Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА С РАННИХ СРОКОВ БЕРЕМЕННОСТИ, ИНИЦИИРОВАННОЙ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМИ РЕПРОДУКТИВНЫМИ ТЕХНОЛОГИЯМИ:ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РИСКА

ДИССЕРТАЦИЯ
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА С РАННИХ СРОКОВ БЕРЕМЕННОСТИ, ИНИЦИИРОВАННОЙ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМИ РЕПРОДУКТИВНЫМИ ТЕХНОЛОГИЯМИ:ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РИСКА - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА С РАННИХ СРОКОВ БЕРЕМЕННОСТИ, ИНИЦИИРОВАННОЙ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМИ РЕПРОДУКТИВНЫМИ ТЕХНОЛОГИЯМИ:ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РИСКА - тема автореферата по медицине
Трапезникова, Юлия Михайловна Челябинск 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.01
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА С РАННИХ СРОКОВ БЕРЕМЕННОСТИ, ИНИЦИИРОВАННОЙ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМИ РЕПРОДУКТИВНЫМИ ТЕХНОЛОГИЯМИ:ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РИСКА

На правах рукописи

4849949

Трапезникова Юлия Михайловна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА С РАННИХ СРОКОВ БЕРЕМЕННОСТИ, ИНИЦИИРОВАННОЙ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМИ РЕПРОДУКТИВНЫМИ ТЕХНОЛОГИЯМИ: ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РИСКА

14.01.01. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 июн 2011

Челябинск -2011

4849949

Работа выполнена в Федеральное государственное учреждение «Научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Башмакова Надежда Васильевна

Обоскалова Татьяна Анатольевна Кулавский Василий Агеевич

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_ 2011 года в

часов на заседании Диссертационного совета Д208.117.01 при Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « ^¿¿й,^_2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Казачкова Элла Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Появление и распространение методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) открывает новые возможности решения медико-демографической проблемы снижения рождаемости в России. Государственная поддержка программ ВРТ способствует совершенствованию используемых в России технологий, расширению их спектра, распространению в регионах и повышению эффективности применения.

По данным отчета Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ), 2007, в настоящее время в России существует более 70 центров ВРТ, которые выполняют более 26 тысяч циклов в год. При этом частота наступления беременности при использовании процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) составляет 34,1% на цикл, 35,2% на пункцию, 38,0% на перенос эмбриона. При подключении технологии интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) частота наступления беременности составляет соответственно 32,2%, 33,1%, 35,9%. Родами в сроках 28 недель и более заканчивается 78,6% беременностей, абортами - 17,9% беременностей, в 1,9% случаев диагностируется эктопическая беременность.

Развитие вспомогательных технологий обеспечивает расширение возрастных границ, спектра соматической и репродуктивной патологии пациентов, наступление беременности для которых стало возможным. При этом частота гестационных осложнений после ВРТ остается высокой.

Частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет, по данным работ В.И. Кулакова и соавт., 2005, 69-94%, отслойка хориона имеет место в 18-26%. По результатам исследований В.Е. Радзинского и соавт., 2009, частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 62,5% при трубно-перитонеальном бесплодии, 94,3% при эндокринном бесплодии.

Плацентарная недостаточность, по данным российских авторов, составляет во втором триместре 12-19%, в третьем триместре - 6-9%, при этом ЗВРП отмечена во втором триместре в 10-13%, в третьем триместре - в 2-6% случаев [В.И.Кулаков и соавт., 2005]. По данным зарубежных исследователей, задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) отмечена в 3,6% случаев после ЭКО, в 1,4-7,4% случаев после ЭКО+ИКСИ, в 10,3% случаев после переноса криоэмбрионов; при этом частота ЗВРП при спонтанной беременности составляла 0,5-l%[De Geyter С., 2006; Knoester М., 2008].

В настоящее время беременность, наступившая в результате применения ВРТ, рассматривается как состояние высокого риска развития первичной плацентарной недостаточности. Предпосылками к ее формированию считаются чрезмерное и длительное использование гормонов при индуцированной беременности, изменения в системе гемостаза, наблюдающиеся у 92,3% беременных после ЭКО [Т.НЛысая, 2002; Т.Ю.Иванец, 2004; Т.А.Назаренко, 2008].

Общепризнанной является точка зрения о закладке основы формирования плацентарной недостаточности в ранних сроках беременности, при этом в литературе отсутствует единое представление о предпосылках, механизмах и методах прогноза ее развития.

Современные ультразвуковые технологии позволяют выявлять не только критические для развития ранней беременности состояния, но и информативные маркеры ее дальнейшего осложненного течения. Метод трансвагинального ультразвука, по замечанию М.В. Медведева, 2007, открывает новые возможности в пренатальной диагностике и дает начало качественно новому направлению - ультразвуковой эмбриологии.

Так, по данным разных авторов, факторами прогноза неблагоприятного исхода беременности являются такие наблюдения, как прогрессирующее снижение копчико-теменного размера (КТР) эмбриона в сочетании с уменьшением объема плодного яйца, раннее маловодие, отслойка плодного яйца с формированием ретрохориальных гематом, изменение структуры хориона. У пациенток, беременность которых осложнилась ранней задержкой развития плода, но была пролонгирована до доношенного срока, дети при рождении имели низкую массу тела и различные отклонения в состоянии здоровья [В.Г.Анастасьева, 1997; А.Н.Стрижаков, 2007].

При значительных успехах в изучении проблемы ультразвукового мониторинга ранних сроков беременности в и его роли в прогнозе исхода не достигнуто единства мнений по поводу критериев прогноза. Концепция первичного происхождения и ранней клинической манифестации плацентарной недостаточности после ВРТ обусловливает необходимость дальнейшего изучения закономерностей течения первого триместра беременности, тактики его ведения и поиска информативных методов прогноза исхода.

Цель исследования

Повысить эффективность прогноза задержки внутриутробного развития плода в период становления фетоплацентарного комплекса у беременных после вспомогательных репродуктивных технологий на основе изучения предпосылок и механизмов ее формирования.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинического течения и исходов одноплодных беременностей пациенток после вспомогательных репродуктивных технологий в зависимости от массо-ростовых показателей детей при рождении, выявить клинико-анамнестические факторы риска формирования задержки внутриутробного развития плода.

2. Изучить характер изменения гормонов беременности и системы гемостаза на протяжении первого и начала второго триместров беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, выявить прогностически значимые особенности у беременных с последующим формированием задержки внутриутробного развития плода.

3. Определить прогностически важные для исхода беременности параметры ультразвукового исследования на протяжении первого и начала

второго триместров гсстации, инициированной методами вспомогательных репродуктивных технологий, выявить характерные изменения в подгруппе беременных со сформировавшейся в дальнейшем задержкой внутриутробного развития плода.

4. Изучить морфо-функциональные особенности фето-плацентарного комплекса в динамике гестационного процесса при беременности, наступившей в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, обобщить и проанализировать характерные изменения, наблюдающиеся при задержке внутриутробного развития плода.

5. Разработать и обосновать способ прогноза плацентарной недостаточности у беременных после вспомогательных репродуктивных технологий на основе информативных маркёров задержки внутриутробного развития плода, выявляемых методами объективного исследования в течение первого и начала второго триместров беременности.

Научная новизна

Проведена комплексная дифференцированная клинико-лабораторная оценка течения и исходов одноплодных беременностей, наступивших в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, в зависимости от массо-ростовых показателей детей при рождении, определены информативные диагностические маркеры задержки внутриутробного развития плода в ранних сроках.

Систематизированы основные морфо-функциональные признаки плацентарной недостаточности при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий с исходом в задержку внутриутробного развития плода.

На основе анализа выявленных факторов формирования задержки развития плода разработаны правила ее прогноза для каждой недели одноплодной беременности с 6 по 17 включительно, позволяющие составить прогноз вероятности формирования данного осложнения беременности после вспомогательных репродуктивных технологий последовательно для каждой недели данного диапазона на основе определяемых в данном сроке параметров ультразвукового исследования и коагулограммы.

Практическая значимость

Разработана система прогноза задержки внутриутробного развития плода в ранних сроках беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, состоящая из комплекса правил, включающих параметры ультразвукового исследования (объем хориона/плаценты, систоло-диастолическое соотношение, индекс резистентности в правой и левой маточных артериях) и коагулограммы (фибриноген, активированное парциальное тромбопластиновое время), позволяющая на доклиническом этапе выявлять пациенток, составляющих группу риска формирования задержки внутриутробного развития плода, и своевременно проводить комплекс профилактических мероприятий.

Применение данной системы основано на использовании конкретного правила для каждой недели первого и начала второго триместров беременности для расчёта вероятности дальнейшего формирования задержки внутриутробного развития плода.

Эффективность применения данной системы обусловлена возможностью объективного прогноза задержки внутриутробного развития плода в ранние сроки и дифференцированного подхода к дальнейшему ведению беременности.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику

По теме исследования опубликовано 8 печатных работ, из них журнальные статьи - 4 (в том числе 4 - в журналах, входящих в рекомендованный ВАК перечень научных изданий, общий объем 25 страниц, авторский вклад - 70%); материалы конференций - 4 (общий объем - 11 страниц, авторский вклад - 50%).

Основные результаты исследования доложены на заседаниях Учёного Совета ФГУ «НИИ ОММ» Минздравсоцразвития России, конференции с международным участием «Перинатальные аспекты вспомогательных репродуктивных технологий» (Екатеринбург, 2008), II Международной конференции «Ранние сроки беременности» (Москва, 2009), 1 Съезде акушеров-гинекологов Урала с международным участием (Екатеринбург, 2009).

По материалам работы разработана и утверждена медицинская технология «Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий» (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/443 от 31.12.2010 г.), поданы заявки на изобретение «Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий», «Способ прогноза задержки внутриутробного развития плода во втором триместре беременности после вспомогательных репродуктивных технологий», приоритетные справки №№2010129725/14, 2010129673/15 от 15.07.2010 г. Материалы работы использованы при чтении лекций на циклах повышения квалификации врачей акушеров-гинекологов УФО. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Беременность после вспомогательных репродуктивных технологий относится к состояниям высокой степени риска развития плацентарной недостаточности, обусловленного как нарушениями соматического и репродуктивного здоровья, лежащими в основе бесплодия, так и применением методов вспомогательных репродуктивных технологий.

2. Ранние сроки беременности после вспомогательных репродуктивных технологий характеризуются клинически осложненным течением, увеличением содержания хорионического гонадотропина, эстрадиола и прогестерона, а также повышением свертывающего потенциала крови и несоответствием органометрических параметров развивающейся плаценты гестационному сроку, более выраженных у

беременных с последующим формированием задержки внутриутробного развития плода.

3. Срок манифестации задержки внутриутробного развития плода, дальнейшее течение и исход беременности морфологически определяются соотношением степени выраженности аномалий структурных компонентов последа и его компенсаторно-приспособительных возможностей.

4. Результаты исследования позволяют сформировать комплекс правил прогноза задержки внутриутробного развития плода после вспомогательных репродуктивных технологий в I и начале II триместров беременности, основанных на данных ультразвукового исследования и коагулограммы, расчет которых индивидуален для каждой недели беременности с 6 по 17 включительно.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 20 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций.

Список литературы включает 183 литературных источника, в том числе 83 отечественных и 100 зарубежных.

Материал и методы исследования

Клиническое наблюдение и обследование пациенток проводилось в научно-поликлиническом отделении, в акушерских и гинекологической клиниках ФГУ «НИИ ОММ» Минздравсоцразвития России.

Проведено сплошное когортное контролируемое исследование, в результате которого сформированы две группы: основная и контрольная.

