Пролапс тазовых органов у женщин : факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания

Дегтярева, Юлия Андреевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Пролапс тазовых органов у женщин : факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дегтярева, Юлия Андреевна Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Пролапс тазовых органов у женщин : факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания

ИУ4599854

На правах рукописи

Дегтярева Юлия Андреевна

Пролапс тазовых органов у женщин: факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания

14.01.01 - акушерство и гинекология

1 АПР 2010

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург — 2010

004599854

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Беженарь Виталий Федорович

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Репина Маргарита Александровна Гайдуков Сергей Николаевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

- Се>

Защита состоится « ^2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (199034, Санкт - Петербург, Менделеевская линия, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Пролапс тазовых органов (ПТО) является наиболее частой патологией тазового дна у женщин (Кулаков В.И., 2000; Айламазян Э.К. и др., 2007; Drutz Н. et al., 2006; Jelovsek J.E. et al., 2007; Twiss C. et al., 2008). В нашей стране данное заболевание наблюдается у 1530% женщин (Краснопольская И.В., 2004; Буянова С.Н. и др., 2008). Однако, несмотря на распространенность, единого мнения об этиологии и патогенезе опущения и выпадения внутренних половых органов (ОиВВПО) у женщин в настоящее время нет.

Самым эффективным методом лечения ПТО является хирургический. При этом до 30% женщин, перенесших хирургическое лечение заболевания, нуждаются в повторной операции в связи с развитием рецидива пролапса (Беженарь В.Ф. и др., 2009; Read R. С., 2008). Частота рецидивов заболевания не имеет тенденции к снижению и составляет от 10% до 40% (Буянова С.Н. 1999; Адамян J1.B. и др., 2000; Краснопольский В.И., 2007). Неудовлетворенность специалистов результатами лечения пациенток с ПТО вынуждает искать новые методы хирургической коррекции заболевания. Так, в последние годы разработаны новые методы оперативного лечения ПТО с применением синтетических материалов, полностью замещающих фасциальные компоненты тазового дна (Jaquetin В., 2000; Atiemo Н. et al., 2006; Reisenauer С. et al., 2007; Carey M. et al., 2008; Maher C. et al., 2009). В то же время четких критериев для выбора метода оперативного лечения опущения тазовых органов, а именно, выполнения реконструкции тазового дна аутотканями или с применением синтетических материалов, на сегодняшний день нет. Таким образом, проблема разработки. критериев эффективности того или иного метода оперативного лечения ПТО остается актуальной.

Ассоциированные с ПТО факторы риска, а именно, возраст, неоднократные роды, гинекологические операции (в частности, гистерэктомия и операции на тазовом дне), различная экстрагенитальная

патология, приводящая к повышению внутрибрюшного давления (ожирение, хронические расстройства функции кишечника и др.), рассматриваются лишь как условия для развития заболевания.

В последнее время широкое распространение получила теория, согласно которой ПТО является формой проявления генерализованной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) на уровне репродуктивной системы (Смольнова Т.Ю., 1999; Костючек Д.Ф. и др., 2006; Адамян JI.B. и др., 2007). Это, в сочетании с данными эпидемиологических исследований, демонстрирующих разную частоту заболевания у женщин различных расовых групп (Jelovsek J.E. et al., 2007; Shah A.D. et al., 2007), a также случаи семейного анамнеза ПТО (Смольнова Т.Ю., 1999; Русина Е.И. и др., 2007; Twiss С. et al., 2008), предполагает в патогенезе заболевания роль не только экзогенных факторов, но и существование так называемых эндогенных, генетически детерминированных условий для формирования опущения тазовых органов.

Цель исследования: оптимизировать методы обследования и прогнозирования рецидивов заболевания у больных с пролапсом тазовых органов на основании анализа факторов риска, изучения клинических, морфологических и генетических аспектов заболевания.

Задачи исследования

1. Выявить наиболее значимые акушерско-гинекологические и соматические факторы риска пролапса тазовых органов у женщин.

2. Оценить гистологические изменения структуры стенки влагалища пациенток при пролапсе тазовых органов разных стадий.

3. Изучить характер полиморфизма генов NAT2, GST Т1, GST Ml и ММР-1 при пролапсе тазовых органов у женщин и выявить гены -кандидаты, участвующие в патогенезе заболевания.

4. Изучить характер сочетания генотипов по генам NAT2, GST Tl, GST Ml и ММР-1 при пролапсе тазовых органов.

5. Определить клинико-лабораторные критерии прогнозирования развития рецидива пролапса тазовых органов у женщин после хирургического лечения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведена комплексная оценка пролапса тазовых органов у женщин с позиции конституционально-детерминированного патогенеза, обусловленного фактором активности ферментов метаболизма соединительной ткани.

Впервые изучены особенности генетически детерминированной активности ферментов NAT2, GST Т1 и GST Ml у пациенток с пролапсом тазовых органов и показана значимость полиморфизма генов этих ферментов в патогенезе заболевания.

Получены новые данные о патогенезе пролапса тазовых органов у женщин, позволяющие обосновать индивидуальный выбор метода его хирургического лечения, а именно, определение показаний к применению синтетических имплантов с целью укрепления или замещения соединительнотканных компонентов тазового дна и снижения таким образом риска рецидива заболевания.

Доказано, что в основе развития пролапса тазовых органов у женщин лежит патология соединительнотканных и мышечных структур поддерживающего аппарата органов малого таза и тазового дна, обусловленная генетическим дефектом метаболизма компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани, а также экзогенными факторами.

Практическая значимость работы

Выявлены наиболее значимые акушерско-гинекологические и соматические факторы риска развития пролапса тазовых органов у женщин, позволяющие определить индивидуальную модель развития заболевания, а также оценить исходное состояние поддерживающих структур органов малого таза и тазового дна пациентки.

Показана причина низкой эффективности методов хирургического лечения пролапса тазовых органов, подразумевающих использование нативных тканей.

Определены новые клинико-лабораторные показатели скрининга женщин групп риска по развитию и прогрессированию пролапса тазовых органов, а также предложены математические модели для расчета вероятности прогрессирования заболевания.

Патогенетически обосновано применение антиоксидантной терапии в комплексном лечении пролапса тазовых органов у женщин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Факторами, достоверно ассоциированными с риском пролапса тазовых органов, являются: возраст, менопауза, роды, хирургическое или травматическое повреждение мягких тканей промежности и влагалища в родах, гистерэктомия, сахарный диабет 2 типа.

2. Патогенетическим условием формирования пролапса тазовых органов и увеличения степени тяжести заболевания являются особенности полиморфизма генов фазы II системы детоксикации (NAT2, GST Т1 и GST Ml).

3. Больным с пролапсом тазовых органов III - IV стадий в случае выявления генотипа «медленного» N-ацетилирования и сочетанного «нулевого» генотипа по генам GST Т1 и GST Ml патогенетически обоснованным методом выбора при хирургическом лечении являются операции с применением синтетических имплантов.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

перспективы оказания акушерско-гинекологической помощи в Вооруженных Силах» (Санкт-Петербург, 2009); на Европейском конгрессе генетиков (г. Вена, Австрия, 2009); на 4-ом международном научном конгрессе «Оперативная гинекология - новые технологии» (Санкт-Петербург, 2009); на четырнадцатой Санкт-Петербургской ассамблее молодых ученых и специалистов (2009); на окружной научно-практической конференции «Дисплазия соединительной ткани. Проблемы гинекологии, пути решения: новые технологии в тазовой хирургии» (Ханты-Мансийск, 2009).

Работа поддержана грантом Правительства Санкт-Петербурга для студентов, аспирантов вузов и академических институтов, расположенных на территории Санкт-Петербурга 2009 г. (№ 4/04.05/032).

Результаты исследования внедрены в практику гинекологического отделения с операционным блоком НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН и лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 7 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами и 15 рисунками. Диссертация состоит из введения; глав: обзор литературы, материалы и методы, результаты клинического и лабораторного методов исследования, обсуждение полученных результатов; выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 153 наименований, из них 51 работа принадлежит отечественным авторам и 102 работы - зарубежным.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена в гинекологическом отделении с операционным блоком НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН (руководитель — д.м.н. Беженарь В.Ф.). При выполнении данной работы обследована 131 пациентка в возрасте

от 34 до 87 лет с ПТО (средний возраст женщин составил 53,6±0,9 года). Диагноз у всех больных был установлен на основании исследования состояния тазового дна по международной системе количественной оценки пролапса тазовых органов (POP-Q) (ICS, 1996г.). В зависимости от стадии заболевания были сформированы четыре группы пациенток: группа ПТО I стадии — 25 женщин (19,1%), группа ПТО II стадии — 49 женщин (37,4%), группа ПТО III стадии — 49 пациенток (37,4%) и группа ПТО IV стадии — 8 пациенток (6,1%).

Оперативные вмешательства проведены в 93,1% случаев (п=122), в том числе хирургическая коррекция ПТО - 75 больным (61,5%): ПТО I стадии -4% (п=1), ПТО II стадии - 28,6% (п=15), ПТО III стадии - 100% (п=49), ПТО IV стадии - 100% (п=8). В 96% (п=72) случаев реконструктивно-пластические операции по поводу ОиВВПО выполнены с применением синтетических материалов.

