Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Пролонгированные ингаляционные бронходилататоры при лечении хронической обструктивной болезни легих у лиц старше 60 лет

На правах рукописи

Мозжухина Екатерина Владимировна

ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БРОНХОДИЛАТАТОРЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У ЛИЦ СТАРШЕ 60 ЛЕТ

Пульмонология -14.01.25

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

гЛ

I \

\ \

Москва 2011 ^

иг Л<

Ч: \

1 СЕН 2011

4852473

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Ноников Владимир Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Коломоец Николай Миронович

Доктор медицинских наук,

профессор Синопальников Александр Игоревич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский Университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится 19 сентября 2011 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д121.001.01 при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, 21.

Автореферат разослан « 19 » августа 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертензия

ЖКТ Желудочно-кишечный тракт

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИГКС Ингаляционные кортикостероиды

ИМТ Индекс массы тела

КДБД Короткого действия бронходилататоры

кж Качество жизни

КС Кортикостероиды

ОФВ1 Объем форсированного выдоха за первую секунду

пике Постинфарктный кардиосклероз

сн Стенокардия напряжения

ФВД Функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ Форсированная жизненная емкость легких

ФК Функциональный класс

хм-экг Холтеровское мониторирование ЭКГ

6-ТХ 6 - минутный тест ходьбы

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с поражением воздухоносных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. Современные достижения диагностики и лечения ХОБЛ сделали это заболевание предотвратимым и отвечающим на лечение (Чучалин А.Г. и др., 1999; Шмелёв Е.И., 2003; Ноников В.Е., 2006; Celli B.R. et al„ 2004), однако согласно прогнозам экспертов ВОЗ, смертность от ХОБЛ к 2020 году в промышленно развитых странах мира будет занимать пятое место среди всех заболеваний после ишемической болезни сердца (ИБС), последствий дорожно-транспортных происшествий и цереброваскулярных заболеваний, превышая смертность от онкологических заболеваний (Celli B.R. et al., 2004; Roche N. Et al., 2004; Takigawa N. etal., 2007).

ХОБЛ в связи с высокой инвалидизацией и смертностью, большими затратами на лечение, приводит к значительному экономическому ущербу, что ставит это заболевание в ряд чрезвычайно важных медико-социальных проблем (Шмелев Е.И., 2003, Чучалин А.Г., 2004; Синопальников А.И. и др., 2005).

Наиболее высокие показатели заболеваемости, инвалидности и смертности при ХОБЛ выявляются среди больных старших возрастных групп, что связано с целым комплексом проблем старения, включающим нарушения функционирования различных органов и систем (Лазебник Л.Б., 2004; Buist A.S. et al., 2007). Однако изучение и лечение ХОБЛ, как правило, проводится без учета возрастного аспекта, хотя течение заболевания, частота и длительность обострений, восприимчивость к проводимой терапии в пожилом и старческом возрасте имеют свои особенности, что, несомненно, сказывается на эффективности проводимой терапии (С.Н. Авдеев, 2003; Бабанов С.А., Косов А.И., 2008). Вместе с тем проблема лечения ХОБЛ, особенно у больных пожилого и старческого возраста, не является решенной, и нередко выбор оптимальной терапии требует индивидуального подхода.

По данным литературы известно, что при лечении ХОБЛ наиболее широко используются бронхорасширяющие средства различных групп: В2-агонисты, холинолитики, теофиллины и сочетания этих препаратов. Некоторые из них

обладают серьезными побочными эффектами (тахикардия, нарушения ритма, артериальная гипертензия), риск которых возрастает при сопутствующей ИБС, широко распространенной у лиц старше 45 лет, т.е. в возрасте, с которого обычно и развивается ХОБЛ. Терапия ХОБЛ, как правило, длительная, и необходимо принятие оптимальных для пациента решений о выборе препаратов, их дозировке, ритме применения, мониторинге побочных эффектов. Многократное в течение суток применение препаратов этих групп кратковременного действия чревато побочными эффектами, поэтому представляет значительный интерес использование пролонгированных селективных симпатомиметиков, холинолитиков и их комбинаций. Общепринятых стандартов лечения ХОБЛ у лиц пожилого и старческого возраста не существует. В этой связи изучение оптимальных подходов к терапии бронхиальной обструкции при ХОБЛ в пожилом и старческом возрасте представляет несомненный научный и клинический интерес.

Цель исследования

Изучить эффективность и переносимость ингаляционных пролонгированных бронходилалаторов: В2-агониста и холинолитика у больных ХОБЛ пожилого и старческого возраста.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику бронхиальной проходимости при длительном применении (в течение двух лет) пролонгированных ингаляционных бронходилататоров: В2-агониста (индакатерола) и холинолитика (тиотропия бромида) при лечении ХОБЛ у лиц старше 60 лет в сравнении с контрольной группой.

2. Сравнить показатели бронхиальной проходимости на протяжении 24 часов после ингаляции тиотропия бромида и индакатерола.

3. Оценить количество и тяжесть обострений ХОБЛ на фоне терапии прологированными ингаляционными бронходилататорами при длительном наблюдении.

4. Оценить толерантность к физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ на протяжении двух лет наблюдения.

5. Выявить влияние проводимой терапии пролонгированными ингаляционными бронходилататорами (тиотропием бромидом и индакатеролом) на количество использования короткодействующих бронходилататоров «по потребности» пациентами в сутки за период двухлетнего наблюдения.

6. Выявить влияние проводимой терапии на качество жизни больных ХОБЛ за период двухлетнего наблюдения и оценить переносимость проводимого лечения.

Научная новизна

Впервые в нашей стране при лечении ХОБЛ на протяжении двух лет у лиц старше 60 лет проводилась оценка эффективности применения пролонгированных (24 часового действия) ингаляционных бронходилататоров: холинолитика -тиотропия бромида и В2-агониста - индакатерола. Установлена более высокая эффективность ингаляционных пролонгированных бронходилататоров (24 часового действия) по сравнению с общепринятой стандартной терапией у данной группы лиц (на основании изучения ФВД, по результатам фармакодинамического исследования - 24 часовая спирометрия). При этом наилучшие результаты отмечены у больных ХОБЛ тяжелого течения. Получено более раннее достижение бронходилатирующего действия индакатерола (в пределах 5 минут) по сравнению с тиотропием бромидом при сопоставимом в дальнейшем бронхорасширяющим эффектом на протяжении последующих 24 часов у обоих препаратов. Установлено уменьшение частоты и тяжести обострений (госпитализаций) ХОБЛ у пациентов, получавших изучаемые ингаляционные бронходилататоры. Выявлена позитивная динамика клинической картины течения ХОБЛ, улучшение толерантности к физическим нагрузкам при хорошей переносимости терапии и улучшение КЖ у пациентов, получавших длительное время пролонгированные ингаляционные бронходилататоры.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования показывают предпочтительность назначения пролонгированных форм 24-часового действия (В2 - адреномиметика (индакатерола) и холинолитика (тиотропия бромида) на разных стадиях течения ХОБЛ особенно у больных пожилого и старческого возраста. Определена необходимость своевременного проведения ФВД и нагрузочных тестов для оценки тяжести течения ХОБЛ и контроля проводимой терапии у пациентов пожилого и старческого возраста. Сформулирована программа лечения ХОБЛ у лиц старше 60 лет с использованием современных бронхолитиков. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Многомесячное применение пролонгированных форм 24-часового действия:

холинолитика и Й2 - адреномиметика улучшают показатели вентиляционной

функции легких, обеспечивают практически одинаковую длительность бронхорасширяющего эффекта (24 часа) и равноценные клинические результаты. Фармакодинамическое исследование тиотропия бромида и индакатерола выявило более быстрое наступление бронхорасширяющего эффекта индакатерола, чем тиотропия бромида.

2. При многомесячном применении бронходилататоров 24-часового действия значительно уменьшается частота и тяжесть обострений (госпитализаций) ХОБЛ, регрессирует одышка, улучшается толерантность к физическим нагрузкам, снижается частота ежесуточного применения короткодействующих бронхолитиков «по потребности».

3. Длительное применение тиотропия бромида и индакатерола улучшает КЖ пациентов с ХОБЛ, сопровождается более выраженным клиническим эффектом и характеризуется хорошей переносимостью терапии по сравнению с общепринятой терапией.

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику пульмонологического отделения ФГУ «ЦКБП» УД Президента РФ, а также используются в преподавательской деятельности на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ «Учебно-научный Медицинский центр» УД Президента РФ.

