Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции диплазии соединительной ткани

Гладких, Наталья Николаевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции диплазии соединительной ткани

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гладких, Наталья Николаевна Ставрополь 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции диплазии соединительной ткани

На правах рукопира

ГЛАДКИХ Наталья Николаевна

ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ С ПОЗИЦИИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.05 - внутренние болезни

- 1 ОКТ 2009

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Ставрополь - 2009

003478184

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор ЯГОДА Александр Валентинович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

МАРТЫНОВ Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ ЯКОВЛЕВ Виктор Максимович

доктор медицинских наук, профессор АМИЯНЦ Владимир Юрьевич

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится

_2009 г. в /¿/ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.698.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «р^д^ »

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.098.01

доктор медицинских наук, профессор

А.С. Калмыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичный ПМК относится к числу распространенных клапанных аномалий сердца (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Клеменов A.B., 2002; Boudoulas Н. et al., 2002). Принимая во внимание благоприятное в большинстве случаев течение и прогноз, некоторые клиницисты вообще не рассматривают ПМК как патологическое состояние (Aviednos J.F., 2002). Однако ряд исследований свидетельствует, что такое представление нельзя распространять на всех пациентов с данной патологией. Доказательством служит повышенный риск возникновения у больных ПМК серьезных осложнений: инфекционного эндокардита, тромбоэмболий, аритмий, сердечной недостаточности (Нечаева Г.И. и соавт., 2007; Boudoulas Н. et al, 2001; James P.A. et al, 2003).

В течение двух последних десятилетий ПМК рассматривают как одно из проявлений дисплазии соединительной ткани (Яковлев В.М. и соавт, 1987; Клеменов A.B., 2005). При подходе к проблеме ПМК в рамках соединительнотканной дисплазии нередко теряется конкретное содержание, указывающее на клапанную патологию сердца (Сторожаков Г.И. и соавт, 2001). Между тем ПМК - это генетически детерминированный синдром, занимающий свою нишу в каталоге наследственных болезней человека (McKusick V.A, 2007).

На современном этапе предлагается выделять ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома (Земцовский Э.В, 2008). Рассмотрение ПМК как синдрома определяет решение вопросов взаимосвязи внешних и висцеральных признаков ДСТ с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных нарушений.

Следует констатировать, что разработки по клинико-патогенетической оценке системной патологии соединительной ткани, формирующей фенотип пациентов с ПМК, находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Отсутствуют четкие алгоритмы диагностики вовлеченности в Диспластический процесс у больных ПМК других органов и систем. Многие патогенетические аспекты нарушения структуры и функции соединительной ткани у пациентов с ПМК остаются не изученными.

В единичных исследованиях представлены сведения о роли аутоиммунного компонента и некоторых цитокинов в формировании малых аномалий сердца у новорожденных и детей (КантемироваМ.Г. и соавт, 1998; Вторушина В.В, 2006). Работы, посвященные изучению коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля у взрослых пациентов с ПМК, практически отсутствуют.

Недостаточно данных и о функциональном фенотипе эндотелия при ПМК, тогда как известно, что эндотелиальные клетки участвуют в метаболизме межклеточного матрикса, а система взаимодействий цитокины—эндотелиальная клетка является ключом к пониманию патогенеза ряда патологических процессов (вазо-констрикции, ремоделирования сосудов, нарушения агрегации тромбоцитов и др.).

Отсутствуют сведения об ассоциации ПМК с HLA-антигенами у жителей Ставропольского края РФ. Изучение состава HLA у последних дало бы возможность прогнозировать ПМК и его варианты в конкретной геногеографической зоне.

В связи с этим клинико-патогенетический анализ у больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как, с одной стороны, позволит уточнить механизмы развития соединительнотканных нарушений и установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями, обосновать предпосылки к возникновению и особенностям течения ряда ассоциированной патологии, а, с другой, обогатит арсенал врачей критериями, которые могут использоваться для дифференцированного диагностического подхода и формирования групп диспансерного наблюдения.

Цель исследования. Разработать комплексный диагностический подход в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений у больных ПМК на основе клинико-патогенетического анализа с позиции дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности внешних стигм, психо-вегетативной дисфункции, структурно-функционального состояния миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, органов брюшной полости, почек, белой линии живота у пациентов с ПМК.

2. Определить сывороточное содержание аутоантител к коллагенам I, II, III, IV, V типов, цитокинов и ростовых факторов - IL-ip, IL-4, IL-10, TNF-a, IFN-y, FGF-b, TGF-p 1 - во взаимосвязи с различными вариантами ПМК и характером внешнего фенотипа.

3. Оценить степень выраженности эндотелиально-тромбоцитарных нарушений при различных вариантах ПМК.

4. Выявить особенности распределения HLA-антигенов у больных ПМК Ставропольского края и определить их ассоциированность с вариантами ПМК и костно-мышечными дисплазиями.

5. Установить у больных ПМК взаимосвязь структурно-функционального ремоделирования миокарда с состоянием коллагенового аутоиммунитета,

цитокинового профиля, маркерами функции эндотелия и НЬА-антигенами.

6. Выявить особенности внешнего фенотипа и патогенеза при некоторых ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях.

7. Предложить возможные последовательности (алгоритмы) обследования больных ПМК для решения вопросов ранней диагностики кардиальных и экстракардиаль-ных изменений и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

Научная новизна работы. Поставлена и решена новая научная проблема комплексного диагностического подхода в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушении у больных ПМК на основе клинико-патогенетического анализа с позиции дисплазии соединительной ткани. Развито научное представление (концепция) о ПМК как диспластическом синдроме.

Установлена высокая частота и широкий спектр костно-мышечной патологии у молодых пациентов с ПМК. Доказана информативность сочетания определенных внешних признаков ДСТ с ПМК для целенаправленного рентгенологического выявления нестабильности краниовертебрального сегмента и сколиотической деформации позвоночника, ультразвуковой верификации растяжения белой линии живота.

Раскрыты новые закономерности патогенеза при ПМК, проявляющиеся нарушением коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции. Впервые определена повышенная продукция аутоан-тител к коллагенам, преимущественно интерстициальным, и ростовых факторов, оценено их значение в формировании кардиальных и костно-мышечных дисплазии. Представлена цитокиновая модель патогенеза нарушений метаболизма соединительной ткани при ПМК. Впервые установлено, что наиболее выраженные нарушения цитокинового баланса присущи ПМК в случаях его комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и при миксоматозной дегенерации створок. Впервые показана взаимосвязь функционального фенотипа эндотелия и варианта ПМК: усиление дисбаланса эндотелиальных маркеров в последовательности ПМК I степени-ПМК II степени-ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки или при миксоматозной дегенерации створок.

Проведена оценка структурно-функционального состояния миокарда с нормализацией ЭхоКГ-параметров к площади поверхности тела, учетом тяжести ПМК и характера его комбинаций с другими малыми аномалиями сердца, которая позволила впервые выявить роль в ремоделировании миокарда у пациентов с ПМК повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, основного фактора роста фибробластов и эндотелина-1.

Впервые определены особенности распределении НЬА-антигенов у больных ПМК Ставропольского края. Выявлены позитивные и негативные НЬЛ-ассоциации, свойственные миксоматозной дегенерации створок, ремоделированию миокарда, отдельным костно-мышечным дисплазиям и позволяющие прогнозировать их развитие у больных ПМК.

Впервые разработан и научно обоснован алгоритм стратификации пациентов с ПМК для выделения группы риска развития ремоделирования миокарда.

Впервые выявлены особенности фенотипа и регуляторных механизмов, имеющие диагностическое и прогностическое значение при остеохондрозе, «гипертонии белого халата», ортостатической недостаточности, геморрагиях, сахарном диабете I типа, хроническом тонзиллите, ассоциированных с ПМК.

Практическая значимость. Комплекс антропометрических параметров и внешних признаков ДСТ, в том числе сочетающихся с психо-вегетативной дисфункцией, может быть использован в качестве скрининга для целенаправленной эхокардиографической верификации ПМК.

Определена возможность диагностики у больных ПМК сколиотической деформации позвоночника в случаях нарушения осанки, а также нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота - при гипермобильности суставов. Рентгенологическое исследование у пациентов с ПМК позволит сократить сроки и расширить спектр выявляемой ортопедической патологии для реализации профилактических и реабилитационных мероприятий. Высокая частота встречаемости миксоматозной дегенерации ПМК при болезни Шойермана-Мау определяет показания к целенаправленному поиску миксоматоза створок в случаях данной патологии.

Нормализованная к площади поверхности тела оценка эхокардиографических величин у больных ПМК повысит возможности ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда.

Алгоритм обследования, включающий выделение вариантов ПМК с иммуно-эндотелиальными нарушениями, позволит охарактеризовать группу риска ремоделирования миокарда с целью оптимизации диспансерного наблюдения данной категории пациентов.

Установленная зависимость степени выраженности структурно-функциональных изменений сердца, костно-мышечных дисплазий с НЬА-антигенами даст возможность выделить прогностические критерии миксоматозной дегенерации митрального клапана, ремоделирования миокарда, сколиотической дефор-

мации позвоночника у пациентов с ПМК, проживающих в Ставропольском крае.

Факт потенцирующего влияния ДСТ на формирование раннего остеохондроза, эндотелиально-тромбоцитарных нарушений и иммунологических сдвигов обусловливает необходимость использования особенностей внешнего фенотипа при ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях для ранней их диагностики и/или формирования групп повышенного риска развития осложнений ассоциированной патологии.

Предложенная последовательность диагностического процесса у пациентов с ПМК - от анализа внешних фенотипических признаков к инструментальному выявлению висцеральных изменений, проведению специальных биохимических и иммуногенетических исследований для уточнения характера диспластического синдрома и состояния здоровья данной категории пациентов - является оптимальной с точки зрения целостности изучаемой патологии и может быть использована в числе мероприятий диспансеризации.

Основные положения, выносимые на защиту:

-особенности внешнего фенотипа, психо-вегетативной дисфункции, ремоде-лирования миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, желчного пузыря и белой линии живота у пациентов с ПМК;

- увеличение при ПМК сывороточных аутоантител к коллагенам I и II типов, 1Ь-1р, ИОР-Ь, ТСР-(31 и снижение ЮТ-а, ШИ-у, коллагеновой агрегации тромбоцитов, активности фактора Виллебранда и его соотношения с >Юп;

- максимальная выраженность антителообразования к коллагенам I и II типов, цитокинового дисбаланса при комбинации ПМК с АМПП, миксоматозной дегенерации клапана и клинически значимых костно-мышечных дисплазиях; преобладание вазоконстрикторных и протромбогенных факторов в группах ПМК с миксоматозной дегенерацией клапана или сочетающегося с АМПП;

- связь ПМК с НЬА-А25, В8, В27, В35, С\уЗ, С\у5 и особенности НЬА при различных вариантах ПМК и костно-мышечных дисплазиях;

- вклад повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, РвР-Ь, ЕТ-1 и НЬА-А25, В27, В35 в ремоделирование миокарда у пациентов с ПМК;

- потенцирующее влияние ДСТ на формирование у больных ПМК раннего остеохондроза, эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции при геморрагиях, сахарном диабете, «гипертонии белого халата», иммунной дисрегуляции в случаях хронического тонзиллита;

- разработка алгоритмов обследования больных ПМК с целью ранней диа-

гностики сочетанной патологии и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер», МУЗ Городская поликлиника № 1 г. Ставрополя. Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами и аспирантами кафедр внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

По результатам работы получен патент на изобретение (№ 2257138 от 27.07.2005), оформлено рационализаторское предложение (№ 1132 от 09.12.2004), изданы методические рекомендации для врачей «Диагностика малых аномалий сердца и тактика ведения взрослых пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе», утвержденные МЗ Ставропольского края (Ставрополь, 2007).

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, в том числе 12 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Мин-обрнауки РФ для публикации результатов докторских диссертаций, монография «Малые аномалии сердца» (Ставрополь, 2007).

Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно провела подробный анализ современной литературы о ПМК, антропометрические измерения, выяв-

ление внешних стигм дисморфогенеза, психологическое тестирование, клинико-генеалогический анализ, суточное мониторирование АД. Курировала больных в течение всего времени наблюдения, участвовала в проведении всех лабораторных и инструментальных исследований. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно. На основе всего сделаны достоверные, обоснованные выводы и практические рекомендации.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста, содержит 93 таблицы, 57 рисунков, 28 клинических наблюдений, состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 334 источника литературы, из которых 175 наименований на русском языке и 159 - на иностранных.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 18 «Профилактическая медицина». Номер государственной регистрации 01200600722.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Всего наблюдался 481 больной, проходивший обследование в ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер» г. Ставрополя, ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Основную группу больных первичным ПМК сформировали 320 человек (180 мужчин и 140 женщин) в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 22,9±0,6 лет). Критерии включения: наличие эхокардиографически верифицированного ПМК; отсутствие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, острых и хронических заболеваний внутренних органов. Критерии исключения: наследственные болезни соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса-Данлоса и другие); заболевания сердца, приводящие к поражению миокарда левого желудочка и папиллярной мускулатуры (как потенциальные причины вторичного ПМК); приобретенные деформации опорно-двигательного аппарата.

Наиболее часто встречались сочетание ПМК I степени с АРХ (33%) и изолированный ПМК I степени (25%). Реже регистрировались другие варианты ПМК,

а именно ПМК II степени в сочетании с АРХ (12%), ПМКI степени в сочетании с ПТК (10%), комбинация ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ (8%), изолированный ПМК II степени (7%) и ПМК I степени в комбинации с ПТК и АРХ (5%).

Митральная регургитация имела место у 80,3% пациентов с ПМК. Преобладала I степень регургитации -45,3% случаев. Миксоматозная дегенерация клапанных створок выявлялась у 15,6% больных ПМК. Выраженность миксоматозной дегенерации соответствовала первой, то есть минимальной, степени.

Подавляющее число больных ПМК (81,3%) предъявляли жалобы характерные для вегето-сосудистой дистонии. Психологическое тестирование также свидетельствовало о болезненном характере выявляемых расстройств по шкале вегетативных нарушений и высокой частоте демонстративного, возбудимого, гипертимического, циклотимического, экзальтированного типов акцентуированных личностей.

Ортостатическая недостаточность при выполнении активной ортостатической пробы обнаружена у 21,8% пациентов с ПМК.

Нарушения сердечного ритма выявлены у 75% обследуемых с ПМК. Доля прогностически значимых нарушений ритма и проводимости в виде желудочковых экстрасистол высоких градаций, пароксизмальных наджелудочковой и желудочковой тахикардий, синдрома слабости синусового узла составила лишь 15%. Отмечена тенденция к более частой регистрации указанных аритмий в случаях ПМК II степени, ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ.

Обследовано 23 семьи. Отбор семей осуществлялся по пробанду с ПМК. Всего обследовали 93 человека, среди которых пробамдов было 23 (20 женщин и 3 мужчин, в возрасте 18-32 лет), родственников I степени родства-70 (родителей - 28, сибсов - 9, детей - 33).

Группу больных ПМК с «гипертонией белого халата» сформировали 25 больных (15 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 18 до 28 лет (средний возраст 23,1±0,6 лет). Критериями включения являлось отсутствие факторов риска и заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.

Группу ПМК с геморрагиями в анамнезе сформировали 12 пациентов (6 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 18 до 28 лет (средний возраст 25,3±2,1 лет). Критерии включения: отсутствие сопутствующей патологии, анамнестических указаний на тромбоэмболии и оперативные вмешательства, роды в течение последнего года. В структуре геморрагии при ПМК превалировали носовые кровотечения и обильные

меноррагии у женщин. В общем анализе крови и по данным коагулограммы у больных ПМК с геморрагиями в анамнезе отклонений от нормы не было.

Критериями формирования групп больных сахарным диабетом с ПМК (12 мужчин и 8 женщин, средний возраст 24,9±1,3 лет) и без такового (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 24,6±2,3 лет) являлись: впервые выявленный сахарный диабет I типа (длительность заболевания до 6 месяцев), состояние компенсации углеводного обмена (обследование проводили в среднем через 7 дней после коррекции углеводного обмена актрапидом+протафаном), отсутствие клинически манифестных осложнений диабета, других сопутствующих заболеваний и факторов сердечно-сосудистого риска.

Группу ПМК с хроническим тонзиллитам составили 24 больных (16 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 18 до 26 лет (средний возраст 19,0±0,8 лет). Критерии включения: наличие ПМК и хронического тонзиллита, отсутствие признаков обострения тонзиллита в момент обследования и предшествующие 2 месяца, отсутствие хронических заболеваний внутренних органов.

Группу здоровых людей составили 40 обследуемых (22 мужчины и 18 женщин) в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст21,9±0,8 лет) без ПМК и других признаков ДСТ, не имеющих отягощенного наследственного анамнеза. В качестве контроля в иммуногенетическом исследовании использованы данные о распределении HLA-антигенов у 215 здоровых жителей Ставропольского края.

Наряду со стандартным клинико-лабораторным обследованием проводили антропометрические измерения, анализ внешних стигм дисморфогенеза, психологическое тестирование (опросники К. Леонгарда, К.К.Яхина и Д.М. Менделевича), клинико-генеалогический анализ, эходопплеркардиографию («Vivid-З», Израиль), рентгенологические исследования опорно-двигательного аппарата, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, белой линии живота («А1о-ка-1700», Япония). Регистрировали суточный профиль АД («Spacelabs 90207», США). Методом ИФА определяли сывороточные концентрации аутоантител к коллагенам I, II, III, IV и V типов («Имтек», Россия), цитокинов IL-1 (3, IL-4, IL-10, TNF-cc и IFN-y («Цитокин», Россия), TGF-pi и FGF-b («Biosource International Inc.»), эндотелина-1, тромбоксана В2 и 6-кето-простагландина FJa («Amersham»). Колориметрическим методом устанавливали содержание оксида азота («R&D Systems», США). Активность фактора Виллебранда определяли с помощью реагентов НПО «РЕНАМ» (Россия). Изучали индуцированную агрегацию тромбоцитов, используя в качестве индукторов адреналин в конечной концентрации 5 мкМ/мл

(«Гедеон Рихтер», Венгрия), АДФ-20 мкМ/мл и коллаген-0,2 мг/мл («РЕНАМ», Россия). В работе были использованы панели гистотипирующих иммунных сывороток HLA против антигенов I класса («Гисанс», Россия).

Для статистического анализа данных применяли пакет программ «Biostat 4.0» и «Microsoft Office Excell 2007». Использовали показатели медианы, моды, асимметрии и эксцесса; квантильный анализ, основанный на расчете центилей по Мостеллеру и Тьюки; t-критерий Стьюдента; однофакторный дисперсионный анализ с вычислением критерия Ньюмена-Кейлса; критерии Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса, Данна, %2, точный критерий Фишера; коэффициенты линейной корреляции Пирсона (г) и ранговой корреляции Спирмана (г); многофакторный линейный регрессионный анализ. Диагностическую ценность признаков определяли их чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью при положительных и отрицательных результатах, точностью. Для оценки взаимосвязи между системой HLA и ПМК рассчитывали частоту антигена, гена, показатели RR, EF или PF. Достоверными считали различия при р<0,05. Показатели, имеющие нормальное распределение значений по группе, представлены как среднее±стандартная ошибка средней ( Х± s-).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

У пациентов с ПМК определены особенности антропометрических параметров в виде более низких по сравнению со здоровыми людьми показателей массы (64,0± 1,3 и 71,8± 1,2 кг соответственно; р<0,05), индекса Кетле (20,7±0,3 и 22,8±0,5 кг/м2; р<0,05) и площади поверхности тела (1,8±0,01 и 2,0±0,03 м2; р<0,05).

