и тем самым предотвращают увеличение количества протекающей по ним крови. Однако, по достижению определенной границы прироста АД (верхней границы ауторегуяяции) они начинают пассивно растягиваться. Указанными автораки было установлено, что повыление проницаемости ГЭБ происходит только в бассейнах сосудов пассивно расширяющихся из-за срыва их ауторегуяяции и в местах увеличенного мозгового кровотока.

Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что применение симптоматической терапии при гестозах дает полный положительный эффект в 42,8% при легкой и в 13,2% при среднетя-желом течении заболевания только у тех беременных, у которых до начала терапии не было выявлено увеличения проницаемости ГЭБ. Вместе с тем у 9,5% беременных при легкой и у 10,5% при средне-тяжелой степени гестоза на фоне симптоматической терапии наступало ухудшение состояния, которое вызывало необходимость экстренного родоразревения. У этих пациенток при поступлении в стационар уровни всех изучаемых НСБ превьшаля аналогичные показатели в контрольной группе в 2-4 раза. Сопоставляя литературные данные и собственные результаты, можно утверждать, что симптоматическое лечение, включающее спазмолитики (типа папаверин, но-шпа)»применяемые при ОПГ-гестозах у беременных с измененной проницаемостью ГЭБ, приводят к усилению его прорыва, что сопровождается утяжелением клинических симптомов заболевания и ухудшением состояния пациенток.

- 12 -

Согласно современным представлениям в развитии гестоза важное значение имеет нарушение барьерной функции клеточных мембран (А.Я.Кульберг,1991; В.А.Мельников и соавт.1991,1992). Поэтому применение антиоксидантов и мембраностабилизаторов является патогенетическим лечением, которое должно было бы нормализовать функцию ГЭБ у беременных о гестозаии. Проведенный анализ показал, что у всех пациенток о легким течением заболевания, которым назначали дезагреганты и менбраностабилизаторы, эффект был полный. На фоне лечения у них происходила нормализация исходно повышенных уровней НСБ. Подобных закономерностей в зависимости от вида терапии среди беременных П и Ш группы выявить не удалось: при использовании комплексного лечения, включавшего мембраноста-билизирующие препараты и антиоксиданты у 13(из 67)пациенток наступило ухудшение состояния. При этом в сыворотке крови у беременных был зарегистрирован рост НСБ в 2-16 раз по сравнению с исходными показателями до начала терапии. В связи с этим можно утверждать, что применяемая терапия при средне- и тяжелом течении гестоза в ряде наблюдений не способна привести к восстановлению нарушенной целостности ГЭБ. Поэтому в дальнейшем необходим либо поиск препаратов, оказывающих влияние на нарушенную резистентность ГЭБ у беременных с ОПГ-гестозами, либо следует считать нарастание концентраций НСБ на фоне проводимой терапии критерием для досрочного прерывания беременности.

Изучение проницаемости ГЭБ у рожениц выявило достоверное повыиение концентраций &РАР и оС^ТП у совершенно здоровых рожениц контрольной группы по сравнению с аналогичными показателями у них во время беременности. Обоснованно объяснить полученные результаты не представляется возможным. Опираясь на данные литературы, это явление можно связать с массивным поступлением в кро-

воток рожениц биогенных аминов (серотонин, гистамин и т.д.), которые могут способствовать повышению проницаемости сосудистой стенки, ГЭБа (Ю.й.Новиков и соавт.,1980; Е.И.Кричевская,1967; Е.Т„Ыихайленко,1988).