Основную группу составили 160 пациенток с одноплодной беременностью, наступившей в результате применения методов ВРТ, наблюдавшихся и родоразрешениых в клиниках института в период 20062010 гг. При этом 98 женщин получили стандартное обследование, предусмотренное протоколом наблюдения категории беременных группы высокого риска; 62 пациентки прошли углубленное обследование трех-четырехкратно (в зависимости от срока первичного обращения) с 6-8 по 1617 недель с интервалом три недели, во время которого выполнялось расширенное ультразвуковое исследование с расчетом объема хориона и определением показателей резистентности кровотока в маточных артериях, проводились исследования гормонального статуса, включающего эссенциальные гормоны беременности (ХГЧ, эстрадиол, прогестерон), и анализ коагулограммы.

Контрольную группу составила 31 пациентка со спонтанно наступившей одноплодной беременностью, находившаяся под непосредственным наблюдением с ранних сроков беременности и также получившая углубленное обследование по единому стандарту с пациентками основной группы.

Критерием включения в основную группу являлось наличие одноплодной беременности, наступившей в результате применения ВРТ. Критерием включения в контрольную группу являлось наличие спонтанно наступившей одноплодной беременности и отсутствие у пациентки значимых репродуктивных и соматических заболеваний.

Критерием исключения из обеих групп являлось многоплодие.

Внутри основной группы ретроспективно выделена подгруппа пациенток, течение беременности которых осложнилось задержкой внутриутробного развития плода (ЗВРП), подтвержденной при оценке ребенка после родов; данные пациентки объединены в подгруппу «ЗВРП» -19 женщин (11,88%).

Оставшаяся часть пациенток основной группы объединена в подгруппу «без ЗВРП» - 141 женщина (88,12%).

Диагноз задержки внутриутробного развития у новорожденного устанавливался неонатологом на основании сопоставления параметров его физического развития с долженствующими параметрами для его гестационного возраста; при этом использовались оценочные таблицы. Диагностической считалась величина массы тела как интегрального показателя размеров новорожденного ниже 2 или более стандартных отклонений (или на уровне 10-го центиля и ниже).

Структура групп приведена на рисунке 1.

Рис. 1. Структура исследуемых групп женщин.

Этапы исследования.

I этап. Формирование групп.

II этап. Изучение становления фетоплацентарного комплекса в первом и начале второго триместров методами гормонального, гемостазиологического и ультразвукового исследования.

III этап. Морфологическое исследование.

В процессе выполнения морфологического исследования был проанализирован материал двух соскобов полости матки, выполненных по поводу самопроизвольного прерывания беременности малых сроков; плода, последа и соскоба полости матки от прервавшейся беременности в сроке 1516 недель гестации; 30 последов от беременностей, завершившихся рождением живых детей.

IV этап. Математическая обработка данных.

Полученные в результате исследования данные обработаны математическими методами с целью поиска наиболее информативных маркеров осложнения беременности задержкой внутриутробного развития плода.

V этап. Разработка правил прогноза.

На основе выявленных для конкретного срока наиболее информативных, чувствительных и специфичных параметров, свидетельствующих о возможном формировании задержки внутриутробного развития плода дальнейшем, разработан комплекс правил прогноза задержки внутриутробного развития плода для каждой недели одноплодиой беременности после ВРТ с 6 по 17 включительно.

Дизайн исследования представлен на рисунке 2.

Рис. 2. Дизайн исследования.

Клинические методы

В процессе выполнения исследования для каждой пациентки составлялась статистическая карта, включавшая основные данные анамнеза, а также применялись методы общеклинического обследования беременных женщин.

Лабораторные методы исследования

Методы исследования гормонального профиля

В сыворотке крови проводилось определение уровня гормонов беременности: эстрадиола (Еу, прогестерона (П), хорионического гонадотропина (ХГЧ). Исследование гормонального статуса проводили 3-4-кратно у одной пациентки (в зависимости от срока ее первичного обращения) в сроки 6-9; 10-13; 14-17 недель.

Исследования проводились методом твердофазного иммуноферментного анализа. Использовались наборы реагентов: AxSYM Estradiol, AxSYM Progesterone AxSYM, Total ß-hCG, Abbott Laboratories, USA.

Методы исследования системы гемостаза

В работе использовался набор тестов, отражающих состояние основных компонентов системы гемостаза: тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного, естественных антикоагулянтов и фибринолиза.

Подсчет количества тромбоцитов в крови проводился с использованием микроскопа "Standart-20" (Германия). Каолиновое время свертывания крови регистрировалось по методу Margolis.

Определение фибриногена проводилось автоматизированным хронометрическим методом по Клаусу. Принцип метода: оценка времени свертывания цитратной плазмы избытком высокоактивного тромбина. Время свертывания при этом зависит от концентрации фибриногена в плазме, которую определяют по калибровочному графику.

Определение тромбинового времени и концентрации свободного гепарина в крови и плазме проводилось по методу A.A.Sharp и M.J.Eggleton. Время Vura - по методу R.C.Vuran.

Определение активированного парциального тромболластинового времени (АПТВ) и протромбинового времени проводилось автоматизированным способом с помощью коагулометра CL - 4, "Bchnk Electronic" (Германия).

Наличие активации фибринолиза определялось экспресс-методом в условиях искусственной блокады эпсилон-аминокапроновой кислотой по методу В.А.Суханова и соавт. с помощью гемокоагулографа ГКГ М4-02 (Украина).

Гистологические методы исследования состояния фетоплацентарного комплекса

Морфологическое исследование последового материала осуществлялось согласно «Морфологического стандарта исследования последов, регламентированного для лечебных учреждений V уровня -перинатальный центр», разработанного в отделении патоморфологии и цитодиагностики УНИИ охраны материнства и младенчества.

Для макроморфологического исследования последов проводился подсчёт и анализ так называемого плацентарно-плодного коэффициента (ППК). Данный коэффициент является интегральным показателем функциональных взаимоотношений в системе «мать-плацента-плод». При анализе рассчитанных величин ППК отказались от сравнения последних с усредненными показателями данного коэффициента, воспользовавшись табличными данными, предложенными Benirschke К., Kaufmann Р. (1990). Предложенные в данной таблице значения являются универсальными, что позволяют использовать их даже при наличии ЗВРП. Каждый табличный показатель ППК характерен для определенного гестационного срока. С увеличением срока беременности величина ППК уменьшается, т.к. по мере развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей и включения их в гомеостаз собственно плода, происходит ингибирование сопряженной функции в плаценте.

Для микроморфологического исследования последов применялся специальный морфометрический метод «топографического зондирования морфологических признаков» с подсчетом коэффициента распределения учтенных признаков (КРУП). Данный метод основан на регистрации определенных морфологических признаков в 10 полях зрения (об.40, ок.12) на парафиновых препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином. Подобным способом осуществлялось микроскопическое сканирование 50 полей зрения, по итогам которого подсчитывался коэффициент распределения учтенных признаков (КРУП) по формуле: КРУП= n/N, где п -частота выявленных признаков, а N - количество исследованных полей зрения.

Биофизические методы исследования состояния фетоплацентарного комплекса

Эхографическое исследование осуществляли при помощи ультразвукового прибора "ACUSON Antares", регистрационное удостоверение ФС №2005/1704 с использованием абдоминального конвексного датчика частотой 3,5-5,0 МГц, влагалищного датчика частотой 4,0-9,0 Мгц и цветного доплерометрического картирования с уровнем частотного фильтра 100 МГц.

Помимо стандартного протокола акушерского исследования в работе использовалась методика ультразвукового определения площади и объема полости матки и хориона (плаценты) в сроки до 16-17 недель гестации. Объемы определялись с использованием формулы эллипсоида:

V=7I/6ABC(cm3),

где А,В,С - максимальные длина, ширина и переднезадний размер.

Допплерометрия проводилась из абдоминального или влагалищного доступа (в зависимости от качества визуализации и срока беременности), проводилось измерение систоло-диастолического соотношения (S/D) и индекса резистентности (R¡) в маточных артериях.

Для оценки динамики роста плода и толщины плаценты использовались нормативные таблицы, предложенные М.В.Медведевым

(1996г.), а также таблицы Евростандарта (Hobbins, Nelson, Hohler /O'Brien, Hadlock). Зрелость плаценты определяли по критериям P. Grannum (1979г). Кардиотокография (КТГ) проводилась с помощью кардиотокографического многофункционального монитора RFT (Oxford).

Статистические методы исследования

Вычисления и статистическая обработка результатов выполнены с помощью программного пакета Microsoft Excel 2003 для Windows ХР. Результаты исследования предложены в виде данных итоговой статистики: М±ш, где M - среднее арифметическое, m - стандартная ошибка среднего значения. Достоверность различий между сравниваемыми группами определялись по парному t-критерию Стьюдента, критерию Хи-квадрат для бинарных признаков, различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Если признаки имели не количественные, а абсолютные значения, то применялись аналоги t-критерия: непараметрический U-критерий Манна-Уитни и критерий Краскелла-Уоллеса.

Связь между изучаемыми показателями оценивалась при помощи корреляционного, дискриминантного, регрессионного анализа с вычислением коэффициента Спирмена (R).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст пациенток основной группы составил 33,23±0,01 лет, контрольной группы - 32,33±3,21 лет. Средний возраст пациенток подгруппы ЗВРП достоверно не отличался от среднего возраста пациенток основной и контрольной групп (р>0,05). Первичное бесплодие встречалось в 69 случаях (43,13%), вторичное бесплодие - в 91 случае (56,87%) пациенток основной группы. Структура отягощающих факторов акушерского анамнеза повторнобеременных пациенток несколько шире представлена в основной группе, чем в контрольной; при этом частота встречаемости родов и медицинского аборта достоверно не отличается в основной группе по сравнению контрольной. Подгруппы основной группы сравнимы между собой по структуре акушерского анамнеза. Ведущим фактором бесплодия являлся трубно-перитонеальный, частота встречаемости его достоверно не отличалась в подгруппах основной группы (р>0,05), эндокринное бесплодие встречалось несколько реже и не отмечалось в подгруппе ЗВРП, при этом в подгруппе ЗВРП несколько более часто регистрировалось мужское бесплодие и несколько реже - неуточненное (р>0,05). В подавляющем большинстве случаев была применена технология ЭКО (у 100% пациенток подгруппы ЗВРП и 96,45% подгруппы без ЗВРП), при этом по показаниям, связанным с количеством и характеристиками полученных сперматозоидов и ооцитов, она была дополнена технологией ИКСИ в 5 случаях (26,32%) у пациенток подгруппы ЗВРП и в 19 случаях (13,48%) подгруппы без ЗВРП (р>0,05). В 5 случаях (3,55%) у пациенток подгруппы без ЗВРП была выполнена искусственная инсеминация. Подгруппы сравнимы между собой по частоте применения данных технологий (р>0,05).

В целом, спектр экстрагенитальной патологии несколько шире представлен в основной группе по сравнению с контрольной. Достоверные отличия между группами получены по частоте встречаемости артериальной гипертензии - 14 случаев (8,75±0,33%) в основной группе при отсутствии в контрольной (р<0,05), при этом четыре из них относились к подгруппе ЗВРП (21,05±9,61%), что достоверно чаще, чем в подгруппе без ЗВРП (р<0,05) и контрольной группе (р<0,01) - и ВСД по гипертоническому типу -встречалась в 13 случаях в основной группе (8,13±0,33%) при отсутствии в контрольной (р<0,05), при этом все случаи относились к подгруппе без ЗВРП (р<0,05). Частота эндокринной патологии в основной группе (39 случаев -24,38±0,41%) была достоверно выше, чем в контрольной группе (2 случая -6,45±1,61%), и в обеих подгруппах основной группы - выше, чем в контрольной группе (р<0,05, р<0,01). Увеличение частоты встречаемости прежде всего артериальной гипертензии и эндокринных нарушений в подгруппе ЗВРП, а также некоторых редких состояний (ангиомиолипома почки), свидетельствущих о высокой степени соматической отягощенности, укладывается в концепцию современных представлений об их патогенетической роли в формировании плацентарной недостаточности.