Апробация работы состоялась 23 мая 2011 года на совместном заседании кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «УНМЦ» УД Президента РФ с участием врачей ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ. Публикации

По теме диссертации опубликованы 5 работ, 2 из которых представлены в центральной печати. Материалы диссертации доложены на ежегодных (2006-2011 гг.) научно-практических конференциях ФГУ УНМЦ УДП РФ «Фармакотерапия бронхолегочных заболеваний с позиции доказательной медицины». Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации изложен на 141 страницах, содержит 15 рисунков, 19 таблиц. Библиографический указатель включает 42 отечественных и 167 зарубежных источников информации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ с 2005 по 2010 год. Протоколы и программы исследования были одобрены Комитетом по этике МЗСР и Этическим комитетом Центральной клинической больницы с поликлиникой. При проведении исследования выполнялись требования международных протоколов многоцентровых исследований. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. В исследование включались госпитализированные в пульмонологическое отделение ЦКБ или амбулаторные пациенты, состоящие под наблюдением поликлиники за период с 2005 по 2010 гг.. С функциональной точки зрения диагноз ХОБЛ подтверждался данными спирометрии: снижением индекса Тиффно ниже 70%, а также снижением показателя ОФВ1 менее 80%, оцениваемом в постбронходилатационном тесте (с использованием сальбутамола в дозе 400 мкг). Распределение больных по степени тяжести ХОБЛ происходило в соответствии с федеральным стандартом (соответствующим GOLD 2009 г.). Критериями исключения были: пациенты с бронхиальной астмой; пациенты с обострением ХОБЛ в течение 6 недель до включения пациента в исследование; пациенты, перенесшие инфаркт миокарда и/или пациенты с любой опасной для жизни аритмией сердца, а также госпитализированные в течение последнего года по поводу сердечной недостаточности. Таким образом, в исследование были включены 93 больных с установленным диагнозом ХОБЛ от среднетяжелой до крайне тяжелой степени.

Методом случайной выборки больные были разделены на три лечебные группы: группа больных, получавших тиотропий бромид (18 мкг/сутки) - 31 больной; группа получавших индакатерол (150 мкг/сутки) - 22 больных; группа контроля, получавшая стандартную общепринятую в РФ терапию ХОБЛ - 40 больных, что отражено в таблице 1.

В качестве сопутствующей терапии пациенты из групп, получающих исследуемые препараты, могли использовать КДБД в неограниченном количестве за сутки. При этом ИГКС получали: в группе тиотропия бромида - 11 (35,5%) человек, в группе индакатерола - 8 (36,4%) человек. Базисная терапия группы контроля включала: коротко действующие бронхолитики (холинолитики и

симатомиметики); пролонгированные В2-агонисты, свободные и/или фиксированные комбинации ИГКС.

Таблица 1

Характеристика обследуемых больных

Критерий Тиотропий Индакатерол Контроль

бромид

Число больных,п (%) 31(33) 22 (24) 40 (43)

Мужчин/Женщин, 21(86)/10(32) 12(54)/10(45) 31(77)/9(22)

п (%)

Возраст, лет 67,7 ± 2,6 66,8±2,9 67,8±2,4

имт 26±1,8 25,7±2,5 25,5±2,0

Длительность заболевания, лет(%)

10-20 1(3) - 5(12)

20-30 19(61) 15(68) 24 (60)

Более 30 11(35) 7(27) 11 (27)

Статус курения:

Курильщики, % 67,7 77,3 65

Бросившие курить, % 32,3 22,7 35

Стаж курения,

более 20

пачек/лет, %. 30 (96,7) 22(100) 35 (87,5)

Степень тяжести ХОБЛ (GOLD

2009),%:

II (ОФВ1 80-50%) 7 (22,5) 8 (34,6) 6(15)

III (ОФВ1 50-30%) 19(61,3) 12(54,5) 27 (67,5)

IV (ОФВ1 менее 30%) 5(16,1) 2(9,1) 7(17,2)

Больные были полностью сопоставимы по всем критериям (р>0,05).

Учитывая пожилой возраст пациентов, у большинства из них имелась фоновая, преимущественно сердечно-сосудистая патология, наиболее часто встречалась гипертоническая болезнь сердца 1-3 степени, которая была диагностирована у 91(97,8%); ИБС (СН 1-Ш ФК) была диагностирована у 48 пациентов (51,6%). Наличие ПИКС в анамнезе регистрировалось у 17(18,3%) пациентов; различные нарушения ритма сердца у 25 пациентов (26,9%). Сахарный диабет 2 типа был у 7 (7,53%) пациентов, болезни органов ЖКТ - у 13 (14%) пациентов.

Методы исследования и общий дизайн работы представлен в таблице 2.

Таблица 2

Методы исследования. Общий дизайн работы._

Период наблюдения 100 недель

Точки 0 2 4 6 8 16 32 48 64 80 96 100

исследования недель

(недели) (2 года)

Визиты 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Процедуры

Критерии вкл/искл X

Рандомизация на X

группы

Анамнез, X

демография

Статус курения X X X X X X X X X X X X

Сопутствующая X X X X X X X X X X X X

терапия

Физикальн.осмотр X X X X X X X X X X X X

(рост, вес, АД)

Контроль за X X X X X X X X X X X X

использ. (12 AM

ЭКГ X X

ЭКГ X X X X

ХМ ЭКГ X X X

ФВД X X X X X X X X X X X X

Тест на X

обратимость

б/обструкции

24 часовая ФВД* X X X X

6 минутный тест X X X

ходьбы

Тредмил тест* X X X X X X X X X X X X

Шкала X X X X

одышки, MMRC1

Оценка КЖ2 X X X X X X X X X X X X

Частота (тяжесть) X X X X X X X X X X X X

обострений

(госпитализаций) ХОБЛ

Оценка индекса X X

BODE3

* ЭКГ (серийная) в группах индакатерола и контроля (в точках -5,+10,+60 минут после ингаляции).

* ХМ ЭКГ - для подгруппы пациентов с какими-либо нарушениями ритма сердца в анамнезе.

* 24 часовая ФВД - для подгрупп пациентов (в точках: -5,+5,+30,+120,+180 мин, +23,+24 часы) после ингаляции.

* Тредмил тест - для подгрупп пациентов из групп тиотропия бромида и группы контроля.

1 Для количественной оценки степени выраженности одышки мы использовали модифицированную шкалу диспноэ Medical Research Council (MMRC) Dyspnea Scale (Mahler et al., 1984), оцениваемую в баллах от 0 до 4.

1 Для оценки КЖ мы использовали опросники по субъективному и объективному контролю здоровья, отображающие общее мнение пациента и врача о субъективном и объективном состоянии здоровья в связи с наличием ХОБЛ. Оценка основывалась на потребности в приеме лекарственных препаратов, на наличие тяжести обострений со времени последнего визита пациента в клинику, степени выраженности кашля и одышки, способности выполнения повседневной физической нагрузки, числе приступов бронхзоспазма, оцениваемые в баллах от 1-8.

3 Индекс BODE, представляет собой мультипараметрическую систему бальной оценки состояния пациента с ХОБЛ, позволяющую предсказывать риск летального исхода от легочной патологии (Celli B.R. et al., 2004), основанную на результатах клинического обследования и исследования ФВД. Чем выше сумма баллов, тем хуже прогноз.

Статистическая обработка результатов исследований

Статистическая обработка материала была проведена с помощью лицензионной программы STATISTICA 6.0 - 2009. Для количественных показателей выбор параметрических и непараметрических критериев для тестирования статистических гипотез определялся результатами критерия Колмагорова-Смирнова - заключением о наличии/отсутствии статистических значимых отличий распределения соответствующего показателя от нормального закона. Статистическое сравнение изменений количественных показателей эффективности относительно исходных значений проводилось с помощью парного критерия Стьюдента или его непараметрического аналога - критерия знаковых рангов Вилксона (для двух последовательных измерений). Рассчитывали средние величины, ошибку средней, частоту явлений и их распределение в четырёхпольных таблицах. Связь явлений оценивали с помощью критерия сопряжённости Хи-квадрат. Различия считались статистически достоверны при уровне значимости < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1.Результаты исследования показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1, ФЖЕЛ) на протяжении двух лет наблюдения в группах лечения.

Исходный средний показатель ОФВ1 в группе получавших тиотропий бромид до начала лечения составил 1,15±0,27 литра или 40,6±10,09% от должного значения. К концу второго года наблюдения данный показатель увеличился до 1,53±0,39 литра (р<0,001); то есть, как представлено на рисунке 1, прирост показателя ОФВ1 за период двухлетнего наблюдения составил +346±0,071 мл (р<0,001). При этом в подгруппе с ХОБЛ III-IV ст. тяжести прирост ОФВ1 был более

выражен, чем в подгруппе пациентов с ХОБЛ II ст. тяжести (+363±0,062 мл; р=0,001 против +230±0,048 мл), р=0,045. Следует отметить, что достоверное, стойкое улучшение показателя ОФВ1 в группе фиксировалось с 4 недели лечения; положительный ответ на лечение в данной точке наблюдения имел место у 15

Исходный средний показатель ОФВ1 в

фуппе получавших индакатерол до

начала лечения составил 1,17±0,24

литра или 45,0±11,41%. К концу 2 года

наблюдения данный показатель

увеличился до 1,44±0,52 литра

(р=0,005), то есть, как представлено на

рис. 1, прирост показателя ОФВ1 за

Рис. 1. Динамика показателя ОФВ1 период двухлетнего наблюдения через 2 года наблюдения в группах составил +205±0,036 мл (р<0,001). лечения.

Полученные различия статистически достоверны, р<0,001.

При этом в подфуппе с ХОБЛ Ш-1\/ ст. тяжести прирост ОФВ1 был более выражен, чем в подгруппе пациентов с ХОБЛ II ст. тяжести (+220±0,033 мл; р=0,003 против +180±0,029 мл; р=0,017). Следует отметить, что достоверное, стойкое улучшение показателя ОФВ1 в группе фиксировалась со 2-й недели лечения; положительный ответ имел место у 10 (45%) пациентов в группе, что в свою очередь превосходило группу тиотропия бромида в данной точке наблюдения (р<0,05).

В дальнейшем, начиная с 6 недели терапии, распределение больных по количеству пациентов с улучшением ОФВ1 в группах тиотропия бромида и индакатерола существенно не различались (р>0,05).

Исходный средний показатель ОФВ1 в группе контроля до начала лечения составил 1,21 ±0,30 литра или 39,9±8,19%. К концу 2 года наблюдения данный показатель имел слабую тенденцию к снижению и составил 1,13±0,45 литра (р=0,0726); то есть, как представлено на рисунке 1, уменьшение ОФВ1 за период двухлетнего наблюдения составило -17,0±0,012 мл. Более существенное снижение ОФВ1 отмечалось у пациентов с II ХОБЛ ст. тяжести, чем в подгруппе с ХОБЛ Ш-1У ст. тяжести (-380±0,043 мл; р=0,0027 против -33±0,009 мл; р=0,317).

(50%) пациентов в группе (р<0,05).

Сои« рот Тиотсюпий бромид Инвагатесюл

Исходный средний показатель ФЖЕЛ в группе получавших тиотропий бромид до начала лечения составил 2,57±0,78 литра. К концу 2 года наблюдения данный показатель увеличился до 3,10±0,81 литра, то есть, как представлено на рис. 2, прирост показателя ФЖЕЛ за период двухлетнего наблюдения составил +441 ±0,015 мл; р=0,034.

Исходный средний показатель ФЖЕЛ в группе получавших индакатерол до начала лечения составил 2,36±0,71 литра. К концу 2 года наблюдения данный показатель увеличился до 2,78±0,74 литра, то есть, как представлено на рисунке 2, прирост показателя ФЖЕЛ за период двухлетнего наблюдения составил +424,4±0,098 мл; р=0,014.

-0.1 -0,2

И* дамтар ол

ы

Контрольная группа

Исходный средний показатель ФЖЕЛ

в группе контроля до начала лечения

составил 2,45±0,58 литра. К концу 2

года наблюдения данный показатель

увеличился до 2,40±0,53 литра, то

есть, как представлено на рис.2,

существенной динамики показателя

Рис. 2. Динамика показателя ФЖЕЛ фЖЕЛ за период двухлетнего через 2 года наблюдения в группах

лечения. наблюдения получено не было -

Полученные различия статистически (-45±0,0017 мл); р=0,330. достоверны, р<0,001

Таким образом, анализ результатов показал, что полученное клиническое улучшение вентиляционной функции легких (ОФВ1) фиксировалось в группах тиотропия бромида, начиная с 4-й недели терапии, индакатерола, начиная со 2-й недели терапии, и в равной степени существенно преобладало над группой контроля через два года наблюдения. Причем более выраженное увеличение ОФВ1 отмечалось у больных с ХОБЛ 111-1У ст. тяжести в группах получавших тиотропий бромид и индакатерол, в то время как в группе контроля более выраженное снижение ОФВ1 отмечалось у больных с ХОБЛ II ст. тяжести.

Анализ показателя ФЖЕЛ показал, что, начиная с 6-й недели лечения и далее при последующем наблюдении, было достигнуто равноценное и достоверное увеличение ФЖЕЛ в группах тиотропия бромида и индакатерола по сравнению с группой контроля.

2. Результаты оценки показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1) на протяжении 24 часовой (серийной) спирометрии в группах тиотропия бромида и индакатерола.

Как представлено на рисунке 3, среднее значение ОФВ1 в группе тиотропия

бромида до ингаляции бронхолитика составило 1,32±0,13 литра; в группе индакатерола 1,37±0,12 литра. Анализ полученных результатов выявил более быстрое начало действия индакатерола по сравнению с тиотропием бромидом, начиная с 5 минуты после ингаляции, показатель ОФВ1 в наблюдаемой точке увеличивался до 1,54±0,11 литра, р=0,021, в то время как в группе тиотропия бромида бронхорасширяющий эффект наступал не ранее, чем через 30 минут после ингаляции; показатель ОФВ1 в наблюдаемой точке увеличился до 1,48±0,13 литра, р=0,027. Максимальный пик бронхорасширяющего действия в группе тиотропия бромида отмечался через 3 часа после ингаляции (когда показатель ОФВ1 составил 1,51 ±0,17 литра, р=0,026) по сравнению с исходным значением с дальнейшим стойким бронхорасширяющим эффектом на 23 и 24 часах после ингаляции (р<0,05); в группе индакатерола максимальный пик действия отмечался через 2 часа после ингаляции бронхолитика по сравнению с исходным уровнем, где фиксировалось увеличение показателя ОФВ1 до 1,59±0,07л; р=0,008 с последующим стойким бронхорасширяющим эффектом на протяжении следующих 19 часов после ингаляции по сравнению с исходным значением (р<0,05).

Время

1 и Тжэтропин бромца □ Индзотерол [

р<0,05 по сравнению с исходным значением.

Рис. 3. Оценка показателя бронхиальной проходимости (ОФВ1, литры) при серийном исследовании ФВД, в группах лечения тиотропием бромидом и индакатеролом.

Таким образом, анализ результатов показал, что при фармакодинамическом исследовании индакатерол продемонстрировал более быстрое начало бронхорасширяющего действия (через 5 мин.) по сравнению с тиотропием

бромидом (эффект отмечен через 30 мин.) после ингаляции; при дальнейшем

изучении оба бронхолитика были сопоставимы по выраженности

бронходилатационного эффекта на протяжении последующих 24 часов.

3. Результаты оценки влияния проводимой терапии на количество и тяжесть обострений (внеплановых посещений терапевта и госпитализаций) ХОБЛ, на фоне длительной терапии пролонгированными ингаляционными бронходилататорами.

Исходное среднее количество обострений ХОБЛ в группе получавших

тиотропий бромид до начала лечения составило 2,4±0,67 обострения/год на человека. Через 2 года лечения изучаемый показатель достоверно снизился до 1,7±0,45 обострений/год на человека. Схожая тенденция прослеживалась и по следующим изучаемым показателям: количество внеплановых посещений терапевта за 2 года лечения значимо уменьшилось с 1,26±0,72 до 0,6±0,71 внеплановых посещений/год на человека; количество госпитализаций за 2 года лечения также значимо уменьшилось с 0,76±0,6 до 0,25±0,42 госпитализаций/год на человека.

Исходное среднее количество обострений ХОБЛ в группе получавших индакатерол до начала лечения составило 2,1 ±0,73 обострений/год на человека. Через 2 года лечения изучаемый показатель достоверно снизился до 1,5+0,51 обострений/год на человека. Схожая тенденция прослеживалась и по следующим изучаемым показателям: количество внеплановых посещений терапевта за 2 года лечения значимо уменьшилось с 1,3±0,7 до 0,63±0,5 внеплановых посещений/год на человека; количество госпитализаций за 2 года лечения также значимо уменьшилось с 1,14±0,72 до 0,21 ±0,41 госпитализаций/год на человека.

Исходное среднее количество обострений ХОБЛ в группе контроля до начала лечения составило 2,2±0,62 обострений/год на человека. Через 2 года лечения изучаемый показатель достоверно увеличился до 2,6±0,92 обострений/год на человека. Количество внеплановых посещений терапевта за 2 года наблюдения значимо возросло с 1,2±0,68 до 1,6±0,60 внеплановых посещений/год на человека; количество госпитализаций также значимо увеличилось с 0,97±0,67 до 1,7 ±0,76 госпитализаций/год на человека, данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Частота и тяжесть обострений ХОБЛ (общее количество по группе/в среднем ия иоппвшга^ чя прпипп лпотпетыегп наблюдения и гпиппях лечения

Тиотропий бромид Индакатерол Контроль

Этапы лечения До п=31 2 года п=30 До п=22 2 года п=19 До п=40 2 года п=38

Обострения 76/2,4 52/1,7* 46/2,1 29/1,5* 88/2,2 99/2,6*

Внеплановые посещения 39/1,26 18/0,6* 28/1,3 12/0,63* 48/1,2 63/1,6*

Госпитализации (тяжесть) 30/0,76 7/0,25* 25/1,14 4/0,21* 39/0,97 65/1,7*

* различия по сравнению с исходными данными р<0,001.

Таким образом, анализ результатов показал, что за период двухлетнего наблюдения количество обострений ХОБЛ, внеплановых посещений терапевта и госпитализаций, связанных с обострением ХОБЛ в группах тиотропия бромида и индакатерола в целом, достоверно снизилось в обеих группах лечения. В противоположность этому в группе контроля количество обострений достоверно увеличилось, течение обострений было более тяжелым, что привело к увеличению внеплановых посещений терапевта и увеличило потребность в госпитализации в связи с тяжестью обострений. Причем в группе контроля более существенное увеличение количества обострений и госпитализаций фиксировалось на втором году наблюдения.

4.Результаты оценки влияния проводимой терапии на толерантность к физическим нагрузкам у пациентов с ХОБЛ (по данным 6-минутного теста ходьбы и теста с постоянной физической нагрузкой, выполняемой на тредмиле) на протяжении двух лет наблюдения.

Из 21 пациента, длительно получавших тиотропий бромид до начала

лечения, среднее расстояние при 6-ТХ составило 258±42,3 метров (см. таблицу 4). На фоне лечения среднее расстояние в 6-ТХ достоверно возрастало после 16 недель лечения до 286±43,8 метров, через 2 года увеличение составило до 367±61,31 (р<0,001).

В фуппе, получающей индакатерол (22 больных) до начала лечения, среднее расстояние при 6-ТХ составило 269±62,9 метров (см. таблицу 4), также фиксировалось увеличение расстояния пройденного пациентами в 6-ТХ - через 16 недель лечения до 315,0±56,2 , через 2 года терапии до 378,5±51,2 (р <0,001).

В фуппе контроля (26 больных), получавшей стандартную терапию ХОБЛ до начала лечения, среднее расстояние при 6-ТХ составило 265±39,2 метров (см. таблицу 4), несколько возросло через 16 и 48 недель терапии, но при дальнейшем

наблюдении достоверно уменьшилось, и через 2 года фиксировалась слабая отрицательная тенденция в виде уменьшения пройденной дистанции до 250±43,2 метров (редукция на 6% от исходного уровня).

Таблица 4

Результаты изучения динамики расстояния 6 - ТХ в группах лечения, за

Точки наблюдения Среднее значение (метры) ± ЭР Р

Тиотропий бромид Индакатерол Контроль Р1 Р2 РЗ

1 неделя 258±42,3 269,0±62,9 265,7±39,2 0,051 0,581 0,88

16 неделя 286±43,8* 315,0+56,2" 268,0±38,1 0,123 <0,001 <0,001

48 неделя 325±50,1* 353,5±54,1" 273,5±36,3 0,081 0,02 <0,001

2 года 367±61,31* 378,5±51,2" 250,0±43,2 0,492 <0,001 <0,001

р1- между ТБ и индакатеролом; р2 - между ТБ и контролем; рЗ - между индакатеролом и контролем; *р<0,05 для ТБ и контроля; **<0,05 для индакатерола и контроля.

Таким образом, анализируя полученные данные, можно констатировать, что

показатели физической активности больных ХОБЛ равноценно и статистически достоверно возросли, начиная с 16 недели лечения, при использовании тиотропия бромида и индакатерола по сравнению с исходными данными. Данная положительная тенденция сохранялась и при последующем наблюдении. В противоположность этому положительной динамики при использовании стандартной терапии отмечено не было. Более того, через 2 года лечения отмечено некоторое уменьшение дистанции, пройденной пациентами в тесте по сравнению с исходным расстоянием.

Для проведения теста с постоянной физической нагрузкой на тредмиле при двухлетнем наблюдении сравнивались показатели больных ХОБЛ тяжелого течения, получающие тиотропий бромид (10 человек) или стандартную терапию ХОБЛ (9 человек). Обоснованность проведения дополнительного изучения влияния тиотропия бромида на показатели физической активности конкретных групп пациентов основана на возможности более тщательного изучения данного показателя, учитывая широкое применение тиотропия бромида в клинической практике, как терапевтов, так и пульмонологов, у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих, как правило, фоновую сердечно-сосудистую патологию.

Как видно из таблицы 5, среднее время прохождения теста на тредмиле до начала исследования в группе получавших тиотропий бромид до начала лечения составило 07 мин. 08 сек. ± 01 мин. 03 сек. и через 2 года увечилось до 08 мин. 43 сек. ± 01 мин.08 сек. (р<0,05). Время прохождения теста на тредмиле до начала исследования в группе контроля составило 08 мин.41 сек. ± 09 секунд и через 2 года уменьшилось до 07 мин. 03 сек ± 01 мин. 00 сек. (р<0,05). Причины прекращения выполнения теста с физической нагрузкой в обследованных группах были: одышка в 63%, усталость в ногах в 15,7%, сочетание одышки (обе причины) и усталости в ногах в 21% случаев.

Таблица 5

Результаты выполнения теста с постоянной физической нагрузкой, проводимой на тредмиле, в группах тиотропия бромида и контроля за

Точки наблюдения (недели) Среднее значение (мм:сс)±30 Р

тиотропий бромид контроль Р1 р2 РЗ

Исходно 07:08±01:03 08:41±01:08 0,07

2 07:44±01:04 08:07±01:03 0,322 0,326 0,261

4 08:17±01:03* 08:00±01:03 0,010 0,243 0,764

6 07:57±01:00* 08:16±01:00* 0,018 0,039 0,881

8 08:06±01:04* 07:59±00:10* 0,012 0,027 0,742

16 08:12±00:07* 07:44±00:08* 0,087 0,019 0,046

32 08:00±00:06* 07:48±00:07* 0,011 0,012 0,737

48 08:08±00:05* 07:16±01:18 0,029 0,021 0,041

64 08:16±00:05* 07:37±01:01* 0,011 0,028 0,064

80 08:31±01:18" 07:02±01:02* 0,001 0,015 0,015

96 08:37±01:18" 06:58±01:02* 0,002 0,015 0,008

2 года 08:43±01:08" 07:03±01:00* 0,000 0,009 0,007

*р<0,05; ** р<0,001 со сравниваемым; р1 - ТБ; р2 -контроль; рЗ -Между группами ТБ и гр. контроля

Таким образом, анализируя объективную оценку физической активности больных ХОБЛ (по данным тредмил-теста) при применении тиотропия бромида, отмечено достоверное увеличение времени выполнения физической нагрузки, начиная с 4 недели терапии и далее при последующих этапах наблюдения. В

противоположность этому в группе контроля на протяжении всего периода наблюдения, начиная с 6 недели терапии, время выполнения теста достоверно снижались.

5.Результаты исследования влияния проводимой терапии пролонгированными ингаляционными бронходилататорами на потребность в использовании препаратов «скорой помощи» в течение суток по сравнению с группой контроля на протяжении двухлетнего наблюдения.

Исходное количество ингаляционных суточных доз сальбугамола и/или

беродуала в группах лечения тиотропием бромидом, индакатеролом и группе контроля до начала лечения (в течение года до включения в исследование) суммарно составило: 130±1,8/(4,2), 107±1,6/(4,8) и 164±1,3/(4,1) соответственно. Через 2 года лечения количество суточных доз КДБД клинически значимо уменьшилось в группах тиотропия бромида и индакатерола до 90±1,5/(2,9) и 68±1,4/(3,1) соответственно, р<0,05. В группе контроля фиксировалась противоположная тенденция в виде увеличения потребности в использовании короткодействующих БД до 190±1,1/(4,7) ингаляций в сутки, р<0,05. Данные представлены на рисунке 4.

р<0,05 по сравнению с исходным значением.

Рис. 4. Результаты исследования влияния терапии тиотропием бромидом и индакатеролом на количество использования препаратов «скорой помощи» пациентами в сутки по сравнению с группой контроля в ходе многомесячного наблюдения

Таким образом, количество ингаляционных суточных доз в группах, получающих тиотропий бромид и индакатерол, достоверно сократилось за два года терапии, что свидетельствует об эффективности терапии изучаемыми пролонгированными бронходилататорами, причем достоверных различий между эффективностью тиотропия бромида и индакатерола не было. В отличие от этих данных в группе контроля среднесуточное применение «по потребности»

ингаляционных доз короткодействующих бронхолитиков за два года наблюдения достоверно возросло.

6. Результаты исследования влияния проводимого лечения на КЖ больных ХОБЛ (оцениваемое по контролю симптомов ХОБЛ, одышке в покое и индексу BODE). Оценка переносимости терапии (проводимая по данным ЭКГ и холтеровскому мониторированию ЭКГ)

Как видно из представленных в таблице 6 данных, исходная оценка своего состояния пациентами до начала исследования была практически одинаковой в трех изучаемых группах: тиотропия, индакатерола и группе контроля до начала лечения и составила 2,2 балла, 3,1 балла и 3,4 балла, соответственно. Аналогично, при оценке состояния больных ХОБЛ лечащим врачом, баллы во всех трех группах статистически не различались. Через два года лечения данные по общей оценке состояния пациентов существенно изменились в виде увеличения суммы баллов до 4,0 и 3,9 баллов в группах тиотропия бромида и индакатерола по субъективной оценке своего состояния (р<0,05), схожая тенденция прослеживалась и при врачебной оценке.

В противоположность этим данным в группе контроля, пациенты отметили достоверное ухудшение симптоматики ХОБЛ в виде уменьшения суммы баллов до 3,1 (р<0,05). Такая же тенденция прослеживалась и при врачебной оценке. Средний балл по опроснику, заполняемому самим пациентом во всех наблюдаемых группах до и после лечения, был суммарно ниже, чем объективная оценка врача. Таблица 6

Результаты оценки влияния симптомов ХОБЛ на КЖ при длительном наблюдении в группах лечения__

Исследуемые препараты Средний балл

Оценка пациента Оценка врача Примечание

Тиотропий бромид Достоверное улучшение отмечено с 8 недели терапии

До лечения, п=31 2,2±0,6 3,7±0,5

Через 2 года,п=30 4,0±0,4* 4,5±0,5*

Индакатерол Достоверное улучшение отмечено с 4 недели терапии

До лечения, п=22 3,1±0,5 3,7±0,5

Через 2 года,п=19 3,9±0,5* 4,4±0,5*

Группа Контроля Достоверное ухудшение отмечено с 96 недели терапии

До лечения, п=40 3,4±0,6 3,6±0,5

Через 2 года,п=38 3,1 ±0,4* 3,5±0,5*

* различия по сравнению с исходными данными р<0,05.

Как видно из представленных данных в таблице 7, показатели степени выраженности одышки в покое, до начала лечения, в группах получавших тиотропий бромид и индакатерол составили 2,4 и 2, 5 баллов соответственно, через два года терапии клинически значимо уменьшились до 1,9 и 2,0 баллов соответственно (р<0,05), причем клинически значимое уменьшение одышки равноценно фиксировалось в обеих группах через 16 недель терапии. В противоположность этому показатель степени выраженности одышки в покое до начала лечения в группе контроля достоверно увеличился с 2,4 баллов до 2,6 баллов (р<0,05) через два года наблюдения (отрицательная тенденция в группе также фиксировалась, начиная с 16 недели терапии).

Таблица 7

Показатели выраженности одышки в покое по шкале MMRC, баллы

Группы пациентов Сроки наблюдения

Исходные данные Через 16 недель Через 48 недель Через 2 года

п баллы п баллы п баллы п Баллы

Больные, получающие тиотропий бромид 31 2,4±0,84 31 1,9±0,66* 31 1,9±0,68* 30 1,96±0,7*

Больные, получающие индакатерол 22 2,5±0,91 19 2,0±0,61* 19 2,0±0,57* 19 1,89±0,65*

Группа контроля 40 2,4±0,78 38 2,7±0,8* 38 2,63±0,7* 38 2,76±0,85*

* различия по сравнению с исходными данными р<0,05.

Как представлено на рисунке 5, средний суммарный показатель индекса BODE был, сопоставим во всех обследуемых группах до начала терапии и составил до начала лечения: в группе тиотропия бромида 5,0±1,35 баллов; в группе индакатерола 4,5±1,8 балла; в группе контроля 4,8±1,55 баллов.' Через 2 года отмечалось его достоверное уменьшение: в группе тиотропия бромида до 2,9±1,28 баллов (р<0,001); в группе индакатерола до 2,5±1,38 балла (р<0,001). В группе контроля достоверной динамики не получено: 5,05±1,59 (р>0,05).

р<0,05 по сравнению с исходным значением

Рис. 5. Показатели индекса BODE в группах до и после лечения

Таким образом, анализ влияния проводимого лечения на КЖ больных ХОБЛ (оцениваемемый по контролю симптомов ХОБЛ, одышке в покое и индексу BODE) выявил равноценное и клинически значимое преимущество терапии тиотропием бромидом и индакатеролом над стандартной терапией ХОБЛ: достоверное уменьшение симптоматики ХОБЛ в группе тиотропия бромида фиксировалось с 8-й недели терапии, в группе индакатерола - с 4-й недели лечения; уменьшение степени выраженности одышки фиксировалось равноценно в двух группах лечения, начиная с 16-й недели терапии, что, в свою очередь, несомненно влияет на прогноз течения болезни, что нашло свое отражение в уменьшении суммы баллов по индексу BODE в группах изучаемых бронхолитиков, причем различий между сравниваемыми пролонгированными препаратами по рассматриваемым показателям не выявлено.

По результатам электрокардиографического исследования (ЧСС, длительность QTc). Средняя ЧСС в группе тиотропия бромида составила 64±5,39 уд/мин до лечения и 71 ±6,47 уд/мин после лечения. Средняя ЧСС в группе индакатерола составила 72±6,24 уд/мин до лечения и 77±5,67 уд/мин после лечения. Средняя ЧСС в группе контроля составила 79±3,27 уд/мин до лечения и 86±4,38 уд/мин после лечения (р>0,05). В группах тиотропия бромида и индакатерола не выявлено клинически значимых изменений, таких как: урежение ЧСС менее 40 и учащение ЧСС более 90 уд/мин (р>0,05).

Во всех точках наблюдения мы не отметили значимого увеличения интервала QTc более чем на 60 мс (р>0,05), тем не менее на 10-60-й минуте после ингаляции индакатерола у 12 (54,5%) пациентов (9 мужчин и 3 женщин) было

зарегистрировано удлинение интервала QTc в диапазоне 30 - 60 мс от исходного уровня (р=0,045), что нами не было расценено как значимое, т.к. не выходило за рамки допустимых значений для интервала QTc, которое для женщин не должно превышать 470 мс, для мужчин более 450 мс, и что было сопоставимо группе сравнения (р>0,05).

По результатам ХМ ЭКГ в группах лечения тиотропием бромидом и индакатеролом не было отмечено достоверного влияния проводимого лечения на функцию проводимости и автоматизма сердечной мышцы (р>0,05). В то время как у одного пациента из группы контроля лечения был впервые зарегистрирован пароксизм мерцательной аритмии, в последующем переведенный в постоянную форму.

Таким образом, анализ ЭКГ и ХМ-ЭКГ в группах получающих индакатерол и тиотропий бромид не выявил каких-либо нарушений ритма и проводимости сердца, в то время как в группе контроля в 2,5% случаев возникали нарушения ритма сердца. Зафиксированное некоторое увеличение средней ЧСС в группах тиотропия бромида и индакатерола, по нашему мнению, связано с увеличение физической активности пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты лечения данными бронхолитиками обеспечивают больший клинический эффект по сравнению с медикаментозной терапией, предусмотренной отечественными и зарубежными стандартами в виде улучшения показателей вентиляционной функции легких, значительного сокращения частоты и тяжести обострений (госпитализаций) ХОБЛ при хорошей переносимости лечения. Многомесячное применение бронходилататоров 24-часового действия достоверно уменьшает выраженность одышки в покое, увеличивает физическую активность пациентов, а также уменьшается необходимость в использовании короткодействующих бронходилататоров «по потребности». Существенных различий в эффективности между тиотропием бромидом и индакатеролом не установлено.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют в пользу эффективности и целесообразности применения индакатерола и тиотропия бромида при ХОБЛ, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, в течение двух лет наблюдения и созвучны результатам многоцентровых клинических исследований, в которых ранее была показана высокая эффективность и хорошая

переносимость исследуемых препаратов на разных этапах наблюдения за больными ХОБЛ (Игнатьев В.А., 2006, Лещенко И.В., 2007, Anzueto А., 2005, Griffin J., 2008, Donohue J., 2010, Kormann О., 2010).

ВЫВОДЫ

1. При лечении ХОБЛ тиотропием бромидом и индакатеролом показатели экспираторных легочных проб возросли за весь период двухгодичного наблюдения (+Д346±0,071 мл и +Д205±0,036 мл соответственно). Эффективность обеих препаратов была сопоставима по выраженности и достоверно отличалась от группы, получающей стандартную терапию ХОБЛ (-Д17±0,012 мл). Достоверное улучшение бронхиальной проходимости при применении индакатерола фиксировалось через две недели лечения, а при использовании тиотропия бромида после четырех недель лечения.

2. При применении индакатерола бронхорасширяющий эффект наступал в пределах 5 минут после ингаляции, в то время как бронхорасширяющий эффект в группе тиотропия бромида фиксировался не ранее, чем через 30 минут после ингаляции, тем не менее, индакатерол был полностью сопоставим тиотропию бромиду по длительности бронходилатирующего действия (в исследованных точках на 23 и 24 часах после ингаляции).

3. Длительное лечение индакатеролом и тиотропием бромидом ХОБЛ у лиц старше 60 лет достоверно уменьшает частоту обострений в полтора раза, что влияет на уменьшение количества обращений к терапевту и госпитализаций, связанных с тяжестью обострения ХОБЛ, по сравнению с больными, получавшими терапию по Федеральным стандартам.

4. Толерантность к физической нагрузке у больных, получающих тиотропий бромид и индакатерол за период двухлетнего наблюдения, достоверно возросла в сравнении с группой контроля.

5. Терапия исследуемыми пролонгированными бронходилататорами достоверно уменьшала суточное количество использования короткодействующих бронходилататоров «по потребности».

6. Качество жизни (оцениваемое по степени выраженности одышки в покое, физической активности, общего состояния) достоверно улучшилось у больных, получающих пролонгированный р2-агонист (индакатерол) и холиноблокатор (тиотропий бромид), в сравнении с группой, получавшей стандартную терапию

ХОБЛ. Применение исследуемых бронходилататоров отличалось хорошей переносимостью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препаратами выбора для базовой терапии ХОБЛ (на II, III и IV стадиях) у больных пожилого и старческого возраста являются пролонгированные бронходилататоры 24-часового действия: холинолитик - тиотропий бромид, в дозе 18 мкг и |32-агонист -индакатерол в дозе 150 мкг, назначаемые однократно в сутки для постоянного применения.

2. Для выявления риска прогрессирования ХОБЛ у больных пожилого и старческого возраста с выявленным ХОБЛ, а также для оценки эффективности проводимой терапии, следует использовать динамическое мониторирование вентиляционной функции легких не менее чем 2 раза в год.

3. Оценка клинически значимого прогрессирования ХОБЛ должна основываться не только на оценке параметров ФВД, но и включать в себя оценку нагрузочных проб (6-минутный тест ходьбы, Тредмил тест). При этом улучшение толерантности к физической нагрузке является объективным параметром улучшения качества жизни у пациентов с ХОБЛ.

4.Для контроля эффективности бронхорасширяющей терапии целесообразно проводить 6-минутный тест ходьбы у пациентов с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, а также проводить оценку выраженности одышки в покое.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. О.В. Макарова, Е.В. Мозжухина. В.Е. Ноников. Ингаляционные бронходилататоры при лечении хронической обструктивной болезни легких у лиц пожилого и старческого возраста. // Клиническая геронтология. 2009. Том 14 №6. С-53-56.

2. Е.В. Мозжухина. О.В. Макарова, М.Г. Воробьева. Тиотропий бромид при длительном лечении хронической обструктивной болезни легких. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2009. № 3 . - С. 91-94

3. Е.В. Мозжухина. Эффективность и переносимость пролонгированных препаратов у пациентов пожилого и старческого возраста. Сравнительная оценка результатов. Материалы лекционного курса ФГУ УНМЦ УДП РФ «Современные возможности диагностики и лечения бронхолегочных заболеваний» // Сборник материалов научно - практической конференции. 2009.-С. 31-38.

4. Е.В. Мозжухина. ХОБЛ - диагностика и лечение в свете международных стандартов. Материалы лекционного курса ФГУ УНМЦ УДП РФ. // Сборник материалов научно-практической конференции. 2010. - С. 24-32.

5. Е.В. Мозжухина. Ингаляционные бронхолитики пролонгированного действия и их применение при бронхиальной астме и ХОБЛ. Материалы научно-практической конференции ФГУ УНМЦ УДП РФ «Фармакотерапия бронхолегочных заболеваний с позиции доказательной медицины».// Сборник материалов научно-практической конференции. 2011. - С. 18-26.

Формат 60x90/16. Заказ 1449. Тираж 100 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

ВЫВОДЫ

1. При лечении ХОБЛ тиотропием бромидом и индакатеролом показатели экспираторных легочных проб возросли за весь период двухгодичного наблюдения (+А346±0,071 мл и +Д205,1±0,0036 мл соответственно). Эффективность обеих препаратов была сопоставима по выраженности и достоверно отличалась от группы, получающей стандартную терапию ХОБЛ (-Д17±0,012 мл). Достоверное улучшение бронхиальной проходимости при применении индакатерола фиксировалось через две недели лечения, а при использовании тиотропия бромида после четырех недель лечения.

2. При применении индакатерола бронхорасширяющий эффект наступал в пределах 5 минут после ингаляции, в то время как бронхорасширяющий эффект в группе тиотропия бромида фиксировался не ранее, чем через 30 минут после ингаляции, тем не менее, индакатерол был полностью сопоставим тиотропию бромиду по длительности бронходилатирующего действия (в исследованных точках на 23 и 24 часах после ингаляции).

3. Длительное лечение индакатеролом и тиотропием бромидом ХОБЛ у лиц старше 60 лет достоверно уменьшает частоту обострений в полтора раза, что влияет на уменьшение количества обращений к терапевту и госпитализаций, связанных с тяжестью обострения ХОБЛ, по сравнению с больными, получавшими терапию по Федеральным стандартам.

4. Толерантность к физической нагрузке у больных, получающих тиотропий бромид и индакатерол за период двухлетнего наблюдения, достоверно возросла в сравнении с группой контроля.

5. Терапия исследуемыми пролонгированными бронходилататорами достоверно уменьшала суточное количество использования короткодействующих бронходилататоров «по потребности».

6. Качество жизни (оцениваемое по степени выраженности одышки в покое, физической активности, общего состояния) достоверно улучшилось у больных, получающих пролонгированный |32-агонист (индакатерол) и холиноблокатор (тиотропий бромид), в сравнении с группой, получавшей стандартную терапию ХОБЛ. Применение исследуемых бронходилататоров отличалось хорошей переносимостью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препаратами выбора для базовой терапии ХОБЛ (на II, III и IV стадиях) у больных пожилого и старческого возраста являются пролонгированные бронходилататоры 24-часового действия: холинолитик - тиотропий бромид, в дозе 18 мкг и р2-агонист - индакатерол в дозе 150 мкг, назначаемые однократно в сутки для постоянного применения.

2. Для выявления риска прогрессирования ХОБЛ у больных пожилого и старческого возраста с выявленным ХОБЛ, а также для оценки эффективности проводимой терапии, следует использовать динамическое мониторирование вентиляционной функции легких не менее чем 2 раза в год.

3. Оценка клинически значимого прогрессирования ХОБЛ должна основываться не только на оценке параметров ФВД, но и включать в себя оценку нагрузочных проб (6-минутный тест ходьбы, Тредмил тест). При этом улучшение толерантности к физической нагрузке является объективным параметром улучшения качества жизни у пациентов с ХОБЛ.

4.Для контроля эффективности бронхорасширяющей терапии целесообразно проводить 6-минутный тест ходьбы у пациентов с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, а также проводить оценку выраженности одышки в покое.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №1.

Возможность контроля над ХОБЛ тяжёлого течения

Больной Ж-ий., 1937 года рождения, с 1995 года наблюдается у пульмонолога по поводу ХОБЛ. Предъявляет жалобы на кашель с мокротой и экспираторную одышку при умеренной физической нагрузке.

Считает себя больным с 1985 года, когда после перенесенной пневмонии стал чаще болеть простудными заболеваниями. С 1993 года появилось ощущение нехватки воздуха при физической нагрузке, иногда — хрипы в грудной клетке. Лечение, как правило, было симптоматическим в амбулаторных условиях с кратковременным улучшением. С 2000 года стал ощущать одышку при быстрой ходьбе, подъеме по лестнице. Пациент неоднократно лечился в терапевтическом стационаре антибактериальными, отхаркивающими препаратами, кратковременно ему назначали препараты Комбивент, Вентолин, Беротек, однако существенного улучшения самочувствия не отмечалось. С годами одышка и хрипы в грудной клетке стали более выраженными. С 2006 г. Отмечались частые обострения бронхита (до 5 обострений в год), большинство из которых требовали госпитализации в пульмонологическое отделение. За прошедший год пациент перенес 4 обострения ХОБЛ, 2 из которых потребовали госпитализации.

Анамнез жизни. В детстве перенес левосторонний плеврит, часто болел простудными заболеваниями. В юности начал и продолжает курить — более 1,5 пачки в день (статус курения составил 57 пачек/лет), в настоящее время пациент сократил количество выкуренных сигарет до 20 шт. (1 пачка) в день. Алкоголем не злоупотреблял никогда. Профессия не была связана с вредными профессиональными факторами. Аллергологический анамнез не отягощен, однако пациент отмечал, возникновение кашля при вдыхании пыли.

Из сопутствующих заболеваний диагносцировалась: ИБС, стенокардия напряжения ЗФК, атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь II ст. Сердечная недостаточность ПА ст.

При обращении больной несколько пониженного питания, но мускулатура четко контурировалась (как это бывает при эмфизематозном типе течения ХОБЛ). Грудная клетка симметрична с увеличением передне-заднего размера. При аускультации тоны сердца ритмичны ясные, перкуторные границы сердца в норме. Перкуторный звук имел явный коробочный оттенок В легких дыхание несколько ослаблено, жесткое, по всем полям выслушивались сухие свистящие хрипы. При перкуссии печени было отмечено смещение ее границ книзу на 1 см, при сохранности нормальных размеров по Курлову. Живот был мягким, безболезненным. В гемограмме не было патологических отклонений: СОЭ = 13 мм/час, лейкоцитов периферической крови 8,8 х 109/л, лейкоформула: палочкоядерных нейтрофилов - 5%, сегментоядерных - 61%, эозинофилов -3%, лимфоцитов 24%, моноцитов 7%.

Исследование ФВД. Значительные нарушения вентиляционной способности легких по смешанному типу: резко выраженная рестрикция (45,6%); резкая генерализованная обструкция бронхов с нарушением проходимости на всех уровнях бронхов; ОФВ1 — 29,7%; индекс Тиффно -37,5%.

Характер кривой поток-объём и снижение форсированных объёмных скоростей соответствовали утрате легкими эластических свойств с высокой вероятностью эмфиземы. Ингаляция 400 мкг сальбутамола (ПИ) привела к приросту ОФВ1 на 10% (острая проба с бронхолитиком отрицательная).

На прямой компьютерной томограмме органов грудной клетки органов грудной клетки (см. КТ) очаговых и инфильтративных изменений в лёгких не было. Определяются признаки диффузного пневмосклероза и эмфиземы^ легких, что характерно для ХОБЛ тяжелого течения.

Диагноз: хроническая обструктивная болезнь лёгких, тяжелое течение, ДН-3.

Проведённый позднее пикфлоуметрический мониторинг не выявил существенных суточных.колебаний ПОС.

Терапия с 2008 года: тиотропий бромид (18 мкг) в виде дозирующего баллончика по 1 вдоху один раз в сутки (утром), ипратропия бромид в виде дозирующего аэрозоля по 2 вдоха 4 раза в день и амброксола гидрохлорид в таблетках по 30 мг З раза в день.

Оценка влияния проводимой терапии. Улучшение общего состояния было отмечено с первого месяца лечения: значительно уменьшилась одышка в покое, кашель. В течение первых 4 месяцев лечения пациент уже мог преодолевать большее (по сравнению с исходным значением) расстояние в тесте с 6 минутной ходьбой. В последующие месяцы ; сохранялась данная положительная тенденция в виде уменьшения; степени выраженности одышки в покое, улучшения показателей выполнения теста с физической нагрузкой (тест 6 минутной ходьбы).

Ретроспективный анализ состояния пациента: в течение 2-х лет позволил воссоздать картину динамики состояния внешнего дыхания на фоне проводимой терапии (см: таблицу и диаграмму ниже). Начальные и конечные значения параметров форсированного выдоха имели явную положительную тенденцию ЖЕЛ - 2,61 л и 3,96 л, ОФВ1 - 1,23 ли 1,67 л.

Анализ динамических исследований ФВД; выявил значительное улучшение вентиляционной функции легких, начиная с 6 недели лечения был достигнут значительный прирост всех параметров форсированного выдоха (стойкое улучшение показателей ОФВ1 фиксировалось на протяжении последующего двухлетнего срока наблюдения).

На 8 недели лечения, после перенесенной вирусной инфекции у пациента развилось тяжелое обострение ХОБЛ, потребовавшее госпитализацию в пульмонологический стационар (усиление одышки, кашля, появление гнойной мокроты) значительное ухудшение вентиляционной функции легких (спирометрические параметры имели тенденцию к снижению) и усиление признаков дыхательной недостаточности. Пациенту был назначен трёхдневный курс азитромицина (таблетки по 500 мг), одновременно был назначен преднизолон per os с 30 мг в сутки первые 10 дней с последующим снижением в течение 20 дней и применением сальбутамола по потребности. Состояние пациента и параметры вентиляции легких улучшились. Преднизолон был отменен. Пациент не прекращал применение тиотропия бромида и беродуала по 2 вдоха 4 раза в сутки, по потребности через небулайзер, однако в это время наступили сильные морозы, пациент плохо переносил выход на улицу, а затем наступило очередное бактериального обострение ХОБЛ (не требующее госпитализации), был проведен короткий курс антибактериальной терапии левофлоксацином (500 мг 1 раз в день 5 дней). Вне обострений ХОБЛ пациент отмечал уменьшение потребности в использовании беродуала с 8 до 4-6 ингаляций в сутки.

При последующем наблюдении после очередного ОРВИ отмечалось кратковременное обострение ХОБЛ в виде усиления кашля и одышки, не требовавшее госпитализации в стационар. В начале ноября 2009 г. после переохлаждения незначительно усилилась одышка, увеличилось количество мокроты без ухудшения общего самочувствия:

Спустя 32 недели наблюдения пациент развилось бактериальное обострение ХОБЛ, (потребовшее внепланового обращения к трапевту): Кроме антибактриальной терапии в лечение также была добавлена фиксированная комбинация ИГКС и адреномиметика (Серетид) 25/250 мкг 2 раза в сутки. При проведении ФВД у пациента фиксировалось снижение параметров вентиляционной функции легких до исходного уровня, клинически пациент отмечал более выраженную одышку, толерантность к физической нагрузке значительно снизилась. Дополнение схемы лечения при сохранении регулярных ингаляций тиотропия бромида 18 мкг/сутки позволили в течение 2 месяцев достичь стабилизации общего состояния пациента, после чего Серетид был отменен.

На следующих визитах (48-100 недели) фиксировалось стабильное улучшение показателей ФВД, отмечено улучшение толерантности к физической нагрузке, уменьшилась одышка. Улучшилось общее состояние пациента. За данный период наблюдения пациент перенес грипп, после чего вновь развилось тяжелое бактериальное обострение ХОБЛ (с кратковременной госпитализацией). Лечение включало антибактериальную терапию, в сочетании с преднизолоном перорально - 30 мг в сутки первые 10 дней с последующим снижением в течение еще 20 дней и применением сальбутамола/беродуала по потребности.

За все время лечения больной каких-либо нежелательных эффектов препаратов не наблюдал.

Заключение. Применение тиотропия бромида позволило компенсировать общее состояние пациента, уменьшить частоту и тяжесть обострений ХОБЛ. Улучшились показатели вентиляционной функции легких, уменьшилась выраженность одышки в покое и несколько увеличилась толерантность к физическим нагрузкам, что в целом позволило улучшить качество жизни пациента. Использования во время бактериального обострения ХОБЛ положительно влияло на показатели вентиляционной функции легких. Проводимая терапия тиотропием бромидом позволила сохранить клиническое и функциональное состояние пациента и даже несколько улучшить его.

Представленный клинический случай подтверждает современное представление о том, что даже при тяжелом течении ХОБЛ продолжительное комплексное лечение с применением тиотропия бромида больных ХОБЛ III-IV ст. позволяет уменьшить прогрессирование бронхиальной обструкции, успешно преодолевать достаточно тяжелые обострения. Более того, показано положительное влияние на клиническое проявление заболевания (уменьшение степени выраженности одышки в покое, улучшание толерантности к физическим нагрузкам, снижение потребность в В2-агонистах короткого действия), тем самым влияя на дальнейший прогноз течения ХОБЛ.

1-1-1-г

1-1-1-г

-Ф—ФЖЕЛ таг—ОФВ1 т I

1 23456789 10 11 12 Точки наблюдения

Рис 1. Динамика состояния внешнего дыхания на фоне проводимой терапии. г

Компьютерная томография органов грудной клетки. П-нт Ж., 1937 г.р.

П-нтЖ., 1937 г.р., динамическое наблюдение (2 года).

ФВД КЖ

Этапы наблюдения ОФВі, л. ФЖЕЛ, л. Индекс Тиффно % Одышка в покое Глобальная оценка своего состояния Тест 6 минутной ходьбы, метры Индекс BODE Обострения ХОБЛ Внеплановые посещения терапевта Госпитализации Потребность КДБДв сутки

Исходно 1,23 2,61 47 4 3 290 7 5 4 3 8

2 недели 1,30 2,79 47 2 8

4 недели 1,82 2,70 67 2 8

6 недель 2,11 3,45 61 4 6

8 недель 1,28 2,91 44 3 8

16 недель 1,33 2,89 46 3 310 8

32 недели 1,93 3,98 49 4 6

48 недель 1,76 4Д1 43 3 4 360 6

64 недели (1 год 3 мес) 1,36 3,04 44 3 3 4 3 2 8

80 недель 1,51 3,91 39 4 8

96 недель 1,99 4,16 48 5 6

2 года 1,67 3,96 42 3 4 330 6 3 1 2 6

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №2.

Прогрессирование ХОБЛ (группа контроля)

Анамнез жизни: больная 3., 1944 года рождения, обратилась к пульмонологу впервые в 1999 г. в связи с кашлем, возникшем после простуды и не прекращавшемся более месяца. Других жалоб пациентка не отмечала. Профессиональных вредности не было. Курит давно, по 1 пачке сигарет в день. Аллергологический анамнез и наследственность были не отягощены. Осмотр и объективное обследование серьезной патологии не выявили. Последнее исследование ФВД было выполнено в 2006 году (за 2,5 года до начала исследования). Данные спирограммы: ЖЕЛ = 75,8% от должных, ОФВ! - 65,3%, ОФВ1/ЖЕЛ = 72%, от должных величин. При проведении пробы с бронхолитиком (200 мкг беродуала) прирост показателя ОФВ] - составил 14% (проба положительная).

Установлен диагноз: хронический обструктивный бронхит. ДН-1. Пациентке было рекомендовано прекращение курения, приём амброксола гидрохлорида в течение месяца, применение короткодействующих бронходилататоров по потребности.

На момент включения пациентки в исследование (конец 2008 года) Пациентка жаловалась на грубый кашель со скудной мокротой, который усилился в последние 2 месяца. Временами отмечала боль при дыхании и одышку при физической нагрузке экспираторного характера. Продолжала курить (индекс курения составил 23 пачек/лет). За последний год перенесла 2 инфекционных обострения, одно из которых потребовало госпитализации, отмечено одно внеплановое обращение к терапевту.

Данные ФВД: ЖЕЛ = 74,9% от должных, ОФВ! - 52,3%, ОФВ,/ЖЕЛ -67%, от должных величин. При проведении пробы с бронхолитиком (400 мкг сальбутамола) прирост показателя ОФВ1 - составил 11% (проба отрицательная).

Показатель степени выраженности одышки в покое составил 1,0 баллов, дистанция, пройденная в тесте с 6 минутной ходьбой составила 470 метров. По шкале глобальной оценки пациентка оценила свое состояние на 4 балла. Прогностический индекс BODE составил 5 баллов. Клинико-функционалъые данные позволили установить диагноз: ХОБЛ. ДН-2. ИБС, стенокардия напряжения, атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь II ст.

Лечение: Амброксол гидрохлорид по 1 чайной ложке 1 раз в день - 1 неделю; применение ипратропия 2 раза в сутки (до 3 раз во время обострения), Лазолван.

На 26 неделе наблюдения развилось обострение ХОБЛ: появился кашель с желто-зеленой мокротой, насморк, субфебрилитет. Одышка при этом не усилилась. Терапевтом применена трех дневная атибакериальная терапия азитромицином, назначены фенспирид по 80 мг 3 раза в день на 1 месяц и амброксола гидрохлорид по 30 мг 3 раза в день на 1 месяц.

На 48 неделе (8 визит) у пациентки проходило очередное обострение, во время которого был сильный кашель с белой трудноотделяемой мокротой. Показатели ФВД были стабильны, даже с некоторым улучшением, но было отмечено усиление одышки до 2 баллов, и уменьшение дистанции пройденной в тесте с 6-минутной ходьбой до 410 метров. После применения ампициллина сульбактам (5 дней) и амброксола гидрохлорид (30 дней), наступило облегчение.

Последующие 2 месяца (летний период) состояние пациентки было стабильным. Следующее обострение ХОБЛ возникло на 55 недели наблюдения (что пришлось на осенний период), когда появилась зеленая мокрота, что потребовало очередного внепланового обращения к терапевту. Назначен: >1- ацетилцистеин, азитромицин по 500 мг однократно в сутки в течении трех дней, фенспирид по 80 мг 3 раза в день на 1 месяц и амброксола гидрохлорид по 30 мг 3 раза в день на 1 месяц.

На 64 недели лечения (9 визит) ФВД в динамике ухудшилась, индекс Тиффно составил 57%, а ОФВі стал 50,3% от должного значения. Степень выраженности одышки осталась без динамики (2 балла), несколько уменьшилась дистанция пройденная в тесте с 6 минутной ходьбой до 390 метров.

За последующий период наблюдения (4 месяца) — пациентка вноь перенесла простудного тяжелое обострение ХОБЛ, приведшее к госпитализации в стационар, где была проведена антибактериальная терапия (левофлоксацин по 500 мг 1 раз/сутки), суточное использование короткодействующих бронходилататоров достигло постоянного приема и составляло от 6 до 8 ингаляций в сутки.

На 80 — 96 неделях наблюдения (10-11 визиты) кашель усилился (периодически доходил почти до рвоты), трудно отделяемая мокрота, возникало чувство нехватки воздуха. Курить не прекращала. За этот период пациентка перенесла еще 2 обострения ХОБЛ: по поводу одного из которых, участковым терапевтом рекомендованы регулярное использование ингаляций ипратропия 3 раза в день и курс лечения фенспиридом; а также назначен длительно действующий (12 часовой) 62-агонист - формотерол 12 мкг х 2 раза в сутки + трехдневный курс антибактериальной терапии. Следующее, возникшее тяжелое обострение вновь потребовало госпитализации в стационар, с курсом 5 дневной антибактериальной терапии.

На 96 неделе наблюдения (11 визит) по данным ФВД была отмечена некоторая положительная динамика показателей, тем не менее, отмечалось значительное усиление одышки, и субъективное ухудшение общего состояния пациентки (3 бала по глобальной оценке своего состояния). Пациентке было рекомендовано использование ипратропия 3 раза в день, формотерол 12 мкг х 2 раза в сутки, а также провести иммунотерапию препаратом Деринат в виде назальных капель в течение недели.

Через 2 года наблюдения (12 визит) пришелся на очередное затихающеее обострение, после перенесенной ОРВИ во время которого был сильный кашель с белой трудноотделяемой мокротой, курить не перестала. Пациентка перед этим самостоятельно прекратила использование формотерола. По данным ФВД имелась выраженная отрицательная динамика показателей: Индекс Тиффно снизился до 55%, а ОФВ1 до 40,5% от должного. Одышка продолжала нарастать и составила 3 балла, глобальная оценка своего состояния составила 3 балла, дистанция в тесте с 6 минутной ходьбой также имела тенденцию к уменьшению до 250 метров. Прогностический индекс BODE составил 6 баллов. Учитывая выраженную отрицательную тенденцию больной, было настоятельно рекомендовано продолжить использование ипратропия, возобновить прием формотерола, а также рекомендован прием ИГКС, провести повторный курс амброксола гидрохлорид (30 мг) 3 раза в день на 30 дней. Было рекомендовано прекращение курения. Спустя 20 дней пациентка сообщила по телефону об улучшении состояния.

Представленный клинический случай демонстрирует прогрессирование ХОБЛ у курящей женщины. Параметры динамического исследования ФВД отражены на диаграмме ниже. Решающим патогенетическим фактором прогрессирования ХОБЛ было курение пациентки в сочетании с частыми бактериальными обострениями (количество обострений увеличилось с 2 обострений за предшествующий год до 3 обострений за год — 2 из которых потребовали дальнейшей госпитализации в стационар). Существенное прогрессирование заболевания фиксировалось на 2 году наблюдения, когда значительно ухудшалась толерантность к физическим нагрузкам (тест с 6 минутой ходьбой), усилилась одышка, значительно увеличилась потребность в использовании короткодействующих бронходилататоров (с применения в режиме « по потребности» и через 2 года до регулярного использования от 6 до 8 суточных доз), см. рисунок 3.

Анализ влияния лечения на ФВД показал, что добавление 12 часового действии В2-АМ - формотерола, положительно влиял на некоторое улучшение вентиляционной функции легких, но сравнительно короткие сроки его применения (в связи с дальнейшей самостоятельной отменой пациенткой), не позволяют оценить его дальнейшую эффективность на конкретном примере. Более того, отмена препарата привела к значительному снижению параметров функции внешнего дыхания, усиление одышки, и ухудшение общего состояния пациентки, что дало основное на добавление курса ИГКС.