Последующие наши исследования показали, что уровни всех изучаемых НСБ у рожениц с гестозами достоверно выше (Р < 0,01), чем у беременных с данной патологией и рожениц контрольной группы. При этом степень увеличения проницаемости ГЭБ у рожениц с ОПГ-гестозами зависила только от тяжести этого заболевания во время беременности и не была связана с наличием осложнений родового акта и клиническими симптомами гестоза в родах.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у беременных и рожениц с ОПГ-гестозаыи различной степени тяжести происходит "прорыв" ГЭБ, который сопровождается поступлением в кровь мозго-специфических веществ, в частности НСБ, локализованных в различных субКЛеТОЧНЫХ Органеллах нейронов И ГЛИИ (M.S.Graundour at all 1982; К.Peters ,1971; K.wareska et all ,1972). Несмотря на то, что в процессе работы нами были выявлены увеличения проницаемости ГЭБ для всех изучаемых НСБ у пациенток с ОПГ-гестозами, однако, изменение концентраций SPAP и о^ГП встречались чаще и были более достоверными, чем динамика уровней глобулинов мозга. По всей видимости, некоторые различия содержания НСБ в сыворотке крови связаны как с генезоы повреждающего фактора, так и с их локализацией: глобулины мозга являются специфическим маркерами олигодендроглиоцитов (Н.Н.Володин и соавт.,1989; И.Г.Фетисова, 1992), а <?РАР и о^ГП располагаются в астроцитах (i.H.Desic et all 1976; В. Delpech et all ,1978; L.P.Eng ,1982; A.Lowenthal 1978) Одним из важнейших патогенетических звеньев, приводящих к нарушению проницаемости ГЭБ при гестозах, кроме гипертензии, измене-

ния структурно-функциональных свойств клеточных мембран и водно-электролнтного баланса, является хроническая гипоксия. Многими авторами было доказано, что астроциты являются более чувствительными к воздействию повреждающих факторов, в частности хронической гипоксии и изменению водно-электролизного баланса, чем оли-годендроглиоциты (Ы.Бредбери,1983; В.Н.Квитницкий-Рыжов,1991; В.П.Федоров, 1989). Поэтому, 6FAF и о^ГП можно считать более специфическими маркерами проницаемости ГЭБ у беременных и рожениц при ОПГ-гестозах, чем глобулины мозга.

В патогенезе различных заболеваний, сопровождавихоя прорывом ГЭБ, важную роль играют аутоиммунные процессы (Р.Ц.Лиджиева, 1990; И.Г.Фетисова,1992; А.П.Хохлов,1993; А.В.Полетаев,198?; Г.В.Морозов и соавт.,1988; В.П.Чехонин,1989; b.c.aanoovic 1985). Аутоантитела, поступая из крови в мозг при нарушенной проницаемости ГЭБ, повреждают клетки ЦНС, что сопровождается нарастанием уровней НСБ в сыворотке крови на фоне минимальных концентраций ААТ. Пободные клинические и лабораторные данные нами были выявлены среди пациенток всех трех групп при отсутствии эффекта от терапии. Особенно отчетливо эти данные подтверждались при обследовании беременных с преэклампсией. Предотвратить аутоиммунное поражение мозга при прорыве ГЭБ у пациенток с ШГ-гестозами было возможно только в тех наблюдениях, когда под влиянием проводимой терапии происходило восстановление целостности ГЭБ, при этом параллельно со снижением уровней НСБ в сыворотке крови про-' исходило накопление ААТ. Полученные результаты показали, что определение концентраций ААТ к НСБ в сыворотке крови у беременных с ОПГ-гестозами позволяет контролировать эффективность проводимой им терапии, и на основании этого определять возможность дальнейшего пролонгирования беременности.

- 15 -

Данные, полученные при анализе состояния здоровья 63 женщин, перенесщнх ОПГ-гестоз, в течение 3-х лет после родов были сопоставлены с концентрациями НСБ, выявленными у них в сыворотке крови во время беременности и родов. Проведенные исследования показали, что у 26,9% (у ? из 26) при легком, у 29,6% (у 8 из 27) при средне, у 50% (у 5 из 10) при тяжелом течении гестоза в последующем было выявлено ухудшение состояния здоровья, обусловленное развитием изменений в различных системах организма. У всех (20) хенвдн ухуднение здоровья сопровождалось нарушениями со стороны ЦНС (частые головные боли, головокружения, нарушения сна, повышенная раздражительность, быстрая утомляемость). Кроме того, у 4 из них было диагностировано возникновение гипертонической болезни, вегетососудистой дистонии по гипертоническому типу (8), у 2 - отмечено ухудшение течения уже имевшихся гипертонической болезни, 3 - заболевания почек; у 5 - снижение остроты "зрения и изменения на глазной дне. Сочетание указанных патологий было выявлено у 7 из 20 женщин. Уровни одного или нескольких НСБ у 16 (из 20) из них во время беременности при поступлении в стационар были повышены и не имели тенденции к снижении на фоне проводимой терапии. У 4 (3 - при легкой, I - при средней степени тяжести) было зарегистрировано повышение концентраций всех НСБ только в родах в 4-6 раз по сравнению с уровнями у здоровых рожениц. Несмотря на это в послеродовом периоде ни одной из этих пациенток не было продолжено проведение лечения ОПГ-гестоза. Следовательно, проведенные наыи исследования у пациенток с ОПГ-гестозаии показали, что в патогенезе этого заболевания играет важную роль состояние проницаемости ГЭБ и аутоиммунное поражение мозга, которое приводит к возникновению тяжелых форм заболевания во время беременности и родов, а также обуславливает развитие