Специальные методы предоперационного исследования включали выполнение УЗИ тазового дна с целью выявления цистоцеле и ректоцеле; УЗИ уретровезикального сегмента для оценки гипермобильности уретры; УЗИ почек для определения нефроптоза (лаборатория физиологии и патофизиологии плода НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН; руководитель — д.м.н., профессор Павлова Н.Г.).

Анализ генетического полиморфизма генов NAT2 (С481Т (SI), G590A (S2), G857A (S3)) (N-ацетилтрансфераза 2), GST T1 (del) (глютатион-S-трансфераза Tl), GST Ml (del) (глютатион-Б-трансфераза Ml) и ММР1 (1G/2G) (матриксная металлопротеиназа 1) выполнен методом полимеразной цепной реакции в лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН (руководитель — член-кор. РАМН, з.д.н. РФ, проф. Баранов B.C.).

Гистологическое исследование проведено в патологонатомическом отделении НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН (руководитель — з.д.н. РФ, д.м.н., проф. Кветной И.М.). Исследовали ткань передней и задней стенок

влагалища, полученную при выполнении реконструктивно-пластических операций на тазовом дне или во время влагалищной гистерэктомии. Для обзорной окраски использовали гематоксилин и эозин, для выявления соединительной и мышечной ткани - окраску пикрофуксином по Ван -Гизону.

Статистическую обработку данных проводили методами описательной статистики и сравнения выборок, с использованием ^критерия Стюдента, точного критерия Фишера, критерия хи-квадрат (х2), коэффициента корреляции Пирсона (г). Уровень статистической значимости (р) принят <0,05. Обработка данных проводилась с использованием программ «1пБ1а1» и 81айзИса, версия 6. Расчет вероятности прогрессирования ПТО выполнен на основе бинарной Г^к-регрессии (оценки получены методом максимального правдоподобия).

Результаты исследования Результаты тинико-анамнестического исследования Показатели среднего возраста пациенток в группах ПТО I - IV стадии представлены в таблице 1.

Таблица 1

Средний возраст пациенток в группах ПТО_

ПТО (стадии) I (п = 25) II (п = 49) III (п = 49) IV (п=8) Р

Возраст, лет (М±щ) 47,9±0,9 50,5±1,4 58,3±1,4 61,1±5,0 pi.,[>0,05;p,.,„<0,001; p,.,v<0,05; рц.ш<0,001; pIHV<0,05; pm-iv>0,05

Пациентки с тяжелыми стадиями ПТО (III и IV стадии по системе РОР-Q) были достоверно старше больных с I и II стадиями заболевания (г=0,4; р<0,0001).

При анализе выраженности опущения стенок влагалища у обследованных в 71,2±5,3% случаев выявлено опущение передней стенки, что достоверно превышало показатель частоты опущения задней стенки влагалища (13,7±4,0%) (р<0,01), а также равномерного опущения обеих стенок влагалища (15,1±4,2%) (р<0,01). В то же время при УЗИ тазового дна

цистоцеле и ректоцеле определялось практически с одинаковой частотой, соответственно, в 70,6±5,5% и 64,7±5,8% (р>0,05), что указывает на необходимость комплексного углубленного (клинического и инструментального) обследования пациенток с ПТО для установления истинного характера опущения тазовых органов и выявления дефектов тазовой фасции. Стрессовое недержание мочи у обследованных больных также определялось практически с одинаковой частотой вне зависимости от характера и степени опущения стенок влагалища. Так, при ведущем опущении передней стенки влагалища стрессовое недержание мочи выявлено в 42,3% случаев, задней стенки влагалища - в 30% случаев, при равномерном опущении стенок влагалища - в 45,5% случаев (р>0,05).

Средний возраст женщин на момент установки диагноза ПТО составил 5 0,1 ±0,9 лет. При этом достоверных различий в возрасте «начала» заболевания у женщин, имеющих на момент проведения обследования разные стадии ПТО, выявлено не было.

Среди женщин, находящихся в периоде постменопаузы, 77,6±5,6% больных связывали манифестацию заболевания с наступлением менопаузы (г=0,4; р<0,0001). При этом достоверных различий между интервалом от времени менопаузы до развития клинических проявлений ПТО выявлено не было. Между стадией ПТО и длительностью постменопаузы также не обнаружено достоверных различий.

Средний показатель индекса массы тела (ИМТ) в обследованных группах составил 27,7±0,4 кг/м2, что соответствует избыточной массе тела. В то же время достоверной корреляционной связи между этим фактором и развитием ПТО выявлено не было. Сравнительный анализ между группами больных с разными стадиями ПТО достоверных различий среднего показателя ИМТ не обнаружил.

При анализе состояния углеводного обмена у женщин с опущением тазовых органов в 13±2,9% случаев выявлен сахарный диабет (СД) 2 типа (г=0,21; р=0,02). В основном это были пациентки с III стадией ПТО (р=0,01).

Очевидно, что наличие у пациентки СД 2 типа может быть фактором риска развития декомпенсированных форм ПТО, а также рецидива заболевания. Исследование состояния углеводного обмена у пациенток является крайне важным показателем для выбора тактики оперативного лечения ПТО, а также ведения послеоперационного периода, особенно при пластических операциях с использованием синтетических материалов. Среди пациенток с СД 2 типа оперативная коррекция ПТО с применением синтетических имплантов выполнена в 88,2% случаях. Остальным 11,8% пациенток оперативных вмешательств по поводу ПТО на момент исследования не проводилось (в плане дообследования выполнялась гистероскопия). Во всех случаях на момент обследования и оперативного лечения сахарный диабет был компенсирован. Послеоперационных осложнений ни в одном случае не наблюдалось.

В общей исследуемой группе женщин 97,7% имели в анамнезе беременности (г=0,1; р>0,05) и 95,4% — роды (г=0,2; р<0,05). При анализе паритета пациенток с I - IV стадиями ПТО достоверной связи между количеством беременностей и родов, в том числе повторных родов, и степенью тяжести ПТО выявлено не было. В то же время соотношение беременности/роды составило во всех группах ПТО 3:1 (табл. 2). Однако, достоверной корреляционной связи между этим фактором и развитием ПТО не выявлено (г=0,1; р>0,05).

Таблица 2

Показатели паритета пациентов клинической группы_

ПТО Паритет ПТО (стадии) Р

I II III IV

п (М±т) п (М±т) п (М±т) п (М±т)

Среднее число беременностей в группе 4,7±0,6 4,1±0,4 4,9±0,5 4,9±1,6 Р|-11-Ш-1У >0,05

Среднее число родов в группе 1,6±0,2 1,5±0,1 1,8±0,1 1,9±0,2 Рт-ИЫУ >0,05

Р р<0,01 р<0,01 р<0,01 р>0,05

Роды крупным плодом отмечены в анамнезе у 28,4% пациенток. Из них 20,6% женщин имели повторные роды плодом, масса которого равнялась или превышала 4000 г. При этом достоверных различий при сравнении частоты родов крупным плодом между группами ПТО I - IV стадий выявлено не было. В то же время отмечено, что повторные роды крупным плодом в анамнезе имели пациентки во всех группах, за исключением группы I стадии ПТО.

В 48,8±4,5% случаев женщины отметили, что в родах им выполнялась перинеотомия или происходили разрывы мягких тканей родовых путей (г=0,04; р>0,07) (табл. 3).

Таблица 3

Частота перинеотомии и травматического повреждения влагалища и

промежности в родах у женщин клинической группы (п=125)

ПТО (стадия) ПТО Р

I (п=22) п (М±т%) II (п=47) п (М±т%) III (п=48) п (М±т%) IV (п=8) п (М±т%)

Перинеотомия, травмы влагалища, промежности 11 (50,0±10,7) 22 (46,8±7,3) 21 (43,8±7,2) 7 (87,5±11,7) Р,-iv <0,05 р„.ш> 0,05 Pii.iv <0,01 Pin.iv <0,01

Отмечено, что у пациенток с ПТО I стадии в большинстве случаев перинеотомия или травмы мягких родовых путей и промежности происходили в родах плодом, масса которого не превышала 4000 г., тогда как у больных с ПТО II - III стадий хирургическое или травматическое нарушение целостности мягких тканей промежности и влагалища в основном присходило в родах крупным (>4000 г.) плодом (р<0,05). В то же время среди пациенток с ПТО IV стадии частота нарушения целостности промежности в родах была практически одинаковой как в родах крупным плодом, так и в родах плодом, масса которого не превышала 4000 г.

Гистерэктомию в анамнезе имели 13,7% пациенток. Среди них в 61,1% случаев манифестация ПТО отмечена после операции (г=0,2; р<0,05).

Среди обследованных женщин с ПТО фактор регулярного подъема тяжестей выявлен у 35,9±4,2% больных (г=0,1; р>0,05), нарушение эвакуаторной функции кишечника (запоры) - в 37,4±4,2% случаев (r=0,03; р >0,05). Фактор курения отмечен у 15,3±3,1% пациенток (г=0,05; р>0,05). При этом достоверных различий в частоте встречаемости этих факторов в группах ПТО I - IV стадий выявлено не было.