Внешние стигмы дисморфогенеза выявлены во всех случаях ПМК и характеризовались значительной гетерогенностью количественных диапазонов. Наибольшее количество внешних стигм (более 7) констатировано в случаях ПМК II степени, при комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ, при наличии миксоматозной дегенерации ПМК.

Установлена зависимость между числом внешних стигм дисморфогенеза и данными психологического тестирования, из чего следует обусловленность психо-вегетативной недостаточности неполноценностью соединительнотканных структур.

Фенотип большинства больных ПМК формировали астенический тип конституции (х2=56,3; р<0,001), нарушение осанки (%2=97,6; р<0,001), сколиотическая деформация позвоночника (х2=20,2; р<0,001), ВДГК I степени (х2=8,4; р=0,004),

крыловидные лопатки (х2=22,1; р<0,001), положительные тесты запястья (х2= 16,5; р<0,001) и большого пальца (х2=15,8; р<0,001), гипермобильность суставов (х2=26,8; р<0,001) и продольное плоскостопие (х2=12,7; р<0,001). Не было выявлено конкретных внешних стигм характерных для различной тяжести ПМК и его комбинаций с другими внутрисердечными малыми аномалиями.

У всех детей женщин-пробандов с ПМК отмечены внешние стигмы дис-морфогенеза и эхокардиографически верифицированы малые аномалии сердца. В структуре этих аномалий у детей преобладали сочетание ПМК с АРХ (45,5% случаев) и изолированные АРХ (42,4%), реже встречался изолированный ПМК (12,1%).

Рентгенологическое исследование расширило спектр патологии опорно-двигательного аппарата у больных ПМК за счет аномалий краниовертебрального сегмента (53,7% случаев; р<0,001), врожденных аномалий развития позвонков_ (12,8%; р>0,05), дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника (полисегментарный остеохондроз, спондилез, грыжа межпозвоночного диска). (35,7%; р<0,001), болезни Шойермана-Мау (7,8%; р>0,05), дисплазии тазобедренных суставов (10%; р>0,05) и в 2 раза увеличило процент диагностики деформации позвоночника и стоп. Факт регистрации случаев тяжелых скелетных дисплазий (III степень ВДГК и сколиоза, IV степень плоскостопия) отмечен только при ПМК II степени или при сочетании ПМК с АМПП. Больные с миксо-матозной дегенерацией ПМК отличались более высокой частотой встречаемости болезни Шойермана-Мау (27,8%; р<0,05).

Результаты ультразвукового исследования пациентов с ПМК демонстрировали распространенность растяжения белой линии живота (27% наблюдений; р=0,02) и контурной деформации желчного пузыря (32%; р=0,028) преимущественно в виде фиксированного перегиба в области шейки.

Для целенаправленной инструментальной диагностики костно-мышечных и экстракардиальных висцеральных изменений у больных ПМК проводили анализ диагностической ценности внешних фенотипических признаков. Высокими показателями чувствительности (100%), положительной (70%) и отрицательной (100%) предсказательной ценности, точности (75,8%) оценивалось нарушение осанки в группе больных ПМК со сколиотической деформацией позвоночника. Приводим алгоритм для диагностики патологии опорно-двигательного аппарата в случае выявления у пациента с ПМК нарушения осанки (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм инструментальной диагностики при сочетании нарушения осанки и ПМК.

Гипермобилыюсть суставов у больных ПМК с нестабильностью краниовер-тебрального сегмента характеризовалась высокими показателями специфичности (81%), положительной предсказательной ценности (81%) и точности (75%), а при сколиотической деформации позвоночника - высокими показателями специфичности (88,9%) и положительной предсказательной ценности (73,9%). У больных ПМК с растяжением белой линии живота гипермобильность суставов обладала высокими специфичностью (83,9%), отрицательной предсказательной ценностью (85,2%) и точностью (80%).

Вполне очевидно, что сочетание ПМК с суставной гипермобильностью диктует необходимость выполнения у этой категории пациентов рентгенографии позвоночника с целью верификации нестабильности краниовертебрального сегмента и/или сколиоза, а также проведения ультразвукового исследования белой линии живота для установления факта ее растяжения (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм инструментальной диагностики при сочетании гипермобильности суставов и ПМК.

Выявлена прямая зависимость между градацией суставной гипермобильности и степенью растяжения белой линии живота у женщин с ПМК (гз=+0,75; р<0,05).

Фенотипическая манифестация нарушений структуры и функции соединительной ткани у пациентов с ПМК сопровождалась повышением сывороточных концентраций ААТ к коллагенам I и II типов (рис. 3).

^ I тип II тип III тип IV тип V тип

■ Пациенты с ПМК □ Здоровые

Рис. 3. Содержание ААТ к коллагенам I-V типов у больных ПМК и здоровых людей. * -р<0,05 в сравнении со здоровыми (t-критерий Стьюдента).

Установленные отклонения в продукции коллагеновых аутоантител у пациентов с ПМК не только характеризуют вовлечение коллагена, преимущественно интерстициального, в процесс формирования кардиальных и экстракардиальных диспластических изменений, но и свидетельствуют о нарушении иммунорегуляции.

Точка зрения о вариабельности характера и степени выраженности клинического фенотипа коллагеновых мутаций (Dalgleish R., 1997) подтверждается установленной в нашем исследовании взаимосвязью состояния коллагенового аутоиммунитета с различными вариантами ПМК (табл. 1). Нормальный уровень аутоантител к изучаемым коллагенам I-V типов в группе изолированного ПМК I степени позволяет предположить отсутствие значимых нарушений метаболизма соединительной ткани и «дефектов» иммунной системы. Случаи ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ характеризовались максимальной концентрацией аутоантител к коллагену II типа.

Таблица 1

Уровень аутоантител к коллагенам плазмы крови в зависимости от варианта ПМК ( Х± S-)

Группы обследованных Уровень аутоантител к коллагену, мкг/мл

I тип II тип III тип IV тип V тип

ПМК I степени (п=55) 4,7±0,6 2,9±0,6 6,1 ±0,5 1,8±0,3 7,8±0.9

ПМК I степени + АРХ (п=72) 6,4±0,3* 4,2±0,2* 6,8±0,5 2,3±0,2 10,5±0,9

ПМК I степени + ПТК (п=22) 5,9±0,9* 2.9±0.2 7.3±0,5 2,4±0,3 7.5±0.9

ПМК I ст.+ ПТК + АРХ (п= 11) б,3±0,2* 4,8±0,1* 7,8±0,6 2,3±0,4 9,б±1.1

ПМК II степени (п=16) 6,7±0,5* 4.4±0.2* 8.1±1,1 2,3±0,3 8.6±0,9

ПМК II степени + АРХ (п=27) 6,9±0,9* 4,5±0,2* 7,9±0,3 2,2±0,2 8,4±0,9

ПМК I ст.+ АМПП +АРХ (п=17) 4,2±0,9 5,2±0,5* 6,8±0,7 1,6±0,4 9,4±1,2

Здоровые (н=40) 3,1±0,3 2,2±0,4 6,3±0,3 2,2±0,2 9,9±0,6

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса),

Миксоматозная дегенерация ПМК сопровождалась увеличением плазменных концентрацией антител к коллагенам I и II типа, а также более высоким по сравнению с пациентами без миксоматозной дегенерации уровнем ААТ к коллагенам II и V типов (рис. 4).

а I тип II тип III тип IV тип V тип

< ■ ПМК с миксоматозной дегенерацией

^ □ ПМК без миксоматозной дегенерации

□ Здоровые

Рис. 4. Уровень ААТ к коллагенам 1-У типов у больных ПМК с учетом признаков миксоматозной дегенерации. * - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** -р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Расширение спектра антител к коллагенам различных типов и увеличение их количественного уровня позволяют характеризовать в целом более выраженные дефекты аутоиммунных механизмов при миксоматозной дегенерации ПМК и при ПМК, сочетающемся с аневризмой межпредсердной перегородки.

У пациентов с ПМК наблюдался несбалансированный профиль сывороточных цитокинов, ответственных за синтез коллагена, эндотелиальную функцию и иммунный ответ: повышение 1Ь-1р, ТОР-Р1, РвР-Ь и снижение ЮТ-а, №N-7 и их соотношений с 1Ь-4,1Ь-10.

Повышение уровня 1Ь-1р, ТОР-Р1 и РвР-Ь в крови больных ПМК может характеризовать компенсаторную индукцию синтеза коллагена, а также синтеза растворимых рецепторов к ТОТ-а параллельно с торможением выработки этого цитокина посредством ТСР-Р1 и с угнетением продукции 1РЫ-у.

Выявленный дисбаланс цитокинов у больных ПМК является дополнительным патогенетическим фактором в формировании эндотелиальной дисфункции. Так, большинство ростовых факторов усиливает образование ЕТ-1, а в сочетании с низким уровнем НТ^-у способствует снижению синтеза оксида азота. Снижение "ШР-а и ШИ-у у пациентов с ПМК кроме того отражает нарушение иммунного ответа.

Группы больных ПМК I степени как изолированного, так и в комбинации с АРХ и/или ПТК отличались от здоровых низким уровнем ТЫР-а и высоким - ТвР-31.

Случаи ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ характеризовались высокими концентрациями 1Ь-1(3, ТСР-р1 и РОР-Ь. Максимальные отклонения в цитокиновом статусе в виде увеличения сывороточного содержания 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-1О, ТСР-Р1 и РОР-Ь, выявлены у больных ПМК в комбинации с АМПП и АРХ. В этой же группе пациентов зарегистрированы и наиболее выраженные нарушения баланса цитокинов в виде повышенных индексов 1Ь-1р/1Ь-4, 1Ь-1р/1Ь-10 и сниженных -ЮТ-аЛЬЧ Т№-а/1Ь-10, 1РМ-у/1Ь-4,1РЫ-у/1Ь-10.

Больных с миксоматозной дегенерацией ПМК отличали высокие сывороточные концентрации 1Ь-1р, ТОР-р1 и, особенно, РОР-Ь, а также низкое содержание №N-7 (табл. 2, рис. 5).

Таблица 2

Уровень ТСР-Р1 и РСР-Ь с учетом признаков миксоматозной дегенерации ПМК (Х± 5-)

Группы обследованных ТОР-Р1, нг/мл РОР-Ь. пг/мл

ПМК с МД (п=25) 4,3±0,3* 65,8±1,2*/**

ПМК без МД (п=115) 3,8±0,5* 38,9±3,1*

Здоровые (п=20) 0,5±0,2 15,6±2,8

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

1Ь-1р 1Ь-4 1Ь-10 ТК'Р-а

■ ПМК с миксоматозной дегенерацией

□ ПМК без миксоматозной дегенерации

□ Здоровые №N-7

Рис. 5. Содержание цитокинов с учетом признаков миксоматозной дегенерации ПМК. * - р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерии Крускала-Уоллиса и Данна).

Несбалансированный профиль цитокинов у больных с миксоматозной дегенерацией ПМК выражался повышением индекса 1Ь-1 р/1Ь-4 и низкими значениями ТЫР-а/1Ь-4, 1РКт-у/ТЬ-4 и [РЫ-у/1Ь-10, которые определяют способность 1Ь-4 и 1Ь-10 ингибировать функции ТЫ и угнетать продукцию №N-7, формируя один из механизмов нарушений иммунологического реагирования.

Известно, что ростовые факторы не только индуцируют синтез коллагена, но и являются одними из важных регуляторов скелетного морфогенеза и скелетных изменений (Tsuchida К. et al., 2003; Marie P.J. et al.,2005). В подобных условиях образование повышенных уровней TGF-P1, FGF-b и антител к интерстициальным коллагенам I и II типов у больных ПМК с клинически значимыми костно-мышечными дисплазиями - деформациями грудной клетки, позвоночника, стоп, суставной гипермобильностью - рассматривается как весьма вероятное (табл. 3, рис. 6).

Таблица 3

Концентрация ростовых факторов в крови больных ПМК с учетом костно-мышсчных признаков ДСТ (Х± 5-)

Группы обследованных TGF-pi, нг/мл FGF-b, пг/мл

С ВДГК, сколиозом, плоскостопием, ГМС (п=113) 4,7±0,6* 45,6±3,2*

Без ВДГК, сколиоза, плоскостопия, ГМС (п=27) 3,7±1,3 32,6±4,7

Здоровые (п=20) 0,5±0,2 15,6±2,8

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

■ С ВДГК, сколиозом, плоскостопием, ГМС

□ Без ВДГК, сколиоза, плоскостопия, ГМС

□ Здоровые

Рис. 6. Уровень ААТ к коллагену у больных ПМК с учетом костно-мышечных признаков ДСТ. * - р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

Одним из проявлений дисфункции эндотелия при наследственных нарушениях структуры и функции соединительной ткани рассматривают дефицит фактора Виллебранда (Баркаган З.С. и соавт., 2004), определяющего в том числе состояние коллагена субэндотелия сосудов. Изучение альтернативных модуляторов функции эндотелия у больных ПМК продемонстрировало снижение показателя у\УР/МОп. Выявленный факт отражает не только снижение активности фактора Виллебранда, но и относительное увеличение продукции окиси азота, которое, на наш взгляд, может иметь адаптивное значение, в определенной мере предупреждая развитие внутрисо-судистых осложнений, в частности тромбозов, при пролапсе митрального клапана.

Результаты исследования маркеров функции эндотелия с учетом варианта ПМК показали различную степень их изменения (табл. 4).

Таблица 4

Эндотелиальные маркеры в зависимости от варианта ПМК (Х± 5-)

Группы обследованных ЕТ-1, пг/мл N0, п мкмоль/л ТхВ2, пг/мл 6-ке1о-РСР1о, пг/мл vWF, %

ПМК I ст. (п=30) 25,1 ±4,8 39.2±8,2 64.3 ±4,4 60,4±4.2 98,7±3,8*

ПМК I ст. + АРХ (п=46) 27,8±4,7 33,7±9,7 65,4±3,2 60,5±4,7 95,4±4,2*

ПМК I ст. + ПТК (п=14) 25,9±4,5 40,4±6.5 63,9±3,8 58.9±3.7 96,4±3,2*

ПМК I ст. + ПТК + АРХ (п=10) 26,3±3,6 36.7±8,4 64,4±2,8 60,2±4,8 96,2±4,4*

ПМК II ст. (п=12) 29,1 ±2,8 38,7±9,7 77,9±5,6* 70,8±6,8 100,0±6,2*

ПМК И ст. + АРХ (п=14) 28,8±3,4 35,1±4,6 83,5±4,7* 80,9±5,7 100,0±6,7*

ПМК I ст.+ АМПП +АРХ (п=14) 54,6±2,8*/** 22,8±5,5 72,4±1,2 60,2±2,3 80,7±8,7*

Здоровые (п=20) 24,8±2,3 23,\±2,4 56,4±3,2 54,2±4,7 125,0±6,7

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравнении с другими группами ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Снижение активности фактора Виллебранда зарегистрировано во всех группах ПМК, что позволяет рассматривать его в качестве маркера изменения функционального фенотипа эндотелия у данной категории пациентов. В случаях пролабирования митрального клапана II степени было зарегистрировано высокое содержание ТхВ2 при отсутствии нарушения его равновесия с 6-ке1о-РОР]о, что свидетельствует о сохранении по линии метаболизма арахидоновой кислоты компенсаторных способностей эндотелия. У больных ПМК в сочетании с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ определялось повышенное содержание ЕТ-1, отражающего более выраженную функциональную, а возможно и структурную, неполноценность субэндотелиального экстрацеллюлярного матрикса как основы развития дисфункции эндотелия.

Коэффициент ЕТ-1ЛЧОп в группе ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ характеризовал преобладание вазоконстрикторных и протромбогенных процессов. Эти данные отчасти подтверждают мнение о самостоятельном предикторном значении аневризмы межпредсердной перегородки в отношении возникновения тромбоэмболических осложнений (МаЙиоН А.У с1 а1, 2001). Кроме того, в группах ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ, ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ не было отмечено снижения ТхВ2/ЫОп характерного для ПМК I степени - как изолированного, так и в сочетании с АРХ и/или ПТК, вероятно, в результате относительного дефицита синтеза N0 в условиях повышенной вазоконстрикторной активации

(включая ТхВ2) при более выраженной соединительнотканной дисплазии сердца.

В случаях миксоматозной дегенерации створок определены высокий уровень ЕТ-1 и максимальное снижение активности фактора Виллебранда (табл. 5), нарушение баланса ЕТ-1/Ы О , ЕТ-1/6-ке1о-РСР, , ТхВ,/6-кеЮ-РСР, , ТхВ/N0 иvFW/

п 1ог 2 1а7 2 п

N0^ которые могут быть связаны с более «жесткой» генетической детерминацией функционального фенотипа эндотелия в виде персистирующей активации и последующего «истощения» компенсаторных способностей эндотелиальных клеток.

Таблица 5

Эндотелиальныс маркеры у больных ПМК ^учетом признаков миксоматозной дегенерации (Х±

Группы ЕТ-1, N0., ТхВ2, 6-ке1о- vWF,

обследованных пг/мл мкмоль/л пг/мл РОР., пг/мл %

ПМК с МД (п=25) 48,1±2,4*/** 20,1±5,6 79,6±5,4 46,9±5,3 75,0±7,1*/**

ПМК без МД (п=115) 28,8±3,2 41,2±7,9 65,7±6,2 62,1±3,2 96,8±3,5*

Здоровые (п=20) 24,8±2.3 23.1±2.4 56,4±3,2 54,2±4,7 125,0±6,7

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ныомена-Кейлса).

В процессе изучения индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ПМК выявлены особенности, связанные с неодинаковой значимостью отдельных индукторов в активационных изменениях тромбоцитов. При использовании в качестве индуктора адреналина нарушение агрегационной способности выявлено у 42 больных (19,1%, р>0,05), АДФ - у 40 (18,2%, р>0,05) и коллагена - у 140 (63,6%, р<0,05) пациентов с ПМК. Среди вариантов дезагрегации доминировали гипоагрегационные сдвиги.

Выявлено более значительное угнетение ответа пластинок на коллагеновый индуктор агрегации у больных с миксоматозной дегенерацией ПМК. При этом значения адреналиновой и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в обеих группах ПМК не различались и соответствовали контрольным величинам (табл. 6).

Таблица 6

Агрегация тромбоцитов у больных ПМК с^1 четом признаков миксоматозной дегенерации (Х± Б-)

Группы обследованных Индуцированная агрегация тромбоцитов, %

адреналином АДФ коллагеном

ПМКсМД (п=40) 53,1±7,6 61,4±6,4 21,6±5,3*/**

ПМК без МД (п=180) 58,2±6,4 57,8±5,2 36,9±3,6*

Здоровые (п=40) 64,6±4,9 58,9±3,8 62,4±3,9

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ныомена-Кейлса).

Дисфункция агрегации тромбоцитов может выступать в качестве одного из звеньев патогенеза соединительнотканных нарушений, создавая предпосылки для изменения взаимосвязи тромбоцит-сосудистая стенка. По-видимому, нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ПМК составляют звенья единого, многообразного патогенетического каскада нарушения структуры и функции соединительной ткани.