Течение ранних сроков беременности осложнялось угрозой выкидыша в основной группе достоверно чаще, чем в контрольной (р<0,01), при этом в большинстве случаев имели место кровянистые выделения (45,00%), в то время, как они отсутствовали в контрольной группе (р<0,01). Тенденция к осложненному течению беременности после ВРТ манифестирует рано и в первом триместре проявляется прежде всего симптомами угрозы выкидыша, имевшими место во всех случаях (100%) последующего развития ЗВРП в нашем исследовании. Сроки появления, продолжительность и степень выраженности кровянистых выделений не представляется возможным анализировать в прогностическом плане, а частота их встречаемости значимо не отличалась в исследуемых подгруппах.

В ряде случаев проявления компенсированной и субкомпенсированной плацентарной недостаточности у беременных после ВРТ имеются уже во втором триместре, при этом преждевременное созревание плаценты и нарушение маточно-плацентарного кровотока достоверно чаще встречаются в подгруппе пациенток с последующим развитием ЗВРП (р<0,01, р<0,05), в то время как маловодие часто является преходящим ультразвуковым симптомом; проявления собственно ЗВРП во втором триместре имелись у 15,79% пациенток из тех, у кого задержка развития плода была подтверждена при рождении.

Плацентарная недостаточность в третьем триместре у беременных после ВРТ проявлялась полным ультразвуковым симптомокомплексом, включающим в себя маловодие, преждевременное созревание плаценты и нарушение маточно-плацентарного кровотока, достоверно чаще встречавшихся в подгруппе пациенток с отставанием развития плода от гестационного срока (р<0,01, р<0,05), составивших 11,88% от всей группы беременных после ВРТ в нашем исследовании.

Задержка развития плода явилась одним из показаний к операции Кесарева сечения у беременных после ВРТ; все пациентки (100%) с данным осложнением беременности родоразрешены оперативным путем. Всего частота операции Кесарева сечения после ВРТ составила 79,47% и достоверно отличалась от контрольной группы (р<0,01).

При несколько более низком количестве ХГЧ в крови беременных после ВРТ в ранних сроках (6 недель) отмечен скачкообразный подъем его содержания в последующие несколько недель и тенденция к более высоким его значениям у беременных основной группы по сравнению с контрольной (в сроках 11-12, 14, 16-17 недель получены достоверные отличия, р<0,05). Отмечена значительная вариабельность величин концентрации гормона в обеих группах.

При исследовании уровня ХГЧ у беременных основной группы с сформировавшейся в последующем ЗВРП выявлен несколько более ранний и выраженный подъем концентрации гормона по сравнению с остальными беременными основной группы и контрольной группой (в сроке 7 недель получено достоверное различие, что совпадает со сроком манифестации клиники угрозы выкидыша у большинства пациенток).

Пик гормона у беременных с ЗВРП регистрировался в несколько более ранние сроки (7-9 недель), и в дальнейшем (в 10 недель) происходил несколько более ранний и выраженный спад концентрации.

При анализе динамики уровня эстрадиола у пациенток с сформировавшейся в дальнейшем ЗВРП выявлено некоторое снижение концентрации гормона в сроке 10 недель по сравнению с остальной частью беременных основной группы, совпадающее по времени с началом снижения ХГЧ у данной категории пациенток (в сроках 10 и 12 недель получены достоверные различия).

При оценке динамики содержания прогестерона обнаружено значительное повышение его концентрации у пациенток основной группы по сравнению с контрольной. Данная особенность описана в литературе и патогенетически обусловлена наличием гиперстимуляции яичников и приемом гормонов ряда гестагенов пациентками после ВРТ [Кулаков В.И., 2005]. Достоверные различия в содержании прогестерона получены в сроках 6, 7, 10, 15 недель (р<0,05). При этом отличия в сроках 6 и 7 недель могут быть связаны с влиянием гиперстимуляции, как и отличия содержания эстрадиола, в то время как в сроках 10 и 15 недель объяснение нахождения отличий данной причиной сомнительно, так как воздействие гиперстимуляции в этот период сводится к минимальному, и продукция прогестерона осуществляется преимущественно плацентой.

Было проведено мониторирование основных показателей системы гемостаза (количество тромбоцитов, уровень фибриногена, тромбиновое время (ТВ), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), международное нормализованное отношение (МНО), фибринолитическая активность (ФА)) 3-4-кратно у каждой пациентки основной и контрольной групп на протяжении периода плацентации (6-17 недель включительно). При

исследовании системы гемостаза выявлены признаки повышения ее свертывающего потенциала у пациенток основной группы и, особенно, подгруппы с последующим формированием ЗВРП, выраженные в относительном увеличении количества тромбоцитов, возрастании уровня фибриногена, укорочении показателей, характеризующих внутренний (ТВ, АПТВ, MHO) и внешний (MHO) пути коагуляционного звена гемостаза, несколько более низкой фибринолитической активности.

Нами проанализированы характер изменения объема хориона/плаценты, индекса резистентности и систоло-диастолического соотношения в маточных артериях у пациенток основной и контрольной групп. При анализе характера изменения объема хориона в основной и контрольной группах обнаружено закономерное его увеличение с ростом срока беременности. При этом, начиная с 9 недель гестации, величина объема хориона/плаценты в основной группе значительно превышала таковую в контрольной группе, имелись достоверные различия в сроках 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17 недель (р<0,05). При анализе динамики роста хориона/плаценты в основной группе выявлено значительное снижение его объема у пациенток подгруппы ЗВРП по сравнению с пациентками подгруппы без ЗВРП в соответствующие сроки, начиная с 8 недель беременности; достоверные отличия получены в сроках 8,9,11,12,13,15,16,17 недель (р<0,05, р<0,01). Динамика индекса резистентности маточных артерий на протяжении периода плацентации в основной и контрольной группах характеризовалась прогрессивным снижением его по мере возрастания срока беременности. При этом отмечалось некоторое увеличение показателя в сроке 79 недель, что совпадает с данными Т.А. Духиной, 2001, объясняющей наличие подъема сосудистой резистентности в сроке 8 недель «своеобразным ответом маточных артерий на пик первой волны инвазии трофобласта».

С целью подтвердить патогенетическое единство клинического течения беременности и описанных выше закономерностей изменения параметров гормонального профиля, гемостаза и ультразвукового исследования проведен корреляционный анализ их взаимосвязей. Основными параметрами, между которыми обнаружены сильные корреляционные взаимосвязи, являлись объем хориона, систоло-диастолическое соотношение и индекс резистентности в правой маточной артерии, локальный гипертонус и отслойка хориона, выявленные при ультразвуковом исследовании, уровень эстрадиола, количество тромбоцитов и клинические проявления угрозы выкидыша: болевой синдром и кровянистые выделения.

На основе анализа наиболее сильных корреляционных связей можно подтвердить ранее известные выводы о сопряженности изменений гормонального профиля (связанном прежде всего с наличием гиперстимуляции яичников) и системы гемостаза, а также клинических проявлений угрозы выкидыша. Кроме того, наличие взаимосвязи между динамикой объема хориона и показателей маточного кровотока, а также показателей маточного кровотока и уровней эстрадиола и тромбоцитов подтверждает патогенетическое родство происхождения и взаимообусловленность обнаруживаемых в данных системах изменений, а

также обоснование использования данных параметров с целью прогноза клинического течения беременности.

Структура корреляционных связей представлена на рисунке 3.

Рис. 3. Структура корреляционных связей в основной группе.

Было проведено морфологическое исследование двух соскобов полости матки, выполненных по поводу самопроизвольного прерывания беременности малых сроков, плода, последа и соскоба полости матки, полученных в результате самопроизвольного выкидыша в сроке 15-16 недель, 30 последов от родов живыми детьми. В ходе проведенных исследований материала самопроизвольных выкидышей ранних сроков был выявлен патоморфологический субстрат первичной плацентарной недостаточности - «грубые», практически повсеместные нарушения микроангиогенеза и ангиоархитектоники (отсутствие сосудов в ворсинах на всех уровнях ветвления), в исходе которых сформировалась морфологическая неполноценность ворсин. В случаях самопроизвольного прерывания беременности после ВРТ в I и начале II триместров выявлялись морфологические компоненты симптомокомплекса первичной плацентарной недостаточности. Мультифакториальные нарушения микроангиогенеза и микроангиоархитектоники фето-плацентарного комплекса на этапах его становления предопределили морфологическую неполноценность структурных компонентов ворсинчатого дерева и несоответствие его сроку гестации, что обусловливает полное отсутствие условий для развертывания КПР гравидарной системы. Данные нарушения на всех этапах его становления и «раннем» этапе созревания сочетаются с функциональной неполноценностью материнского кровотока. Проведено морфологическое исследование 30 последов от родов пациенток основной группы, закончившихся рождением живых дегей.

Кровянистые выделения

Болевой синдром

Согласно дизайна диссертационного исследования весь последовый материал был разделен на следующие подгруппы:

1. подгруппа последов от беременностей, течение которых осложнилось задержкой внутриутробного развития плода (п=7);

2. подгруппа последов от беременностей, в течение которых биометрические показатели внутриутробного плода соответствовали гестационному сроку (п=23).

При сравнении органометрических параметров последов исследуемых подгрупп (масса, площадь, объем) обнаружено, что последы от беременностей, закончившихся рождением детей с ЗВРП, достоверно отстают по всем основным характеристикам от последов, полученных в результате рождения детей с нормальными массо-ростовыми показателями (р<0,01).

В целом, анализ результатов макроморфологического этапа исследования последов позволяет заключить, что в подгруппе ЗВРП р1. Гепев^аШ диагностирована в большем количестве клинико-морфологических наблюдений - двух случаях (28,57%) - по сравнению с одним случаем (4,34%) в подгруппе без ЗВРП.

В большинстве случаев в подгруппах ЗВРП и без ЗВРП: 5 (71,42 %) и 10 (43,47%) соответственно - визуализировалось краевое прикрепление пуповины. Таким образом, в большинстве наблюдений (19 - 63,33%) диагностировался магистральный тип ветвления главных сосудистых стволов в хориальной пластинке.

В подгруппе без ЗВРП выявлена тенденция к увеличению количества клинико-морфологических случаев центрального прикрепления пуповины по сравнению с подгруппой ЗВРП (43,47% против 14,28%).

В подгруппе ЗВРП варианты бластопатий пуповины «сочетались» между собой. В подгруппе без ЗВРП варианты бластопатий пуповины носили как «изолированный» т.е. визуализировались на пуповинах с центральной локализацией, так и «сочетанный» характер.

В подгруппе ЗВРП «аномалии» плацентарного диска (р1. Гепеэ^аСае) «сочетались» с «аномалией» пуповины (краевая локализация), чего не наблюдалось в подгруппе без ЗВРП - р1. ГепевМа при наличии центральной локализации пуповины.

В подгруппе ЗВРП расчет величин ППК и сравнение их с унифицированными табличными данными позволили выявить следующую закономерность: величина ППК, характеризующая гестационный срок в каждом анализируемом наблюдении, не соответствовала аналогичному табличному показателю (100%). В подгруппе без ЗВРП данная тенденция наблюдалась в 95,65% клинико-морфологических наблюдениях.

В подгруппе ЗВРП в 57,14% наблюдений выявлена тенденция к своеобразному «несоответствию» величины ППК указанному сроку родоразрешения на 1-7 недель гестации, что было расценено как своеобразный морфологический «маркер» первичной несостоятельности структурных компонентов последа. Тогда как в подгруппе без ЗВРП

аналогичная тенденция была выявлена в 39,13% и характеризовалась «несоответствием» на 1-4 недель гестации.

«Изолированный» характер аномалий структурных компонентов последа способствовал разворачиванию компенсаторно-приспособительных реакций (КПР) различной степени выраженности в 10 наблюдениях подгруппы без ЗВРП (43,48%); в 13 наблюдениях (56,52%) КПР на уровне ворсинчатого дерева макроскопически не визуализировались. Беременность во всех случаях подгруппы без ЗВРП достигла срока доношенной (38-40 недель).

Отсутствие аномалий раззития плацентарного диска и пуповины в двух случаях подгруппы ЗВРП (28,57%) обусловливает невыраженность макроскопических признаков КПР в данных последах; в то же время повышенные значения ППК свидетельствуют в пользу их наличия.

Развернутые КПР последа способствовали пролонгированию беременности до сроков 32-33 и 35-36 недель даже при краевой и оболочечной локализациях пуповины; при этом в случае оболочечной локализации ППК представлялся пониженным, что свидетельствовало об истощении компенсаторно-приспособительных механизмов, в то время как при краевой локализации - повышенным, т.е. компенсаторно-приспособительные реакции находились в состоянии напряжения.

Наиболее неблагоприятный вариант для реализации КПР представляли собой случаи сочетания аномалий пуповины и плацентарного диска, наблюдавшиеся в трех исследованных последах (42,86%) подгруппы ЗВРП. Сочетание аномалий развития в одном последе обусловливало отсутствие своеобразной «материальной базы» для полноценных КПР, что ограничивало его морфофункционапьную лабильность. Данное заключение подтверждается сниженными показателями ППК во всех трех случаях.

Клиническое течение беременности в подгруппе ЗВРП, в целом, коррелировало с описываемыми морфо-функциональными особенностями. Отсутствие анатомических изменений последа совпадало с продолжительностью беременности до срока доношенной, при этом плацентарная недостаточность оставалась на уровне компенсированной. «Изолированные» аномалии пуповины сопровождались «напряжением» и, в последующем, истощением компенсаторно-приспособительных механизмов, что клинически проявлялось субкомпенсированной плацентарной недостаточностью. «Сочстанные» аномалии развития последа сопровождались ограничением его морфо-функциональной лабильности и отсутствием адекватных компенсаторно-приспособительных реакций, что клинически выражалось в быстро развивающейся и малоуправляемой декомпенсации плацентарной недостаточности.

Анализ результатов микроморфологического этапа исследования последов позволяет утверждать, что во всех наблюдениях обеих исследуемых подгрупп выявлена морфология внутриутробной гипертензии. Но в наблюдениях подгруппы ЗВРП в процесс вовлекались не только сосуды ворсин хориона, но и сосуды хориальной пластинки. В исследованиях подгруппы ЗВРП выявлялась недостаточность КПР структурного,

гормонального и сосудистого генсзов. Отсутствие синцитио-капиллярных мембран в 80-90% полей зрения обуславливают «увеличение» протяженности т.н. плацентарного барьера в данных областях, что крайне неблагоприятно для внутриутробного плода.

Взаимосвязь продолжительности беременности, формы плаценты, локализации пуповины, состояния КПР и величины ППК в подгруппе ЗВРП в зависимости представлена на рисунке 4.

Рис. 4. Варианты продолжительности беременности в подгруппе ЗВРП в зависимости от формы плаценты, локализации пуповины, активации КПР и

величины ППК.

Правила прогноза развития ЗВРП у пациенток после ВРТ

Полученные в процессе проведенного клинического, инструментального и лабораторного обследования данные были обработаны методами дискриминантного и корреляционного анализа, в результате чего для каждого срока беременности были определены наиболее чувствительные и специфичные в отношении прогноза ЗВРП маркёры (см. таблицу).

На их основании были разработаны правила прогноза ЗВРП для каждой недели одноплодной беременности с 6 по 17 включительно, позволяющие рассчитывать прогноз ЗВРП индивидуально в конкретном случае с определенной для данного срока эффективностью (приоритетные справки №№ 2010129725/14, 2010129673/15 от 15.07.2010). Эффективность применения данного комплекса правил после его проверки на экзаменационной выборке пациенток составила 85%

Таблица

Расчёт развития ЗВРП у пациенток после ВРТ_

Явка Срок, нед. Решающее правило Интерпретация

1 6 4,27У-3,15 Х)-ЗВРП,<0-Ы Чувствительность: 86% Специфичность: 95% Эффективность: 94%

2 7 0,18813+2,34110+0,1188+5,231*8 -7,14 Х)-Ы,<0-ЗВРП Чувствительность: 83% Специфичность: 96% Эффективность: 88%

3 8 2,87У-3,99 >0 - N. <0 - ЗВРП Чувствительность: 98% Специфичность: 92% Эффективность: 94%

4 9 36,51118-3,9088-5,87 >0-Н<0-ЗВРП Чувствительность: 92% Специфичность: 89% Эффективность: 91%

5 10 0,07У+15,60118-11,15 >0 - N. <0 - ЗВРП Чувствительность: 95% Специфичность: 93% Эффективность: 90%

6 11 0,57У-5,72 >0-Н<0-ЗВРП Чувствительность: 75% Специфичность: 91% Эффективность: 84%

7 12 0,08У+80-0,0488+2,83 >0-Ы, <0-ЗВРП Чувствительность: 91% Специфичность: 88% Эффективность: 91%

8 13 0,21У+3,10Ш>5,59 Х)-Я,<0-ЗВРП Чувствительность: 50% Специфичность: 91% Эффективность: 76%

9 14 0,36 АР-11,04 О-ЗВРП Чувствительность: 86% Специфичность: 91% Эффективность: 89%

10 15 0,03У-1,3888+20,94Я8-9,51 >0-М,<0-ЗВРП Чувствительность: 91% Специфичность: 91% Эффективность: 91%

11 16 1,35РС-0,02У-5,75 >0-ЗВРП, <0-Ы Чувствительность: 92% Специфичность: 91% Эффективность: 96%

12 17 1,90Щ}+55,521*5-3,85вО-4,7388-9,28 >0-4 <0-ЗВРП Чувствительность: 93% Специфичность: 87% Эффективность: 92%

Где

V - объем хориона

- э/с! справа ББ - б/с1 слева ВД) - Ш справа ЯБ - Ш слева АР - АПТВ Рб-ФГ

Таким образом, беременность, наступившая в результате применения ВРТ, относится к категории высокого риска развития плацентарной недостаточности, обусловленного как особенностями контингента пациенток, их акушерско-гинекологического и соматического анамнеза, состояния репродуктивной системы женщин и их половых партнеров, формирующих статус бесплодия, так и специфическими особенностями процедуры ВРТ, искусственно восполняющей дефект естественного механизма наступления беременности в конкретной супружеской паре.

Генез плацентарной недостаточности у беременных после ВРТ всегда первичный, что подтверждается комплексом макро- и микроморфологических изменений последа, обнаруживаемых при патогистологическом исследовании. При этом патоморфологическая картина последа определяется соотношением степени выраженности аномалий развития последа, определяющих его морфо-функциональную лабильность, и компенсаторно-приспособительных реакций, опосредованных сосудистой системой фето-плацентарного комплекса.

Сроки манифестации и тяжесть клинических проявлений плацентарной недостаточности также в большой степени определяются адекватностью функционирования системы кровообращения, являющейся «индикатором приспособительной деятельности человека», на уровне системной гемодинамики, матки, плаценты и плода.

Соответственно, факторами наиболее высокого риска развития ЗВРП являются системная сосудистая патология (артериальная гипертензия), репродуктивная патология, сопровождающаяся выраженными изменениями ангиоархитектоники матки (миома и эндометриоз), а также аномалии сосудов пуповины (единственная артерия пуповины), относящиеся к нарушениям в бассейне плодового кровотока.

Фактором риска, по данным настоящего исследования, является также использование «сложной» репродуктивной технологии, в частности применение интрацитоплазматичсской инъекции сперматозоида (ИКСИ). При этом имеют значение, по всей видимости, как более высокая вероятность развития аномалий структурных компонентов последа в результате замещения большего количества этапов естественного механизма наступления беременности искусственными манипуляциями, так и предполагаемая более выраженная степень соматических и репродуктивных нарушений здоровья пациенток, лечение которых потребовало привлечения дополнительных технологий.

Преодоление ряда объективных препятствий развитию беременности, обусловленных особенностями индивидуального статуса бесплодия конкретной пациентки и примененной в ее случае технологии, подтверждается признаками активации компенсаторно-приспособительных механизмов плаценты, выраженных уже в ранние сроки после ВРТ, и системы гемостаза, являющейся одной из адаптационных систем организма.

При этом у пациенток с ЗВРП степень выраженности данных изменений в ранних сроках большая, чем у пациенток, имеющих нормальные массо-ростовые показатели детей при рождении.

Повышение уровня эссенциальных гормонов беременности является, с одной стороны, одним из компонентов «неблагоприятной среды» развития беременности после ВРТ, обусловливающих вместе с приведенными выше особенностями высокую частоту угрозы выкидыша в ранних сроках, с другой стороны, фактором плацентарной недостаточности, действие которого опосредовано через регуляторы роста, оказывающих влияние на процессы ангиогенеза в формирующейся плаценте.

Полученные результаты позволили сформировать комплекс правил прогноза ЗВРП при одноплодной беременности после ВРТ на основе параметров ультразвукового и гемостазиологического исследований. Расчет вероятности ЗВРП осуществляется индивидуальным для каждой недели беременности с 6 по 17 включительно способом на основе выработанных в процессе исследования, информативных для данного срока маркеров.

Применение разработанного комплекса правил позволяет эффективно прогнозировать ЗВРП до появления ее клинических проявлений и своевременно применять меры профилактики данного осложнения беременности.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-анамнестическими факторами наиболее высокого риска формирования задержки внутриутробного развития плода при беременности, инициированной методами вспомогательных репродуктивных технологий, являются: поздний репродуктивный возраст, артериальная гипертензия, объемная патология матки, использование технологии интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, единственная артерия пуповины у плода.

2. Беременность после вспомогательных репродуктивных технологий характеризуется повышением уровня эссенциальных гормонов и свертывающего потенциала крови, при этом изменения последнего более выражены у пациенток с последующим формированием задержки развития плода и заключаются в относительном увеличении количества тромбоцитов, возрастании уровня фибриногена, укорочении показателей, характеризующих внутренний и внешний пути коагуляционного звена гемостаза, несколько более низкой фибринолитической активности, что является обоснованием использования показателей системы гемостаза в составе прогностических правил.

3. По данным ультразвукового исследования, при беременности, инициированной методами вспомогательных репродуктивных технологий, с 8-9 недель отмечается увеличение объемов хориона/плаценты по сравнению со спонтанной беременностью; при этом у пациенток с последующим формированием задержки внутриутробного развития плода с тех же сроков наблюдается отставание объемов хориона/плаценты по сравнению с пациентками с нормальными массо-ростовыми показателями плодов.

4. Морфологические особенности последа при задержке внутриутробного развития плода после вспомогательных репродуктивных технологий состоят в большей частоте встречаемости и распространенности сочетания аномалий развития его структурных компонентов, что способствует ограничению его морфо-функциональной лабильности и разворачиванию полноценных компенсаторно-приспособительных реакций только в 28,57% случаев. При отсутствии задержки внутриутробного развития плода аномалии развития последа характеризуются меньшей частотой встречаемости и изолированным характером, что позволяет развернуть компенсаторно-приспособительные реакции в 43,48% наблюдений.

5. На основе результатов исследования разработан комплекс правил, позволяющих прогнозировать задержку внутриутробного развития плода после вспомогательных репродуктивных технологий в I и начале II триместров беременности, основанных на данных ультразвукового исследования и коагулограммы, расчет которых специфичен для каждой недели беременности с 6 по 17 включительно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Категория пациенток с одноплодной беременностью, наступившей в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, должна рассматриваться как группа с потенциально существующей плацентарной недостаточностью, требующая сугубого наблюдения и проведения мер профилактики с ранних сроков.

2. Факторами наиболее высокого риска развития плацентарной недостаточности следует считать поздний репродуктивный возраст пациенток, наличие артериальной гипертензии, объемной патологии матки, указание на выполнение процедуры интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, аномалии сосудов пуповины.

3. Клинически неблагополучное течение ранних сроков одноплодной беременности после вспомогательных репродуктивных технологий не должно рассматриваться как фактор безусловно неблагоприятного прогноза; с целью достоверного определения последнего необходимо использовать объективные методы исследования.

4. Наиболее информативными методами прогноза задержки внутриутробного развития плода в первом и начале второго триместров следует считать ультразвуковое исследование, во время которого необходимо измерять объем хориона/плаценты, систоло-диастолическое

соотношение и индекс резистентности в правой и левой маточных артериях, и исследование системы гемостаза с обязательным определением уровня фибриногена и активированного парциального тромбопластинового времени.

5. Рассчитать прогноз задержки внутриутробного развития плода можно в любом сроке одноплодной беременности с 6 по 17 неделю включительно, для чего необходимо оценить приведенные выше параметры и подставить результаты измерений в формулу для соответствующего срока.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Трапезникова Ю.М., Башмакова Н.В. Анализ течения и ведения беременности после вспомогательных репродуктивных технологий по данным ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий»// Материалы республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины». - Екатеринбург, 2007. - С. 239-241.

2. Трапезникова Ю.М. Особенности течения и ведения беременности после вспомогательных репродуктивных технологий// Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины (сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых). - С.-Петербург, 2008. - С. 226228.

3. Башмакова Н.В., Трапезникова Ю.М. Мониторинг осложнений беременности после вспомогательных репродуктивных технологий// Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». - Сочи, 2008. - С.7.

4. Шабунина-Басок Н.Р., Изместьева К.А,, Трапезникова Ю.М. Морфологическая характеристика первичной плацентарной недостаточности при беременности, наступившей после применения вспомогательных репродуктивных технологий// Труды III съезда Российского общества детских патологов. - С.-Петербург, 2008. - С. 181-184.

5. Башмакова Н.В., Трапезникова Ю.М., Чистякова Г.Н. К обоснованию профилактики плацентарной недостаточности при беременности, наступившей в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий// Уральский медицинский журнал. - 2008. -№12. - С. 49-54.

6. Трапезникова Ю.М., Башмакова Н.В., Вызова Т.Е., Балезин C.JL, Янчук Т.В. К обоснованию УЗИ-моштгоринга ранних сроков беременности, наступившей после вспомогательных репродуктивных технологий// Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. -№7. - С. 110-116.

7. Трапезникова Ю.М., Башмакова Н.В., Вызова Т.Е. Поиск ранних ультразвуковых маркеров осложненного течения и неблагополучного исхода беременности, наступившей после вспомогательных репродуктивных технологий// Уральский медицинский журнал. - 2009. - №10. - С. 21-26.

8. Башмакова Н.В., Трапезникова Ю.М., Янчук Т.В., Портнов И.Г. Сравнительный анализ течения и исходов беременности после применения вспомогательных репродуктивных технологий при различных вариантах гормональной поддержки (предварительные результаты)// Уральский медицинский журнал. - 2010. - №5. - С. 139-144.

ТРАПЕЗНИКОВА ЮЛИЯ МИХАЙЛОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗАДЕРЖКИ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ПЛОДА С РАННИХ СРОКОВ БЕРЕМЕННОСТИ, ИНИЦИИРОВАННОЙ ВРТ: ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РИСКА

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 23.05.2011 г. Формат 60х84Лб Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 92. Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России. 620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

 
 

Оглавление диссертации Трапезникова, Юлия Михайловна :: 2011 :: Челябинск

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АИТ — аутоиммунный тиреоидит

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

БА — бронхиальная астма

БЛС - бронхо-легочная система

ВП — венозный проток

ВПГ — вирус простого герпеса

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии ВСД - вегето-сосудистая дистония Д - дидрогестерон

ДЖВП - дискинезия желчновыводящих путей ДО — донация ооцитов

ДУЩЖ - диффузное увеличение щитовидной железы

ЕАП - единственная артерия пуповины

ЖКБ - желчно-каменная болезнь

ЗВРП - задержка внутриутробного развития плода

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида

ИППП- инфекции, передающиеся половым путем

ИЦН — истмико-цервикальная недостаточность

КПР - компенсаторно-приспособительные реакции

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛФ - лютеиновая фаза

МВС - мочевыделительная система

МКД - миокардиодистрофия

MHO - международное нормализованное отношение МП - микронизированный прогестерон МПО - маточно-плацентарная область МХА - маркеры хромосомных аномалий

НМПК — нарушение маточно-плацентарного кровотока

П - прогестерон

ПБ - плацентарный барьер

ПН - плацентарная недостаточность

111 ПС - плацентарно-плодный коэффициент

ПЭ - перенос эмбриона

РАРЧ - Российская организация репродукции человека

ССС - сердечно-сосудистая система

ТВ - тромбиновое время

ТВП — толщина воротникового пространства

ФГ - фибриноген

ФПК - фето-плацентарный комплекс

ХГ - хорионический гонадотропин

ХГЧ — хорионический гонадотропин человека

ХС - хориоидное сплетение

ЦМВ - цитомегаловирус

Э - препарат группы эстрогенов

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭС - эндокринная система

АР - активированное парциальное тромбопластиновое время Е2 - эстрадиол Бв - фибриноген НЬэ-АГ - НЬБ-антиген

КО — индекс резистентности в правой маточной артерии К; - индекс резистентности

ЯБ - индекс резистентности в левой маточной артерии

ББ - систоло-диастолическое соотношение в правой маточной артерии

БД) - систоло-диастолическое соотношение

8 Б - систоло-диастолическое соотношение в левой маточной артерии V - объем хориона

 
 

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Трапезникова, Юлия Михайловна, автореферат

Актуальность проблемы

Появление и распространение методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) открывает новые возможности решения медико-демографической проблемы снижения рождаемости в России. Государственная поддержка программ ВРТ способствует совершенствованию используемых в России технологий, расширению их спектра, распространению в регионах и повышению эффективности применения.

По данным отчета Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ), 2007, в настоящее время в России существует более 70 центров ВРТ, которые выполняют более 26 тысяч циклов в год. При этом частота наступления беременности при использовании процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) составляет 34,1% на цикл, 35,2% на пункцию, 38,0% на перенос эмбриона. При подключении технологии интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) частота наступления беременности составляет соответственно 32,2%, 33,1%, 35,9%. Родами в сроках 28 недель и более заканчивается 78,6% беременностей, абортами — 17,9% беременностей, в 1,9% случаев диагностируется эктопическая беременность [55].

По данным различных авторов, беременность, наступившая в результате применения ВРТ, относится к категории высокого риска и отличается повышенной частотой самопроизвольного прерывания и акушерских осложнений.

Так, в работах В.И. Кулакова и соавт., 2005, частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 69-94%, отслойка хориона имеет место в 18-26% [8,31].

По результатам исследований В.Е. Радзинского и соавт., 2009, частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 62,5% при трубно-перитонеальном бесплодии, 94,3% при эндокринном бесплодии [54].

Несколько более низкая частота угрозы прерывания в первом триместре беременности приведена в работах В.М. Сидельниковой и соавт., 2005, - в 20,3% случаев [65].

Т.А. Назаренко, 2008, отмечает, что срочные роды имели место у 73,1% пациенток после ВРТ, преждевременные роды - у 33,6%, прерывание беременности до 20 недель - у 21% [43].

Частота плацентарной недостаточности, по данным российских авторов, составляет во втором триместре 12-19%, в третьем триместре — 6-9%, при этом ЗВРП отмечена во втором триместре в 10-13%, в третьем триместре — в 2-6% случаев [8].

По данным зарубежных исследователей, задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) отмечена в 3,6% случаев после ЭКО, в 1,4-7,4% случаев после ЭКО+ИКСИ, в 10,3% случаев после переноса криоэмбрионов; при этом частота ЗВРП при спонтанной беременности составляла 0,5-1% [100,134].

В настоящее время беременность, наступившая в результате применения ВРТ, рассматривается как состояние высокого риска развития первичной плацентарной недостаточности. Предпосылками к ее формированию считаются чрезмерное и длительное использование гормонов при индуцированной беременности, изменения в системе гемостаза, наблюдающиеся у 92,3% беременных после ЭКО [8,21,35,43].

В патогенезе первичной плацентарной недостаточности наибольшее значение имеют нарушение формирования ворсин хориона в связи с аномалиями деления гамет и патологией хромосомного состава трофобласта, а также недостаточность гравидарного желтого тела, обусловливающая структурно-функциональную неполноценность децидуальной ткани, обеспечивающей первоначальную трофику плодного яйца. Различные варианты нарушения ангиогенеза и васкуляризации, созревания ворсин хориона, неправильного анатомического строения плаценты, аномалии расположения и прикрепления плаценты, а так же самопроизвольное прерывание беременности в I триместре — компоненты клинико-морфологического симптомокомплекса первичной плацентарной недостаточности [14,41].

Современные ультразвуковые технологии позволяют выявлять не только критические для развития ранней беременности состояния, но и информативные маркеры отдаленных осложнений беременности.

Так, по данным разных авторов, факторами прогноза неблагоприятного исхода беременности являются такие наблюдения, как прогрессирующее снижение копчико-теменного размера (КТР) эмбриона в сочетании с уменьшением объема плодного яйца, раннее маловодие, отслойка плодного яйца с формированием ретрохориальных гематом, изменение структуры хориона. В4 случаях дальнейшего прогрессирования беременности плацентарная недостаточность была диагностирована в 22,2% случаев, в том числе ЗВРП - в 19,4% наблюдений [3,70].

Выполнены многочисленные исследования по оценке прогностической-! значимости изучения динамики роста экстраэмбриональных образований- я, характера допплеровского кровотока в маточных, спиральных, радиальных артериях для исхода беременности [3,17,18,20,36,48,50,53,54].

При значительных успехах в изучении проблемы достоверной оценки беременности в ранних сроках не достигнуто единства мнений по критериям прогноза исхода. Концепция первичного происхождения и ранней клинической манифестации плацентарной недостаточности после ВРТ обусловливает необходимость дальнейшего изучения закономерностей течения первого триместра беременности, тактики его ведения и поиска информативных методов прогноза исхода.

Цель исследования

Повысить эффективность прогноза задержки внутриутробного развития плода в период становления фетоплацентарного комплекса у беременных после вспомогательных репродуктивных технологий на основе изучения-предпосылок и механизмов ее формирования.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинического течения и исходов одноплодных беременностей пациенток после вспомогательных репродуктивных технологий в зависимости от массо-ростовых показателей детей при рождении, выявить клинико-анамнестические факторы риска формирования задержки внутриутробного развития плода.