При анализе сопутствующей соматической патологии у пациенток с ПТО в 96,2±1,8% случаев были выявлены заболевания, ассоциируемые с недифференцированной ДСТ (г=0,1; р >0,05). У 41,2% женщин клинической группы отмечено присутствие у родственников заболеваний, симптомы которых ассоциированы с ДСТ. При этом в 38,9% случаев выявлен отягощенный наследственный анамнез по ПТО. Полученные результаты указывают на наличие у пациенток с опущением тазовых органов недифференцированной генетически обусловленной патологии соединительной ткани как эндогенного фактора, предрасполагающего к развитию заболевания.

Результаты гистологического исследования

Морфологическое исследование биоптатов стенок влагалища, выполнено у 40 пациенток, имевших опущение тазовых органов (I стадии — n=l 1; II стадии — n=13; III стадии — n=12; IV стадии — п=4).

Средний возраст женщин в данной выборке составил 54,3±1,6 лет. Больные с ПТО I и II стадий были младше пациенток с III и IV стадиями заболевания. Средний возраст пациенток в группах составил, соответственно, 50,1±1,6 лет и 50,8±2,4 лет; 58,6±2,4 лет и 63,5±9,2 лет. В то же время достоверное различие в возрасте обнаружено только при сравнении группы пациенток III стадии ПТО с больными, имевшими I и II стадии заболевания (р<0,05).

Группы ПТО I - II стадий в большинстве случаев были представлены пациентками пременопаузального возрастного периода, тогда как в группы ПТО III - IV стадий с одинаковой частотой были включены женщины

пременопаузального и постменопаузалыюго возрастов. Однако, достоверных различий между группами выявлено не было.

При морфологическом анализе тканей стенки влагалища пациенток с ПТО оценивали следующие параметры: состояние соединительнотканного компонента собственной пластинки эпителия, выраженность мышечного слоя стенки влагалища, состояние кровеносных сосудов собственной пластинки эпителия и адвентиции (табл. 4).

Таблица 4

Характеристика морфологических изменений стенки влагалища _пациенток с ПТО_

Признак ПТО (стадии) Р

I п (М±ш%) II п (М±ш%) III п (М±т%) IV п (М±т%)

Разволокнение соединительной ткани собственной пластинки эпителия 1 (9,1±8,7) 4 (30,8±12,8) 12 (100) 4 (100) рМ1>0,05;

Дезорганизация мышечного слоя (истончение, разволокнение) 4 (36,4±14,5) 6 (46,2±13,8) 12 (100) 4 (100) Рм.>0,05; Рмми<0,01; Риыу>0,05

Дилатация кровеносных сосудов 5 (45,5±15,0) 9 (69,2±12,8) 12 (100) 4 (100) р,.||>0,05; Р1.ш<0,01; Ри-ш,№>0,05; Рму>0,05

Р р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Всего 11 (100) 13 (100) 12(100) 4 (100)

Морфологические изменения стенки влагалища у женщин с ПТО I и II стадий были выявлены во всех случаях и были сходными. Наиболее часто отмечалось расширение просвета кровеносных сосудов (артериол и венул) собственной пластинки эпителия и адвентиции стенки влагалища. Этот признак наблюдался в 45,5± 15,0% случаев. Соединительнотканный компонент собственной пластинки эпителия и мышечный слой стенки влагалища характеризовались компактным расположением волокон; разволокнение волокон соединительной ткани либо отсутствовало, либо было слабо выражено. В 36,4±14,5% случаев мышечный слой стенки

влагалища был истончен. В то же время достоверных различий в частоте встречаемости исследуемых признаков в группах ПТО I и II стадий выявлено не было.

У пациенток с опущением тазовых органов III и IV стадий изучаемые структурные изменения стенки влагалища также были выявлены во всех случаях (табл. 4). Однако, их выраженность была значительно большей, чем при ПТО начальных (I и II) стадий. Так, в 100% случаев отмечалась выраженная дезорганизация соединительной ткани: истончение волокон, отек ткани, дилатация просвета кровеносных сосудов собственной пластинки эпителия и адвентиции стенки влагалища. Мышечный слой во всех случаях был истончен.

Таким образом, вне зависимости от стадии ПТО наблюдается одинаковый характер морфологических изменений тканей стенок влагалища. Выраженность этих изменений определяется стадией заболевания и не имеет достоверных отличий в зависимости от возрастного периода пациенток.

Наибольшая частота и выраженность морфологический'изменений тканей влагалища при ПТО тяжелых стадий указывает на постепенное их прогрессирование и необратимость, что, возможно, объясняется недостаточной активностью репаративных процессов в тканях.

Данное обстоятельство послужило основанием для проведения следующего этапа работы - изучения генетических маркеров активности ферментов метаболизма компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани.

Результаты генетического исследования

Анализ распределения генотипов по генам NAT2, GST Т1, GST Ml и ММР-1 проводили в двух подгруппах больных — легкой (I - II) (п=42) и тяжелой (III - IV) (п=25) степени тяжести ПТО.

Группа сравнения представляла собой популяционную выборку женщин, не имеющих клинических признаков ПТО на момент исследования и проживающих в Северо-Западном регионе России. Группу сравнения для

анализа полиморфизма гена NAT2 составили 89 женщин, для анализа генотипов GST Т1 и GST Ml — 62 женщины, для анализа генотипов ММР1 — 27 женщин.

По сравнению с популяционной выборкой в общей группе пациенток с ПТО (п=67) выявлено достоверное преобладание генотипа, определяющего медленный тип N-ацетилирования (р<0,05). Так, в группе пациенток генотип «быстрого» ацетилирования встречался в 35,8% (п=24) случаев; «медленного» — в 64,2% (п=43), тогда как в группе сравнения эти величины составили 52,8% (п=47) и 47,2% (п=42), соответственно. Соотношение «медленные/быстрые ацетиляторы» в группе ПТО составило 2:1, в группе сравнения - 1:1 (рис. 1).

Группа ПТО Группа ер.®нения И "Быстры-г адётиляторы" ¡8" Мед ленные: ацетиляторы" Рис. 1. Соотношение генотипов «быстрого» и «медленного» ацетилирования в исследуемых группах

*р<0,05 по сравнению с частотой генотипа «быстрого» N-ацетилирования в группе ПТО

Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов, наличие генотипа, определяющего медленный тип ацетилирования, повышает вероятность развития ПТО приблизительно в 2 раза (OR=2,01 CI: 1,05-3,84).

Достоверной разницы в частоте встречаемости «быстрых» и «медленных ацетиляторов» в общей группе ПТО в зависимости от степени тяжести заболевания выявлено не было.

При анализе частоты генотипов по генам GST Т1 и GST Ml в общей группе ПТО и в группе сравнения достоверных различий не выявлено.

"Члстлто %

В группах легкой и тяжелой степени заболевания этот показатель также достоверно не отличался.

Частоты сочетанных генотипов по генам GST Т1 и GST Ml в общей группе ПТО и в группе сравнения не имели достоверных различий. В то же время отмечена достоверная разница в распределении сочетанных генотипов по этим генам между пациентками с разными степенями тяжести ПТО. При тяжелой степени заболевания достоверно чаще встречался сочетанный «нулевой» генотип по генам GSTT1 и GSTM1 (р<0,01) (рис. 2).

Частота, %

Ш del/GST Ml GST TIM. GST Tl/GSTMJ P Группа 1ГГ..0 III стадий 1 Группа ИГО ЕГ-IV стадий

Рис. 2. Частоты сочетанных генотипов по генам GST Т1 и GST Ml в группах ПТО

** р<0,01 по сравнению с частотой генотипа del/del в группе ПТО I - II стадий

Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов, наличие сочетанных «нулевых» генотипов по генам GST Т1 и GST Ml повышает вероятность развития ПТО тяжелой степени приблизительно в 13 раз (OR= 12,95 CI: 1,45-115,26).

При анализе сочетания генотипов по генам NAT2, GST Т1 и GST Ml в группе женщин с ПТО получены следующие результаты: у пациенток -«быстрых ацетиляторов» каких-либо различий в распределении сочетанных генотипов по генам GST Т1 и GST Ml выявлено не было, в то же время у пациенток - «медленных ацетиляторов» обнаружено, что двойная делеция по генам GST Т1 и GST Ml при тяжелой степени ПТО встречается достоверно чаще, чем при легкой степени заболевания (р<0,01) (рис. 3).

CiTpynixa ПТОI-H стадий И Группа НТО Ш-IV стадий

Рис. 3. Анализ сочетания генотипов по генам GST Т1 и GST Ml среди

пациенток - «медленных ацетиляторов»

** р<0,01 по сравнению с частотой генотипа del/del в группе ПТО I - II

стадий

Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов, наличие сочетания двух «нулевых» генотипов по генам GST Т1 и GST Ml у пациенток с «медленным» генотипом ацетилирования повышает вероятность развития тяжелых форм ПТО в 16 раз (OR=15,56 CI: 1,6-151,35).