Дисплазия соединительной ткани, обусловленная разнообразными генетическими дефектами биосинтеза коллагена и других компонентов соединительной ткани, проявляется нарушением межклеточного взаимодействия через продукты главного комплекса гистосовместимости (Глотов A.B. и соавт., 2005). Спектр позитивных HLA-ассоциаций у пациентов с ПМК, жителей Ставропольского края РФ, характеризовался разнообразием: А25 (RR=4,10, EF=0,16, х2= 13,5, р<0,001), В8 (RR=3,26, EF=0,17, -/2=П,8, р<0,001), В27 (RR=4,79, EF=0,19, х2=18,5, р<0,001), В35 (RR=3,10, EF=0,16, %2=10,6, р<0,001), Cw3 (RR=5,83, EF=0,29, х2=30,3, р<0,001), Cw5 (RR=2,65, EF=0,20, x2=10,9, p<0,001), A1/A25 (RR=10,8, EF=0,12, %2=15,6,p<0,001), A1/A29 (RR=4,78, EF=0,12, x2=10,9, p<0,001), A1/A31 (RR=4,79, EF=0,19, x2=18,5, p<0,001), A2/A25 (RR=6,97, EF=0,13, x2=14,5, p<0,001), A3/A25 (RR=9,05, EF=0,10, x2=12,0, p<0,001), B7/B35 (RR=10,8, EF=0,12, x2=15,6, p<0,001), B8/B27 (RR=5,72, EF=0,23, x2=17,2, p<0,001), B17/B27 (RR=4,78, EF=0,12, x2=10,9, p<0,001) и Cw3/Cw5 (RR=7,49, EF=0,14, x2=16,3, p<0,001).

К негативным HLA-маркерам у больных ПМК относились ассоциации с антигенами А24 (RR=0,30, PF=0,14, х2=9,4, р=0,028) и А26 (RR=0,22, EF=0,14,

Х2=11,2,р<0,001).

Гетерогенность иммуногенетических маркеров, во-первых, согласуется с информацией об отсутствии определенного генетического дефекта при ПМК (Loeys В. et al., 2001; Freed L.A. et al., 2003). Во-вторых, принимая во внимание концептуальную модель причин мультифакториального заболевания F. Vogel, можно допустить участие указанных HLA-маркеров в образовании «генетического фона», который, как известно, способен модифицировать экспрессию главных генов. В-третьих, логично предположить, что значительный спектр позитивно ассоциированных с ПМК HLA-специфичностей является результатом полиген-ности заболевания и отражает неоднородность путей реализации патологического процесса, что и обусловливает клинический полиморфизм.

Анализ распределения HLA-ассоциаций при различных вариантах ПМК выявил ряд особенностей: фенотипы А1/А29, А1/АЗ1, А2/А25 были типичны для

случаев пролабирования митрального клапана I степени (ПМК I степени, ПМК I степени в сочетании с АРХ и/или ПТК), а антигены А25, В35, В27 - для пролабирования митрального клапана II степени (ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ). Комбинация ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ была связана с В27, А1/А25. Определена высокая точность антигенов А25, В27 и фенотипа В8/В27 для диагностики миксоматозной дегенерации ПМК. Обнаруженная ранее сопряженность HLA-A25, В27, В35 с максимально выраженными изменениями метаболизма соединительной ткани (Яковлев В.М. и соавт., 2005) позволяет предполагать значение указанных антигенов как маркеров выраженности диспластического процесса в целом.

К одной из концепций, определяющих иммуногенетическую детерминированность дисплазии соединительной ткани, относят нарушение формообразования рыхлой или твердой соединительной ткани, реализующее такой тип HLA-ассоциаций, как локомоторный (Яковлев В.М. и соавт., 2005). В нашем исследовании получены данные о характере распределения HLA-антигенов при различных костно-мышечных дисплазиях, что позволяет, в частности, выделить у пациентов с ПМК группу риска по развитию сколиотической деформации позвоночника. При сколиозе определена высокая диагностическая ценность HLA-фенотипов В7/В35 (специфичность 94,4%, отрицательная предсказательная ценность 79,2%, точность 77,3%) и В8/В27 (специфичность 86,5%, отрицательная предсказательная ценность 77,7%, точность 71,4%). Клинически значимые костно-мышечные дисплазии являются редкостью для носителей HLA-A24 и А26.

В динамике при длительном наблюдении больных ПМК было отмечено ре-моделирование камер сердца в виде увеличения частоты и степени митральной ре17ргитации с тенденцией к увеличению средних показателей размеров левого предсердия и давления в легочной артерии, к снижению показателей сердечного выброса (Перекальская М.А. и соавт., 2002). В этой связи вполне закономерны вопросы: «Почему относительно благополучные пациенты неожиданно декомпен-сируются?» и «Имеются ли маркеры надвигающейся катастрофы?» (Нечаева Г.И. и соавт., 2001). Нами была сделана попытка частично ответить на эти вопросы.

У пациентов с ПМК, по нашим данным, эхокардиографические показатели соответствовали норме.

Однако при анализе эхокардиографических величин с учетом антропометрических параметров (после их нормализации к площади поверхности тела) у части больных ПМК (86,5%) и в группе в целом выявлено достоверное увеличение

индексов левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного индекса, что демонстрирует начальные признаки ремоделирования миокарда (табл. 7).

Таблица 7

Показатели ЭхоКГ у пациентов с ПМК с учетом антропометрических величин (Х± )

Показатель Пациенты с ПМК (п=278) Здоровые (п=40)

ИЛП, см/м2 1,6±0,02* 1,2±0,03

ИКДО, мл/м2 53,9±1,6* 43,2±1,3

ИКСО, мл/м2 16,7±1,2 13,4±1,2

ИММЛЖ, г/м2 80,1±1,8* 57,3±1,5

УИ, мл/м2 38,2±1,4* 29,9±1,3

Индекс правого предсердия, см/м2 1,3±0,03 1,2±0,04

Индекс правого желудочка, см/мг 1,3±0,01 1,3±0,05

* -р<0,05 в сравнении со здоровыми (^критерий Стьюдента).

Увеличение индексов левого предсердия, конечного диастолического и систолического объемов закономерно оказались более отчетливыми в группе ПМК с митральной регургитацией II степени.

Из указанного выше следует, что, во-первых, для правильной оценки отклонений структурно-функциональных параметров миокарда при ПМК необходимо интерпретировать эхокардиографические величины с учетом антропометрических особенностей и, во-вторых, выявление предикторов структурно-функционального ремоделирования миокарда у больных ПМК могло бы сыграть одну из ключевых ролей в разработке мер системной профилактики этого состояния.

Установлено также, что структурно-функциональное ремоделирование миокарда связано с состоянием коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля и серологических маркеров функции эндотелия. Линейный многофакторный регрессионный анализ демонстрировал наибольший вклад в ремоделирование миокарда левого желудочка при ПМК гиперпродукции аутоантител к коллагенам I и II типов, повышенной концентрации БОР-Ь и ЕТ-1:

ИММЛЖ (г/м2) = 36,4 + 2,9 х ААТ к коллагену I типа (мкг/мл) + 2,1 х ААТ к коллагену II типа (мкг/мл) + 0,4 х РвР-Ь (пг/мл) + 0,09 х ЕТ-1 (пг/мл). Определены иммуногенетические маркеры предрасположенности к структурно-функциональному ремоделированию миокарда у больных ПМК (табл. 8). У обладателей антигенов А25, В27, В35 регистрировалось снижение' фракции выброса левого желудочка, тогда как в группе ПМК с отсутствием указанных НЬА-маркеров сократительная функция не отличалась от контроля.

Кроме того, у носителей указанных антигенов выявлены максимальные значения индексов левого предсердия и массы миокарда левого желудочка.

Таблица 8

Структурно-функциональные параметры сердца у больных ПМК в зависимости от НЬА-фенотипа ( Х± з-)

Показатель Группы ПМК Здоровые (п=40)

с наличием Л25, В27, В35 (п=50) с отсутствием А25, В27, В35 (п=69)

ФВ ЛЖ, % 66,7±1,2* 69,1±0,5 72,4±2,1

ИЛП, см/м2 1,7±0,05*/** 1,5±0,02* 1,2±0,03

ИКДО, мл/м2 55,0±4,8* 54,0±1,8* 43,2±1,3

ИММЛЖ, г/м2 82,1±1,3*/*+ 70,0±3,0* 57,3±1,5

УИ, мл/м2 34,4±3,8 39,2±1,7* 29,9±1,3

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Очевидно, что за больными ПМК с высокой сывороточной концентрацией аутоантител к коллагенам I и II типов, РвР-Ь, ЕТ-1 и/или имеющими в НЬА-антигенном составе А25, В27, В35 необходимо плановое динамическое наблюдение. Полученные данные развивают представление о детерминированности изменений сердца при ДСТ, в генезе которых ведущую роль играют факторы, связанные с нарушением обмена веществ наследственной и регуляторной природы.

Нами предложен алгоритм выделения группы риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК (рис. 7).

Как уже было отмечено, наиболее выраженные структурно-функциональные и/или иммуно-эндотелиальные отклонения определялись в случаях пролабирова-ния митрального клапана II степени, сочетания ПМК с аневризмой межпредсерд-ной перегородки, при миксоматозной дегенерации ПМК, митральной регургитации И степени, что позволяет стратифицировать больных с указанными вариантами ПМК, выделяя группу риска ремоделирования миокарда.

Исходя из данных о максимальных уровнях антителообразования к коллагенам I и II типов, ТОР-р1 и РСР-Ь у больных ПМК с воронкообразной деформацией грудной клетки, сколиозом, плоскостопием и гипермобильностью суставов, есть основания полагать, что при ПМК I степени с наличием в фенотипе указанных костно-мышечных дисплазий также имеются условия для ремоделирования внеклеточного матрикса миокарда.

Отсутствие в фенотипе пациентов с ПМК I степени клинически значимых костно-мышечных дисплазий диктует необходимость определения в сыворотке крови аутоантител к коллагенам I и II типов, РвР-Ь, ЕТ-1 и/или типирование НЬА-А25, В27, В35. Случаи повышения перечисленных сывороточных иммуно-эндотелиальных маркеров и/или наличия в иммуногенетической структуре антигенов А25, В27, В35 также позволяют формировать группу риска развития ремоделирования миокарда. Отсутствие у пациентов с ПМК I степени указанного набора иммуно-эндотелиальных маркеров может характеризовать вариант нормы.

Рис. 7. Алгоритм стратификации больных ПМК и выделения группы риска развития ремоделирования миокарда.

Выявлены особенности внешнего фенотипа и нарушений регуляторных механизмов при ПМК, ассоциированном с некоторыми патологическими состояниями и заболеваниями.

Высокая распространенность (25,7%) полисегмент арного остеохондроза у молодых пациентов с ПМК позволяет предположить, что дефект соединительнотканных структур, лежащий в основе диспластических проявлений, приводит к более быстрому развитию и прогрессированию дегенеративно-дистрофических изменений. В этой связи интересны полученные данные об очень высоких уровнях сывороточных антител к коллагенам I и II типов у больных ПМК с остеохондрозом (рис. 8).

< ■ ПМК с остеохондрозом □ ПМК без остеохондроза □Здоровые

Рис. 8. Концентрация аутоантител к коллагену у больных ПМК с учетом остеохондроза. * — р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** -р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Процесс повышенного образования антител к коллагенам I и II типов у больных ПМК с остеохондрозом может быть обусловлен генетическими дефектами, затрагивающими продукцию «костного» и «хрящевого» типов коллагена. Последние могут приводить к независимому развитию остеохондроза.

Генетическую предрасположенность к гипертензивным реакциям на стресс отражает «гипертония белого халата» (Гаджиев А.Н., 2004). Логично предположить, что выявленная нами высокая скорость утреннего подъема АД у больных ПМК с «гипертонией белого халата» обусловлена значительной активизацией симпато-адреналовой системы и является следствием генетически детерминированного ослабления защиты от гипертензиогенных факторов.

Больные ПМК с «гипертонией белого халата» характеризовались адреналиновой и АДФ-индуцированной гиперагрегацией и более высокими показателями коллагеновой агрегации по сравнению с пациентами без «гипертонии белого халата», а также повышенной концентрацией ЕТ-1 и сниженной-6-ке1о-РОР]ц в крови.

Очевидно, что пациенты с ПМК при наличии «гипертонии белого халата» могут рассматриваться в качестве группы риска по развитию стабильной артериальной гипертензии в связи с ролью эндотелиальной дисфункции в её формировании и прогрессировании.

У больных ПМК с «гипертонией белого халата» отсутствовали свойственные в целом группе ПМК низкие показатели индекса Кетле, массы и площади поверхности тела (табл. 9), что, возможно, свидетельствует о влиянии на уровень АД в числе прочих факторов и массы тела, определяемой взаимодействием генетических и средовых влияний.

Таблица 9

Антропометрические параметры у болыщх ПМК с учетом «гипертонии белого халата» (Х+ 5-)

Антропометрические параметры Больные ПМК Здоровые (п=20)

с «гипертонией белого халата» (п=25) без «гипертонии белого халата» (п=10)

Рост, см 17б,7±3,8 171,8±1,7 178,2±1,3

Масса тела, кг 70,5±2,8 60,3±1,4*/** 71,9±1,2

Индекс Кетле, кг/м2 22,9±0,7 19,1±0,3*/** 22,2±0,3

Площадь поверхности тела, м2 1,9±0,05 1,8±0,07* 2,0±0,03

Окружность запястья/ длина II пальца 2,0±0,05 2,0±0,03 2,1 ±0,04

Размах рук/рост 1,03±0,01 1,02±0,02 1,02±0,04

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

В фенотипе больных ПМК с ортостатической недостаточностью, наоборот, наблюдалось преобладание роста над массой тела. В случаях этой комбинации выявлено повышенное содержание ростовых пептидов, особенно основного фактора роста фибробластов (табл. 10), принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса.

Таблица 10

Уровень ростовых факторов у больных ПМК с учетом ортостатической недостаточности (Х± 5-)

Ростовой фактор Больные ПМК Здоровые (п=20) •

с ортостатической недостаточностью (п=36) с нормальным вегетативным обеспечением (п=20)

TGF-ßl, нг/мл 3,7±0,9* 4,1±0,6* 0,5±0,2

FGF-b, пг/мл 44,6±3,2*/** 35,6±2,8* 15,6±2,8

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Повышенное содержание ТСР-р 1 и РвР-Ь отражает модуляцию гладкомышеч-ных клеток и преобладание фенотипа синтеза, что может служить предпосылкой для дальнейшего формирования артериальной гипертензии с учетом клинических данных о возможной трансформации у больных ДСТ гипотонии в стабильную артериальную гипертензию (Яковлев В.М. и соавт., 2005).

Генетически предопределенные дефекты в созревании и дифференцировке мезенхимальных производных влияют на структуру и функциональную целостность клеточных мембран, обусловливая дисфункцию тромбоцитов, эндотелия, провоцирующую в определенных условиях развитие гемостазиологических осложнений. Подтверждением этому являются изменения в системе гемостаза у пациентов с ДСТ при наличии и отсутствии геморрагических эпизодов.

У больных ПМК с геморрагиями множественных локализаций отмечены изменения в соотношении ТхВг/6-кеЮ-РОР|о( в сторону преобладаниия тромбоксана. Нарушение физиологического равновесия простаноидов у больных с геморрагиями можно объяснить реактивными (компенсаторными) сдвигами системы гемостаза в ответ на хроническую кровопотерю аналогично случаям гипертромбоцитоза и гиперагрегации тромбоцитов, наблюдаемых у пациентов с пролапсом митрального клапана и геморрагическим синдромом (Остроумова О.Д. и соавт., 2002; Домницкая Т.М., 2007).

Особенности фенотипа в виде сниженной массы тела и высокого уровня внешней стигматизации, выявленные нами у больных ПМК с геморрагиями, могут быть использованы в качестве скрининга для стратификации группы риска в отношении склонности к кровоточивости или возникновения кровотечений при наличии провоцирующих моментов (например, операций, назначения лекарственных средств, влияющих на гемостаз).

Генетически детерминированная дисплазия соединительной ткани обсуждается в качестве одного из факторов, модифицирующих течение сахарного диабета (Чернышова Т.Е. и соавт., 2008).

Более высокая активность фактора Виллебранда у наблюдаемых нами больных ПМК с сахарным диабетам I типа по сравнению с ПМК без этой патологии свидетельствует о модифицирующем влиянии диабета на функциональный фенотип эндотелия больных ПМК. В этом же контексте следует рассматривать тенденцию к повышению ЕТ-1 и очевидное преобладание уровня ТхВ2 над б-кеиз-РОР^ у больных сахарным диабетом I типа и ПМК по сравнению с больными диабетом без ПМК (табл. 11).

Таблица 11

Эндотелиальные маркеры с учетом наличия ПМК и сахарного диабета I типа ( Х± 5-)

Эндотелиальные факторы Сахарный диабет I типа с ПМК (п=20) Сахарный диабет I типа без ПМК (п=10) ПМК без сахарного диабета (п=140) Здоровые (п=20)

ЕТ-1, пг/мл 40,3±3,8 31,2±5,2 30,2±4,7 24,8±2,3

ТхВ2, пг/мл 86,7±2,0* 75,3±4,2 66,3±3,5 56,4±3,2

б-к^о-РОР, , пг/мл 67,1±5,2 75,2±2,4 59,7±2,7 54,2±4,7

ТхВ,/6-кеЮ-РОР, 2 1а 1,4±0,1 1,0±0,3 1,1±0,1 1,1±0,01

123,2±12,5 120,5±12,5 94,6±3,0*/** 125,0±6,7

* - р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** - р<0,05 в сравнении с другими группами больных (критерий Ньюмена-Кейлса).

Нарушение сбалансированной продукции эндотелиальных факторов приводит к изменениям в системе тромбоцитарного гемостаза, что нашло отражение в данных о повышении у больных сахарным диабетом функциональной активности тромбоцитов.

Следует отметить, что дисбаланс эндотелиально-тромбоцитарных факторов у больных ПМК с сахарным диабетом I типа был зарегистрирован на фоне достижения компенсации углеводного обмена. Как известно, прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета может наблюдаться и у больных с хорошо компенсированным процессом, что делает вполне правомочным обсуждение роли генетических факторов в происхождении и сроках манифестации ангиопатий. В этой связи наличие врожденных структурных дефектов соединительной ткани при ПМК в совокупности с признаками свойственной этому состоянию эндоте-лиальной дисфункции в виде повышения ЕТ-1 и преобладания продукции ТхВ2 над простациклином, предположительно, может создавать условия для более высоких темпов развития у больных сахарным диабетом сосудистых осложнений.

Указания на корреляцию тяжести воспалительных заболеваний носоглотки с выраженностью деформаций позвоночника и грудной клетки (Викторова И.А, 2006) обосновывает суждение о взаимосвязи инфекционно-воспалительных заболеваний и соединительнотканных нарушений (Яковлев В.М. и соавт., 2005). Нами установлены у больных ПМК и хроническим тонзиллитом высокий уровень внешний стигматизации (> 7 стигм) и значительное снижение содержания в крови №N-7 и Т№-а, что может рассматриваться с позиций нарушенного ответа организма на действие патогенных факторов. В иммуногенетической структуре

больных ПМК и хроническим тонзиллитом, по нашим данным, преобладали антигены А29, В35 и фенотипы А2/А25, СшЗ/С\у5. Следовательно, особенности иммуногенетической структуры у пациентов с ПМК связаны с наличием не только диспластических проявлений, но и характерных иммунологических сдвигов, что открывает новые возможности прогнозирования возникновения и рецидивирующего течения инфекционно-воспалительных заболеваний у больных ПМК на основе иммуногенетических маркеров.