2. Изучить характер изменения гормонов беременности и системы гемостаза на протяжении первого и начала второго триместров беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, выявить прогностически значимые особенности у беременных с последующим выявлением задержки внутриутробного развития плода.

3. Определить прогностически важные для исхода беременности параметры ультразвукового исследования на протяжении первого и начала второго триместров гестации, инициированной методами вспомогательных репродуктивных технологий, выявить характерные изменения в подгруппе беременных со сформировавшейся в дальнейшем задержкой внутриутробного развития плода.

4. Изучить морфо-функциональные особенности фето-плацентарного комплекса в динамике гестационного процесса при беременности, инициированной методами вспомогательных репродуктивных технологий, обобщить и проанализировать характерные изменения, наблюдающиеся при задержке внутриутробного развития плода.

5. Разработать и обосновать способ прогноза плацентарной недостаточности у беременных после вспомогательных репродуктивных технологий на основе информативных маркеров задержки внутриутробного развития плода, выявляемых методами объективного исследования в течение первого и начала второго триместров беременности.

Научная новизна

Проведена комплексная дифференцированная клинико-лабораторная оценка течения и исходов одноплодных беременностей, инициированных методами вспомогательных репродуктивных технологий, в зависимости от массо-ростовых показателей детей при рождении, определены информативные диагностические маркеры задержки внутриутробного развития плода в ранних сроках.

Систематизированы основные морфо-функциональные признаки плацентарной недостаточности при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий с исходом в задержку внутриутробного развития плода.

На основе анализа выявленных факторов риска задержки внутриутробного развития плода разработаны правила ее прогноза для каждой недели одноплодной беременности с 6 по 17 включительно, позволяющие составить прогноз вероятности формирования данного осложнения беременности после вспомогательных репродуктивных технологий последовательно для каждой недели указанного диапазона на основе определяемых в данном сроке параметров ультразвукового исследования и коагулограммы.

Практическая значимость

По результатам проведенных исследований разработана система прогноза задержки внутриутробного развития плода в ранних сроках беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, состоящая из комплекса правил, включающих параметры ультразвукового исследования (объем хориона/плаценты, систоло-диастолическое соотношение, индекс резистентности в правой и левой маточных артериях) и коагулограммы (фибриноген, активированное парциальное тромбопластиновое время), позволяющая на доклиническом этапе выявлять пациенток, составляющих группу риска формирования задержки внутриутробного развития плода, и своевременно проводить комплекс профилактических мероприятий.

Применение данной системы основано на использовании конкретного правила для каждой недели с 6 по 17 включительно для расчета вероятности дальнейшего формирования задержки внутриутробного развития плода.

Эффективность применения данной системы обусловлена возможностью объективного прогноза задержки внутриутробного развития плода в ранние сроки и дифференцированного подхода к дальнейшему ведению беременности. Основные положения, выносимые на защиту

1. Беременность после вспомогательных репродуктивных технологий относится к состояниям высокой степени риска развития плацентарной недостаточности, обусловленного как* нарушениями соматического и репродуктивного здоровья, лежащими в основе бесплодия, так и применением методов вспомогательных репродуктивных технологий.

2. Ранние сроки- беременности после вспомогательных репродуктивных технологий характеризуются клинически осложненным течением, увеличением содержания хорионического гонадотропина,.эстрадиола и прогестерона, а также повышением свертывающего потенциала крови и несоответствием органометрических параметров развивающейся плаценты гестационному сроку, более выраженных у беременных с последующим формированием задержки внутриутробного развития плода.

3. Срок манифестации задержки внутриутробного развития плода, дальнейшее течение и исход беременности морфологически определяются соотношением степени выраженности аномалий структурных компонентов последа и его компенсаторно-приспособительных возможностей.

4. Результаты исследования позволяют сформировать комплекс правил прогноза ЗВРП после вспомогательных репродуктивных технологий в I и начале II триместров беременности, основанных наг данных ультразвукового исследования и коагулограммы, расчет которых индивидуален для каждой недели беременности с 6 по 17 включительно.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику

По теме исследования опубликовано 8 печатных работ.

Основные результаты исследования доложены на Ученом Совете НИИ ОММ, конференции с международным участием «Перинатальные аспекты вспомогательных репродуктивных технологий» (Екатеринбург, 2008), П Международной конференции «Ранние сроки беременности» (Москва, 2009), I Съезде акушеров-гинекологов Урала с международным участием (Екатеринбург, 2009).

По материалам работы разработана и утверждена медицинская технология «Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий» (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/443 от 31.12.2010 г.), поданы заявки на изобретение «Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий», «Способ прогноза задержки внутриутробного развития плода во втором триместре беременности после вспомогательных репродуктивных технологий», приоритетные справки №№2010129725/14, 2010129673/15 от 15.07.2010. Материалы работы использованы при чтении лекций на циклах повышения квалификации врачей акушеров-гинекологов УФО.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 20 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Трапезникова, Юлия Михайловна

1. Алексеева, M.Л. Хорионический гонадотропин. Структура, функция, диагностическая значимость (обзор литературы) / М.Л. Алексеева, Е.В. Екимова, В.Г. Колодько // Пробл. репродукции - 2006. - № 3. - С. 7-14.

2. Амирова, A.A. Перспективы методов вспомогательной репродукции в> лечении бесплодия / A.A. Амирова, Т.Н. Назаренко, Н.Г. Мишиева, Т.В.Зарубина // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. 2009. - № 7. - С. 8894.

3. Анастасьева, В.Г. Морфофункциональные нарушения фето-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности (современные методы диагностики и лечения) / В.Г. Анастасьева. -Новосибирск, 1997. 506 с.

4. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / под ред. А.Д. Макацария. М.: РУССО, 2000. - 344 с.

5. Аншина, М.Б. Опыт применения дюфастона в программе ЭКО / М.Б. Аншина, Э.В. Исакова // Пробл. репродукции. 2000. — № 2. — С. 33-34.

6. Барашнев, Ю.И. Эмбриофетопатии. Диагностика и профилактика аномалий центральной нервной системы и скелета / Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев. М.: Триада-Х, 2010. - 480 с.

7. Белоусов, Д.М. Значение нарушений гемодинамики в матке, в генезе привычного невынашивания беременности I триместра / Д.М. Белоусов, Н.М. Побединский // Акушерство и гинекология. 2006. - № 4. - С. 2730.

8. Бесплодный брак / под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -616 с.

9. Внутриутробное развитие человека / под ред. А.П. Милованова, C.B. Савельева. М. : МДВ, 2006. - 3 84 с.

10. Гагаев, Ч.Г. Патология пуповины / Ч.Г. Гагаев ; под ред. В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 96 с.

11. Гармашева, H.JI. Плацентарное кровообращение / H.JI. Гармашева. — Л.: Медицина, 1967.-243 с.

12. Глуховец, Б.И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. СПб.: Грааль, 2002. - 448 с.

13. Глуховец, Ю.В. Компенсаторные и патологические реакции плода при хронической фетоплацентарной недостаточности / Ю.В. Глуховец // Арх. патологии. 2008. - № 2. - С. 59-62.,

14. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. Тверь: ООО «Издательство «Триада»», 2005. -227 с.

15. Духина, Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.А. Духина. -М., 2001.-25 с.

16. Екимова, Е.В. Хорионический гонадотропин и его свободная 3-субъединица при беременности / Е.В. Екимова, Е.А. Гончарова, М.Л. Алексеева // Пробл. репродукции. 2007. - № 1. - С. 97-98.

17. Жукова, Н.В. Клиническое значение комплексного ультразвукового исследования в первом триместре гестации : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Жукова. М., 2006. - 23 с.

18. Иванец, Т.Ю. Диагностическая значимость исследования системы гемостаза в репродуктивной медицине / Т.Ю. Иванец // Лаборатория. -2004.-№3.-С. 3-6.

19. Казиева, З.М. Функциональное состояние коры надпочечников и программа экстракорпорального оплодотворения / З.М. Казиева, В.Н.Серов, К.А. Яворовская // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 3. -С. 3-5.

20. Каменецкий, Б. А. Роль комплексного ультразвукового и допплерометрического исследования матки при использовании методов вспомогательной репродукции : автореф. дис. . канд. мед. наук / Б.А. Каменецкий. СПб., \999i - 23 с.

21. Киндарова, Л.Б. Поддержание функции желтого тела после переноса эмбрионов в матку при экстракорпоральном оплодотворении / Л.Б. Киндарова, Е.А. Калинина, В.Ю. Смольникова // Акушерство и гинекология. 2003. - № 4. - С. 50-51.

22. Коломнина, Е.А. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных женщин после ЭКО и индукции овуляции : дис. . канд. мед. наук / Е.А.Коломнина. М., 2000. - 145 с.

23. Корсак, B.C. Экстракорпоральное оплодотворение в терапии бесплодия : автореф. дис. . д-ра мед. наук / B.C. Корсак. СПб., 1999. - 31 с.

24. Кочиева, М.Л. Индуцированная беременность: прогнозирование осложнений и принципы реабилитации при неразвивающейся беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Л. Кочиева. — М., 2006. 24 с.

25. Кривоносова, Н.В. Комплексная клинико-эхографическая оценка эмбриона и экстраэмбриональных структур при невынашивании беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Кривоносова. -Краснодар, 2006. 22 с.

26. Кузьмичев, JI.H. Применение допплерометрии в программе ЭКО : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI.H. Кузьмичев. -М., 1995. 23 с.

27. Кулаков, В.И. Спорные и нерешенные вопросы вспомогательной репродукции у гинекологических больных / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. 2006. - Прил. - С. 4-8.

28. Куликов, A.B. Особенности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерстве: методическое письмо / A.B. Куликов, В.М. Егоров. -Екатеринбург, 2005. 40 с.

29. Лазарев, А.П. Клиническое значение структурно-функционального состояния эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.П. Лазарев. — М., 2006. 22 с.

30. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. — 592 с.

31. Лысая, Т.Н. Особенности течения индуцированной беременности и клинико-экспериментальное обоснование применения немедикаментозных методов терапии акушерских осложнений : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Н. Лысая. М., 2002. — 25 с.

32. Медведев, М.В. Основы допплерографии в акушерстве / М.В. Медведев. М.: Реал Тайм, 2007. - 72 с.

33. Медведев, М.В. Основы ультразвукового исследования в акушерстве / М.В. Медведев. М.: Реал Тайм, 2006. - 96 с.

34. Медведев, M.B. Задержка внутриутробного развития плода / М.В. Медведев, Е.В. Юдина. М.: РАВУЗДПГ, 1998. - 208 с.

35. Милованов, А.П. Микроокружение эмбриона человека / А.П. Милованов, М.М. Мустафа, С.Н. Серебряков // Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы : материалы I Междунар. конф. — М., 2002.-С. 50-53.

36. Милованов, А.П. Функциональная морфология плацентарного ложа матки / А.П. Милованов, Е.В. Никонова, М.А. Кадыров //Арх. патологии. 1995.-№2.-С. 81-85.

37. Милованов, А.П: Патология системы мать-плацента-плод : рук. для врачей / А.П. Милованов. М.: Медицина, 1999. - 448- с.

38. Назаренко; Т.А. Стимуляция функции яичников / Т.А. Назаренко. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

39. Неонатология: национальное руководство / под ред. H.H. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 848 с.

40. Пайкачева, Ю.М. Профилактика и лечение невынашивания беременности у женщин после экстракорпорального оплодотворения : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.М. Пайкачева. СПб., 2000. — 23 с.

41. Панина, О.Б. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности / О.Б.Панина, Л.Г. Сичинава, П.А. Клименко // Акушерство и гинекология. 2003. - № 2. — С. 14-17.

42. Попов, Г.Д. Морфофункциональные особенности децидуальной ткани при неразвивающейся беременности у женщин, включенных в программу ЭКО : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.Д. Попов. М., 2004. - 23 с.

43. Радзинский, В.Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. М.: Изд-во РУДН, 2001. - 273 с.

44. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. М.: МИА, 2005. - 448 с.

45. Ранние сроки беременности / под. ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. М.: Status Praesens, 2009. - 480 с.

46. Регистр центров ВРТ России: отчёт за 2007 год. СПб., 2009. — 32 с.

47. Репродуктивная эндокринология : в 2 т. / под ред. C.C.K Йена, Р.Б. Джаффе. -М.: Медицина, 1998. 704 с.

48. Рогожин, Д.В. Патоморфологические особенности последов с единственной артерией пуповины и изучение катамнеза этих детей / Д.В. Рогожин, А.П. Милованов // Арх. патологии. — 2007. — № 3. С. 42-45.

49. Рудакова, Е.Б. Влияние патологии эндометрия и нарушений в системе гемостаза на исходы вспомогательных репродуктивных технологий / Е.Б.Рудакова, М.А. Пилипенко, Е.В. Полторак и др. // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. 2009. - № 7. - С. 101-106.

50. Савельева, Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко. М., 1991. - 153 с.

51. Саидова, P.A. Клинические возможности применения дюфастона при лечении эндокринных форм невынашивания беременности / P.A. Саидова, Ю.И. Семенова, Е.В. Тропынина // Пробл. репродукции. 2004.5. — С. 53-58.

52. Салов, И.А. Неразвивающаяся беременность / И.А. Салов. Саратов: Изд-во Саратовского мед. ун-та, 2009. - 280 с.

53. Серов,.В.Н. Практическое акушерство : рук. для врачей / В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. -М.: Медицина, 1989. 512 с.

54. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. -М.: Триада-Х, 2004. 208 с.

55. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. — М.: Триада — X, 2005. — 304 с.

56. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности / В.М. Сидельникова.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. 352 с.

57. Сидорова, И.С. Течение и ведение беременности по триместрам / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 304 с.

58. Стрельченко, М.Б. Особенности течения беременности после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Б. Стрельченко. М., 2002. — 23 с.

59. Стрижаков, А.Н. Ведение беременности после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: осложнения и их лечение / А.Н. Стрижаков, В.М. Здановский, З.М. Мусаев и др. // Акушерство и гинекология. 2000. - № 2. - С. 22-25.

60. Стрижаков, А.Н. Потеря беременности / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 224 е.

61. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / под ред. Д.С. Саркисова. — М.: Медицина, 1987. — 456 с.

62. Суплотова, JI.H. Применение глюкокортикоидных препаратов в терапии андрогензависимых осложнений беременности / JI.H. Суплотова, Е.Б. Храмова; О.Б. Старкова // Проблемы репродукции. 2007. — № 1. — С. 9395.

63. Фролова О.Г. Причины перинатальной смерти при беременности, индуцированной с помощью ВРТ / О.Г. Фролова, Т.Н. Пугачева, Е.Е. Макарова // Акушерство и гинекология. — 2002. — № 6. — С. 28-30.

64. Царегородцева, H.A. Мониторинг системы гемостаза в прогнозировании коагулопатий при развивающейся беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук / H.A. Царегородцева. — Уфа, 2002. — 24 с.

65. Шалина, Р.И. Гестоз и возможность его прогнозирования в I триместре беременности / Р.И. Шалина, О.В. Коновалова, Т.О. Нормантович // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. — 2009. № 7. - С. 11-16.

66. Щербакова, JI.H. Репродуктивные потери в ранние сроки беременности у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников в цикле ЭКО / Л.Н. Щербакова, О.Б. Панина // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. 2009. - № 7. — С. 131-136.

67. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении мужского и женского бесплодия / под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. — М.:МИА, 2004.-782 с.

68. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / под ред. В.Е. Радзинского, А.П. Милованова. М.: МИА, 2004. - 393 с.

69. Элдер, К. Экстракорпоральное оплодотворение / К. Элдер, Б. Дейл. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 304 с.

70. Эрни, Р. Пероральный прием прогестерона при угрозе преждевременных родов / Р. Эрни, Ф. Пине, К. Прувост и др. // Пробл. репродукции. 2004. — № 4. - С. 65-69.

71. Baker, H.W.G. Outcomes after ART mainly occur with fresh not frozen embryo transfers: significance and implications / H.W.G. Baker, C. Garrett, S. Breheny et al. // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 1029.

72. Belaisch-Allart, J. The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist/HMG treatment in* an IVF programme / J. Belaisch-Allart, J. de Mouson, C. Lapousterle // Hum. Reprod. 1990. - Vol. 5. - P. 163-166.

73. Berdahl, D.M. Detection of enlarged yolk sac on early ultrasound is associated with adverse pregnancy outcomes / D.M. Berdahl, J.B.S. Blaine, B.M.D. Van Voorhis//Fertil. Steril.-2010.-Vol. 94.-P: 1535-1537.

74. Bryan, E.M. The missing umbilical* artery. I. Prospective study based on a maternity unit / E.M. Bryan, H.G. Kohle // Arch. Dis. Child. 1974. - Vol. 49, №11.-P. 844-852.

75. Catanzarite, V.A. Prenatal diagnosis of the two-vessel cord: implications for patient counselling and obstetric management / V.A. Catanzarite, S.K. Hendrics, C. Maida // US Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 5, № 2. - P. 98-105.

76. Chantilis, S. Use of Crinone vaginal progesterone gel for luteal support in in vitro fertilization cycles / S. Chantilis, K. Zeitoun, S. Patel et al. // Fertil. and Steril. 1999. - Vol. 72. - P. 823-829.

77. Chung, K.M.D. Factors influencing adverse perinatal outcomes in pregnancies achieved through use of in vitro fertilization / K.M.D. Chung, C.M.D.Coutifaris, R.M.D. Chalian et al. // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 86. - P. 16341641.

78. Csapo, A. The relationship between the timing of luteectomy and the incidence of complete abortions / A. Csapo, M. Pulkkinen, H. Kaihola // Am. J. Obstet. Gynecol. 1974. - Vol. 118. - P. 985-989.

79. Csapo, A. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients / A. Csapo, M. Pulkkinen, W. Wiest // Am. J. Obstet. Gynecol.-1972.-Vol. 112.-P. 1061-1067.

80. Cogswell, M.E. The influence of fetal and maternal factors on the distribution of birthweight / M.E. Cogswell, R. Yip // Seminars in perinatology. 1995. -Vol. 19.-P. 222-240.

81. Damario, M. Crinone 8% vaginal progesterone gel results in lower embryonic implantation efficiency after in vitro fertilization embryo transfer / M. Damario, V. Goundas, D. Session et al. // Fertil. and Steril. - 1999. - Vol. 72. -P. 830-836.

82. Daniel, Y. Do placentae of term singleton pregnancies obtained by assisted reproductive technoligies differ from those of spontaneously conceived pregnancies? / Y. Daniel, L. Schreiber, E. Geva et al. // Hum. Reprod. 1999. -Vol. 14.-P. 1107-1110.

83. De Geyter, C. Comparative birth weights of singletons born after assisted reproduction and natural conception in previously infertile women / C. De Geyter, M. De Geyter, S. Steimann et al. // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 22.-P. 705-712.

84. Delbaere, I. Umbilical cord anomalies are more frequent in twins after assisted reproduction / I. Delbaere, S. Goetgeluk, C. Derom et al. // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22. - P. 2763-2767.

85. De Ziegler, D. Transvaginal administration of progesterone: the vaginal paradox and the first uterine pass effect hypothesis / D. De Ziegler, E. Scharer, L. Siedler et al. // References. 1995. - Vol. 3. - P. 2-7.

86. Dominguez, F. Comparative protein-profile analysis of implanted versus non-implanted human blastocysts / F. Dominguez, B. Gadea, F.G. Esteban et al. // Hum. Reprod. 2008. - Vol. 23, № 9. - P. 1993-2000.

87. Ebisch, I.M.W. Review of the role of the plasminogen activator system and vascular endothelial growth factor in subfertility / I.M.W. Ebisch, C.M.G. Thomas, A.M.M. Wetzeis et al. // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 23402350.

88. Elgindy, E.A. Does luteal estradiol supplementation have a role in long agonist cycles? / E.A. Elgindy, D.O. El-Haieg, B.S. Mostafa // Fertil. Steril. -2010. Vol. 93. - P. 2182-2188.

89. Englert, Y. Morfological anomalies in placentae of IVF pregnancies: preliminary report of multicentric study / Y. Englert, M.C. Imbert, E. Van Rosendael // Hum. Reprod. 1987. - Vol. 2. - P. 155-157.

90. Erdem, A.M.D. Impact of luteal phase support on pregnancy rates in intrauterine insemination cycles: a prospective randomized study / A.M.D. Erdem, M.M.D. Erdem, S.M.D. Atmaca // Fertil. Steril. 2009. - Vol. 91. - P. 2508-2513.

91. Ertzeid, G. Adverse effects of gonadotropin treatment on pre- and postimplantation development in mice / G. Ertzeid, R. Storeng // J. Reprod. Fertil. 1992. - Vol. 96. - P.649-655.

92. Ertzeid, G. Treatment with gonadotropin impaired implantation and fetal development in mice / G. Ertzeid, R. Storeng // J. Assist. Reprod. Genet. -1993.-Vol. 10.-P. 286-291.

93. Friedler, S. The role of ultrasonography in the evoluation of endometrial receptivity following assisted reproductive treatments: a' critical review / S. Friedler, J.G. Schenker, A. Herman // Hum. Reprod. Updat. 1996. - Vol. 2. -P. 323-335.

94. Gavrill, P. Pathologic examination of placentae from singleton and twin pregnancies obtained after in vitro fertilization and embryo transfer / P. Gavrill, E. Jauniaux, F. Leory // Pediat. Pathol. 1993. - Vol. 12. - P. 453-462.

95. Geipel, A. Prenatal diagnosis of SUA: determination of the absent side, associated anomalies, Doppler findings and perinatal outcome / A. Geipel, U. Germer, T. Welp et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 15, № 2. -P. 114-117.

96. Gjerris, A.C. First-trimester screening markers are altered in pregnancies conceived after IVF/ICSI / A.C. Gjerris, A. Loft, A. Pinborg et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009. - Vol. 33. - P. 8-17.

97. Goudge, C.S. Duration of progesterone-in-oil support after in vitro fertilization and embryo transfer: a randomized, controlled trial / C.S. Goudge, T.C. Nagel, M.A. Damario // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94. - P. 946-951.

98. Hess, A. Embryo-endometrial dialogue / A. Hess // Proceedings of the IFFS 20th World Congress on Fertility and Sterility. Lucon, 2010. - P. 133140.

99. Hess, A.P. Decidual Stromal Cell Response to paracrine Signals from the trofoblast: Amplification of Immune and Angiogenic Modulators / A.P: Hess, A.E. Hamilton, S. Talbi et al. // Biol. Reprod. 2007. - Vol. 76, № 1. - P. 102117.

100. Honglu, D.P. Uterine luminal epithelium-specific proline-rich acidic protein 1 (PRAP1) as a marker for successful embryo implantation / D.P. Honglu, M.S. Shuo Xiao, B.S. Fei Zhao et al. // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94. -P. 2808-2811.

101. Honglu, D.P. Progesterone receptor-mediated up-regulation of transthyretin in preimplantation mouse uterus / D.P. Honglu, M.S. Shuo Xiao, P.D. Juan Cui et al. // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 93. - P. 2750-2753.

102. Inzunza, J. Selective insulin-like growth factor-I antagonist inhibits mouse embryo development in a dose-dependent manner / J. Inzunza, O. Danielsson, P.G. Lalitkumar et al. // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 93. - P. 26212626.

103. Jauniaux, E. Pathologic features of placentas from singleton pregnancies obtained by in vitro fertilization and embryo transfer / E. Jauniaux, Y. Englert, M. Vanesse et al. // Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 756. - P. 61-64.

104. Kalra, S.K. Adverse outcomes associated with in-vitro fertilization: a role of the endocrine environment at the time of implantation? / S.K. Kalra, S.P. Ratcliffe, T.A. Molinaro et al. // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 1027.

105. Kao, L.C. Global Gene Profiling in Human Endometrium during the Window of Implantation / L.C. Kao, C. Tulac, S. Lobo et al. // Endocrinology. 2009. - Vol. 143, № 6. - P. 2119-2138.

106. Khosla, S. Culture of preimplantation mouse embryos affects fetal development and the expression of imprinted genes / S. Khosla, W. Dean, D. Brown et al. // Biol. Reprod. 2005. - Vol. 64. - P. 918-926.

107. Knoester, M. Perinatal outcome, health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-year-old intracytoplasmic sperm injection singletons / M.Knoester, F.M. Heimerhorst, J.P. Vandenbroucke et al. // Fértil. Steril. 2008. -Vol. 89.-P. 1133-1146.

108. Koudstaal, J. Obstetric outcome of twin pregnancies after in-vitro-fertilization: a matched control study in four Dutch university hospitals / J. Koudstaal, H.W. Bruinse, F.M. Heimerhorst et al. // Húm. Reprod. 2000: -Vol. 15.-P. 935-940.

109. Krüssel, J. Expression of interleukin-1 system mRNA in single blastomeres from human preimplantation embryos / J. Krüssel, C. Simon, M. Rubio // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13, № 8. - P. 2206-2211.

110. Lamb, J.D. Follicular fluid steroid hormone levels are associated with fertilization outcome after intracytoplasmic sperm injection / J.D. Lamb, A.M. Zamah, S. Shen et al. // Fértil. Steril. 2010. - Vol. 94. - P. 952-957.

111. Lee, H.J. Role of GnRH-GnRH receptor signaling at the maternal-fetal interface / H.L. Lee, V.V. Snegovskikh, J.S. Park et al. // Fértil. Steril. 2010. -Vol. 94.-P. 2680-2687.

112. Levens, E.D. Blastocyst development rate impacts outcome in cryopreserved blastocyst transfer cycles / E.D. Levens, B.W. Whitcomb, S.M. Hennessy et al. // Fértil, and Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 2138-2143.

113. Lohstroh, P.N. Hourly human chorionic gonadotropin secretion profiles during the peri-implantation period of successful pregnancies / P.N. Lohstroh,J.W. Overstreet, D.R. Stewart et al. // Fertil. and Steril. 2007. - Vol. 87. - P. 1413-1418.

114. Loke, Y.W. Human implantation. Cell biology and immunology / Y.W. Loke, A. King. N-York: Cambrige university press, 1995. - 299 p.

115. Ludwig, M. Evaluation of an optimal luteal phase support protocol in IVF / M. Ludwig, K. Diedrich // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. - Vol. 80.-P. 452-466.

116. Luke, B. The effect of early fetal losses on singleton assisted-conception pregnancy outcomes / B. Luke, M.B. Brown, D.A. Grainger et al. // Fertil. Steril. 2009. - Vol. 91. - P. 2578-2585.

117. Luke, B. The effect of early fetal losses on twin assisted-conception pregnancy outcomes / B. Luke, M.B. Brown, D.A. Grainger et al. // Fertil. Steril. 2009. - Vol. 91. - P. 2586-2592.

118. Madaschi, C. Spindle imaging: a marker for embryo development and implantation / C. Madaschi, T. Carvalho de Souza Bonetti, N.B. Paes et al. // Fertil. Steril.-2008.-Vol. 90.-P. 194-198.

119. Marhuenda-Egea, F.C. A crucial step in assisted reproduction technology: human embryo selection^ using metabolomic evaluation / F.C. Marhuenda-Egea, E. Martinez-Sabater, R. Gonsalvez-Älvarez et al. // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94. - P. 772-774.

120. Matsui, N. Changes in vascular endothelial growth factor production associated with decidualization by human endometrial stromal cells in vitro / N. Matsui, Y. Kawano, S. Nakamura // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2004. -Vol. 83.-P. 138-143.

121. Miller, B.G. Superovulatory doses of pregnant mare serum gonadotropin cause delayed implantation and infertility in immature rats / B.G. Miller, D.T. Armstrong // Biol. Reprod. 1981. - Vol. 25. - P.253-260.

122. Nahoul, K. Profiles of plasma estrogens, progesterone and- their, metabolites after oral or vaginal administration of estradiol or progesterone / K. Nahoul, L. Dehennin, M. Jondet// Maturitas. 1993. - Vol., 16. -P. 185-202.

123. Pal, L. Less is more: increased gonadotropin use- for ovarian stimulation adversely influences clinical pregnancy and'live birth: after in vitro fertilization /L. Pal, S. JindaljB;Witt //Fertil. Steril. -20081-Vol: 89;-P: 1694-1701;. .

124. Peterson, S.E. Firstrtrimester pregnancy-associated plasma protein A and subsequent abnormalities: of fetal growth / S.E. Peterson, H.N. Simhan // Am. J. Obstet. Gynecol.-2008.-Vol. 198.-P. 1143-1145.

125. Polotsky, A.J. Serum progesterone on the day of human chorionic gonadotropin administration predicts clinical pregnancy of sibling frozen embryos / A.J. Polotsky, J.L. Daif, S. Jindal // Fertil. Steril. 2009. - Vol; 92. -P. 1880-1885.

126. Pouly, J. Progesterone supplementation during the luteal-phase and in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin / J. Pouly //Fertil. Steril. 2008. - Vol. 89: - P. 789-792.

127. Raio, L. Prenatal assessment of Wharton's jelly in umbilical cords with single artery / L. Raio, F. Chezzi, E. Di Naro et al. // US Obstet. Gynecol. -1999.-Vol. 14, № l.-P. 42-46.

128. Rinehart, B.K. Single umbilical artery is associated with an increased incidence of structural and chromosomal anomalies and growth restriction / B.K. Rinehart, D.A. Terrone, C.W. Taylor et al. // Am. J. Perinatal. 2000. -Vol. 17, №5.-P. 229-232.

129. Roberts, R. Follicle-stimulating hormone affects metaphase I chromosome alignment and increased aneuploidy in mouse oocytes matured in vitro / R. Roberts, A. Iatropoulou, D. Ciantar et al. // Biol. Reprod. 2005. -Vol. 72.-P. 107-118.

130. Robson, S.J. Power Doppler assessment of follicle vascularity at the time of oocyte retrieval in in vitro fertilization cycles / S.J. Robson, M.B. Barry, R.J. Norman et al. // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 2179-2182.

131. Rosen, M.P. Fertilization rate is an independent predictor of implantation rate / M.P. Rosen, P. Rinaudo, M. Dobson et al. // Fertil. Steril. 2010. - Vol: 94.-P. 1328-1333.

132. Rosen, M.P. Oocyte degeneration after intracytoplasmic sperm injection: a multivariate analysis to assess its importance as a laboratory or clinical marker / M.P. Rosen, S. Shen, A.T. Dobson et al. // Fertil. Steril. 2006. -Vol. 85.-P. 1736-1743.

133. Scott, J.R. Fetal and maternal placental circulation / J.R. Scott, Ph. J. Di Sala, C.B. Hammond // Danforth's Obstetrics and Gynecology. 1990. - Vol. 6.-P. 458.

134. Seak, H.H. The implantation sites of early gestational sacs after embryo transfers and natural conception / H.H. Seak, J.H. Cho, A. Kim et al. // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 1020-1021.

135. Serna, J: Estradiol supplementation during the luteal phase of IVF-ICSI patients: a randomized, controlled trial / J. Serna, J.L. Cholquevilque, V. Cela et al. // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 2190-2195.

136. Sifug, R.M. Gonadotropin stimulation reduces VEGF120 expression in the mouse uterus during the peri-implantation period / R.M. Sifug, F.M. Helmerhorst, A.M. Tijssen et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - P. 16431648.

137. Simon, C. Localization of interleukin-1 type 1 receptor and interleukin-1 beta in human endometrium throughout the menstrual cycle / C. Simon, G. Piquette, A. Frances // J: Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 77, № 2. - P. 549-555.

138. Soliman, S. The role of luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of randomized trials / S. Soliman, S. Daya, J. Collins // Fertil. and Steril. 1994.-Vol. 61.-P. 1068-1076.

139. Styer, A.K. Single-blastocyst transfer decreases twin gestation without affecting pregnancy outcome / A.K. Styer, D.L. Wright, A.M. Wolkovich // Fertil. and Steril. 2008. - Vol. 89. - P. 1702-1708.

140. Tamura, H. Changes in blood-flow impedance of the human corpus luteum throughout the luteal phase and during early pregnancy / H. Tamura, A. Takasaki, K. Taniguchi // Fertil. and Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 2334-2339.

141. Tan, S.L. Obstetric outcome of in vitro fertilization pregnancies compared with normally conceived pregnancies / S.L. Tan, P. Doyle, S. Campbell // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 167. - P. 778-784.

142. Towers, C.V. Pregnancy outcome after a primary antenatal hemorrhage between 16 and 24 week's gestation / C.V. Towers, A.E. Burkhart // Am. J. Obstet. Gynecol. -2008. Vol. 198. - P. 6841-6845.

143. Waldenstrom, U. Low-oxygen compared with high-oxygen atmosphere in blastocyst culture, a prospective randomized study / U. Waldenstrom, A.-B. Engstrom, A.S. Hellberg // Fertil. Steril. 2009. - Vol. 91. - P. 2461-2465.

144. Welmerink, D.B. Infertility treatment use in relation to selected adverse birth outcomes / D.B. Welmerink, L.F. Voigt, J.R. Daling // Fertil. Steril. — 2010. Vol. 94. - P. 2580-2586.

145. Wells, D. Non-invasive assessment of oocytes / D. Wells, E. Fragouli //tinProceedings of the IFFS 20 World Congress on Fertility & Sterility. Vena, 2010.-P. 234-254.

146. Xella, S.B. Embryo quality and implantation rate in two different culture media: ISM1 versus Universal IVF Medium / S.B. Xella, T. Marsella, D.B. Tagliasacchi//Fertil. Steril.-2010.-Vol. 93.-P. 1859-1863.

147. Yong Jin Kim, M.D. Dynamics of early estradiol production may be associated with outcomes of in vitro fertilization / M.D. Yong Jin Kim, M.D. Seung-Yup Ku, M.D. Byung Chul Jee // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94. - P. 2868-2870.

148. Zamah, A.M. Two cases of cholelestasis in the first trimester of pregnancy after ovarian hyperstimulation / A.M. Zamah, G.Y. El-Sayed, A.A. Milki // Fertil. Steril. 2008. - Vol. 90. - P. 1202-1210.

149. Zegers-Hochschild, F. Reproductive performance in oocyte donors and their recipients: comparative analysis from implantation to birth and lactation / F. Zegers-Hochschild, D. Masoli, J.-E. Schwarze // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 93.-P. 2210-2215.

150. Zhang, X. Ovarian stimulation retards postimplantation development and alters global gene expression profile of blastocyst in mouse / X. Zhang, L. Wang, L. Xiuli // Fértil. Steril. 2010. - Vol. 93. - P. 2770-2773.