- 16 -

осложнений в течение 3-х лет после родов.

Рядом авторов установлено, что к 28 неделям внутриутробного развития плода завершается процесс структурно-функционального становления ГЭБ (Н.Н.Володин и соавт.,1989; С.0.Рогаткин,1993). Полученные нами результаты также подтверждают, что резистентность ГЭБ у здоровых плодов и новорожденных не изменена. Глобулины мозг не содержались в крови здоровых доношенных плодов и новорожденных. Концентрации <?РАР в контрольной группе колебались в пределах от 4 до 16 нг/мл, концентрации о62ГП соответствовали 3,9 -15,6 нг/мл. Указанные концентрации в контрольной группе были аналогичными как у плодов, так и у новорожденных, и не изменялись на протяжении раннего неонатального периода.

Концентрации НСБ з сыворотке крови детей, рожденных у матерей с ОПГ-гестозами различной степени тяжести, были достоверно выше, чем у плодов и новорожденных контрольной группы.

Таблица 3. Концентрация НСБ в сыворотке пуповинной крови у

плодов.

названия НСБ концентрация НСБ

здоровые плоды (контрольная гр.) плоды легкой степени матерей с 0 средней степени ПГ-гестозами тяжелой степени

о6|ГМ (пг/мл) -- 38,3+6,5 57,0+6,3 81,3+10,7

¿2ГМ (пг/мл) - 36,2+6,5 55,0+6,3 83,3+10,7

6РАР (нг/мл) 7,5+0,9 31,0+3,9 44,5+3,8 62,7+6,4

сЬ2ГП (нг/ыл) 7,3+0,7 24,6+3,1 33,3+3,0 47,0+5,1

Общепризнано, что гестозы у матерей оказывают неблагоприятное влияние на развитие и состояние здоровья их детей. При этом, прежде всего, страдает ЦНС плода и новорожденного. Согласно нашим данным у I9% при легком, у 12,2% при среднетяжелоы, у 50%

детей при тяжелом течении гестоза сразу после рождения и в раннем неонатальном периоде были диагностированы сшптоыы поражения ЦНС.

Известно, что ведущим патогенетическим звеном в механизме церебральных поражений плодов и новорожденных при гестозах является хроническая внутриутробная гипоксия. Наши исследования показали, что процент детей, страдавших от хронической внутриутробной гипоксии достаточно высок и зависит от тяжести гестоза у матери: 14,9% - при легкой, 24,5$ - при среднетяжелой, 37,5% при тяжелой. Установлено, что хроническая внутриутробная гипоксия увеличивает проницаемость ГЭБ у плодов. В результате значительного повышения проницаемости ГЭБ в периферический кровоток плодов, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, поступают НСБ в гораздо более высоких концентрациях, чем у плодов, не подвергшиеся указанному воздействию. Объяснить факт изменения проницаемости ГЭБ у этих детей позволяют многочисленные работы М.Я.Студеникина и соавт. (1985,1993), в которых доказано, что в головном мозге плода под воздействием хронической гипоксии возникает гибель и склероз нейронов, нарушается формирование сосудистой сети мозга и структурных взаимоотношений капилляр-глия-нейрон, являющимися важными компонентами структуры ГЭБ.

В результате наших исследований было также установлено, что влияние на проницаемость ГЭБ у плодов оказывает длительность течения гестоза, вид, продолжительность и эффективность терапии, проводимой у матерей. Наибольшие концентрации НСБ в сыворотке крови определялись у тех плодов, у матерей которых первые симптомы гестоза развились до 30 недель гестации. Эти данные совпадают с литературными, согласно которым гипоксия, воздействующая на ранних этапах внутриутробного развития вызывает больне паю-

логических изменений, чем гипоксия, воздействующая в более поздние сроки гестации.

При изучении терапии, применяемой у беременных с гестозами, было установлено, что своевременно начатое, адекватное, продолжительное комплеконое лечение у них оказывает стабилизирующий эффект на увеличенную проницаемость ГЭБ у плодов. Это связано с общностью патогенетических изменений в ЦНС матери плода при дайной патологии, которые в последнее время рассматривают с позиций мембранологии. В связи с этим включение в комплекс лечебных мероприятий у матерей мембраностабилизаторов и антиоксидантов позволили снизить проницаемость ГЭБ у плодов (особенно при легкой и среднетяжелой степени). При этом важное значение имела длительность терапии у матерей: наименьшие уровни НСБ были зарегистрированы у тех плодов, матери которых получали комплексное лечение продолжительностью не менее 10 - 14 суток.

Особого внимания при изучении состояния плодов и новорожденных заслуживал вопрос о сроках и методах родоразрешения пациенток с ШГ-гестозами.

Изучение нами развития и неврологического статуса детей, рожденных у матерей с гестозами, позволяет утверждать, что беременных о тяжелым течением заболевания и наличием ВУЗРП, хронической гипоксии, подтвержденной дополнительными методами исследования, при отсутствии эффекта от проводимой терапии в течение 2-3 часов необходимо родоразрешать в экстренном порядке независимо от срока гестации. Пролонгирование беременности у них является нецелесообразным, т.к. более длительное воздействие хронической гипоксии на мозг усугубляет имеющиеся у них структурно-функциональные нарушения ГЭБа, в частности, увеличивают его проницаемость. 5 свою очередь это приводит к развитию у этих детей церебральных

поражений. Несомненно, что это неблагоприятно отражается на их последующем развитии, что было подтверждено настоящим исследованием.

Общепринятым является мнение, что родоразрешение путем операции кесарева сечения является более щадящим методом, при котором повреждения ЦНС должны были бы отсутствовать. Однако, полученные нами данные свидетельствуют о том, что проницаемость ГЭБ для (5ГАР и о62ГП у детей, рожденных путем операции кесарева сечения, значительно выше, чем у детей, рожденных через естественные родовые пути. Более высокие концентрации указанных НСБ у детей, рожденных путем операции кесарева сечения, можно связать с описанным в литературе (А.М.Подлесный,1993) влиянием наркоза, применяемого у матери в качестве обезболивания при оперативном родоразрешении, на повышение проницаемости ГЭБ для НСБ в направлении мозг-кровь, которое сопровождается усилением синтеза гли-альных белков. При этом, концентрации НСБ были несколько выше у детей, рожденных путем операции кесарева сечения, произведенной по экстренным показаниям, чем при плановом оперативном родораз-решении. По-видимому, это связано с неблагоприятным предшествующим воздействием анте-или интранаталышх факторов, которые и явились показаниями к операции. Установлено, что диагностической к прогностической значимостью обладают не только концентрации НСБ в пуповинной крови плодов, но и динамические изменения концентраций НСБ в венозной крови новорожденных в РНП. Если повышение проницаемости ГЭБ у плодов происходило, исключительно, под воздействием наркоза, применяемого у матери, о чем свидетельствовало высокое содержание НСБ в пуповинной крови, то к 3-м суткам жизни ребенка уровни НСБ не отличались у него от аналогичных показателей у здоровых детей контрольной группы. В последующие

3 года жизни эти дети оставались здоровыми. Если указанные изменения проницаемости ГЭБ являлись следствием антенатального поражения мозга и лишь усиливались под действием наркоза, то восстановление резистентности ГЭБ у новорожденных в РЕП не происходило и уровни НСБ оставались высокими, как при рождении, так и в течение 7 дней после родов. На протяжении первых 3-х лет жизни у этих детей были диагностированы последствия перинатальных поражений мозга.

Следовательно, кесарево сечение не позволяет исключить возникновение церебральных поражений у плодов, страдающих от хронической внутриутробной гипоксии, однако является методом выбора при родо-разрешении беременных с тяжелыми формами гестоза, недоношенностью и наличием ВУЗРП. Для исключения влияния эндотрахеального наркоза, применяемого у матери, на проницаемость ГЭБ у плода целесообразнее в качестве обезболивания при оперативном родоразре-иении использовать эпидуральную анестезию.

Проведенные нами исследования доказали, что несмотря на кратковременность воздействия, интранаталыше факторы (особенно аномалии родовой деятельности) могут приводить к нарушению проницаемости ГЭБ у новорожденных; при этом повышенные концентрации НСБ в сыворотке крови у них регистрировались на 3-5 сутки, при минимальном их содержании в пуповинной крови. У 71,4% детей, перенесших осложненные роды, в течение первых 3-х лет жизни были диагностированы различные неврологические нарушения и связанные с ними отклонения в развитии.

Многие авторы отмечали, что гестоз у матери, особенно длительно протекающий, приводит к снижению адаптативных возможностей у новорожденных (Л.Н.Овечко-Филлипова и соавт.,1989;Е.А.Романова и соавт.,1985; Л.Д.Рыбалкина и соавт.,1986). Полученные

нами результаты подтвердили данные этих авторов, показав, что у 32,6% при средней, у 54,5$ новорожденных при тяжелой степени гео-тоза у матерей, развивается дизадаптационный синдром, проявляющийся значительной потерей веса, длительным его восстановлением, повторным падением на 7 - 8 сутки жизни и т.д.

Проведенные исследования позволили установить зависимость между концентрациями НСБ в пуповинной крови плодов и их состоянием в РНП. У всех детей, независимо от тяжести гестоза, у которых в РНП были диагностированы симптомы угнетения или возбуждения ЦНС, в сыворотке крови было зарегистрировано повышение концентраций бБАР и оС2П1 в 2-8 раз по сравнению с аналогичными показателями у детей контрольной группы. Восстановление целостности ГЭБ, о котором свидетельствовало снижение содержания НСБ в сыворотке крови, коррелировало с клинической картиной. При этом регресс неврологических симптомов к 5-7 суткам жизни наблюдался только у тех детей, у которых уже на 3-5 сутки выявлялось прогрессивное снижение концентраций НСБ в сыворотке крови на фоне проводимой терапии.

Следовательно, динамическое определение содержания НСБ в сыворотке крови у новорожденных позволяет прогнозировать дальнейшее течение заболевания и осуществлять контроль за проводимой терапией.

Полученные нами данные также свидетельствуют о неблагоприятных отдаленных последствиях перинатальных церебральных поражений у детей при ОПГ-гесгозах. У 60,8$ из обследованных нами детей, рожденных у матерей с гестозом различной степени тяжести, в течение первых 3-х лет жизни были выявлены различные неврологические нарушения и отклонения в развитии. В связи с этим важным являлась разработка методов, позволяющих

- 22 -

прогнозировать риск возникновения указанных нарушений.

Возможность диагностики и прогнозирования развития церебральных поражений у детей в последующем существует уже в раннем неонатальном периоде. С этой целью С.Б.Бережанская (1983,1987), М.Мадан (1990) предлагали использовать определение содержания го-мокарнозина (специфического для мозга соединение) в околоплодных водах и крови у детей в РНП. Однако, согласно их данным наличие указанного вещества может свидетельствовать только о функциональных нарушениях со стороны ЦНС плода. В то время как более важным является диагностика органических поражений ЦНС. Несомненна в зтом плане высокая диагностическая ценность НСГ (Л.Г.Сичинава, 1993). В нашем исследовании совпадение данных, полученных с помощью НСГ, произведенной на 2,3,5 сутки жизни и отдаленных результатов обследования этих детей при ОПГ-гестозах, было отмечено только в 55,5% наблюдений. С помощью НСГ можно диагностировать имеющиеся в РНП макроскопические органические изменения. Однако, церебральные поражения у детей.могут быть ограничены клеточным уровнем. В связи с этим ценным и перспективным является изучение концентраций НСБ в сыворотке крови у плодов и новорожденных при ОПГ-гестозах»

Сопоставление результатов отдаленного развития детей и содержания НСБ у них в сыворотке крови при рождении и в РНП позволило нам утверждать, что с помощью указанного метода можно в 95,5% наблюдений прогнозировать в РНП развитие церебральных поражений и связанных с ними отклонений в развитии в течение первых 3-х лет жизни у детей, матери которых во время беременности и родов перенесли ОПГ-гестоз различной степени тяжести. При этом прогностически неблагоприятным являются, во-первых, высокие концентрации НСБ в сыворотке крови при рождении, которые не имеют

тенденции к снижению в РНП, во-вторых, рост минимальных при рождении концентраций НСЕ в течение первых 7 дней жизни детей. Динамика прогнозированных и подтвержденных клинических изменений в неврологическом статусе у обследованных нами детей в течение первых 3-х лет жизни во многом зависит от тактики ведения и наблюдения за ними в течение указанного периода времени, а также от наличия, эффективности и сроков начала проведения им терапии после выписки из родильного дома. При этом количество детей, имеющих данную патологию к 3-м годам, среди получавших своевременное комплексное лечение составляло - 12,5%, среди получавших неадекватное, симптоматическое, кратковременное лечение -100%, среди нелеченных - 55,2%. Полученные, нелогичные, на первый взгляд, данные объясняются следующим образом: отсутствие терапии у 19 обследованных детей было связано с функциональным характером имевшихся у них неврологических нарушений; учитывая пластичность неврной системы, можно было бы предположить, что указанные изменения купируются самопроизвольно. Однако, это не произошло у трети (6) из этих детей и к 3-м годам жизни у них сохранялись последствия перинатальных церебральных поражений. У всех 10 детей, получавших симптоматическую терапию, поражения ЦНС носили органический характер, в связи с этим неадекватная, кратковременная (от1 до 3 ыес), несвоевременно начатая терапия (в б ыес., 2 года) не могла привести к регрессу неврологической патологии, которая сохранялась у всех 10 детей в возрасте 3-х лет.

Таким образом, проведенные исследования подтвердили наличие выраженных нарушений структуры и функции ЦНС у беременных, рожениц, плодов и новорожденных при ОПГ-гестозах; доказали, что определение НСБ и ААТ к ним в сыворотке нрови является не только высокочувствительным диагностическим тестом, но и важным крите-

рием, позволяющий прогнозировать развитие церебральных поражений 7 матерей и их детей при этой акушерской патологии.

ВЫВОДЫ

1. Определение концентраций нейроспецифических белков (глобулинов мозга, глиофибриллярного кислого протеина, альфа-2-гли-копротвина) и аутоантитед к ним в сыворотке крови имеет большую значимость в оценке проницаемости ГЭБа и механизме аутоиммунного поражения мозга у беременных, рожениц и новорожденных при 0Г1Г-гестоэах.

2. У здоровых беременных во 11-1 триместрах гестации, их плодов и новорожденных резистентность ГЭБ не нарушена и только во время родов у рожениц происходит повышение проницаемости ГЭБ.

3. У беременных и рожениц с ОПГ-гестозами проницаемость ГЭБ повышена и коррелирует со степенью тяжести заболевания.

4. Динамика изменений концентраций НСБ и ААТ к ним в сыворотке крови беременных с ОПГ-гестозами позволяет контролировать эффективность проводимой терапии, определять тактику ведения беременных, сроки и методы родоразреиения.

5. Применение спазмолитических препаратов (типа но-шпа,папаверин) у беременных с ОПГ-гестозами при повышенной проницаемости ГЭБ приводит к усилению его прорыва и прогрессированию клинических симптомов заболевания.

6. Комплексное лечение, включающее мембраностабилизаторы и антиоксиданты, восстанавливает целостность ГЭБ у беременных при ОПГ-гестозах легкой степени, но не способно нормализовать проницаемость ГЭБ при среднем и тяжелом течении заболевания.

7. Проницаемость ГЭБ у плодов и новорожденных при ОПГ-гестозах повышена и зависит от тяжести течения заболевания и вида применяемой у матери терапии, а также от наличия хронической внут-

- 25 -

риутробной гипоксии и метода родоразреиения»

8. Определение в динамике концентраций НСБ в сыворотке крови беременных, рожениц, плодов и новорожденных позволяет прогнозировать состояние здоровья матерей и развитие церебральных поражений у их детей в течение первых трех лет жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более точного определения степени тяжести ОПГ-гесто-за,контроля за эффективностью проводимой терапии и решения вопроса о необходимости досрочного прерывания беременности целесообразно определять в динамике соотношения концентраций НСБ и ААТ к ним в сыворотке крови у беременных: снижение концентраций НСБ при одновременном повышении уровней ААТ происходит при восстановлении функции ГЭБ и положительном эффекте от лечения; рост концентраций НСБ и минимальные уровни ААТ к ним свидетельствуют о наличии аутоиммунного поранения мозга и являются показанием к досрочному родоразрешению.

2. Для прогнозирования развития отклонений в состоянии здоровья матерей и церебральных поражений у детей в течение первых 3-х лет после родов рекомендуется определять содержание НСБ в сыворотке крови у беременных (до начала и на фоне терапии), рожениц, плодов и новорожденных.

3. Целесообразно отказаться от применения спазмолитических препаратов (типа но-нпа, папаверин) при ОПГ-гестозах у беременных с повышенной проницаемостью ГЭБ.

4. С целью коррекции нарушенной проницаемости ГЭБ в комплекс терапии ОПГ-гестозов необходимо включать меибраностабнлнза-торы.

5. Женщинам, перенесшим ОПГ-гестоз различной тяжести, следует осуществлять реабилитационные мероприятия после выписки из ро-

дельного дома.

6. Все дети, рожденные у матерей с ОПГ-гестозами должны наб' людаться невропатологами в течение 1-го года жизни; детям, у которых при рождении и в раннем неонатальном периоде были зарегистрированы повышенные концентрации НСБ в сыворотке крови,следует проводить комплексное лечение, начиная с 1-го месяца жизни, и находиться под наблюдением невропатологов не менее 3-х лет.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Влияние ОПГ-гестозов на состояние плодов и новорожденных в зависимости от терапии, проводимой у их матерей //Сборник научных трудов:"Пути снижения перинатальной патологии".-М.-1990.-С.183-191 (в соавт. с Л.В.Салмановой, И.В.Красновой,Т.В.Константиновой) .

2.Механизмы аутоагрессии антител к нейроспецифическим белкам в эксперименте //Юбилейный сборник к 70-летию института ОСП йм.В.П.Сербского.-М.-1993.-С.123-129 (в совт. с В.П.Чехониным, Н.Ю.Беляевой, Р.Г.Бикгимировым, В.С.Пауковым, Р.Ц.Лиджиевой, Е.А Коротеевой, С.Г.Морозовым, Л.Т.Михальчук, Е.В.Матушевской, Д.А. Лабунским).

3. Двухцентровый иимуноферментный анализ специфического аяь фа-2-глобулина мозга //"Лабор.дело".-» 1.-1993.-С.15-19 (в соавт с В.П.Чехониным, С.Г.Морозовым, Р.Г.Биктимировым, Л.Т.Михальчук)

4.Роль аутоиммунных поражений мозга в патогенезе ОПГ-гестозов //Сборник научных трудов:"Физиология и патология репродуктивной системы женщины".-С.-Пет.-1992.С.78-79 (в соавт.с Г.М.Савельевой, Р.И.баянной).

5.Влияние ОПГ-гестозов на развитие церебральных поражений

у детей //В кн.:"Медико-социальные аспекты перннатологии".-Челя-бинск.-1992.-С.190-191 (в соавт.с Л.Г.Сичинава, Р.И.Шалиной).