Таким образом, клинико-патогенетический анализ у больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани позволяет рассматривать ПМК в пространстве полигенной системной тканевой патологии. Обсуждение ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома по сути определяет решение вопросов взаимосвязи психо-вегетативной дисфункции, внешних и висцеральных признаков ДСТ, иммуно-эндотелиальных и иммуногенетических отклонений с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных расстройств. Такое решение проблемы ПМК, с одной стороны, позволяет стратифицировать пациентов с учетом эхокардиографических критериев, что сохраняет конкретное указание на клапанную патологию сердца, непосредственно определяющую развитие ряда сердечно-сосудистых осложнений, а, с другой, обусловливает необходимость выявления экстракардиальных диспластических проявлений, нарушений обмена веществ наследственной и регуляторной природы, нередко имеющих самостоятельное клиническое и прогностическое значение.

ВЫВОДЫ

1. Установлены особенности антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза у пациентов с ПМК - астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, крыловидные лопатки, арахнодактилия, гипермобильность суставов, плоскостопие. Более высокий уровень внешней стигматизации определяется у пациентов с ПМК II степени, в том числе в сочетании с аномально расположенной хордой, при комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой и в случаях миксоматозной дегенерации пролабирующе-го клапана. У 81% пациентов с ПМК компонентом диспластического фенотипа являлась психо-вегетативная дисфункция.

2. Рентгенологически у больных ПМК определена высокая частота встречаемости сколиоза I степени (44,3%), нестабильности краниовертебрального сегмен-

та (53,7%), остеохондроза (25,7%), продольного плоскостопия 1-П степени (45%). Ультразвуковое исследование демонстрирует распространенность растяжения белой линии живота (27%), контурной деформации желчного пузыря (32%).

3. Для целенаправленной инструментальной диагностики костно-мышеч-ной патологии у больных ПМК рационально использовать внешние признаки дисплазии соединительной ткани: нарушение осанки - для выявления ско-лиотической деформации позвоночника; гипермобильность суставов — с целью верификации нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота, обычно пропорционального степени суставной гипермобильности у женщин.

4. У больных ПМК установлены нарушения коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции в виде увеличенных сывороточных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, 1Ь-1р, ТСР-Р1, РОР-Ь и сниженных - ТОТ-а, №N-7 и их соотношений с 1Ь-4, 1Ь-10, активности фактора Виллебранда и его баланса с оксидом азота, коллагеновой агрегации тромбоцитов.

5. Наиболее выраженные иммуно-эндотелиальные отклонения, в том числе свидетельствующие о преобладании вазоконстрикторных и тромбогенных факторов, определены в случаях ПМК, сочетающегося с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой, при миксоматозной дегенерации митрального клапана. Максимальный уровень антителообразования к коллагенам I и II типов, ТСР-р1, РОР-Ь установлен в случаях клинически значимых костно-мышечных дисплазий —деформаций грудной клетки, позвоночника, стоп и гипермобильности суставов.

6. ПМК у жителей Ставропольского края ассоциирован с антигенами А25, В 8, В27, В35, С\уЗ, С\у5 и фенотипами А1/А25, А1/А29, А1/А31, А2/А25, АЗ/А25, В7/ В35, В8/В27, В17/В27, С\уЗ/С\у5. Формирование резистентности к ПМК определяли антигены А24, А26. Выявлены особенности позитивных НЬА-ассоциаций, свойственные отдельным вариантам ПМК и костно-мышечным дисплазиям.

7. Нормализованные к площади поверхности тела эхокардиографические параметры демонстрируют у больных ПМК начальные признаки ремоделирования миокарда в виде повышенных индексов левого предсердия, конечного диастоли-ческого объема, массы миокарда левого желудочка и ударного индекса. С увеличением тяжести митральной регургитации признаки структурно-функционального ремоделирования миокарда нарастают. Установлен значительный вклад в форми-

рование ремоделирования миокарда HLA-A25, В27, В35, избытка аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b и ЕТ-1.

8. Предложенный алгоритм стратификации больных ПМК, включающий на первом этапе фенотипический анализ, эхокардиографию с оценкой качества малых аномалий сердца, степени митральной регургитации и миксоматозной дегенерации клапана и - на втором этапе - оценку определенного набора антиколлагеновых антител, цитокинов, факторов роста, эндотелиальных регуляторов и антигенов гистосовместимости позволяет осуществлять рациональный поиск больных с высоким риском ремоделирования миокарда.

9. Выявлены особенности фенотипа и регуляторных механизмов, имеющие диагностическое и прогностическое значение при ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях и позволяющие выделять группы риска развития полисегментарного остеохондроза, гипертонической болезни, ортостатической недостаточности, геморрагий, хронического тонзиллита, раннего поражения сосудов при сахарном диабете I типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

■ Для выявления больных, имеющих высокий риск ПМК, и дальнейшего его поиска оценивать комплекс антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза, включающий астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, ВДГК, крыловидные лопатки, арахнодактилию, гипермобильность суставов и продольное плоскостопие, а также обнаруживать признаки психовегетативной дисфункции.

■ Использовать сочетание ПМК с нарушением осанки для целенаправленного рентгенологического выявления сколиоза, а сочетание ПМК с гипермобильностью суставов - для поиска признаков нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза, растяжения белой линии живота.

■ Терапевтам (кардиологам) и ортопедам осуществлять преемственность в тактике ведения больных ПМК с целью ранней диагностики и проведения лечебно-профилактических мероприятий сколиотической болезни, нестабильности краниовертебрального сегмента, остеохондроза, плоскостопия. Осуществлять целенаправленный поиск миксоматозной дегенерации во всех случаях болезни Шойермана-Мау.

■ Для ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда у пациентов с ПМК эхокардиографические величины оценивать после их нормализации к площади поверхности тела.

Для выделения групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК использовать предложенный алгоритм диагностики, включающий изучение фенотипа, аутоантител к коллагенам I и II типов, факторов роста (РвР-Ь), маркеров эндотелиальной функции (ЕТ-1) и антигенов НЬА (А25, В27, В35). Больные ПМК, имеющие определенный набор признаков, подлежат динамическому диспансерному наблюдению.

■ У больных ПМК (в возможно более ранние сроки) использовать НЬА-маркеры для формирования следующих групп риска:

1) миксоматозных изменений митрального клапана (А25, В27, В8/В27);

2) сколиотической деформации позвоночника (В7/В35, В8/В27);

3) хронического тонзиллита (А29, В35, А2/А25, С\уЗ/С\у5).

■ Определять у больных ПМК с «гипертонией белого халата» агрегацию тромбоцитов, уровни ЕТ-1 и б-кеЮ-РйР^ в плазме крови. Случаи повышения адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации, количества ЕТ-1 и снижения содержания простациклина рассматривать с позиции формирования эндотелиальной дисфункции как одного из факторов риска развития стабильной артериальной гипертензии.

■ В качестве маркеров риска геморрагий у больных ПМК использовать показатели низкой массы тела и высокого уровня внешней стигматизации.

■ При наличии ПМК у больных с впервые выявленным сахарным диабетом I типа определять содержание тромбоксана В2, ЕТ-1, агрегацию тромбоцитов с АДФ и в случае повышения перечисленных показателей стратифицировать этих пациентов в группу риска раннего развития сосудистых осложнений.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ягода, А. В. Синдромы предвозбуждения и ранней реполяризации желудочков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Вестник аритмологии. - 2003. - № 32. - С. 75-77.

2. Ягода, А. В. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца/ А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. -2004,-№7.-С. 30-33.

3. Ягода, А. В. Особенности психической дезадаптации у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, И. В. Боев //Терапевтический архив,-2005.-№ 12.-С. 29-32.

4. Ягода, А. В. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы у молодых пациентов с

малыми аномалиями сердца / A.B. Ягода, H.H. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 3. - С. 56-60.

5. Гладких, Н. Н. «Гипертония белого халата» при недифференцированной дис-плазии соединительной ткани: конституциональная характеристика и эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Российский кардиологический журнал. - 2007. — № 2. - С. 61-65.

6. Гладких, Н. Н. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Гематология и трансфузиология. - 2007. - № 3. - С. 42-47.

7. Комплексная оценка ортопедического статуса как необходимый компонент диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. А. Воротников, А. В. Ягода, Г. А. Сансспа, Н. Н. Гладких // Травматология и ортопедия России. - 2007. - № 2. - С. 43-47.

8. Ягода, А. В. Цитокины при малых аномалиях сердца: роль в формировании эндотелиальной дисфункции / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина.

- 2007. -№ 7. -С.31-34.

9. Ягода, А. В. Аутоиммунные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.B. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинская иммунология. - 2007. -№ 1. - С. 61-68.

10. Гладких, Н. Н. Клинико-иммуногенетическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца/ Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода//Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. - 2007. - Вып. 2. — С. 3-10.

11. Гладких, Н. Н. Роль эндотелиалыю-тромбоцитарной дисфункции в генезе геморрагии при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких // Гематология и трансфузиология. - 2008. -№ 2. - С. 17-20.

12. Гладких, Н. Н. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дис-плазией соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода// Клиническая медицина. -2009.-№ 5.-С. 52-55.

13. Ягода, А. В. Состояние желчного пузыря у пациентов с малыми аномалиями сердца по данным ультразвукового исследования / А. В. Ягода, В. С. Пугиев, Н. Н. Гладких // Десятая Рос. гастроэнтерологическая неделя : материалы (Москва, 25-28 окт. 2004 г.) / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.

- 2004. - № 5 (прил. 23). - С. 156.

14. Гладких, Н. Н. Взаимосвязь конституциональных свойств и антигенов HLA-системы у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани /

Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкииа, А. В. Ягода // Омский научный вестник. - 2005. -Вып. З2(прил.).-С. 16-18.

15. Гладких, Н. Н. Сравнительная характеристика вегетативных изменений при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода//Омский научный вестник.-2005.-Вып. З2(прил.).-С. 27-29.

16. Ягода, А. В. Изменения в системе гемостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.B. Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Омский научный вестник.-2005. - Вып. 32 (прил.).-С. 21-23.

17. Гладких, Н. Н. Ассоциация аномалии желчного пузыря и соединительнотканной дисплазии сердца / Н. Н. Гладких // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. —2005, —Спецвыпуск.— С. 85-86.

18. Семейное обследование детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е. В. Стрельцова, А. С. Калмыкова, А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Пути повышения эффективности медицинской помощи детям : материалы X съезда педиатров России (Москва, 8-10 фев. 2005 г.) / Вопросы современной педиатрии. -2005.-Т. 4 (прил. 1). - С. 506.

19. Гладких, Н. Н. Дифференциально-диагностическое значение внешних стигм дисморфогенеза, ассоциированных с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 79-80.

20. Ягода, А. В. Характер полиморфизма HLA-антигенов I класса у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Я. М. Трубушкииа, Н. Н. Гладких // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. -№

4 (прил. 4).-С. 357.

21. Ягода, А. В. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Перспективы Российской кардиологии: материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. -№ 4 (прил. 4). - С. 357-358.

22. Гладких, Н. Н. Интерферон-у и аутоантитела к коллагену I типа при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / H.H. Гладких, А. Б. Байбанова // От диспансеризации к высоким технологиям: материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 окт. 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. -№

5 (прил. 6).-С. 91-92.

23. Ягода, А. В. Медиаторы межклеточных взаимодействий как маркеры эндо-

телиальной дисфункции у пациентов с миксоматозной дегенерацией пролабирую-щего митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // От диспансеризации к высоким технологиям : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 окт. 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5 (прил. 6). _ с. 446-447.

24. Гладких, Н. Н. Аутоиммунитет к коллагену и экспрессия некоторых аллельных вариантов гена DRB1 у пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца / Н. Н. Гладких // Современная кардиология: наука и практика : материалы Всерос. науч,-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 100-летию Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (Санкт-Петербург, 11-12 мая 2007 г.) / Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. - 2007. - № 2 (прил. 2). - С. 42.

25. Гладких, Н. Н. HLA-специфичности и активность цитокинов при первичном пролапсе митрального клапана / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Кардиология без границ : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 9-11 окт. 2007 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (прил. 5). - С. 67.

26. Гладких, Н. Н. Гастроэнтерологические аспекты синдрома дисплазии соединительной ткани /H.H. Гладких // Новое в гастроэнтерологии - от патогенеза к клинической практике : сб. науч. тр. / СтГМА. -Ставрополь, 2003.-С. 173-178.

27. Гладких, Н. Н. Малые аномалии сердцау лиц призывного возраста: тенденции и проблемы / Н. Н. Гладких // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины : тез. докл. III конф. молодых ученых России с междунар. участием (Москва, 20-24 янв. 2004 г.) / ММА им. И. М. Сеченова. - Москва, 2004. - С. 141-142.

28. Гладких, Н. Н. Современные представления о врожденных дисплазиях соединительной ткани и их место в МКБ-10 /Н. Н. Гладких// Пульс медицины,-2004.-№ 7. - С. 14.

29. Гладких, Н. Н. Диагностическая тактика при малых аномалиях сердца / Н. Н. Гладких // Пульс медицины. - 2004. - № 7. - С. 15.

30. Ягода, А. В. Внешние признаки дизэмбриогенеза в диагностике малых аномалий сердца /A.B. Ягода, H.H. Гладких // Медицинская сестра. - 2005. - № 2. - С. 2-3.

31. Гладких, Н. Н. Малые аномалии сердца: наследование по материнской линии / Н. Н. Гладких, Е. В. Стрельцова, А. В. Ягода // От исследований - к стандартам лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 49-50.

32. Гладких, Н. Н. Признаки дизэмбриогенеза и факторы риска развития инфаркта миокарда у молодых пациентов / Н. Н. Гладких // От исследований - к стандартам

лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 47-49.

33. Санеева, Г. А. Диагностика патологии опорно-двигательного аппарата у лиц призывного возраста с малыми аномалиями сердца / Г. А. Санеева, Н. Н. Гладких // От исследований - к стандартам лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 279-281.

34. Генеалогический анализ в диагностике недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.C. Калмыкова, Е. В. Стрельцова, Н. Н. Гладких, A.B. Ягода // Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования: сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2005.-С. 381-385.

35. Нарушение осанки у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, Г. А. Санеева, А. В. Ягода, А. А. Воротников // Актуальные проблемы клинической медицины : сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 22-25.

36. Ультразвуковая оценка отдельных мышц и сухожильных образований у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, В. С. Пугиев, Н. Н. Гладких, Н. А. Пугиева // Актуальные проблемы клинической медицины : сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 30-33.

37. Патология опорно-двигательного аппарата в аспекте недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.B. Ягода, A.A. Воротников, Н. Н. Гладких, Г. А. Санеева // Здоровье и образование в XXI веке : материалы VI междунар. науч.-практ. конф. (Москва, 2005 г.) / Москва, 2005. - С. 559.

38. Ягода, А. В. Фактор роста фибробластов и соединительнотканная дисплазия сердца / А. В. Ягода, А. Б. Байбанова, Н. Н. Гладких // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация — залог успеха кардиологической службы : материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 279-280.

39. Гладких, Н. Н. Цитокиновый статус молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, А. Б. Байбанова, А. В. Ягода // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы : материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 88.

40. Ягода, A.B. Экспрессия фактора роста фибробластов у пациентов с синдромом гипермобильности суставов на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.B. Ягода, Н. Н. Гладких, А. Б. Байбанова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2006. -№ 1. - С. 4-7.

41. Гладких, Н. Н. Уровень эндотелина-1 у пациентов с малыми аномалиями сердца /H.H. Гладких // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации : материалы I нац. конгресса терапевтов (Москва, 1-3 нояб. 2006 г.) / Бионика. -Москва, 2006.-С. 45.

42. Ягода, А. В. Сывороточные уровни вазоактивных медиаторов у молодых пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью / A.B. Ягода, Н. Н. Гладких // Артериальная гипертония и ассоциированные состояния : материалы Всерос. науч.-практ. конф. (Москва, 28 нояб. 2006 г.) / Москва, 2006. - С. 127-129.

43. Ягода, А. В. Дисплазия соединительной ткани сердца: от фенотипа к патогенезу / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, А. Б. Байбанова // Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики: материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Санкт-Петербург, 14-15 сент. 2006 г.) /Кардиология СНГ.-2006,-№ З.-С. 231.

44. Гладких, Н. Н. Особенности эндотелиалыю-тромбоцитарной дисфункции у пациентов с малыми аномалиями сердца и «гипертонией белого халата» / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода// Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Санкт-Петербург, 14-15 сент. 2006 г.) / Кардиология СНГ. - 2006. -№ 3. - С. 132.

45. Гладких, Н., Н. Диспансеризация пациентов с первичным пролапсом митрального клапана / H.H. Гладких, А. В. Ягода // Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация-залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья Российской нации : материалы VI съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2007 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 71-72.

46. Гладких, Н. Н. Активность ростовых факторов у пациентов с аномально расположенными хордами сердца / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Кардиология 2007 : материалы 9-го Всерос. науч.-образовательного форума (Москва, 12-14 фев. 2007 г.) / Москва, 2007. - С. 52-54.

47. Ягода, А. В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, ассоциированная с хроническими заболеваниями ЛОР-органов: особенности фенотипа и уровень сывороточных цитокинов / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, А. Б. Семенова // Медицинская помощь. - 2007. - № 2. - С. 29-32.

48. Гладких, Н. Н. Пролапс митрального клапана в практике терапевта. Часть I. Эпидемиология, этиопатогенез, клиника, диагностика / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа — 2007. — № 3. — С. 68-75.

49. Гладких, Н. Н. Пролапс митрального клапана в практике терапевта. Часть II. Вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2007. -№ 4. - С. 64-71.

50. Гладких, Н. Н. Диагностика малых аномалий сердца и тактика ведения взрослых пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе: методические рекомендации / Н. Н. Гладких, Н. А. Пруткова, А. В. Ягод а. - Ставрополь: СтГМА, 2007. - 23 с.

.51. Ягода, А. В. Сопряженность аутоиммунных процессов к коллагену с изменением цитокинового профиля у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Интеграция научной кардиологической мысли, оптимизация диагностики, инновационные технологии лечения, доказательная медицина, многофакторная первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний -залог здоровья Российской нации в XXI веке : материалы VII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2008 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 253-254.

52. Гладких, Н. Н. Информативность сочетания внешних стигм с пролапсом митрального клапана в диагностике костно-мышечных и экстракардиальных висцеральных изменений / Н. Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2008,-№2.-С. 50-54.

53. Ягода, А. В. Состояние аутоиммунитета к коллагену и цитокинового профиля у пациентов с пролапсом митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. — № 2. - С. 30-33.

54. Гладких, Н, Н. Взаимосвязь иммуно-эцдотелиальных факторов с ремодели-рованием миокарда у больных первичным пролапсом митрального клапана / Н. Н. Гладких // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечнососудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы: материалы VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 27-29 мая 2009 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 45-46.