Частоты других сочетаний генотипов по генам GSTT1 и GST Ml среди пациенток - «медленных ацетиляторов» достоверно не отличались.

При анализе генотипов по гену ММР-1 носительство генотипов 1G/2G и 2G/2G, ассоциированных с повышенной экспрессией соответствующего фермента, у пациенток с ПТО выявлено с меньшей частотой, чем в группе сравнения (р>0,05). Таким образом, носительство данных генотипов, по-видимому, не является патогенетическим фактором формирования опущения тазовых органов.

Полученные данные демонстрируют определенную патогенетическую связь функционально ослабленных аллелей генов GST Tl, GST Ml и NAT2 с клинической несостоятельностью соединительной ткани. Генетический дефект ферментов биосинтеза и регенерации компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани, в частности, «медленный» генотип N-ацетилирования, очевидно, является патогенетическим условием формирования ПТО. Поскольку известно, что

структурно и функционально неполноценные компоненты экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани в большей степени, чем в норме, подвержены действию оксидативного стресса, то генетически детерминированная патологически низкая активность ферментов семейства глютатион-8-трансфераз (ферментов глутатион - зависимого звена антиоксидантной системы) может быть усугубляющим фактором, способствующим прогрессированию ПТО.

Для расчета индивидуального риска развития декомпенсированных форм ПТО (III - IV стадии) были построены бинарные Logit-регрессии, включающие анамнестические, клинические и лабораторные данные. На основании этих регрессий получены математические формулы для оценки вероятности прогрессирования заболевания у пациенток, имеющих в момент обследования начальные стадии ПТО (I - II стадии). В полученные математические модели подставляются закодированные (типы кодировок представлены ниже) анамнестические, клинические и лабораторные данные для получения вероятности прогрессирования заболевания.

На основании показателей регрессии с клинико-анамнестическими данными получена следующая математическая формула:

^ (К. + 0.110918 * А + 0.694274 * В +1.528068 * С)

вероятность = J ^(К + 0.110918 * А+ 0.694274* В+ 1.528068* С)

где,

А — возраст пациентки (лет); В — число родов в анамнезе;

С — наличие клинических признаков ДСТ (есть-1; нет-0); К — константа (-8.860935);

е — математическая константа (численное значение: е = 2,7).

Среднее значение зависимой переменной для этой регрессии составляет 0,44. Рассчитанный по предложенной формуле показатель, не превышающий 0,45, позволяет отнести пациентку к группе низкой вероятности прогрессирования заболевания; значение показателя >0,45 - к группе высокой вероятности формирования декомпенсированных форм ПТО.

Для индивидуального расчета вероятности прогрессирования заболевания на основании клинико-анамнестических с учетом лабораторных данных получена следующая формула:

(К + 0.145216 * А +1.417921 * В -1.452090 * С + 0.937826 * D)

вероятность — ^ (К+ 0 л 4521 б * а+1.417921 * в -1.452090 * с+0.937826 * d)

где,

А — возраст пациентки (лет); В — число родов в анамнезе;

С — генотип GST Т1 («нулевой» генотип - 0; функционально активный генотип -1);

D — генотип GST Ml («нулевой» генотип - 0; функционально активный генотип -1);

К — константа (-10.50816);

е — математическая константа (численное значение: е = 2,7).

Среднее значение зависимой переменной для данной регрессии составляет 0,29. Это позволяет выделить три группы риска развития ПТО III - IV стадии: группу низкой вероятности развития тяжелых форм ПТО (полученный в результате расчета по формуле показатель <0,3), группу относительной вероятности (значения показателя в интервале от 0,3 до 0,7) и группу высокой вероятности прогрессирования заболевания (показатель >0,7).

Применение регрессии, включающей генетическую информацию, позволяет с большей точностью определить вероятность развития у пациентки декомпенсированной формы ПТО.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми акушерско-гинекологическими факторами риска развития пролапса тазовых органов у женщин являются роды вне зависимости от массы плода (г=0,2; р<0,05); хирургическое или травматическое повреждение мягких тканей промежности и влагалища в родах крупным плодом (i=0,2; р<0,05); менопауза (г=0,4; р<0,0001); гистерэктомия (г=0,2; р<0,05). Соматическим фактором, коррелирующим с развитием пролапса тазовых органов, является сахарный диабет 2 типа

(r=0,2; p<0,05). Возраст женщины имеет прямую корреляционную связь с заболеванием (г=0,4; р<0,0001).

2. Сочетанное воздействие на ткани промежности нескольких факторов в родах (крупный плод и перинеотомия, разрывы мягких тканей влагалища и промежности) достоверно определяет развитие декомпенсированных форм пролапса тазовых органов (р<0,05).

3. Патоморфологические изменения в тканях стенки влагалища у больных с пролапсом тазовых органов характеризуются дезорганизацией соединительной ткани (истончением волокон, отеком ткани), дилатацией просвета кровеносных сосудов, истончением мышечного слоя. Выраженность патологических изменений соединительнотканного и мышечного компонентов стенки влагалища женщин определяется стадией ПТО и не имеет достоверных отличий в зависимости от возрастного периода пациенток.

4. Одним из эндогенных патогенетических условий, способствующих формированию и прогрессированию пролапса тазовых органов является дефект генов фазы II системы детоксикации (NAT2, GST Т1 и GST Ml). Полиморфизм гена ММР-1, ассоциированный с повышенной экспрессией соответствующего фермента, не является патогенетическим фактором формирования пролапса тазовых органов.

5. Генотип «медленного» N-ацетилирования является независимым фактором формирования пролапса тазовых органов (OR=2,01). Двойной «нулевой» генотип по генам GST Т1 и GST Ml является фактором, усугубляющим тяжесть течения заболевания (OR=12,95). При этом наиболее неблагоприятным прогностическим фактором развития декомпенсированных стадий пролапса тазовых органов является комбинация генотипа «медленного» N-ацетилирования и двойного «нулевого» генотипа по генам GSTT1 и GSTM1 (OR= 15,56).

6. К клинико-лабораторным критериям прогнозирования развития декомпенсированных форм и рецидива пролапса тазовых органов у женщин

следует относить: принадлежность женщины к пери- и постменопаузальной возрастным группам, нарушение углеводного обмена, гистерэктомию, генотип «медленного» N-ацетилирования и двойной «нулевой» генотип по генам GSTT1 и GSTM1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления характера опущения тазовых органов у женщин необходимо проводить комплексное обследование, включающее клиническое исследование состояния тазового дна женщин по системе количественной оценки пролапса тазовых органов (POP-Q) (ICS) и инструментальные методы диагностики (УЗИ).

2. При наличии показаний к гистерэктомии у пациенток с пролапсом тазовых органов операцию целесообразно дополнять кольпопексией. При этом непосредственно пролапс тазовых органов, в том числе IV стадии, не является показанием к удалению матки ввиду высокого риска развития постгистерэктомического опущения тазовых органов.

3. Выбор метода оперативного лечения пролапса тазовых органов должен быть основан на учете суммарного количества всех факторов риска заболевания и рассчитанной вероятности прогрессирования опущения тазовых органов.

4. С целью скрининга женщин групп риска развития и прогрессирования пролапса тазовых органов необходимо проводить анализ полиморфизма генов NAT2, GSTT1 и GSTM1:

- носительство генотипа «медленного» N-ацетилирования является фактором риска развития пролапса тазовых органов;

- наличие двойного «нулевого» генотипа по генам GST Т1 и GST Ml у пациенток с пролапсом тазовых органов является фактором риска прогрессирования заболевания.

5. При наличии у пациенток с пролапсом тазовых органов III - IV стадий сочетания генотипа «медленного» N-ацетилирования и двойного

«нулевого» генотипа по генам GST Т1 и GST Ml оперативную коррекцию пролапса тазовых органов целесообразно выполнять с применением синтетических имплантов.

6. С целью уменьшения интенсивности процессов катаболизма компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани и повышения резистентности соединительной ткани к патологическим воздействиям активных форм кислорода в периоде послеоперационной реабилитации больных с пролапсом тазовых органов показано применение антиоксидантов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Активность ферментов фазы II системы детоксикации (NAT2, GST) как независимый фактор риска ПТО / Ю.А. Дегтярева, Т.Э. Иващенко, Ю.А. Насыхова, В.Ф. Беженарь, B.C. Баранов // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — № 5. — С. 30.

2. Дегтярева, Ю.А. Особенности патогенеза и клинического течения пролапса тазовых органов, определяемые аллельными вариантами гена N-ацетилтрансферазы 2 // Четырнадцатая Санкт-Петербургская ассамблея молодых ученых и специалистов. Аннотации работ победителей конкурса грантов Санкт - Петербурга 2009 года для студентов, аспирантов, молодых ученых и молодых кандидатов наук. — СПб., 2009. - С. 131.

3. Осложнения забрюшинной влагалищной кольпопексии с использованием системы prolift при пролапсе тазовых органов у женщин / В.Ф. Беженарь, Е.В.Богатырева, A.A. Цыпурдеева, JI.K. Цуладзе, Р.Д. Иванова, Е.И. Русина, М.В. Рулев, Ю.А. Дегтярева // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — Том LVIII, № 6. — С. 28-35.

4. Особенности полиморфизма гена NAT-2 у пациенток с пролапсом тазовых органов / Ю.А. Дегтярева, Т.Э. Иващенко, Ю.А. Насыхова, В.Ф. Беженарь, B.C. Баранов // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009.—№3. —С. 12-17.

5. Применение системы Prolift при пролапсе тазовых органов / В.Ф. Беженарь, JI.K. Цуяадзе, A.A. Цыпурдеева, М.В. Рулев, Ю.А. Дегтярева, Е.В. Богатырева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. — Спецвып. — С. 7-8.

6. Роль фенотипа медленного ацетилирования в патогенезе пролапса тазовых органов / Ю.А. Дегтярева, Т.Э. Иващенко, Ю.А. Насыхова, В.Ф. Беженарь, B.C. Баранов // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - № 2 (26). - С. 47-49.

7. Фактор N-ацетилирования в патогенезе пролапса тазовых органов / Ю.А. Дегтярева, Т.Э. Иващенко, Ю.А. Насыхова, В.Ф. Беженарь // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - № 1 (25). - С. 683684.

8. Эффективность использования системы Prolift для хирургической коррекции пролапа тазовых органов у женщин /В.Ф. Беженарь, Е.В. Богатырева, Л.К. Цуладзе, Р.Д. Иванова, A.A. Цыпурдеева, Ю.А. Дегтярева, М.В. Рулев // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — Т. LV1II, № 5. — С. 26-27.

9. N-acetylation factor in the pathogenesis of pelvic organ prolapse (POP) / Y.A. Degtyareva, Т.Е. Ivashchenko, V.F. Bezhenar, Y.A. Nasihova // European Journal of Human Genetics. — 2009. — Vol. 17, suppl. 2. — P. 254.

Отпечатано методом оперативной полиграфии В ООО "ЭлекСис" Санкт-Петербург, ул. Моисеенко, д.Ю. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Дегтярева, Юлия Андреевна :: 2010 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы риска пролапса тазовых органов у женщин.

1.2. Роль дисплазии соединительной ткани в патогенезе пролапса тазовых органов.

1.3. Метаболизм соединительной ткани и его роль в патогенезе пролапса тазовых органов и других заболеваний.

Матриксные металлопротеиназы.

Лизилоксидаза.

N-ацетилтрансфераза.

Глутатион-8-трансфераза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клинические методы исследования пациенток.

2.2. Генетические методы исследования.

2.3 Гистологические методы исследования.

2.4 Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО И ЛАБОРАТОРНОГО МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОК С ПТО.

3.1 Результаты клинико—анамнестического исследования женщин с ПТО

3.2 Результаты гистологического исследования биоптатов ткани влагалища женщин с ПТО.

3.3 Результаты генетического исследования пациенток с ПТО.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Дегтярева, Юлия Андреевна, автореферат

Актуальность темы. Пролапс тазовых органов (ПТО) является наиболее частой патологией тазового дна [22, 29, 81, 100, 145]. В нашей стране данное заболевание наблюдается у 15-30% женщин [8, 20]. Однако, несмотря на распространенность, единого мнения об этиологии и патогенезе опущения и выпадения внутренних половых органов (ОиВВПО) у женщин в настоящее время нет. Интерес к проблеме опущения тазовых органов неуклонно растет во всем мире, что определяется ее высокой социальной значимостью [22, 34].

У многих женщин при гинекологическом обследовании, как правило, выявляется та или иная степень пролапса гениталий [100]. При прогрессировании заболевание часто сопровождается различными урогенитальными расстройствами, нарушением процесса дефекации и половой функции, что оказывает существенное влияние на качество жизни и требует специального лечения, в том числе хирургического [23, 34, 42, 47, 48, 64, 135]. В структуре гинекологических вмешательств операции по коррекции ОиВВПО занимают третье место после доброкачественных опухолей гениталий и эндометриоза [20]. При этом до 30% женщин, перенесших хирургическое лечение ПТО, нуждаются в повторной операции в связи с развитием рецидива заболевания [20, 128]. Эти данные свидетельствуют не только о, подчас, неадекватном выборе метода оперативной коррекции ПТО, но и о недооценке состояния тканей тазового дна и всех факторов риска, приведших к развитию ПТО.

В последние годы разработаны новые методы оперативного лечения ПТО с применением синтетических материалов, полностью замещающих фасциальные компоненты тазового дна [29, 55, 59, 141, 149]. Однако, четких объективных критериев для выбора метода оперативного лечения опущения тазовых органов, а именно реконструкции тазового дна аутотканями или синтетическими материалами, на сегодняшний день нет, что, очевидно, обусловлено неполным представлением об этиологии и патогенезе заболевания.

Существует ряд теорий развития ПТО, но ни одна из них полностью не объясняет патогенез опущения тазовых органов [37, 94, 100, 102, 112, 113, 129].

Формирование патологии связывают со значительным числом разнообразных макрофакторов [100, 132]. К основным факторам развития ПТО относят: возраст, неоднократные роды, гинекологические операции, особенно гистерэктомию и операции на тазовом дне, а также экстрагенитальную патологию, приводящую к повышению внутрибрюшного давления (ожирение, хронические расстройства функции кишечника и др.)

Особенно широкое распространение получила теория, согласно которой ПТО является формой проявления генерализованной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) на уровне репродуктивной системы [1, 18, 43].

Генетически детерминированные особенности биосинтеза соединительной ткани (СТ) определяют не только индивидуальную предрасположенность к развитию ПТО и различный характер течения заболевания у женщин, имеющих одинаковые внешние факторы (роды через естественные родовые пути, избыточную массу тела и другие), но и позволяют объяснить причину развития ПТО у нерожавших женщин [145].

В то же время эндогенные патогенетические механизмы декомпенсации эластических свойств тканей тазового дна остаются не полностью изученными. Известно, что подверженность человека различным заболеваниям определяется так называемыми «генами предрасположенности» [5]. Изучение «генов предрасположенности» ПТО является важным аспектом ' исследования патогенеза заболевания, необходимым для выявления женщин групп риска по развитию данной патологии, прогнозирования клинического течения заболевания, а также для выбора методов профилактики и оперативного лечения ПТО.

Задачи исследования

2. Оценить гистологические изменения структуры стенки влагалища при пролапсе тазовых органов разных стадий.

3. Изучить характер полиморфизма генов NAT2, GST Tl, GST Ml и ММР-1 при пролапсе тазовых органов у женщин и выявить гены — кандидаты, участвующие в патогенезе заболевания.

4. Изучить характер сочетания генотипов по генам NAT2, GST Tl, GST ' Ml и ММР-1 при пролапсе тазовых органов.

5. Определить клинико—лабораторные критерии прогнозирования развития рецидива пролапса тазовых органов у женщин после хирургического лечения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

3. Больным с пролапсом тазовых органов III—IV стадий в случае выявления ч генотипа «медленного» N-ацетилирования и сочетанного «нулевого» генотипа по генам GST Т1 и GST Ml патогенетически обоснованным методом выбора при хирургическом лечении являются операции с применением синтетических имплантов.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. '

Материалы диссертации представлены на IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии им. А .Я. Крассовского ВМедА (Санкт-Петербург, 2009); на Всеармейской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы оказания акушерско-гинекологической помощи в Вооруженных Силах» (Санкт-Петербург, 2009); на Европейском конгрессе генетиков (г. Вена, Австрия, 2009); на 4-ом международном научном конгрессе «Оперативная гинекология - новые технологии» (Санкт-Петербург, 2009); на четырнадцатой Санкт-Петербургской ассамблее молодых ученых и специалистов (2009); на окружной научно-практической конференции «Дисплазия соединительной ткани. Проблемы гинекологии, пути решения: новые технологии в тазовой хирургии» (Ханты-Мансийск, 2009).

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Пролапс тазовых органов у женщин : факторы риска, прогнозирование клинического течения заболевания"

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми акушерско-гинекологическими факторами риска развития пролапса тазовых органов у женщин являются роды вне зависимости от массы плода (г=0,2; р<0,05); хирургическое или травматическое повреждение мягких тканей промежности и влагалища в родах крупным плодом (г=0,2; р<0,05); менопауза (г=0,4; р<0,0001); гистерэктомия (г=0,2; р<0,05). Соматическим фактором, коррелирующим с развитием пролапса тазовых органов, является сахарный диабет 2 типа (г=0,2; р<0,05). Возраст женщины имеет прямую корреляционную связь с заболеванием (г=0,4; р<0,0001).

3. Патоморфологические изменения в тканях стенки влагалища у больных с пролапсом тазовых органов характеризуются дезорганизацией соединительной ткани (истончением волокон, отеком ткани), дилатацией просвета кровеносных сосудов, истончением мышечного слоя. Выраженность патологических изменений соединительнотканного и мышечного компонентов стенки влагалища женщин определяется стадией заболевания и не имеет достоверных отличий в зависимости от возрастного периода пациенток.

4. Одним из эндогенных патогенетических условий, способствующих формированию и прогрессированию пролапса тазовых органов, является дефект генов фазы II системы детоксикации (NAT2, GST Т1 и GST Ml). Полиморфизм гена ММР-1, ассоциированный с повышенной экспрессией соответствующего фермента, не является патогенетическим фактором формирования пролапса тазовых органов.

5. Генотип «медленного» N-ацетилирования является независимым фактором формирования пролапса тазовых органов (OR=2,01). Двойной нулевой» генотип по генам GST Т1 и GST Ml является фактором, усугубляющим тяжесть течения заболевания (OR=T2,95). При этом наиболее неблагоприятным прогностическим фактором развития декомпенсированных стадий пролапса тазовых органов является комбинация генотипа «медленного» N-ацетилирования и двойного «нулевого» генотипа по генам GSTT1 и GSTM1 (OR= 15,56).

6. К клинико-лабораторным критериям прогнозирования развития декомпенсированных форм и рецидива пролапса тазовых органов у женщин следует относить: принадлежность женщины к пери- и постменопаузальной возрастным группам, нарушение углеводного обмена, гистерэктомию, генотип «медленного» N-ацетилирования и двойной «нулевой» генотип по генам GST Т1 и GST Ml.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. При наличии показаний к гистерэктомии у пациенток с пролапсом тазовых органов операцию целесообразно дополнять кольпопексией. При этом непосредственно пролапс тазовых органов, в том числе IV стадии, не является показанием к удалению матки, ввиду высокого риска развития постгистерэктомического опущения тазовых органов.

4. С целью скрининга женщин групп риска развития и прогрессирования пролапса тазовых органов необходимо проводить анализ полиморфизма генов NAT2, GSTT1 и GST Ml:

5. При наличии у пациенток с пролапсом тазовых органов III - IV стадий сочетания генотипа «медленного» N-ацетилирования и двойного «нулевого» генотипа по генам GST Т1 и GST Ml оперативную коррекцию пролапса тазовых органов целесообразно выполнять с применением синтетических имплантов.

116

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Дегтярева, Юлия Андреевна

1. Адамян, J1.B. Роль «тканевого фенотипа» в развитии гинекологических заболеваний / JI.B. Адамян, Т.Ю. Смольнова, В.В. Банин // Проблемы репродукции. — 2007. — №4.— С. 6-11.

2. Азиев, О. В. Профилактика эрозии влагалища при лапароскопической промонтофиксации / О. В. Азиев, Н. А. Мусткиви // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — T.LVII, спецвып. — С. 188-189.

3. Акарачкова, Е.С. Магний и его роль в жизни и здоровье человека / Е.С. Акарачкова // Справочник поликлинического врача. — 2005. — № 5. — С. 6-10.

4. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1 и 2 фазы детоксикации у больных эндометриозом / Т.Э. Иващенко и др. // Генетика. — 2003. — Т. 39, № 4. — С. 525-529.

5. Баранов, B.C. Генетические аспекты старения / B.C. Баранов, Е.В. Баранова // Успехи геронтол. — 2007. — Т. 20, № 2.— С. 26-34.

6. Баранов, B.C. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / B.C. Баранов. — СПб.: Н - Л, 2009. — 528 с.

7. Благосклонная, Я.В. Эндокринология: учебник для медицинских вузов / Я.В.Благосклонная, Е.В.Шляхто, А.Ю.Бабенко. — СПб.: СпецЛит, 2004 398 с.

8. Буянова, С.Н. Роль ДСТ в патогенезе пролапса гениталий / С.Н. Буянова, С.В. Савельев, А.А. Федоров // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — Спецвып. — С. 8-11.

9. Ващенко, В.И. Церулоплазмин — от метаболита до лекарственного средства / В.И. Ващенко, Т.Н. Ващенко // Психофармакология и биологическая наркология. — 2006. — Т. 6., Вып. 3. — С. 1254-1269.

10. Дмитриева, А.И. Роль полиморфных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и гена р53 в патогенезе онкологических заболеваний: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — Томск, 2009. — 43 с.

11. И.Доброхотова, Ю.Э. Гистерэктомия в репродуктивном возрасте (системные изменения в организме женщины и методы их коррекции): автореф. дис. д-ра. мед. наук. — М., 2000.

12. Н.Доброхотова, Ю.Э. Синдром постгистерэктомии: учебно-методическое пособие / Ю.Э. Доброхотова. — М.: РГМУ, 2006. — 20 с.

13. Исследование фенотипа ацетилирования у больных миомой матки / Н.М. Побединский и др. // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 4. —С. 42-43.

14. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани, руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. — СПб.: ЭЛБИ, 2009. — 704 с.

15. Клюковкина, А.С. Элонгация шейки матки: вопросы патогенеза, клинико-морфологическая характеристика: дис. . канд. мед. наук. — СПб., 2007. — 140 с.

16. Костюк, В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты / В.А.Костюк, А.И. Потапович. — Минск: БГУ, 2004. — 174 с.

17. Краснопольская, И.В. Хирургическое лечение и профилактика пролапса гениталий после гистерэктомии: автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2004.

18. Кулавский, В.А. Влияние неблагоприятных факторов образа жизни на развитие несостоятельности мышц тазового дна и пролапса тазовых органов / В.А. Кулавский, A.M. Зиганшин // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2009. — № 4. — С. 36-40.

19. Кулаков, В.И. Эндоскопия в гинекологии: руководство для врачей / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян. —М.: Медицина, 2000. — 384 с.

20. Лоран, О.Б. Оценка качества социальной и сексуальной жизни пациенток, перенесших оперативное вмешательство на промежности / О.Б.Лоран, Е.В. Анциферова // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — Спецвып. — С. 37.

21. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д. Р. Лоуренс, П. Н. Бенитт. — М., Медицина, 1993. — 672 с.

22. Мамаева, А.В. Клиническое прогнозирование и возможности профилактики постгистерэктомического пролапса гениталий: автореф. дис. канд. мед. наук. — Уфа, 2007. — 23 с.

23. Маматова, Н.Э. Оптимизация хирургической коррекции пролапса органов малого таза у женщин: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Бишкек, 2008. — 22 с.

24. Михайлин, Е.С. Анализ нулевых вариантов генов GSTT1 и GSTM1 у женщин с гестозом и их новорожденных детей / Е.С. Михайлин, Т.Э. Иващенко // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». — М., 2009.— С. 180-181.

25. Москалев, АА. Старение и гены / А.А. Москалев. — СПб.: Наука, 2008. — 358 с.

26. Опыт применения трансвагинальных синтетических имплантов Prolift при реконструктивно — пластических операциях на тазовом дне / Э.К.

27. Айламазян и др. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — М., 2007. — С. 349-350.

28. Полиморфизм генов системы детоксикации и предрасположенность к болезни двигательного нейрона в российской популяции / В.И. Скворцова и др. // Журнал неврологии и психиатриии. — 2006. — № 1. —С. 4-13.

29. Прогнозирование эффективности консервативного лечения адгезивного отита / С.Г. Журавский и др. // Российская оториноларингология. — 2003. — № 3 (6). — С. 67-70.

30. Реконструктивные и пластические операции при опущении и выпадении половых органов / В.И. Краснопольский и др. // Акушерство и генекология. —1993. — № 5. — С. 46-48.

31. Ремиш, В.В. Повреждение основных компонентов стромальных биоструктур организма и его фармакологическая коррекция: автореф. дис. . д-рахабилитат. фарм. наук. — Кишинев, 2005.

32. Роль дисплазии соединительной ткани в патогенезе пролапса гениталий и недержания мочи / С.Н. Буянова и др. // Российский вестник акушера — гинеколога. — 2005. — Т. 5, № 5. — С. 19—23.

33. Роль дисплазии соединительной ткани в патогенезе пролапса гениталий и недержания мочи / С.В. Савельев и др. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — М., 2005. —С. 254-255.

34. Роль реакции ацетилирования в патогенезе спаечного процесса малого таза у гинекологических больных / Н.М. Побединский и др. // Акушерство и гинекология. — 1997. —№4. — С. 28-29.

35. Роль фенотипа медленного ацетилирования в индивидуальной чувствительности к ототоксическому действию аминогликозидных антибиотиков / С.Г. Журавский и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2004. — № 3. — С. 4245.

36. Русина, Е.И. Клинико — фенотипические проявления и генеалогические особенности у пациенток с пролапсом гениталий / Е.И. Русина, М.В. Кречмар, В.Ф. Беженарь // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. LVII, спецвып. — С. 182 183.

37. Русина, Е.И. Комплексное уродинамическое исследование при осложненных формах пролапса тазовых органов у женщин/ Е.И. Русина, В.Ф. Беженарь // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — Т. LVIII, спецвып. — С. М45-46.

38. Салуквадзе, Т.С. Хирургическое лечение опущения и выпадения внутренних половых органов и качество жизни женщин: дис. . канд. мед. наук. — СПб., 2007. — 158 с.

39. Смольнова, Т.Ю. Патогенетическое обоснование выбора метода хирургической коррекции пролапса гениталий у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1999.—22 с.

40. Смольнова, Т.Ю. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с пролапсом гениталий / Т.Ю. Смольнова, JI.B. Адамян, Л.И. Титченко // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — М., 2007. — С. 368-370.

41. Смольнова, Т.Ю. Клинико — патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазовогокомплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — М., 2009. — 57 с.

42. Стрижакова, М.А. Современные подходы к диагностике и хирургическому лечению опущения женских половых органов: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — М., 2001. -— 61 с.

43. Субботин, Д.Н. Качество жизни женщин с опущением и выпадением внутренних половых органов после экстраперитонеального неофасциогенеза / Д.Н.Субботин // Медицинский альманах. — 2009. — №4(9). —С. 155-157.

44. Хворов, В.В. Сравнительная оценка методов восстановления ректовагинальной перегородки и тела промежности в лечении ректоцеле: : автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2007. — 18 с.

45. Чижова, Г.В. Роль реакции ацетилирования в формировании патологических нарушений в постменопаузальном периоде / Г.В.Чижова, С.Ш. Сулейманов, Л.Б. Виноградова // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. — 2001. — № 2. — С. 26-29.

46. Ящук, А.Г. Научное обоснование и реализация лечебно — реабилитационных мероприятий у женщин с пролапсом гениталий (клинико генетические аспекты): автореф. дис. . д-ра. мед. наук. — М., 2009. —37 с.

47. Abnormal spinal curvature and its relationship to pelvic organ prolapse / T.F. Mattox et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 183, N 6. — P. 1381-1384.

48. Acute cigarette smoke-induced connective tissue breakdown requires both neutrophils and macrophage metalloelastase in mice / A. Churg et al. // American journal of respiratory cell and molecular biology. — 2002. — Vol. 27. — P. 368-374.

49. Arylamine N-acetyltransferase activity in man / I. Cascorbi et al. // Drug Metabolism Reviews. — 1999. — Vol. 31, № 2. — P. 489-502.

50. Association of a specific haplotype across the genes MMP1 and MMP3 with radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis / S. Dorrl et al. // Arthritis Research and Therapy. — 2004. — Vol. 6, № 3. — P. 199-207.

51. Association of MMP-1 promoter variant with stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women / S. Vishwajit et al. URL http://www.icsoffice.org/ASPNETMembership/Membership/Abstracts/Pub Hsh/47/000294.pdf (дата обращения 25.12.09)

52. Atiemo, H. Surgical innovations in pelvic organ prolapse and incontinence / H. Atiemo, F. Daneshgari // Clin. Geriatr. Med. — 2006. — Vol. 22. — P. 605-621.

53. Barber M.D. Contemporary views on female pelvic anatomy / M.D. Barber // Cleveland clinic journal of medicine. — 2005. — Vol. 72, Suppl. 4. — P. S3-S11.

54. Birkedal-Hansen H. Proteolytic remodeling of extracellular matrix / H. Birkedal-Hansen // Current Opinion in Cell Biology. — 1995. — Vol. 7. — P. 728-735.

55. Board, P.G. Biochemical genetics of glutathione-S-transferase in man / P.G. Board // Am. J. Hum. Genet. — 1981. — Vol. 33. — P. 36-43. 63

56. Burrows L.J. Pelvic symptoms in women with pelvic organ prolapse / L.J. Burrows et al. // Obstetrics ang gynecology. — 2004. — Vol. 104, N 5, Pt 1. —P. 982-988.

57. Carley, M.E. Urinary incontinence and pelvic organ prolapse in women with Marfan or Ehlers-Danlos syndrome / M.E. Carley, J. Schaffer // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 182, N 5. — P. 1021-1023.

58. Changes in the extracellular matrix in the anterior vagina of women with or without prolapse / L. Sheng-Yen et al. // Int. Urogynecol. J. — 2007. — Vol. 18.—P.43-48.

59. Chen, B.H. Collagen metabolism and turnover in women with stress urinary incontinence and pelvic prolapse / B.H. Chen, Y. Wen, H. Li // International urogynecology journal. — 2002. — Vol. 13. — P. 80-87.

60. Chvapil, M. Pharmacology of fibrosis and tissue injury / M. Chvapil // Environmental health perspectives. — 1974. — Vol. 9. —P. 283-294.

61. Clark, A. A biomechanical model for tissue injury in pelvic organ prolapse / A. Clark, Q. Liu, M. Shea. URL http://www.asbweb.org/conferences /2004/pdf/298.pdf (дата обращения 25.12.09)

62. Collagen content of nonsupport tissue in pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence / M.Y. Wong et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003.—Vol. 189, №6. —P. 1597-1600.

63. Collagen fibril formation / K.E. Kadler et al.// Biohem. J. — 1996. — Vol. 316. —P. 1-11.

64. Continence / G.H. Badlani et al.. — London.: Springer-Verlag, 2009. -— 544 p.

65. Copper, lysyl oxidase, and extracellular matrix protein cross-linking / R.B. Rucker et al. // The American journal of clinical nutricion. — 1998. — Vol. 67, Suppl. — P. S996-1002.

66. Curry, Т.Е. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle / Т.Е. Curry, K.G. Osteen // Endocrine Reviews. — 2003. — Vol. 24, № 4. p. 428465.

67. Dietz, H.P. Do Asian women have less pelvic organ mobility than Caucasians? / H.P. Dietz // Int. Urogynecol. J. — 2003. — Vol. 14. — P. 250-253.

68. Dietz, H.P. Ultrasound in the quantification of female pelvic organ prolapse / H.P.Dietz, B.T. Haylen, J. Broome // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2001.1. Vol. 18. —P. 511-514.

69. Dietz, H.P. Quantification of major morphological abnormalities of the levator ani / H.P .Dietz // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol. 29.1. P. 329-334.

70. Different organization of collagen fibrils in stress-incontinent women of fertile age / C. Falconer et al. // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. — 1998. — Vol. 77. — P. 87-94.

71. Distribution and concordance of iV-Acetyltransferase genotype and phenotype in an American population / M. Gross et al. // Cancer epidemiology, biomarkers and prevention. — 1999. — Vol. 8. — P. 683 -692.

72. Does pregnancy affect pelvic organ mobility? / H.P. Dietz et al. // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2004. —Vol. 44. —P. 517-520.

73. Drutz, H. Pelvic organ prolapse: demographics and future growth prospects / H. P. Drutz, M. Alarab // Int. Urogynecol. J. — 2006. — Vol. 17, suppl. — P. S6-9.

74. Estrogen Enhances Cystatin С Expression in the Macaque Vagina / Ov.D. Slayden et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. —2004.—Vol. 89, № 2. —- P. 883-891.

75. Evans, D.A. Genetic factors in drug therapy: clinical and molecular pharmacogenetics / D.A. Evans. — Cambridge: Cambridge University Press, 1994.

76. Frequencies of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 polymorphisms in a Brazilian population / A. Rossini et al. // Genetics and molecular research. — 2002.

77. Vol. 1, № 3. — P. 233-240.

78. Genetic covariation of pelvic organ and elbow mobility in twins and their sisters / N.K. Hansell et al. // Twin Research. — 2004. — Vol. 7, № 3. — P. 254-260.

79. Genetic variation in human stromelysin gene promoter and common carotid geometry in healthy male subjects / A. Gnasso et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 1600-1605.

80. Glutathione S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies / M. Habdous et al. // Ann. Biol. Clin.2004. — Vol. 62. — P. 15-24.

81. Glutathione-s-transferase Ml and Tl polymorphisms and associations with type 1 diabetes age-at-onset / L.M. Bekris et al. // Autoimmunity. — 2005.

82. Vol. 38, № 8. — P. 567-75.

83. Hein, D.W. jV-acetyltransferase 2 genetic polymorphism: Effects of carcinogen and haplotype on urinary bladder cancer risk / D.W. Hein // Oncogene. — 2006. — Vol. 25, № 11. — P. 1649-1658.

84. Hilton, P. Pathophysiology of urinary incontinence and pelvic organ prolapse / P. Hilton, L.M. Dolan //BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2004. — Vol. Ill, Suppl. 1. — P. 5-9.

85. Histopathological evaluation of the connective tissue of the vaginal fascia and the uterine ligaments in women with and without pelvic relaxation / A. Kok?u et al. // Arch Ginecol. Obstet. — 2002. — Vol. 266. — P. 75-78.

86. Hoon, S.H. Genetic Defects in Copper Metabolism / S.H.Hoon, Z.L. Harris // The journar of nutrition. — 2003. — Suppl. — P. SI 527-1531.

87. Impact of matrix metalloproteinase-1 gene variations on risk of acute coronary syndrome / Han Y. et al. // Pathophysiology and natural history. Coronary Artery Disease. — 2008. — Vol. 19, № 4. — P. 227-230.

88. Jelovsek, J.E. Pelvic organ prolapse / J.E. Jelovsek, C. Maher, M.D. Barber // Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 1027-1038.

89. Karasick, S. The role of parity and hysterectomy on the development of pelvic floor abnormalities revealed by defecography / S. Karasick, C.M. Spettell//A.J.R. — 1997. — № 169. —P. 1555-1558.

90. Kerkhof, M. H. Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapse — a review of the current literature / M. H. Kerkhof, L. Hendriks, H. A. M. Brolmann // Int. Urogynecol. J. — 2009. —Vol. 20. — P. 461-474.

91. Kulikov, V.Y. Role of Oxidative Stress in Mechanisms of Premature Aging in Shift Labor Workers / V.Y. Kulikov, Y.M. Fridman, A.N. Fomin // Alaska Medicine. — 2007. — Vol. 49, N 2, suppl. — P. 81-84.

92. Liu, J. Measuring the space between vagina and rectum as it relates to rectocele / J. Liu et al. // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, N 24. —P. 3051-3054.

93. Lucero, H.A. Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function. Review / H.A. Lucero, H.M. Kagan // Cellular and Molecular Life Sciences. — 2006. — Vol. 63. —P. 2304-2316.

94. Mant, J. Epidemiolody of genital prolapse: observation from the Oxford family planning association study / J. Mant, R. Painter, M. Vessey // Br. J. Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 104. — P. 579-585.

95. Matrix metalloproteinases and diabetic vascular complications / N.P. Kadoglou et al. // Angiology. — 2005. — 56, N 2. — P. 173-189.

96. Panchenko et al. // The journal of biological chemistry. — 1999. —- Vol. 271, № 12.—P. 7113-7119.

97. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms / D.W. Hein et al. // Cancer epidemiology, biomarkers and prevention. — 2000. — Vol. 9. — P. 29^12.

98. Morphometric analysis of smooth muscle in the anterior vaginal wall of women with pelvic organ prolapse / M.K. Boreham et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 187, № 1. — P. 56-63.

99. Morphometric properties of the posterior vaginal wall in women with pelvic organ prolapse / M.K. Boreham et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002,—Vol. 187, № 6. — P. 1501-1509.

100. Morphologic study on levator ani muscle in patients with pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence / L. Zhu et al. // Int. Urogynecol. J.— 2005,—Vol. 16,—P. 401—404.

101. Parry, S. Premature rupture of the fetal membranes / S. Parry, J.F. Strauss // The New England Journal of Medicine. — 1998. — Vol. 338, № 10. — P. 663-670.

102. Patel, P.D. Pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence: a review of etiological factors / P.D. Patel, K.V. Amrute, G.H. Badlani // Indian J. Urol. —2007. —Vol. 23. —P. 135-41.

103. Pelvic organ prolapse in fibulin-5 knockout mice pregnancy-induced changes in elastic fiber homeostasis in mouse vagina / G. Peter et al. // The American Journal of Pathology. — 2007. — Vol. 170, N 2. — P. 578 589.

104. Pelvic organ prolapse in the Women's Health Initiative: Gravity and gravidity / S. Hendrix et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 186, N 6. — P. 1160-1166.

105. Pelvic organ prolapse surgery following hysterectomy on benign indications / D. Altman et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 198. —P. 572.el-572.e6.

106. Polymorphisms of COLIA1 and MMP-9 and risk of pelvic organ prolapse / P.Pifarotti et al. URL http://www.icsoffice.org/ASPNETMembership/ Membership/Abstracts/Publish/46/000173.pdf (дата обращения 25.12.09)

107. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population / E.A. Gaikovitch et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 59. — P. 303-312.

108. Prevalence of severe pelvic organ prolapse in relation to job description and socioeconomic status: a multicenter cross-sectional study / P.J. Woodman et al. // Int. Urogynecol. J. — 2006. — Vol. 17. — P. 340-345.

109. Pelvic floor damage and childbirth: a neurophysiological study / R.E. Allen et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1990. — Vol. 97, № 9. — P. 770779.

110. Przybylowska, K. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 gene promoter in colorectal cancer / K. Przybylowska, J. Blasiak // Experimental oncology. — 2002. — Vol. 24. — P. 25-27.

111. Racial characteristics of women undergoing surgery for pelvic organ prolapse in the United States / A.D. Shah et al. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2007. — Vol. 197. — P. 70.el-70.e8.

112. Rahmanou, P. Role of imaging in urogynaecology / P. Rahmanou, C. Chaliha, V. Khullar // BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2004. — Vol. Ill, Suppl. 1. — P. 24-32.

113. Read R. C. Signs of herniosis in women with vaginal prolapse and/or stress incontinence / R. C. Read // Hernia. — 2008. — Vol. 12. — P. 449-452.

114. Regulation of Elastolytic Proteases in the Mouse Vagina During Pregnancy, Parturition, and Puerperium / C.K. Wieslander et al. // Biology of reproduction. — 2008. — Vol. 78. — P. 521-528.

115. Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapse / P.A. Moalli et al. // Obstetrics and gynecology. — 2005. — Vol. 106, № 5, pt. 1. —P. 953-963.

116. Rinne, K.M. What predisposes young women to genital prolapse? / K.M. Rinne, P.P. Kirkinen // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. — 1999. — Vol. 84. — P. 23-25.

117. Risk Factors Associated With Pelvic Floor Disorders in Women Undergoing Surgical Repair / Moalli P.A. et al. // Obstetrics and gynecology. — 2003. — Vol.101, №5, pt. 1. — P.869 874.

118. Romero, A.A. Are single nucleotide polymorphisms associated with pelvic organ prolapse? / A.A. Romero, M.G. Jamison, A.C. Weidner // Journal of Pelvic Medicine and Surgery. — 2008. — Vol. 14, № 1. — P. 37-43.

119. Shim, H. Genetic Defects in Copper Metabolism / H. Shim, Z.L. Harris // The journal of nutricion.— 2003. — Vol. 133, suppl. —P. S 1527-1531.

120. Smith, P.P. Pelvic organ prolapse and the lower urinary tract: the relationship of vaginal prolapse to stress urinary incontinence / P.P. Smith, R.A. Appell // Current Urology Reports. — 2005. — Vol. 6. — P. 340-347.

121. Smith-Mungo, L.I. Lysyt Oxidase: Properties, regulation and multiple functions in biology / L.I. Smith-Mungo, H.M. Kagan // Matrix Biology. — 1997. — Vol. 16. — P. 387-398.

122. Smoking, genetic polymorphisms of glutathione S-transferases and biological indices of inflammation and cellular adhesion in the STANISLAS study / M. Habdous et al. // EXCLI Journal. — 2004. — Vol. 3. — P. 5867.

123. Smoking is a Risk Factor for Pelvic Organ Prolapse / C.K. Wieslander et al. // UroToday. — 2009. — Vol. 7. — P. 3.

124. Structural and catalytic properties of copper in lysyl oxidase / S.N. Gacheru et al. // The journal of biological chemistry. — 1990. — Vol. 265, №31. —P. 19022-19027.

125. Surgical management of pelvic organ prolapse in women (Review) / C. Maher et al. // The Cochrane Library. — 2009, Issue 3. — P. 1-129.

126. Sze, E.H.M. Pregnancy, labor, delivery, and pelvic organ prolapse / E.H.M. Sze, G.B. Sherard, J.M. Dolezal // Obstetrics and Gynecology. — 2002, —Vol. 100, N 5, pt. 1.—P. 981 -986.

127. Tasa, G. Polymorphic lutathione S — transferases biolody and role in modifying genetic susceptibility to senile cataract and primary open angle glaucoma: dissertation of doctor of medicine / G. Tasa. — Tartu, 2004. — 137 p.

128. The appearance of levator ani muscle abnormalities in magnetic resonance images after vaginal delivery / J.O.L. DeLancey et al. // Obstetrics and gynecology. —2003.—Vol. 101, N. 1.—P. 46-53.

129. The epidemiology, social burden, and genetics of pelvic organ prolapse / C. Twiss et al. // Current bladder disfunction reports. — 2008. — Vol. 3.1. P. 90-94.

130. The expression profile of matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) in lesions and normal appearing white matter of multiple sclerosis / R.L.P. Lindberg et al. // Brain. — 2001. — Vol. 124, No. 9. —1. P. 1743-1753.

131. The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction / R.C. Bump et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. —Vol. 175, № 1. —P. 10-17.1. S> У)

132. Trackman, P.C. Nonpeptidyl amine inhibitors are substrates of lysyl oxidase / P.C. Trackman, H.M. Kagan // The journal of biological chemistry. — 1979. —Vol. 254, № 16. —P. 7831-7836.

133. Vaginal surgery for pelvic organ prolapse using mesh and a vaginal support device / M. Carey et al. // BJOG An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. — 2008. Vol. 115,N3, — C.391-397.

134. Vishwajit, S. The biochemistry of wound healing in the pelvic floor: what have we learned? / S. Vishwajit, C. Fuelhase, G.H. Badlani // Current bladder dysfunction reports. — 2009. — Vol. 4. — P. 13-19.

135. Visse, R. Matrix Metalloproteinases and Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Research. — 2003. — Vol. 92. — P. 827-839.

136. Weber, A.M. Anterior vaginal prolapse: review of anatomy and techniques of surgical repair / A.M. Weber, M.D. Walters // Obstetrics and gynecology. — 1997. —Vol. 89, N. 2. —P. 311-318.

137. Woessner, J.F. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling / J.F. Woessner // The FASEB Journal. — 1991. — Vol. 5,—P. 2145-2154.