55. Пат. 2257138 Российская Федерация, МПК7 А 61 В 5/02. Способ ранней диагностики ортостатической недостаточности у пациентов с малыми аномалиями сердца / Ягода А. В., Гладких Н. Н.; заявитель и патентообладатель Ягода А. В., Ставропольская государственная медицинская академия. — № 2257138 ; заявл. 06.08.03 ; опубл. 27.07.05, Бюл. № 21. -6 с.

56. Ягода А. В., Гладких Н. Н. Малые аномалии сердца. - Ставрополь. Изд.: СтГМА, 2005.-248 с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЛАТ - аутоантитела

АД -артериальное давление

АДФ - адснозинднфосфат

АМПП -аневризма межпрсдсердной перегородки

АРХ - аномально расположенная хорда

ВДГК - воронкообразная деформация грудной клетки

ГМС - гипермобильность суставов

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

ИКДО - индекс конечного диастоличсского объема

ИКСО - индекс конечного систолического объема

ИЛП - индекс размера левого предсердия

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

МД - миксоматозная дегенерация

ПМК - пролапс митрального клапана

ПТК - пролапс трикуспидального клапана

УИ - ударный индекс

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ЭхоКГ - эхокардиография

ЕР - этиологическая фракция

ЕТ-1 -эндотелии-!

РвР-Ь - фактор роста фибробласто» основной

НЬА — продукты генов главного комплекса гистосовместимости

№N-7 - интерферои-у

1Ь-1р - интерлейкпн-ф

1Ь-4 - интерлейкин-4

1Ь-10 - интсрленкин-10

ЫОо -суммарная концентрация стабильных метаболитов оксида азота

РР - превентивная фракция

ЯЯ - относительный риск

ТСР-Р1 -трансформирующий факгор роста-р1

ТОТ-а - фактор некроза опухоли а

ТхВ2 -тромбоксан В2

vWF — фактор Виллебранда

б-ке!о-РСР1а - 6-кето-простагландин Р|ц

ГЛАДКИХ Наталья Николаевна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 11.09.2009 г. Формат 60x84'/|6. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ 871.

Отпечатано с готового оригинал-макета в ОАО «Издательско-полиграфическая фирма «Ставрополье». 355035, г. Ставрополь, ул. Спартака, 8.

Оглавление диссертации Гладких, Наталья Николаевна :: 2009 :: Ставрополь

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Пролапс митрального клапана в рамках системной патологии соединительной ткани (обзор литературы).

1.1. Пролапс митрального клапана: определение, эпидемиология, этиология.

1.2. Кардиальные и экстракардиальные проявления дисплазии соединительной ткани у больных пролапсом митрального клапана.

1.2.1. Клинико-эхокардиографическая характеристика пролапса митрального клапана.

1.2.2. Экстракардиальные маркеры дисплазии соединительной ткани при пролапсе митрального клапана.

1.3. Патогенетические аспекты соединительнотканных нарушений при пролапсе митрального клапана.

1.3.1. Изменения коллагенового гомеостаза.

1.3.2. Изменения гемоваскулярного гомеостаза.

1.3.3. Изменения иммунного гомеостаза.

1.4. Влияние дисплазии соединительной ткани на формирование и течение ассоциированной патологии.

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Антропометрические измерения.

2.2.2. Анализ внешних стигм дисморфогенеза.

2.2.3. Клинико-генеалогический метод.

2.2.4. Психологическое тестирование.

2.2.5. Эходопплеркардиография.

2.2.6. Рентгенологические исследования позвоночника, тазобедренных суставов, стоп.

2.2.7. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, белой линии живота.

2.2.8. Регистрация суточного профиля АД и проведение активной орто-статической пробы.

2.2.9. Получение биологических образцов для специального исследования

2.2.10. Определение уровня аутоантител к коллагенам I, И, III, IV и V типов в плазме крови.

2.2.11. Определение интерлейкинов-1 (3, -4, -10, фактора некроза опухоли а, интерферона-у, трансформирующего фактора роста pi и основного фактора роста фибробластовв сыворотке крови .„

2.2.12. Определение уровней эндотелина-1, оксида азота, тромбоксана В2, 6-кето-простагландина F]n и активности фактора Виллебран-да в плазме.

2.2.13. Исследование индуцированной агрегации тромбоцитов.

2.2.14. HLA-типирование антигенов I класса локусов -А,-В,-С.

2.2.15. Статистический анализ данных.

ГЛАВА 3. Диспластический фенотип пациентов с пролапсом митрального клапана (собственные наблюдения).

3.1. Особенности антропометрических показателей и характеристика внешних стигм.

3.2. Эхокардиографическая характеристика структурно-функционального состояния сердца

3.3. Инструментально верифицированные костно-мышечные и экстра-кардиальные висцеральные изменения.

3.3.1. Структура и частота патологии опорно-двигательного аппарата

3.3.2. Характер и частота растяжения белой линии живота.

3.3.3. Структура и частота патологии органов брюшной полости, почек.

3.4. Информативность сочетания внешних стигм с пролапсом митрального клапана для инструментальной диагностики костно-мышечных и экстракардиальных висцеральных изменений.

ГЛАВА 4. Аутоиммунитет к коллагену, цитокиновый профиль и эндо-телиально-тромбоцитарные факторы при пролапсе митрального клапана (собственные наблюдения).

4.1. Характеристика аутоиммунитета к коллагенам I, II, III, IV и V типов

4.2. Цитокиновый профиль сыворотки крови.

4.2.1. Содержание интерлейкинов (IL-1 (3, IL-4, IL-10), фактора некроза опухоли а и интерферона-у.

4.2.2. Содержание трансформирующего фактора роста (31 и основного фактора роста фибробластов.

4.3. Эндотелиальные маркеры и агрегация тромбоцитов.

4.3.1. Плазменные концентрации эндотелина-1, оксида азота, тромбоксана В2, 6-кето-простагландина FJa и фактора Вил-лебранда.

4.3.2. Агрегационная активность тромбоцитов.

4.4. Взаимосвязь иммуно-эндотелиальных факторов с ремоделирова-нием миокарда.

ГЛАВА 5. Ассоциация HLA-антигенов с пролапсом митрального клапана (собственные наблюдения).

5.1. Распределение HLA-антигенов I класса локусов -А, -В, -С.

5.2. HLA-антигены и структурно-функциональное ремоделирование сердца.Г.

5.2.1. HLA-антигены и качественные эхокардиографические критерии ремоделирования сердца.

5.2.2. HLA-антигены и количественные эхокардиографические критерии ремоделирования миокарда.

5.3. HLA-антигены и костно-мышечные проявления дисплазии соединительной ткани.

ГЛАВА 6. Особенности диспластического фенотипа и нарушений регуляторных механизмов при ассоциированных с пролапсом митрального клапана коморбидных состояниях (собственные наблюдения)

6.1. Пролапс митрального клапана и остеохондроз.

6.2. Пролапс митрального клапана и дисрегуляция артериального давления.

6.2.1. Пролапс митрального клапана и «гипертония белого халата».

6.2.2. Пролапс митрального клапана и ортостатическая недостаточность

6.3. Пролапс митрального клапана и геморрагический синдром.

6.4. Пролапс митрального клапана и сахарный диабет I типа.

6.5. Пролапс митрального клапана и хронический тонзиллит.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Гладких, Наталья Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы

Первичный ПМК относится к числу распространенных клапанных аномалий сердца [64, 114, 195]. Принимая во внимание благоприятное в большинстве случаев течение и прогноз, некоторые клиницисты вообще не рассматривают ПМК как патологическое состояние [271]. Однако ряд исследований свидетельствует, что такое представление нельзя распространять на всех пациентов с данной патологией. Доказательством служит повышенный риск возникновения у больных ПМК серьезных осложнений: инфекционного эндокардита, тромбоэмболий, аритмий, сердечной недостаточности [91, 196, 244].

В течение двух последних десятилетий ПМК рассматривают как одно из проявлений дисплазии соединительной ткани [63, 173]. При подходе к проблеме ПМК в рамках соединительнотканной дисплазии нередко теряется конкретное содержание, указывающее на клапанную патологию сердца [144]. Между тем ПМК - это генетически детерминированный синдром, занимающий свою нишу в каталоге наследственных болезней человека [264].

На современном этапе предлагается выделять ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома [53]. Рассмотрение ПМК как синдрома определяет решение вопросов взаимосвязи внешних и висцеральных признаков ДСТ с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных нарушений.

Следует констатировать, что разработки по клинико-патогенетической оценке системной патологии соединительной ткани, формирующей фенотип пациентов с ПМК, находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Отсутствуют четкие алгоритмы диагностики вовлеченности в диспластический процесс у больных ПМК других органов и систем. Многие патогенетические аспекты нарушения структуры и функции соединительной ткани у пациентов с ПМК остаются не изученными.

В единичных исследованиях представлены сведения о роли аутоиммунного компонента и некоторых цитокинов в формировании MAC у новорожденных и детей [45, 31]. Работы, посвященные изучению коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля у взрослых пациентов с ПМК, практически отсутствуют.

Недостаточно данных и о функциональном фенотипе эндотелия при ПМК, тогда как известно, что эндотелиальные клетки участвуют в метаболизме межклеточного матрикса, а система взаимодействий цитокины-эндотелиальная клетка является ключом к пониманию патогенеза ряда патологических процессов (вазоконстрикции, ремоделирования сосудов, нарушения агрегации тромбоцитов и др.).

Цель исследования

Разработать комплексный диагностический подход в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений у больных ПМК на основе клинико-патогенетического анализа с позиции дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

2. Определить сывороточное содержание аутоантител к коллагенам I, II, III, IV, V типов, цитокинов и ростовых факторов - IL-ip, IL-4, IL-10, TNF-a, IFN-y, FGF-b, TGF-|31 - во взаимосвязи с различными вариантами ПМК и характером внешнего фенотипа.

3. Оценить степень выраженности эндотелиально-тромбоцитарных нарушений при различных вариантах ПМК.

5. Установить у больных ПМК взаимосвязь структурно-функционального ремоделирования миокарда с состоянием коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля, маркерами функции эндотелия и HLA-антигенами.

6. Выявить особенности внешнего фенотипа и патогенеза при некоторых ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях. 7. Предложить возможные последовательности (алгоритмы) обследования больных ПМК для решения вопросов ранней диагностики кардиальных и экстракардиальных изменений и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

Научная новизна работы

Решена новая научная проблема комплексного диагностического подхода в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений у больных ПМК на основе клинико-патогенетического анализа с позиции дисплазии соединительной ткани. Развито научное представление (концепция) о ПМК как диспластическом синдроме.

Раскрыты новые закономерности патогенеза при ПМК, проявляющиеся нарушением коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции. Впервые определена повышенная продукция аутоантител к коллагенам, преимущественно интерстициальным, и ростовых факторов, оценено их значение в формировании кардиальных и костно-мышечных дисплазий. Представлена цитокиновая модель патогенеза нарушений метаболизма соединительной ткани при ПМК. Впервые установлено, что наиболее выраженные нарушения цитокинового баланса присущи ПМК в случаях его комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и при миксоматозной дегенерации створок. Впервые показана взаимосвязь функционального фенотипа эндотелия и варианта ПМК: усиление дисбаланса эндотелиальных маркеров в последовательности ПМК I степени - ПМК II степени - ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки или при миксоматозной дегенерации створок.

Впервые определены особенности распределении HLA-антигенов у больных ПМК Ставропольского края. Выявлены позитивные и негативные HLA-ассоциации, свойственные миксоматозной дегенерации створок, ремоделированию миокарда, отдельным костно-мышечным дисплазиям и позволяющие прогнозировать их развитие у больных ПМК.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- особенности внешнего фенотипа, психо-вегетативной дисфункции, ремоделирования миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, желчного пузыря и белой линии живота у пациентов с ПМК;

- увеличение при ПМК сывороточных аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-ip, FGF-b, TGF-pi и снижение TNF-a, IFN-y, коллагеновой агрегации тромбоцитов, активности фактора Виллебранда и его соотношения с NOn;

- связь ПМК с HLA-A25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5 и особенности HLA при различных вариантах ПМК и костно-мышечных дисплазиях;

- вклад повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и HLA-A25, В27, В35 в ремоделирование миокарда у пациентов с ПМК;

- разработка алгоритмов обследования больных ПМК с целью ранней диагностики сочетанной патологии и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

Научно-практическая значимость работы

Комплекс антропометрических параметров и внешних признаков ДСТ, в том числе сочетающихся с психо-вегетативной дисфункцией, может быть использован в качестве скрининга для целенаправленной эхокардиографической верификации ПМК.

Определена возможность диагностики у больных ПМК сколиотической деформации позвоночника в случаях нарушения осанки, а также нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота — при гипермобильности суставов. Рентгенологическое исследование у пациентов с ПМК позволит сократить сроки и расширить спектр выявляемой ортопедической патологии для реализации профилактических и реабилитационных мероприятий. Высокая частота встречаемости миксоматозной дегенерации ПМК при болезни Шойермана-Мау определяет показания к целенаправленному поиску миксоматоза створок в случаях данной патологии.

Установленная зависимость степени выраженности структурно-функциональных изменений сердца, костно-мышечных дисплазий с HLA-антигенами даст возможность выделить прогностические критерии миксоматозной дегенерации митрального клапана, ремоделирования миокарда, сколиотической деформации позвоночника у пациентов с ПМК, проживающих в Ставропольском крае.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического и консультативно-поликлинического отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», консультативно-поликлинического и кардиологических отделений ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер», терапевтических отделений МУЗ «Городская поликлиника №1» г. Ставрополя. Итоговые материалы диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, в том числе 12 журнальных статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов докторских диссертаций: «Вестник аритмологии» (2003), «Клиническая медицина» (2004, 2007, 2009), «Терапевтический архив» (2005), «Гематология и трансфузиология» (2007, 2008), «Медицинская иммунология» (2007), «Российский кардиологический журнал» (2007), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Травматология и ортопедия России» (2007), «Вестник Санкт-Петербургского Университета. Серия 11» (2007). Изданы монография «Малые аномалии сердца» (Ставрополь, 2005), методические рекомендации для врачей «Диагностика малых аномалий сердца и тактика ведения взрослых пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе» (Ставрополь, 2007), оформлено рационализаторское предложение «Способ объективного определения и регистрации различия в высоте стояния латеральных отделов плечевого пояса» (удостоверение №1132 от 31.03.2004). Предложен «Способ ранней диагностики ортостатической недостаточности у пациентов с малыми аномалиями сердца» (патент на изобретение № 2257138 от 27.07.2005).

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), IV съезде кардиологов ЮФО «От исследований - к стандартам лечения» (Сочи, 2005), Первой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2005), V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы» (Кисловодск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006), VI съезде кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация - залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья Российской нации» (Ростов-на-Дону, 2007). Апробация работы проведена на совместном заседании проблемной комиссии «Дисплазия соединительной ткани в онтогенезе» и кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии (07.05.2009 г.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции диплазии соединительной ткани"

288 ВЫВОДЫ

1. Установлены особенности антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза у пациентов с ПМК — астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, крыловидные лопатки, арахнодактилия, гипермобильность суставов, плоскостопие. Более высокий уровень внешней стигматизации определяется у пациентов с ПМК II степени, в том числе в сочетании с аномально расположенной хордой, при комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой и в случаях миксоматозной дегенерации пролабирующего клапана. У 81% пациентов с ПМК компонентом диспластического фенотипа являлась психо-вегетативная дисфункция.

2. Рентгенологически у больных ПМК определена высокая частота встречаемости сколиоза I степени (44,3%), нестабильности краниовертебрального сегмента (53,7%), остеохондроза (25,7%), продольного плоскостопия I-II степени (45%). Ультразвуковое исследование демонстрирует распространенность растяжения белой линии живота (27%), контурной деформации желчного пузыря (32%).

3. Для целенаправленной инструментальной диагностики костно-мышечной патологии у больных ПМК рационально использовать внешние признаки дисплазии соединительной ткани: нарушение осанки — для выявления сколиотической деформации позвоночника; гипермобильность суставов - с целью верификации нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота, обычно пропорционального степени суставной гипермобильности у женщин.

4. У больных ПМК установлены нарушения коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции в виде увеличенных сывороточных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-lp, TGF-(31, FGF-b и сниженных - TNF-a, IFN-y и их соотношений с IL-4, IL-10, активности фактора Виллебранда и его баланса с оксидом азота, коллагеновой агрегации тромбоцитов.

5. Наиболее выраженные иммуно-эндотелиальные отклонения, в том числе свидетельствующие о преобладании вазоконстрикторных и тромбогенных факторов, определены в случаях ПМК, сочетающимся с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой, при миксоматозной дегенерации митрального клапана. Максимальный уровень, антителообразования к коллагенам I и II типов, TGF-01, FGF-b установлен в случаях клинически значимых костно-мышечных дисплазий - деформаций грудной клетки, позвоночника, стоп и гипермобильности суставов.

6. ПМК у жителей Ставропольского края ассоциирован с антигенами А25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5 и фенотипами А1/А25, А1/А29, А1/А31, А2/А25, АЗ/А25, В7/В35, В8/В27, В17/В27, Cw3/Cw5. Формирование резистентности к ПМК определяли антигены А24, А26. Выявлены особенности позитивных HLA-ассоциаций, свойственные отдельным вариантам ПМК и костно-мышечным дисплазиям.

7. Нормализованные к площади поверхности тела эхокардиографические параметры демонстрируют у больных ПМК начальные признаки ремоделирования миокарда в виде повышенных индексов левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного индекса. С увеличением тяжести митральной регургитации признаки структурно-функционального ремоделирования миокарда нарастают. Установлен значительный вклад в формирование ремоделирования миокарда FILA-A25, В27, В35, избытка аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b и ЕТ-1.

8. Предложенный алгоритм стратификации больных ПМК, включающий на первом этапе фенотипический анализ, эхокардиографию с оценкой качества малых аномалий сердца, степени митральной регургитации и миксоматозной дегенерации клапана и — на втором этапе — оценку определенного набора антиколлагеновых антител, цитокинов, факторов роста, эндотелиальных регуляторов и антигенов гистосовместимости позволяет осуществлять рациональный поиск больных с высоким риском ремоделирования миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для выявления больных, имеющих высокий риск ПМК, и дальнейшего его поиска оценивать комплекс антропометрических параметров, внешних стигм дисморфогенеза, включающий астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, воронкообразную деформацию грудной клетки, крыловидные лопатки, арахнодактилию, гипермобильность суставов и продольное плоскостопие, а также обнаруживать признаки психо-вегетативной дисфункции. Использовать сочетание ПМК с нарушением осанки для целенаправленного рентгенологического выявления сколиоза, а сочетание ПМК с гипермобильностыо суставов - для поиска признаков нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза, растяжения белой линии живота.

Терапевтам (кардиологам) и ортопедам осуществлять преемственность в тактике ведения больных ПМК с целью ранней диагностики и проведения лечебно-профилактических мероприятий сколиотической болезни, нестабильности краниовертебрального сегмента, остеохондроза, плоскостопия. Осуществлять целенаправленный поиск миксоматозной дегенерации во всех случаях болезни Шойермана-Мау. Для ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда у пациентов с ПМК эхокардиографические величины оценивать после их нормализации к площади поверхности тела.

Для выделения групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК использовать предложенный алгоритм диагностики, включающий изучение фенотипа, аутоантител к коллагенам I и II типов, факторов роста (FGF-b), маркеров эндотелиальной функции (ЕТ-1) и антигенов HLA (А25, В27, В35). Больные ПМК, имеющие определенный набор признаков, подлежат динамическому диспансерному наблюдению.

У больных ПМК (в возможно более ранние сроки) использовать HLA-маркеры для формирования следующих групп риска:

1) миксоматозных изменений митрального клапана (А25, В27, В8/В27);

2) сколиотической деформации позвоночника (В7/В35, В8/В27);

3) хронического тонзиллита (А29, В35, А2/А25, Cw3/Cw5).

Определять у больных ПМК с «гипертонией белого халата» агрегацию тромбоцитов, уровни ЕТ-1 и 6-keto-PGFin в плазме крови. Случаи повышения адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации, количества ЕТ-1 и снижения содержания простациклина рассматривать с позиции формирования эндотелиальной дисфункции как одного из факторов риска развития стабильной артериальной гипертензии.

В качестве маркеров риска геморрагий у больных ПМК использовать показатели низкой массы тела и высокого уровня внешней стигматизации.

При наличии ПМК у больных с впервые выявленным сахарным диабетом I типа определять содержание тромбоксана В2, ЕТ-1, агрегацию тромбоцитов с АДФ и в случае повышения перечисленных показателей стратифицировать этих пациентов в группу риска раннего развития сосудистых осложнений.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гладких, Наталья Николаевна

1. Абрамова, Т. Я. Цитокины - посредники нейроиммунорегуляции / Т. Я. Абрамова, В. С. Кожевников, В. В. Абрамов // Цитокины и воспаление. -2005.-№2-С. 83.

2. Автандилов, А. Г. Особенности центральной гемодинамики и диасто-лической функции левого желудочка у подростков с пролапсом митрального клапана / А. Г. Автандилов, Е. Д. Манизер // Кардиология. -2001. -№ 9.-С. 56-59.

3. Алексеев, А. А. Интегративная (системная, семейная) соединительнотканная медицина / А. А. Алексеев. М., 2005. - Т. 4. - 592 с.

4. Алексеев, Л. П. Клиническая иммуногенетика / Л. П. Алексеев, Р. М. Хаитов // Цитокины и воспаление. 2005. - № 3. - С. 37-39.

5. Антигены HLA при атопическом дерматите у больных с признаками дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Свечникова и др. // Рос. журнал кожных и венерических болезней. 2002. - № 6. - С. 20-23.

6. Аронов, Д. М. Функциональные пробы в кардиологии / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов. М., 2003. - 296 с.

7. Ашмарин, И. П. История и практические перспективы нового понимания роли аутоиммунитета / И. П. Ашмарин // Естественный аутоимму-нитет в норме и патологии : тезисы докладов 1-й Московской международной конф. М., 2005. - С. 44-45.

8. Байдурин, С. А. Клинико-функциональные особенности первичного пролапса митрального клапана у подростков / С. А. Байдурин, Ф. К. Бе-кенова // Клинич. медицина. 2003. - № 6. - С. 32-35.

9. Балаболкин, М. И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Кре-минская. М., 2002. - 752 с.

10. Баранова, А. А. Система HLA и патология человека / А. А. Баранова. -М., 2003.- 148 с.

11. Бардахчьян, Э. А. Особенности ультраструктурных изменений реберного хряща детей при различных деформациях грудной клетки / Э. А.

12. Бардахчьян, Г. И. Чепурной, В. Б. Шамик // Архив патологии. 2002. -№ 5. - С. 40-45.

13. Баркаган, 3. С. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая классификация нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, Г. А. Суханова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2004. - № 1. - С. 14-16.

14. Барт, Б. Я. Пролабирование митрального клапана / Б. Я. Барт, В. Ф. Бе-невская // Терапевт, архив. 2003. - № 1.-С. 10-15.

15. Беленький, А. Г. Клинические варианты проявления синдрома гипермобильности суставов в возрастном аспекте / А. Г. Беленький, Е. С. Маслова // Клинич. медицина. 2002. - №4. - С. 42-45.

16. Бельгов, А. Ю. Соединительнотканные дисплазии сердечно-сосудистой системы / А. Ю. Бельгов. СПб., 2003. - 48 с.

17. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая, Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, В. П. Масенко // Кардиология. -2000. № 6. - С. 78-85.

18. Бова, А. А. Медицинское освидетельствование состояния здоровья молодых мужчин с малыми аномалиями сердца / А. А. Бова, Е. JI. Трисве-това // Медицинская панорама. 2005. - № 3. - С. 3-4.

19. Богмат, JI. Ф. Дисплазия соединительной ткани — основа формирования воспалительных и дегенеративных процессов у детей и подростков / JI. Ф. Богмат, Э. JI. Ахназарянц, В. JI. Кашина // Травма. 2005. - № 4. -С. 381-384.

20. Бондаренко, A. JI. HLA и болезни / A. JI. Бондаренко. Киров, 1999. -194 с.

21. Бочков, Н. П. Клиническая генетика / Н. П. Бочков. М., 1997. - 288 с.

22. Бродко, Г. А. Клинические проявления воронкообразной деформации грудной клетки / Г. А. Бродко // Медицинские новости. 2001. - № 8. -С. 73-74.

23. Вейн, А. М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение / А. М. Вейн. М., 2000. - 270 с.

24. Веретенообразная желудочковая тахикардия у больной с множественными проявлениями дисплазии соединительной ткани сердца / В. А. Снежицкий и др. // Вестн. аритмологии. 2007. - № 50. - С. 70-72.

25. Верещагина, Г. Н. Почки при системной дисплазии соединительной ткани / Г. Н. Верещагина, Д. А. Махмудян // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. - № 2. - С. 87-89.

26. Верещагина, Г. Н. Сердечно-сосудистый синдром при системной дисплазии соединительной ткани у мужчин молодого возраста / Г. Н. Верещагина, О. В. Лисиченко // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. - № 2. - С. 64-67.

27. Взаимосвязь структурно-функционального и электрофизиологического ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертонией / П. X. Джанашия и др. // Российский кардиол. журн. 2005. - № 1. - С. 2832.

28. Викторова, И. А. Методология и экономическая эффективность кура-ции пациентов с дисплазией соединительной ткани в практике семейного врача : автореф. дис. . .д-ра. мед. наук / И. А. Викторова Омск, 2004.-41 с.

29. Влияние новых доноров оксида азота на клеточный гемостаз / А. Г. Муляр и др. // Кардиология 2007 : материалы 9-го Всерос. науч.-образовательного форума / М., 2007. С. 205-207.

30. Вторушина, В. В. Иммунные аспекты формирования малых аномалий развития сердца: автореф. . канд. мед. наук / В. В. Вторушина. М., 2006. - 23 с.

31. Вьюшкова, Н. В. Презентация патологии почек при дисплазии соединительной ткани / Н. В. Вьюшкова, Г. И. Нечаева, И. А. Викторова // Дисплазия соединительной ткани : материалы симпозиума (Омск, 1 нояб. 2002г.) / Омск, 2002. С. 153-156.

32. Вялков, А. И. Современные проблемы состояния здоровья населения Российской Федерации / А. И. Вялков // Проблемы управления здравоохранением. 2002. - № 1. - С. 10-12.

33. Гаджиев, А. Н. Гипертензия «белого халата» / А. Н. Гаджиев // Клинич. медицина. 2004. - № 2. - С. 15-19.

34. Гипермобильность суставов: влияние избыточных физических нагрузок на формирование болевого синдрома / И.А. Викторова и др. // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. - № 2. - С. 105-107.

35. Гладкова, А. Б. Нарушения ритма сердца у детей и подростков с малыми аномалиями сердца / А. Б. Гладкова // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. 2007. - № 2 (прил.). - С. 42-43.

36. Гнусаев, С. Ф. Клиническое значение малых аномалий сердца у детей / С. Ф. Гнусаев, Ю. М. Белозеров, А. Ф. Виноградов // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. - № 2. - С. 39-43.

37. Голубева М. В. Клинико-иммунологическая характеристика врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей Ставропольского края : ав-тореф. дис. . д-ра. мед. наук / М. В. Голубева. М., 2000. - 40 с.

38. Гомазков, О. А. Васкулярные ростовые факторы в патогенезе гипертен-зивных состояний / О. А. Гомазков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - № з. с. 93-103.

39. Гомазков, О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А. Гомазков // Кардиология. -2001.-№2.-С. 50-58.

40. Горбунова, В. Н. Коллагены и коллагеновые гены / В. Н. Горбунова, Т. И. Кадурина// Медицинская генетика. 2006. - №6. - С. 3-13.

41. Горст, Н. А. Формула морфотипа — новый инструмент оценки конституциональных свойств человека / Н. А. Горст, А. М. Голубев // ЮжноРоссийский медицинский журнал. 2004. - № 5-6. - С. 7-9.

42. Демьянов, А .В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - № 3. - С. 20-35.

43. Дизрегуляционная патология / под. ред. Г.Н. Крыжановского. М., 2002. - 632 с.

44. Дисплазия соединительной ткани и уровень противоорганных антител у детей с нарушениями ритма сердца / М. Г. Кантемирова и др. // Педиатрия. 1998. - № 6. - С. 26-29.

45. Дисплазия соединительной ткани при идиопатическом пролапсе митрального клапана / А.И. Мартынов и др. // Клинич. медицина. 1998. -№ 12.-С. 10-13.

46. Дисплазия соединительной ткани у больных сахарным диабетом: прогностическое значение, перспективы терапии препаратами магния / Т. Е. Чернышева, И. А. Курникова, Е. Г. Бутолин, А. В. Николаева // Вестн. аритмологии. 2008. - прил. А. - С. 171.

47. Дисплазия соединительной ткани: пульмонологические аспекты / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова, И. В. Друк, М. В. Верщинина // Пульмонология. 2004. -№ 2. - С. 116-120.

48. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью / И. А. Ковалев, Г. И. Марцинкевич, Т. Е. Суслова, А. А. Соколов // Кардиология. 2004. - № 1. - С. 39-42.

49. Домницкая, Т. М. Аномально расположенные хорды сердца / Т. М. Домницкая. М., 2007. - 96 с.

50. Донская, А. А. Гемодинамика и показатели углеводного обмена у мужчин молодого возраста с дисплазией соединительной ткани и артериальной гипертензией: автореф. дис. . канд. мед. наук / А. А. Донская. -Новосибирск, 1996. 21 с.

51. Дупляков, Д. В. Возможности стресс-эхокардиографии в диагностике патологии митрального клапана. Часть II / Д. В. Дупляков, В. М. Емельяненко // Кардиология. 2003. - № 1. - С. 99-103.

52. Земцовский, Э. В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце / Э. В. Земцовский. СПб., 2007. - 80 с.

53. Инзель, Т. Н. Диагностическое значение специфических фенотипиче-ских маркеров аномалий развития почек, ассоциированных с синдромом дисплазии соединительной ткани / Т. Н. Инзель, JI. М. Гаглоева, С. В. Ковальский // Урология. 2000. - № 3. - С. 8-9.

54. Кадурина, Т. И. Дисплазия соединительной ткани / Т. И. Кадурина, В. Н. Горбунова. СПб., 2009. - 704 с.

55. Кадурина, Т. И. Оценка степени тяжести недифференцированной дис-плазии соединительной ткани у детей / Т. И. Кадурина, JT. Н. Аббаку-мова // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. - № 2. - С. 1520.

56. Калашникова, Е. В. Патогенез болезни Sheuermann-May (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е. В.Калашникова. Новосибирск, 1999. - 42 с.

57. Камалов, 3. С. Продукция IL-1 и IL-2 у детей с хроническими тонзиллитами / 3. С. Камалов // Цитокины и воспаление. 2005. - № 2. - С. 9393.

58. Капелько, В. И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца / В. И. Капелько // Кардиология. 2000. - № 9. - С. 78-90.

59. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1-го типа: роль дисфункции эндотелия / М. В. Шестакова и др. // Кардиология. 2005. -№6.-С. 35-41.

60. Кацуба, А. М. Клинико-инструментальная характеристика синдрома малых аномалий сердца у лиц молодого возраста: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / А. М. Кацуба. М., 2003. - 44 с.

61. Клеменов, А. В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани / А. В. Клеменов. М., 2005. - 136 с.

62. Клеменов, А. В. Первичный пролапс митрального клапана / А. В. Клеменов. Нижний Новгород, 2002. - 46 с.

63. Клиника и современная диагностика генетически обусловленной патологии верхнешейного отдела позвоночника / С.Т. Ветрилэ и др.. М., 2000. - 20 с.

64. Кобалава, Ж. Д. Суточное мониторирование. Артериальное давление: методические аспекты и клиническое значение / Ж. Д. Кобалава, С. Н. Терещенко, A. JI. Калинкин. М., 1997. - 32 с.

65. Козлов, В. А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В. А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 5-8.

66. Корнетов, Н. А. Глоссарий стандартизированного описания регионарных, морфологических дисплазий для клинических исследований в психиатрии и неврологии / Н. А. Корнетов. Томск, 1996. - 53 с.

67. Красавина, Д. А. Соединительнотканные дисплазии у детей, их диагностика и лечение / Д. А. Красавина. СПб., 2006. - 40 с.

68. Красовская, Ю. В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани и асимметрия клапанного аппарата аорты (ЭхоКГ-клинико-морфологические сопоставления) / Ю. В. Красовская, М. Ю. Лобанов //

69. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - № 4 (прил. 2). - С. 257.

70. Кузиечихин, Е. П. Врожденная плосковальгусная деформация стоп с вертикальным положением таранной кости и методы ее коррекции у детей / Е. П. Кузнечихин, Э. В. Ульрих // Вестн. травматол. и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2005. - №1. - С.65-69.

71. Кузьменко, JI. Г. Методы группы ЭЛИ-Тест в клинической лабораторной практике. Информационное письмо / Л. Г. Кузьменко, А. Б. Полетаев. М., 2004.- 18 с.

72. Латышева, Т. В. Вторичные иммунодефицита / Т. В. Латышева, Н. X. Сетдикова, К. С. Манько // Цитокины и воспаление. 2005. - № 3. - С. 95-99.

73. Маев, И. В. Особенности течения заболеваний органов пищеварения у больных с первичным пролапсом митрального клапана / И. В. Маев, А. Н. Казюлин, Е. Д. Вальцова // Клинич. медицина. 2000. - № 11. - С. 2226.

74. Малахов, О. А. Дефекты развития грудной клетки и их лечение / О. А. Малахов, С. С. Рудаков, К. А. Лихотай // Вестн. травматол. и ортопедии им. Н.И. Приорова. 2002. - № 4. - С. 63-67.

75. Марков, X. М. Простациклин-тромбоксановый баланс и факторы риска ишемической болезни сердца / X. М. Марков // Кардиология. 1989. -№ 9. - С. 5-12.

76. Маянский, Н. А. Номенклатура и функции главного комплекса гисто-совместимости человека / Н. А. Маянский, А. Н. Маянский // Иммунология. 2005. - № 1. - С. 43-46.

77. Менделевич, В. Д. Клиническая и медицинская психология / В. Д. Мен-делевич. М., 1998. - 592 с.

78. Мовшович, Б. JI. Пациент с пролабированием митрального клапана: дифференцированные программы вмешательства в общей врачебной практике / Б. JL Мовшович, Д. Н. Лисица // Терапевт, архив. 2002. - № 12. - С. 46-49.

79. Мутафьян, О. А. Пороки и малые аномалии сердца у детей и подростков / О. А. Мутафьян. СПб., 2005. - 480 с.

80. Мутовин, Г. Р. Основы клинической генетики / Г. Р. Мутовин. М., 2001.-234 с.

81. Нарушения ритма сердца у детей с хроническим тонзиллитом / О. О. Куприянова, О. В. Кожевникова, Н. Р. Белова, Л. П. Мещеряков // Детская кардиология 2000 : материалы конгресса (Москва, 1-3 июня 2000 г.)/М., 2000.-С. 65.

82. Неймарк, А. И. Морфологические изменения и нарушения гемостаза как проявление мезенхимальной дисплазии у больных нефроптозом / А .И. Неймарк // Урология и нефрология. 1998. - № 1. - С. 29-31.

83. Неманова, Д. И. Особенности гемодинамики и диастолической функции правых отделов сердца у подростков с различной степенью сколиоза / Д. И. Неманова, А. Г. Автандилов, С. Т. Ветрилэ // Кардиология. -2003.- №9. -С. 64-66.

84. Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова. -Омск, 2007.- 188 с.

85. Новые подходы к лечению больных с идиопатическим пролабировани-ем митрального клапана / А. И. Мартынов и др. // Терапевт, архив. -2000. № 9. - С. 67-70.

86. Новые представления о функции главного комплекса генов иммунного ответа человека / Р. М. Хаитов, И. И. Дедов, М. Н. Болдырева, JI. П. Алексеев // Молекулярная медицина. 2006. - № 3. - С. 47-51.

87. Одинец, Ю. В. Клинико-биохимические сопоставления при синдроме дисплазии соединительной ткани сердца у детей / Ю. В. Одинец, Е. А. Панфилова // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005. - № 5. - С. 2831.

88. Оксид азота у детей с пролапсом митрального клапана / А. Г. Кучеренко и др. // Педиатрия. 2005. - № 2. - С. 13-16.

89. Особенности клинического проявления дисплазии соединительной ткани у лиц трудоспособного возраста / Б. В. Головской, JI. В. Усольцева, Я. Б. Ховаева, Н. В. Иванова // Клинич. медицина. 2002. - № 12. - С. 39-41.

90. Останин, А. А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А. А. Останин, Е. Р. Черных // Цитокины и воспаление. 2005. - № 2. -С. 25-32.

91. Острополец, С. С. К проблеме дисплазии соединительной ткани в патологии сердечно-сосудистой системы у детей / С. С. Острополец // Здоровье ребенка. 2007. - № 4. - С. 15-20.

92. Остроумова, О. Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005.-№ 2. - С. 59-62.

93. Остроумова, О. Д. Пролапс митрального клапана — норма или патология? / О. Д. Остроумова, О. Б. Степура, О. О. Мельник // Русский медицинский журнал. 2002. - № 28. - С. 1314-1317.

94. Охотина, Е. Н. Риск-стратификация больных пролапсом митрального клапана / Е. Н. Охотина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - № 5 (прил.). - С. 271.

95. Павленко, В. В. Клинико-патогенетические и прогностические аспекты язвенного колита: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / В. В. Павленко. -Ростов-на-Дону, 2003. 40 с.

96. Перекальская, М. А. Нейроэндокринная дисфункция у женщин с системной дисплазией соединительной ткани / М. А. Перекальская, JI. И. Макарова, Г. Н. Верещагина // Клинич. медицина. 2002. - № 4. - С. 4851.

97. Покровский, В. И. Оксид азота, его физиологические и патологические свойства / В. И. Покровский, Н. А. Виноградов // Терапевт, архив. -2005. -№ 1.-С. 82-87.

98. Поливанова, Т. В. Морфо-функциональные параметры коллагена в норме и при патологии / Т. В. Поливанова, В. Т. Манчук // Успехи современного естествознания. 2007. - № 2. - С. 25-30.

99. Полиморфизм клинических проявлений синдрома соединительнотканной дисплазии / В. И. Маколкин и др. // Терапевт, архив. 2004. - № 11.-С. 77-80.

100. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов / A.JI. Берковский и др.. М., 2003. - 28 с.

101. Пролапс митрального клапана. Часть I. Фенотипичеекие особенности и клинические проявления / А. И. Мартынов и др. // Кардиология. -1998. -№ 1.-С. 72-80.

102. Пролапс митрального клапана. Часть II. Нарушения ритма и психологический статус / А. И. Мартынов и др. // Кардиология. 1998. - № 2. -С. 74-81.

103. Пролапс митрального клапана: решенные и нерешенные проблемы / В. В. Аникин, И. А. Невзорова, М. А. Березовская, JI. Г. Иванова // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 2 (прил. 3). - С. 16.

104. Рассказов, Н. И. Перспективы изучения аутоантител к коллагенам в дерматологии / Н. И. Рассказов, В. В. Колокольцев, Д. Н. Рассказов // Вестн. дерматологии. 1994. - № 3. - С. 12-15.

105. Реброва, О.тЮ. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. М., 2006. - 312 с.

106. Результаты эхокардиографичекого исследования детей с заболеваниями мочевыводящей системы / В. А. Гаврилова и др. // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001. - № 3. - С. 80-83.

107. Реологические свойства крови и функция эндотелия у больных гипертонической болезнью / Е. В. Шляхто и др. // Кардиология. 2004. - № 4.-С. 20-23.

108. Роль суточного мониторирования ЭКГ у лиц молодого возраста с про-лабированием клапанов сердца / С. В. Петров и др. // Вестн. аритмо-логии. 2000. - № 17. - С. 58.

109. Роль тромбоцитов в гемостазе / Ф. Ш. Бышевский и др. // Науч. вестн. Тюмен. гос. ун-та. 2000. - № 3. - С. 14-21.

110. Роль фактора некроза опухоли а и интерлейкина 6 в патогенезе недостаточности кровообращения у детей с кардиомиопатиями / Т.В. Бершо-ва и др. // Педиатрия. 2005. - № 2. - С. 8-12.

111. Рублевская, И. В. Аутоантитела к коллагену при неврологических проявлениях поясничного остеохондроза / И. В. Рублевская // Иммунология. 2002. - № 5. - С. 282-284.

112. Руководство по амбулаторно-поликлинической кардиологии / под ред. Ю. Н. Беленкова, Р. Г. Оганова. М., 2007. - 400 с.

113. Руководство по гематологии / под ред. П.И. Воробьева. М., 2002. - Т. 1.-280 с.

114. Руководство по гистологии / под ред. Р.К. Данилова: в 2-х томах. -СПб., 2001. Т. 1. - С. 252-285.

115. Руководство по клинической иммунологии и аллергологии, иммуноге-нетике, иммунофармакологии (для врачей общеклинической практики) / под ред. В. И. Покровского. М., 2005. - 1072 с.

116. Рыдловская, А. В. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология / А. В. Рыдловская, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. -2005.-№3.-С. 4-10.

117. Саложин, К. В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / К. В. Саложин, Е. JI. Насонов, Ю. Н. Беленков // Терапевт, архив. 1992. - № З.-С. 150-156.

118. Сапроненков, П. М. HLA-маркеры пролапса митрального клапана, осложненного повторными нарушениями мозгового кровообращения / П.

119. М. Сапроненков, О. М. Крымский, Н. И. Сталинский // Клинич. медицина. 1989. - № 6. - С. 125-127.

120. Синдром поражения сердца у женщин с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани / М. А. Перекальская, Г Н. Верещагина, JT. И. Макарова, Е. В. Храмова // Клинич. медицина. -2002. № 7. - С. 28-32.

121. Синдром удлиненного интервала QT как предиктор сложных нарушений сердечного ритма и внезапной смерти / Учебно-методическое пособие. М., 2005. - 32 с.

122. Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / под. ред.

123. B.А. Козлова, С.В. Сенникова. Новосибирск, 2004. - 324 с.

124. Снижение способности лимфоцитов крови продуцировать интерферону у больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана / И. Д. Суркина и др. // Терапевт, архив. 2005. - № 9. - С. 74-75.

125. Сопряженность уровня цитокинов в сыворотке с нейрофизиологическими показателями у здоровых людей / И. Г. Соловьева и др. // Цито-кины и воспаление. 2005. - № 2. - С. 87.

126. Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией / JT. JT. Кириченко и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - №4. - С. 21-28.

127. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности / В.

128. C. Задионченко и др. // Российский кардиол. журнал. 2005. - № 1. -С. 80-87.

129. Спивак, Е. М. Синдром гипермобильности суставов у детей и подростков. Диагностика, клинические варианты, принципы лечения и реабилитации / Е. М. Спивак. Ярославль, 2003. - 128 с.

130. Степура, О. Б. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца: авто-реф. дис. . д-ра мед. наук / О. Б. Степура. М., 1995. - 48 с.

131. Сторожаков, Г. И. Стратификация риска и выбор клинической тактики у пациентов с пролапсом митрального клапана / Г. И. Сторожаков, Г. С. Верещагина, Н. В. Малышева // Сердечная недостаточность. 2001. - № 6. - С. 287-290.

132. Структурное и электрофизиологическое ремоделирование миокарда: определение понятия и применение в клинической практике / Г. Г. Иванов, И. В. Агеева, С. Бабаахмади, С. X. Хасан // Функциональная диагностика. 2003. - № 1. - С. 101-109.

133. Стуров, В. Г. Изменения в системе гемостаза и концентрации эссен-циальных биометаллов в плазме у детей при наследственных тромбо-цитарных дисфункциях: автореф. дис. . канд. мед. наук / В. Г. Стуров. Новосибирск, 2002. - 25 с.

134. Суханова, Г. А. Влияние и коррекция нарушений гемостаза при мезен-химальных дисплазиях: автореф. дис. . канд. мед наук / Г. А. Суханова. Барнаул, 1993. - 24 с.

135. Суханова, Г. А. Новые варианты сочетания гипопроконвертинемии с мезенхимальными дисплазиями / Г. А. Суханова, 3. С. Баркаган, Е. И. Буевич // Гематол. и трансфузиол. 2004. - № 1. - С. 26-28.

136. Татаркина, Н. Д. Вазоактивные субстанции у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Д. Татаркина, А. А. Татаркин, JI. Р. Казанова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - № 5 (прил. 6). - С. 369.

137. Титов, В. Н. Биологические основы единения эндотелия, гладкомышеч-ных клеток и оксида азота в реакции эндотелий-зависимой вазодилата-ции и функции сердечно-сосудистой системы / В. Н. Титов // Кардиолог. 2006. -№ 8. - С. 15-28.

138. Травматология и ортопедия / под ред. В. М. Шаповалова, А. И. Грица-нова, А. Н. Ерохова. СПб., 2004. - 544 с.

139. Трисветова, Е. JI. Анатомия малых аномалий сердца / Е. JI. Трисветова, О. А. Юдина. Минск, 2006. - 104 с.

140. Трисветова, Е. Л. Предпосылки и причинные факторы развития пролапса митрального клапана / Е. Л. Трисветова, А. А. Бова // Клинич. медицина. 2003. - № 3. - С. 4-8.

141. Трисветова, Е. JI. Пролапс митрального клапана / Е. JI. Трисветова, А. А. Бова // Кардиология. 2002. - № 8. - С. 68-74.

142. Тромбоцитарные нарушения у беременных с хроническим гломеруло-нефритом и гипертонической болезнью / И. Е. Тареева и др. // Терапевт. архив. 1996. - № 10. - С. 52-55.

143. Уровень некоторых маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с дефектом межпредсердной перегородки, оперированных в возрасте старше 25 лет / JI. Г. Амбатьелло, Е.И. Чазова, В.П. Масенко, С.Н. Наконечников // Кардиология. 2001. - № 8. - С. 38-42.

144. Фактор Виллебранда и антиагрегационная активность стенки сосудов у больных сахарным диабетом / Е. И. Соколов и др. // Терапевт, архив. -1991.-№4.-С. 104-105.

145. Фенотипический симптомокомплекс дисплазии соединительной ткани у женщин / Т. Ю. Смольнова и др. // Клинич. медицина. 2003. - № 8. - С. 42-48.

146. Фомин, В. В. Клинические особенности и диагностика пролапса митрального клапана / В. В. Фомин, С. В. Моисеев, И. А. Саркисова // Клинич. медицина. 2001. - № 9. - С. 65-69.

147. Форстер, О. В. Имеется ли взаимосвязь между степенью дисплазии соединительной ткани, эмоциональным статусом и фибрилляцией предсердий у больных ишемической болезнью сердца? / О. В. Форстер, Ю. Г. Шварц // Вестн. аритмологии. 2003. - № 33. - С. 18-21.

148. Хаитов, Р. М. Предназначение иммунной системы: выполнение физиологических функций, обеспечивающих генетическое постоянство внутренней среды организма / Р. М. Хаитов, JI. П. Алексеев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - № 8. - С. 3-14.

149. Хронический тонзиллит: клиника и иммунологические аспекты / М. С. Плужников и др.. СПб., 2005. - 222 с.

150. Царегородцева, Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т. М. Царегрод-цева, Т. И. Серова. М., 2003.- 96 с.

151. Чернозубова, Н. Ю. Эхокардиографическая оценка функции сердца у детей с миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана / Н. Ю. Чернозубова // Дисплазия соединительной ткани : материалы симпозиума (Омск, 1 нояб. 2002 г.) / Омск, 2002. С. 91-95.

152. Шиляев, Р. Р. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых / Р. Р. Шиляев, С. Н. Шальнова // Вопросы современной педиатрии. 2003. - № 5. - С. 61-67.

153. Экспертные подходы к лицам с открытым овальным окном / Е. Ф. Онищенко, В. Г. Помников, К. М. Эрикенов, Н. Ю. Сахарова // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2007. - № 2 (прил.). - С. 128.

154. Эндотелий-зависимая вазодилатация мелких артерий и артериол у лиц с дисплазией соединительной ткани / А. В. Ту ев, Я. Б. Ховаева, Б. В. Го-ловской, JI. В. Усольцева // Бюллетень СО РАМН. 2003. - № 3. - С. 2124.

155. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. СПб., 2002. -266 с.

156. Яздовский, В. В. HLA-генетический профиль русской популяции / В. В. Яздовский, А. В. Воронин, JI. П. Алексеев / Иммунология. 1998. - №2. -С. 30-31.

157. Яковлев, В. М. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани / В. М. Яковлев, А. В. Глотов, А. В. Ягода. Ставрополь, 2005. - 234 с.

158. Яковлев, В. М. Соединительнотканная дисплазия костной ткани / В. М. Яковлев, Р. С. Карпов, Е. Г. Бакулина. Томск, 2004. - 103 с.

159. Яковлев, В. М. Соединительнотканная дисплазия митрального клапана / В. М. Яковлев, Р. С. Карпов, Е. В. Швецова. Томск, 2004. - 144 с.

160. Яковлев, В. М. Структурное и электрофизиологическое ремоделирование левого желудочка при соединительнотканной дисплазии сердца / В. М. Яковлев, Р. С. Карпов, С. В. Гусев. Томск, 2007. - 166 с.

161. Яковлев, В. М. Эндотелиальная дисфункция при дисплазии соединительной ткани / В. М. Яковлев, А. В. Глотов, О. Л. Миневич // Дисплазия соединительной ткани : материалы симпозиума (Омск, 1 нояб. 2002 г.)/Омск, 2002.-С. 57-61.

162. A locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome 1 lpl5.4 / L. A. Freed et al. // Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72. - P. 1551-1559.

163. A pivotal role of nitric oxide in endothelial cell dysfunction / M. S. Goli-gorsky et al. // Acta Physiol. Scand. 2000. - Vol. 168. - P. 33-40.

164. Abnormal aortic valve development in mice lacking endothelial nitric oxide synthase / Т. C. Lee, Y. D. Zhao, D. W. Courtman, D. Stewart // Circulation. -2000. Vol. 101. - P. 23-45.

165. Activated interstitial myofibroblasts express catabolic enzymes and mediate matrix remodeling in myxomatous heart valves / E. Rabkin et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2525-2532.

166. Agrotis, A. Transforming growth factor-beta, cell signaling and cardiovascular disorders / A. Agrotis, N. Kalinina, A. Bobilc // Curr. Vase. Pharmacol. -2005.-Vol.3.-P. 55-61.

167. An epidemiological approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study / J. A. Staessen et al. // Blood Pressure Monitoring. 1996. - Vol. l.-P. 13-26.

168. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor / B. L. Loeys et al. // New Eng. J. Med. 2006. - Vol. 355. - P.788-798.

169. Arend, W. P. The balance between IL-1 and IL-IRa in disease / W. P. Arend // Cytokine Growth Factor Rev. 2002. - Vol. 13. - P. 323-340.

170. Association between fibrillin-1 gene exon 15 and 27 polymorphisms and risk of mitral valve prolapse / H. T. Chou,Y. R. Shi, Y. Hsu, F. J. Tsai // J. Heart Valve Dis. 2003. - Vol. 12. - P. - 475-481.

171. Association between idiopathic mitral valve prolapse and panic disorder / L. Tamam, N. Ozpoyraz, M. San, A. Bozkurt // Croat. Med. J. 2000. - Vol. 41. -P. 410-416.

172. Atrial septal aneurism as a cardioembolic source in adult patients with stroke and normal carotid arteries / A.V. Mattioli et al. // Eur. Heart J. 2001. -Vol. 22. - P. 261-268.

173. Avierinos, J. F. Progression of mitral regurgitation in patients with mitral valve prolapse: a communing study / J. F. Avierinos, D. Mohty, M. J. Enriquer-Sarano // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 41. - P. 515.

174. Barlow, J. B. Mitral valve billowing and prolapse an overview / J. B. Barlow//Aust. N. Z. J. Med. - 1992. - Vol. 22. - P. 451-549.

175. Benjamin, E. J. Mitral valve prolapse: past misconceptions and future research directions / E. J. Benjamin// Am. J. Med. 2001. - Vol. Ill. - P. 726728.

176. Bensaid, J. When should mitral valve prolapse be considered a real disease? / J. Bensaid // Ann. Cardiol. Angiol. 2000. - Vol. 49. - P. 411-413.

177. Biphasic regulation of NF-kappaB activity underlies the pro- and antiinflammatory actions of nitric oxide / L. Connelly, M. Palacios, A. Ameixa, S. Moncada// J. Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 3873-3881.

178. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension. 2000. -Vol. 36. - P. 89-89.

179. Bobkowski, W. The importance of magnesium status in the pathophysiology of mitral valve prolapse / W. Bobkowski, A. Nowak, J. Durlach // Magnes. Res. 2005. - Vol. 18. - P. 35-52.

180. Boudoulas, H. Etiology of valvular heart disease in the 21 sty century / H. Boudoulas //Hellenic J. Cardiol. 2002. - Vol. 43. - P. 183-188.

181. Boudoulas, H. Floppy mitral valve / mitral valve prolapse / mitral valve regurgitation: effects on the circulation / H. Boudoulas, C.F. Wooley // J. Cardiol. 2001. - Vol. 37. - P. 15-20.

182. Bouknight, D. P. Current management of mitral valve prolapse / D. P. Bouk-night // Am. Fam. Physician. 2000. - Vol. 61. - P. 3343-3354.

183. B-type natriuretic peptide in organic mitral regurgitation. Determinants and impact on outcome / D. Detaint et al. // Circulation. 2005. - Vol. 111. - P. 2391-2397.

184. Butany, J. Mitral valve prolapse: an atypical variation of the anatomy / J. Butany, S. Privitera, Т. E. David // Can. J. Cardiol. 2003. - Vol. 19. - P. 13671373.

185. Callghan, C. J. Mechanical strain-induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of transforming growth factor-pj / C. J. Callghan, B. Williams // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 319-324.

186. Carabello, B. A. The pathophysiology of mitral regurgitation / B. A. Cara-bello // J. Heart Valve Dis. Vol. 9. - P. 600-608.

187. Carpenter, L. Protein kinase C-delta activation by IL-l-beta stabilizes inducible nitric oxide synthase mRNA in pancreatic beta-cells / L. Carpenter, T. J. Cordery Biden // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 5368-5374.

188. Cerebral ischemic events after diagnosis of mitral valve prolapse: a community-based study of incidence and predictive factors / J. F. Avierinos et al. // Stroke. 2003. - Vol. 34. - P. 1339-1344.

189. Cheng, Т. O. Sudden cardiac death in mitral valve prolapse / Т. O. Cheng // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 88.

190. Chronic venous insufficiency. Dysregulation of collagen synthesis / P. San-silvestri-Morel et al. // Angiology. 2003. - Vol. 54. - P. 13-18.

191. Clinical characteristics of a familial inherited myxomatous valvular dystrophy mapped to Xq 28 / J. N. Trochu et al. // Am. Coll. Cardiol. 2000. -Vol.35. - P. 1890-1897.

192. Cohen, R. A. Nitric oxide bioavailability and diabetic endothelial cell dysfunction / R. A. Cohen // Vascular disease in diabetes / ed. J. Tooke. -France, 2000. P. 87-106.

193. Cooke, J. P. Nitric oxide and angiogenesis / J. P. Cooke, D. W. Losordo // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 2133-2138.

194. Dalgleish, R. The human type I collagen mutation database / R. Dalgleish // Nucleic Acids Research. 1997. - Vol. 25. - P. 181-187.

195. Diminished global fibrinolytic capacity in patients with mitral valve prolapsed is associated with transient ischemic attacks / E. Atalar et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2002. - Vol. 8. - P. 41-44.

196. Dursunoglu, D. Mitral valve prolapse syndrome: orthostatic hypotension and physiopathology of its clinical symptomathologies / D. Dursunoglu, H. Evrengul, E. Semiz // Anadolu Kardiol. Derg. 2003. - Vol. 3. - P. 60-64.

197. Dysautonomia in the joint hypermobility syndrome / Y. Gazit, M. Nahir, R. Grahame, G. Jacob // Am. J. Med. 2003. - Vol. 15. - P. 33-40.

198. Ectopia lentis phenotypes and the FBN1 gene / L.C. Ades et al. // Am. J. Med. Genet. 2004. - Vol. 126. - P. 284-289.

199. Effects of basic fibroblast growth factor and transforming growth factor-beta on maturation of human pediatric aortic cell for tissue engineering of cardiovascular structures // P. Fu et al. // ASAIO J. 2004. - Vol. 50. - P. 9-14.

200. Endothelial dysfunction in sustained and white coat hypertension / Y. Karter et al. // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21. - P. 163.

201. Endothelial function and hemostatis / B. F. Becker, B. Heindl, C. Kuppat, S. Zahler // Z. Kardiol. 2000. - Vol. 89. - P. 160-167.

202. FGF 18 is required for normal cell proliferation and differentiation during osteogenesis and chondrogenesis / N. Ohbayashi, M. Shibayama, Y. Kurota-ki // Genes. Dev. 2002. - Vol. 16. - P. 870-879.

203. Fibrillin and other matrix protein in mitral valve prolapse syndrome / J. F. Nasuti et al. // Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 77. - P. 532-536.

204. Fillips, M. R. Repair of anterior leaflet mitral valve prolapse: chordal replacement versus chordae shortening / M. R. Fillips // Ann. Thorac. Surg. -2000. Vol. 69. - P. 25-29.

205. Functional ability and physical and psychosocial well-being of hypermobile schoolchildren / N. Ruperin et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 2004. - Vol. 22. - P. 495-498.

206. Functional assessment of mitral regurgitation by transthoracic echocardiography using standardized imaging planes / J-L. Monin et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - Vol. 46. - P. 302-309.

207. Further genetic evidence for a panic disorder syndrome mapping to chromosome 13q / S. P. Hamilton et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. -Vol. 100.-P. 2550-2555.

208. Fyre, D. R. Collagens and cartilage matrix homeostasis / D. R. Fyre // Clin. Orthop. Relat. Res. 2004. - Vol. 427. - P. 118-122.

209. Genetic evidence that mutations in the COL1A1, COL1A2, COL3A1, or COL5A2 collagen genes are not responsible for mitral valve prolapse / A. M. Henney et al. // British Heart J. 1989. - Vol. 61. - P. 292-299.

210. Genotype and phenotype analysis of 171 patients referred for molecular study of the fibrillin-1 gene FBN1 because of suspected Marfan syndrome /

211. B. Loeys et al. // Archives of Internal Medicine. 2001. - Vol. 161. - P. -2447-2454.

212. Glantz, S. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. /

213. C. Гланц. М., 1999. - 459 с.

214. Glesby, М. J. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum / M. J. Glesby, R. E. Pyentz // J.A.M.A. 1989. - Vol. 262. - P. 523-528.

215. Grahame, R. Heritable disorders of connective tissue / R. Grahame // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000. - Vol.14. - P. 345-361.

216. Grahame, R. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJFIS) / R. Grahame, H. A. Bird, A. Child // J. of Rheumatol. 2000. - Vol. 27. - P. 1777-1779.

217. Guidelines on the management of valvular heart disease: the task force on the management of valvular heart disease of the European society of cardiology / A. Vahanian et al. // Eur. Heart J. 2007. - Vol. 28. - P. 230-268.

218. Hayek, E. Mitral valve prolapse / E. Hayek, C. N. Gring, B. P. Griffin // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 507-518.

219. Hayek, E. Mitral valve prolapse: old beliefs yield to new knowledge / E. Hayek, B. Griffin // Cleve Clin. J. Med. 2002. - Vol. 69. - P. 889-896.

220. Hermann, M. Endothelial dysfunction: the crux of the cardiovascular disease continuum / M. Hermann, T. F. Liischer // Medicographia. 2006. - Vol. 28. -P. 318-325.

221. HLA antigens and primary prolapse of the mitral valve / I. Rybar, V. Bosak, V. Rus, M. Ondrasik // Vnitr. Lek. 1998. - Vol. 35. - P. 645-649

222. Hulkkonen, J. A rare allele combination of the interleukin-1 gene complex is associated with high interleukin-1 beta plasma levels in healthy individuals / J. Hulkkonen, P. Laippala, M. Hurme // Eur. Cytokine Netw. 2000. - Vol. 11.-P. 251-255.

223. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-alpha) and essential hypertension / L.E. Bautista, L.M. Vera, I.A. Arenas, G. Gamarra // J. Hum. Hypertens. 2005. - Vol. 19. -P. 149-154.

224. Influence of autonomic nervous system on electrolyte abnormalities in children with mitral valve prolapse / W. Bobkowski et al. // Pol. Merkuriusz. Lek. 2003. - Vol. 14. - P. 220-223.

225. Influence of hypoxia on nitric oxide synthase activity and gene expression in children with congenital heart disease. A novel pathophysiological adaptive mechanism / C. R. Ferreiro et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 2272-2276.

226. Infusion on the expression and function of NAD(P)H oxidase and component / H. Mollnau et al. // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - C. 58-65.

227. Interleukin-4 and interleukin-10 modulate nuclear factor kappa В activity and nitric oxide synthase-2 expression in Theilers virus-infected brain astrocytes / E. Molina-Holgado et al. // J. Neurochem. 2002. - Vol. 86. - P. 1242-1252.

228. James, P. A. Familial mitral valve prolapse associated with short stature, characteristic face, and sudden death / P. A. James, S. Altimos, J. R. Skinner // Am. J. Med. Genet. 2003. - Vol. 119. - P. 32-36.

229. Joint hypermobility in primary mitral valve prolapse patients / M. Ondrasik, I. Rybar, V. Rus, V. Bosak// Clin. Rheumatol. 1988. - Vol. 7. - P. 69-73.

230. Joint laxity and the benign joint hypermobility syndrome in students and professional ballet dancers / M. McCormack, J. Briggs, A. Hakim, R. Grahame //J. Rheumatol. 2004. - Vol. 31. - P. 173-178.

231. Judge, D. P. Marfan's syndrome /D. P. Judge, H. C. Dietz // Lancet. 2005. -Vol. 366.-P. 1965-1976.

232. Kaartinen, V. Fibrillin controls TGF-beta activation / V. Kaartinen, D. War-burton//Nature Genet. 2003. - Vol. 33. - P. 331-332.

233. Khan, R. Fibrosis in heart disease: understanding the role of transforming growth factor-(31 in cardiomyopathy, valvular disease and arrhythmia / R. Khan, R. Sheppard // Immunology. 2005. - Vol. 118. - P. 10-24.

234. Kitlinski, M. Evaluation of magnesium cation levels in serum of patients with mitral valve prolapse syndrome / M. Kitlinski, E. Konduracka // Folia Med. Cracov. 2000. - Vol. 47. - P. 17-24.

235. Koester, M. C. Review of sudden cardiac death in young athletes and prepar-ticipation cardiovascular screening / M. C. Koester // J. Athl. Train. 2001. -Vol. 36. - P. 197-204.

236. Kumar, P. D. Is mitral valve prolapse a manifestation of adolescent growth spurt? / P. D. Kumar // Med. Hypothes. 2000. - Vol. 54. - P. 189-192.

237. Lancellotti, P. Long term outcome of patients with heart failure and dynamic mitral regurgitation / P. Lancellotti, P. Gerard, L. A. Pierard // Eur. Heart J. -2005. Vol. 26. - P. 1528-1532.

238. Lau, E. W. Functional ventricularisation of the left atrium severe mitral valve prolapse paradoxically resulting in minimal regurgitation / E. W. Lau, N. Prasad // Eur. J. Echocardiogr. - 2004. - Vol. 5. - P. 82-85.

239. Lebrun, F. Quantitation of functional mitral regurgitation during bicycle exercise in patients with heart failure / F. Lebrun, P. Lancellotti, L. A. Pierard // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 38. - P. 1685-1692.

240. Left ventricular dysfunction in clinical practice: relative mitral valve regurgitation as strong independent predictor of long-term mortality / C. Bergmeier et al. // Circulation. 2000. - Vol. 21. - P. 536-538.

241. Lijnen, P. Transforming growth factor-beta 1-induced collagen production in cultures of cardiac fibroblast is the result of the appearance of myofibroblasts / P. Lijnen, V. Petrov // Meth. Find Exp. Clin. Pharmacol. 2002. - Vol. 24. -P. 333-344.

242. Lind, L. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension a review / L. Lind, S. Grantsam, J. Millgard // Blood Pressure. - 2000. - Vol. 9. - P. 415.

243. Localization of mitral valve prolapse zones with multiplane trans-esophageal echocardiography / S. Russel et al. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2004. -Vol. 97.-P. 101-107.

244. Luethviksson, B. R. Transforming growth factor-beta as a regulator of site-, specific T-cell inflammatory response / B. R. Luethviksson, B. Gunnlaugs-dottir / Scand. J. Immunol. 2003. - Vol. 58. - P. 129-138.

245. Mapping of a first locus for autosomal dominant myxomatous mitral valve prolapse to chromosome 16pl 1.2—pl2.1 / S. Disse et al. // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 65. - P. 1242-1251.

246. Marie, P. J. FGF and FGFR signaling in chondrodysplasias and craniosynos-tosis / P. J. Marie, J. D. Coffin, M. M. Hurley // J. Cell. Biochem. 2005. -Vol. 96. - P. 888-896.

247. McKusick, V. A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorder // OMIM: Офиц. сайт. 2007. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM/(28.02.2007).

248. Mitral regurgitation induced by congenital absence of the commissural chordae tendineae / S. Ohkawa et al. // J. Cardiol. 1994. - Vol. 24 (38). -P. 29-39.

249. Mitral valve prolapse and atrial septal aneurysm: an evaluation in the Fra-mingham Heart Study / L. A. Freed et al. // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89.-P. 1326-1329.

250. Mitral valve prolapse in healthy relatives of patients with pseudoxanthoma elasticum / P. Rubegni et al. // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 85. - P. 12681271.

251. Mitral valve prolapse in the general population: the benign nature of echo-cardiographic features in the Framingham Heart Study / L. A. Freed et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. - Vol. 40. - P. 1298-1304.

252. Mitral valve prolapse, arrhythmis and sudden death / J. P. Fauchier et al. // Arsh. Mai. Coeur. Vaiss. 2000. - Vol. 93. - P. 1541-1547.

253. Modulation of endothelium-dependent flow-mediated dilatation of the brachial artery by sex and menstrual cycle / M. Hashimoto et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 3431-3435.

254. New locus for autosomal dominant mitral valve prolapsed on chromosome 13: clinical insights from genetic studies / F. Nesta et al. // Circulation. -2005. Vol. 112. - P. 2022-2030.

255. Noninvasive study of endothelial function in white coat hypertension / J. Gomez-Cerezo et al. //Hypertension. 2002. - Vol. 40. - P. 304-309.

256. O'Rourke, R. A. Syndrome of mitral valve prolapse / R. A. O'Rourke // Valvular Heart Desease / eds. J. S. Alpert, J. E. Dalen, S. H. Rahimtoola. New York, 2000.-P. 157-182.

257. O'Shea, J. C. Ambulatory blood pressure monitoring: which arm? / J. C. О'Shea, M. B. Murphy // J. Hum. Hypertens. 2000. - Vol. 14. - P. 227-230.

258. Oti, M. The modular nature of genetic diseases / M. Oti, H.G. Brunner // Clin. Genetics. -2006. Vol. 71.-P. 1-11.

259. Otto, С. M. Clinical practice. Evaluation and management of chronic mitral regurgitation / С. M. Otto // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 740746.

260. Outcome of watchful waiting in asymptomatic severe mitral regurgitation / R. Rosenhek et al. // Circulation. 2006. - Vol. 113. - P. 2238-2244.

261. Pathology and histochemistry of mitral valve prolapse / C. Watanabe et al. // J. Cardiol. 1993. - Vol. 23. - P. 69-77.

262. Petrov, V. V. Stimulation of collagen production by transforming growth factor-beta during differentiation of cardiac fibroblasts to myofibroblasts / V. V. Petrov, R. H. Fagard, P. J. Lijnen / Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 258-263.

263. Pietzak, M. Antigeny zgoduosci trankowei HLA u chorych z zespotem wy-padania platka zastawki mitralnej / M. Pietzak, A. Zebrowski, M. Krzemins-ka-Pakula // Kard. Pol. 1988. - Vol. 31. - P. 593-597.

264. Playford, D. Mitral valve prolapse: time for a fresh look / D. Playford, A. E. Weyman // Rev. Cardiovasc. Med. 2001. - Vol. 2. - P. 73-81.

265. Potential panic disorder syndrome: clinical and genetic linkage evidence / M. M. Weismann et al. // Am. J. Med. Genet. 2000. - Vol. 96. - P. 24-35.

266. Prevalence of mitral valve prolapse in Stickler syndrome / N. Ahmad et al. // Am. J. Med. Genet. 2003. - Vol. 116A. - P. 234-237.

267. Pyeritz, R. E. The Marfan syndrome / R .E. Pyentz // Annu. Rev. Med. -2000.-Vol. 51.-P. 481-510.

268. Recommendations for physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular diseases / B.J. Maron et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 2807-2816.

269. Regulation of cytokine-induced nitric oxide synthesis by asymmetric dime-thylarginine: role of dimethylarginine dimethylaminohydrolase / S. Ueda et al. // Circulat. Res. 2003. - Vol. 92. - P. 226-233.

270. Ricci, S. Embolism from the heart in the young patient: a short review / S. Ricci //Neurol. Sci. 2003. - Vol. 24. - P. 13-14.

271. Role of elastin polymorphisms in panic disorder / R. A. Philibert et al. // Am. J. Med. Genet. 2003. - Vol. 117. - P. 7-10.

272. Role of Smad4 on TGF-beta-induced extacellular matrix stimulation on me-sangial cells / K. Tsuchida et al. // Kidney Int. 2003. - Vol. 63. - P. 20002009.

273. Rubin, D. Familial heart valve disorder is not related to autonomy, social interaction style, or family dynamics / D. Rubin, H. Day // Percept, motor skills. 1998.-Vol. 77. - P. 54.

274. Sagripanti, A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium // A. Sagripanti, A. Carpi // Biomed. Pharmacother. 2000. -Vol. 54.-P. 107-111.

275. Sakai, L. Y. A repord on the 3rd Workshop on Heritable Disorders of Connective Tissue / L. Y. Sakai, P. H. Byers, F. Ramirez // Matrix Biol. 2002. -Vol. 21.-P. 7-13.

276. Sakamoto, S. Mitral valve prolapse / S. Sakamoto // Nippon Rinsho. 2005. -Vol. 63.-P. 1195-1200.

277. Schmeisser, A. Mitral valve prolapse / A. Schmeisser, F.A. Flachskampf // Z. Kardiol. 2000. - Vol. 89. - P. 349-353.

278. Schwartz, M. Protective autoimmunity against the enemy within: a paradigm shift / M. Schwartz // Natural autoimmunity in physiology and pathology: abstracts of the 1st Moscow International Conference / Moscow, 2005 P. 31-32.

279. Shima, Н. Increased expression of fibroblast growth factors in segmental renal dysplasia / H. Shima, H. Tazawa, P. Puri // Pediatr. Surg. Int. 2000. -Vol. 16.-P. 306-309.

280. Shinoda, С. Interleukin-1 beta, interleukin-6, and tissue inhibitor of metallo-proteinase-1 in the synovial fluid of the temporomandibular joint with respect to cartilage destruction / C. Shinoda, S. Takaku // Oral Dis. 2000. -Vol. 6.-P. 331-334.

281. Shum, L. The life cycle of chondrocytes in the developing skeleton / L. Shum, G. Nuckolls // Arthritis. Res. 2002. - Vol. 4. - P. 94-106.

282. Simon, A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J. C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - Vol. 54. - P. 211-217.

283. Skonmal, M. Concomitant diseases in primary joint hypermobility syndrome / M. Skonmal, G. Haberhaner, H. Mayr // Med. Klin. 2004. - Vol. 99 - P. 5989-5990.

284. Soler-Soler, J. Worldwide perspective of valve disease / J. Soler-Soler, E. Galve // Heart. 2000. - Vol. 83. - P. 721-725.

285. Sowinski, К. M. Endothelial function and dysfunction / К. M. Sowinski // Medscape Pharmacist. 2000. - Vol. 25. - P. 12.

286. Stefanadis, C. Mitral valve prolapse: the merchant of Venice or much ado about nothing? / C. Stefanadis, P. Toutouzas // Eur. Heart J. 2000. - Vol. 21.-P. 255-258.

287. TGF-betal induces proliferation in human renal fibroblasts via induction of basic fibroblast growth factor (FGF-2) / F. Strutz et al. // Kidney Int. -2001. Vol. 59. - P. 579-592.

288. TGF-beta-dependent pathogenesis of mitral valve prolapse in a mouse model of Marfan syndrome / С. M. Ng et al. // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114. -P. 1586-1592.

289. The cardiac valve interstitial cell / P. M. Taylor et al. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2003. - Vol. 35. - P. 113-118.

290. The cellular and molecular basis of heart failure in regurgitates valvular diseases: the myocardial extracellular matrix as a building block for future therapy / J.S. Borer et al. // Advan. Cardiol. 2002. - Vol. 39. - P. 7-14.

291. The genetic basis of the joint hypermobility syndromes / F. Malfait, A. J. Hakim, A. De Paepe, R. Grahame // Rheumatology. 2006. - Vol. 45. - P. 502-507.

292. The relationship between echocardiographic features of mitral valve and elastic properties of aortic wall and Beighton hypermobility score in patients with mitral valve prolapse / M. Yazici et al. // Jpn. Heart J. 2004. - Vol. 45. - P. 447-460.

293. The site of mitral valve prolapse is a predictor of atrial fibrillation / K. Ohki et al. // Am. J. Cardiol. 2001. - Vol. 88. - P. 811-813.

294. Theal, M. Prevalence of mitral valve prolapse in ethnic groups / M. Theal, K. Sleik // Anand. S. Can. J. Cardiol. 2004. - Vol. 20. - P. 511-555.

295. Transforming growth factor-beta-1 hyperexpression in African-American hypertensives: a novel mediator of hypertension and/or target organ damage / M. Suthanthiran et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. 2000. - Vol. 97. - P. 34793484.

296. Triezenberg, D. When should patients with mitral valve prolapse get endocarditis prophylaxis? / D. Triezenberg, J. Helmen, M. Pearson // Fam. Pract. -2004.-Vol. 53.-P. 223-228.

297. Tse, H.F. Relation between mitral regurgitation and platelet activation / H.F. Tse, C.P. Lau, G. Cheng // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 30. - P. 1813-1818.

298. Type V collagen controls the initiation of collagen fibril assembly / R. J. Wenstrup et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P.53331-53337.

299. Usefulness of transthoracic freehand three-dimensional echocardiography for the evaluation of mitral valve prolapse / K. Abo et al. // J. Cardiol. 2004. -Vol.43.-P. 17-22.

300. Valvular myofibroblast activation by transforming growth factor-beta: implications for pathological extracellular matrix remodeling in heart valve disease / G. A. Walker et al. // Circ. Res. 2004. - Vol. 95. - P. 253-260.

301. Vaughan, M. B. Transforming growth factor-beta 1 promotes the morphological and functional differentiation of the myofibroblasts / M. B. Vaughan, E. W. Howard, J. J. Tomasek // Exp. Cell. Res. 2000. - Vol. 257. - P. 180-189.

302. Verrecchia, F. Identification of novel TFG-beta/Smad gene targets in dermal fibroblasts using a combined cDNA microarray/promoter transactivation approach / F. Verrecchia, M. L. Chu, A. Mauviel // J. Biol. Chem. 2001. -Vol. 276.-P. 17058-17062.

303. Von Willebrand factor and mitral valve prolapse / P. Froom et al. // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 60. - P. 230-231.

304. Wang, H. L. A clinical analysis of 70 cases of infective endocarditis / H. L. Wang, R. Y. Sheng // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2004. - Vol. 43. - P. 33-36.

305. Ward, C. A relation between HLA antigens and clinical features in patients with acquired valvular heart disease / C. A. Ward, K. Gelsthorpe, R. W. Doughty // Immunology. 2000. - Vol. 110. - P. 675-677.

306. Wells, R. G. TGF-beta signaling pathways / R. G. Wells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. G845-850.

307. Weyman, А. Е. Marfan syndrome and mitral valve prolapse / A. E. Weyman, M. Scherrer-Crosbie // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114. - P. 1543-1546.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции диплазии соединительной ткани

Автореферат диссертации по медицине на тему Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции диплазии соединительной ткани

Оглавление диссертации Гладких, Наталья Николаевна :: 2009 :: Ставрополь

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Гладких, Наталья Николаевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции диплазии соединительной ткани"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гладких, Наталья Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций