Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Прогнозирование возникновения и эффективности специфического лечения рахита у детей раннего возраста

0 8' Н

КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ, АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ им. ПРОФЕССОРА П. М. БУЙКО

На правах рукописи

ГАРКАВЕНКО Владимир Александрович

УДК 616. 391-08-084+ 615. 356+616-008. 9

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАХИТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14. 00. 09—педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

К И Е В -

1992

Работа выполнена в Киевском научно-исследовательском институте педиатрии, акушерства и гинекологии.

Научные руководители: доктор медицинских наук Л. И. ОМЕЛЬЧЕН-КО, заслуженный деятель науки Украины, доктор медицинских наук, профессор М. Л. ТАРАХОВСКИЙ.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. А. АНДРУШ.УК, доктор медицинских наук, профессор Г. М. ТЕБЕНЧУК.

Ведущее учреждение—научно-исследовательский институт педиатрии Российской АМН (г. Москва).

Защита дессертации состоится „_"_19 _г. в_часов на заседании специализированного Совета по зйщите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук по специальностям „Педиатрия, акушерство и гинекология" (Д. 088. 08. 01) при Киевском научно-исследовательском институте педиатрии, акушерства и гинекологии (адрес: 252052, г. Киев, ул. Мануильского, 8).

С диссертацией можно ознокомпться в библиотеке Киевского НИИ педиатрии, акушерства и гинекологии.

Автореферат разослан „___*_199_г.

Ученый секретарь

специализированного совета кандидат медицинских наук

J1. В. КВАШНИНА

роое;;^;-.';-

БИБЛИОТЕКА

Акт'(альность_^роблеш.

Занимая одно из ведущих мест среди неблагоприятных фоновых состояний у детей раннего возраста,рахит до настоящего времени остается актуальной проблемой современной педиатрии.

Существенная социальная и медицинская значимость этой проблемы определяется тем,что ввиду выраженных метаболических и иммунных нарушений дети,больные рахитом,характеризуются сниженной общей резистентностью, чаете болеют острыми респираторными и другими заболеваниями, нередко с затяжным течением. Это отрицательно влияет на показатели детской заболеваемости и младенческой смертности,обуславливает необходимость дальнейшего углубленного изучения вопросов, прогнозирования рахита,повышения эффективности его лечения.

Развитию рахита способствуют многие,влияющие на организм ребенка в анте- и постнаталыюм периодах жизни,взаимосвязанные,биологические, социальные, экологические факторы,которые принято объединять в группу факторов риска.

Ряд авторов наиболее важное значение в предрасположенности к рахиту придают антенатальным факторам,в т.ч. токсикозам беременных СВ. Б. Спиричев, 1974; Ю. Г. Антипкин, 1981; 1986; Л. И. Омельченко,1985; Л. И. Омельченко и соавт. ,1983; Л. В. Квашнина,1989).

Имеются единичные сообщения о возможности прогнозирования риска возникновения этого заболевания с учетом преморбидного фона ребенка СЛ.И Омельченко,1984),а такие использования некоторых биохимических показателей для прогнозирования его клинического течения и оценки эффективности комплексной терапии СР.Г.Баргесян,1970)

Однако окончательно вопросы прогнозирования рахита и повышения эффективности его лечения не решены.

Представляют интерес сообщения о наличии неоднотипных реакций организма ребенка на лечебное применение витамина Д при рахите в плане сроков клинического выздоровления и нормализации параметров кальций-фосфорного обмена (Л.С,Мякишева,Ю. Е. Шкляева,1978;И. Н.Усов, 3. А. Станкевич, 1980; К. А. Святкина, 1984;Ю. Г. Антипкин, 1986; А. Rothberg et al.,1982;0.Hovels et al.,1983),а также описания отдельных случаев гиперреактивности детского организма на введение этого витамина вплоть до проявлений острого отравления (В. Б. Спиричев,1974; В. Б. Спиричев,Ю. И. Барашнев, 1974).

В связи с тем,что дети с неоднотипными реакциями на лекарственные вещества отличаются по индивидуальному генотипу СМ. Л. Тара-ховский и соавт. ,1988),мы сочли целесообразным углубленно изучить у больных рахитом фенотипические особенности,конституциональные маркеры,влияние средовых риск-факторов в сопоставлении с характером клинического течения заболевания,показателями кальций-фосфорного гомеостаза,в том числе в динамике специфического лечения.

Такого рода исследования при рахите отсутствуют и необходимы для разработки более совершенных методов лечения заболевания на основе прогнозирования эффективности индивидуального применения витамина Д в качестве специфической терапии.

Цель..работы.:.Обосновать дифференцированные подходы к профилактике и лечению рахита у детей раннего во. ¿аста на основании совершенствования методов прогнозирования его возникновения и разработки методов предвидения индивидуальной эффективности специфической антирахитической терапии.

Задачи ..исследования; 1. Изучить у детей раннего возраста частотные и информационные ха-

рактеристики ряда внешнесредовых и медико-биологических факторов риска возникновения рахита,разработать алгоритм прогнозирования развития этого заболевания;

2.Изучить в динамике лечения содержание эргокальциферола,кальция

и фосфора в сыворотке крови детей,больных рахитом,в зависимости от фенотипа маркерных признаков-гаптоглобина и групп крови системы ABO;

3.Разработать алгоритм и создать математическую модель для индивидуального прогнозирования эффективности специфического лечения детей раннего возраста,больных рахитом.

Научная__новизна__работы.

Впервые разработан алгоритм прогнозирования возможности возникновения рахита у детей раннего возраста,а также алгоритм прогнозирования эффективности специфического лечения этого заболевания на основании анализа ряда внешнесредовых и медико-биологических факторов риска его развития.

Впервые установлено,что и клинико-параклиническая характеристика проявлений Д-дефицитного рахита у конкретного индивидуума и изменения клинико-лабораторных показателей в динамике лечения ассоциируются с фенотипом наследственно детерминированных маркеров-гаптоглобина и групп крови системы ABO. В частности,у детей раннего возраста с группами крови ВСШЗ и ABCIУ),фенотипами гаптоглобина Нр 1-1 и Нр 2-2,дефицит витамина Д в организме развивается быстрее, рахит клинически протекает более тяжело и характеризуется устойчивым нарушением кальциевого гомеостаза.Выявлено также,что выздороз-лепие и нормализация нарушений минерального обмена под влиянием лечебного применения витамина Д происходит быстрее у детей,больных

рахитом,с фенотипом Hp 2-1 и группами крови 0CI) и ACII).С учетом этого впервые обоснована необходимость индивидуального подхода к специфической профилактике и лечению рахита витамином Д,разработаны методы,позволяющие прогнозировать как его возникновение,так и эффективность лечения в каждом конкретном случае,избегать необоснованного повышения суточных и курсовых профилактических и лечебных доз,выявлять детей,нуждающихся в дополнительном приеме средств потенциирующих действие витамина Д и улучшающих его обмен в организме.

1.Обоснован и предложен для использования в практике детского здравоохранения метод прогнозирования возможности возникновения Д-дефицитного рахита у детей раннего возраста. 2.Разработан способ индивидуального прогноза эффективности специфического лечения рахита.

3.Обоснована целесообразность дифференцированного подхода к профилактике и лечению витамин-Д-дефицитного рахита у детей раннего возраста с учетом гено-фенотипических особенностей их организма.'

1. Анализ частотных и информационных характеристик ряда внешнесре-довых и медико-биологических факторов риска позволяет прогнозировать возможность возникновения рахита у д»тей раннего возраста.

2.Развитие и выраженность клинических проявлений рахита,изменения в содержании минеральных компонентов (кальция и неорганического фосфора) в сыворотке крови больных детей при дефиците витамина Д

в организме ассоциированы с особенностями наследственно-детерминированных маркеров-фенотипа гаптоглобина и групп крови.

о

3. Индивидуальные особенности ответной реакции организма на введение стандартной курсовой дозы эргокальциферола ассоциируются с генетическими особенностями ребенка,проявляющимися в различиях фенотипа гаптоглобина и групп крови системы ABO.

4. Фено-и генотические особенности организма ребенка,больного рахитом, являются основой для проведения дифференцированной профилактики и терапии данного заболевания.

внедрение, .результатов

Результаты исследований внедрены в работу поликлинических отделений городских детских больниц Киева CN 15),Черкасс,Переяслав-Хмельницкого,Полтавы,Винницы.

Теоретические положения и практические рекомендации работы используются в лекционном материале курсов информации и стажировки по актуальным, вопросам организации лечебно-профилактической помощи детям для организаторов детского здравоохранения при Киевском НИИ педиатрии,акушерства и гинекологии.

Публикации.По теме диссертации опубликовано 3 научные статьи.

АЖ°ЗЗЦия..работы. Результаты диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученых в Киевском НИИ педиатрии, акушерства и гинекологии С Киев,1990 г.),заседании Черкасского областного общества детских врачей СЧеркассы,1991 г.).

Обьем.и .структура..диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста,состоит из введения,обзора литературы, описания методов исследований,4-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя лите-п

ратуры,включающего 234 отечественных и 125 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 17 рисунками, 4 выписками из

о

историй болезни.

Материалы и методы исследований.Комплексное клинико-лабора-торное обследование проведено у 107 детей,больных рахитом,в возрасте от 3 до S8 месяцев;из них 30 больных рахитом 1-й степени тяжести,73- П-й и 4 детей, больных рахитом Ш-й степени тяжести. Все больные находились в периоде разгара заболевания и получали комплексную терапию по общепринятой'методике СЕ. М. Лукьянова, Л. И. Омель-ченко,1985).

Для решения поставленных задач наблюдаемым детям наряду с изучением анамнеза,клинической картины рахита проведено комплексное лабораторное обследование,включающее определение: -содержания общего кальция Св ммоль/л) и активности фермента щелочной фосфатазы СЕ/л) в сыворотке крови с использованием стандартного набора фирмы "Лахема" СЧехословакия); -концентрации неорганического фосфора Св ммоль/л) по методу Dyce СВ. Dyce.S. Bessman,1973) в модификации,предложенной Институтом биохимии АН Украины;

-уровня 25-оксихолекальциферола С в нг/мл) методом радиоконкурентного связывания с использованием .стандартных коммерческих тест-наборов Vitamin Dg-screening Kit (Швейцария) СМ.Т.Parirainen et al., 1931);

-уровней паратиреоидного гормона и кальцитонина С в пг/мл) методом радиоиммунологического анализа с использованием коммерческих наборов компании ORIS Industrie и RIA-Mat Calcitonin С Франция).

В качестве ассоциативных генетических маркеров изучали.моно-генно наследуемые группы крови системы ABO с помощью реакции агг-

б

лютинации стандартным методом CA. К. Туманов,1975) и фенотипы сывороточных белков Hp по их электрофоретической подвижности в полиак-риламидном геле с помощь» прибора "Reanal" (ВНР) СВ.Davis,L.Огп-stein,1963),c последующим количественным анализом на денситометре "Karl Zeiss Уепа"СГДР).

Для разработки метода индивидуализированного прогнозирования возникновения младенческого рахита и эффективности его терапии витамином Д проведен математический анализ результатов клинико-ла-бораторного обследования с использованием ЭВМ.

Прогнозирование возникновения рахита у детей произведено на основании изучения частоты встречаемости и информативности ряда социально-гигиенических и медико-биологических,в том числе наследственно детерминированных,факторов риска,с последующим построением алгоритма прогнозирования.

Проведен ретроспективный анализ анамнестических данных,установлены частотные и информационные характеристики ряда факторов риска возникновения рахита у детей Сосновная группа) в сравнении со здоровыми детьми (группа сравнения) с последующим составлением таблицы,которая явилась информационной основой для построения алгоритма прогнозирования,применяя оту таблицу можно по наличию или отсутсвию того или иного фактора у конкретного индивидуума прогнозировать риск возникновения рахита.

Для выработки основных критериев прогнозирования рахита с учетом средовых и наследственных факторов риска использовали последовательную статистическую процедуру Вальда в модификации Е. В. Гублера С1978).Определяли информативную ценность исследованных факторов риска (1к),а также диагностические коэффициенты CDk).

О

С целью осуществления прогнозирования индивидуальной эффективности эргокальциферола,у всех детей по специально разработанной анкете был проведен ретроспективный анализ внешнесредовых и медико-биологических факторов риска.Проведенный многофакторный пошаговый дискриминантный анализ с использованием ЭВМ позволил отобрать факторы,вклад которых в прогнозирование эффективности курсовой терапии рахита является определяющим.Суть предлагаемой методики состоит в том,что у каждого больного перед началом лечения исследуют характеристики этих признаков в цифровом выражении,а затем цифровое значение изученных признаков подставляют в соответствующие,полученные с помощью математических расчетов на ЭВМ,дискриминантные функции (Г^) и Cf23.no величинам ^ и ^ прогнозируют результаты специфической курсовой терапии детей больных рахитом.

При > Г^ прогнозировали с определенной степенью вероятности эффективность используемой терапии,при * ^-неэффективность.

В каждом конкретном случае определяли уровень вероятности прогнозируемого параметра.С этой целью вычисляли значения величины и К^,где К^-разность между меньшей и большей величинами дискри-минантных функций ^ и

Величину И расчитывали по формуле: Г1=—о—^—у—

ек1 + е 2

- с помощью табличных значений показатель?1"" функции е_х.

По величинам П прогнозировали вероятность.При П > 0,75 прогнозировали высокую вероятность,при Г1=0,75-0,6-среднюв вероятность и при П <0,6 -низкую вероятность.Расчеты проведены на ЭВМ-1060 в ГлавНШ Госплана Украины.

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики СП.Ф.Рокицкий,1973) с использованием критерия С!) Стыодента.Разли-

О

чия считали достоверным при р < 0,05 С Л.С.Каминский,1964).

Для оценки различий величин,выраженных в процентах,применяли непараметрический критерий у углового преобразования Фишера СЕ.В. Гублер,1978).

При изучении клинической картины заболевания и кальций-фосфорного гомеостаза у детей,больных рахитом,мы не выявили существенных отличий от классического течения этого заболевания,описанного в литературе С А. Ф. Тур, 1966; Е. М. Лукьянова, 1970; И. Н. Усов, 3. А. Станкевич,1980).

Принимая во внимание то,что развитию рахита у детей способствуют многие экзо- и эндогенные факторы,нами проведены исследования по разработке метода прогнозирования возможности его возникновения основанные на анализе ряда внешнесредовых и медико-биологических факторов риска.Всего проанализированы анкетные данные 107 детей, больных рахитом,и их родителей.Проведенный многофакторный пошаговый дискриминантный анализ позволил отобрать 17 из 22 наиболее информативных факторов вероятности возникновения Д-дефицитного рахита. Частотные характеристики этих факторов у детей основной группы С дети с Д-дефицитным рахитом) и группы сравнения (здоровые дети) представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Частота внэшнзсредовых к медике-биологических факторов риска в анамнезе больных рахитом и здоровых детей.

Изучаемые факторы ! Частота фактора,% !

! Основная группа ¡группа сравнения ! Р

18, 56,

Наличие профессиональных вредностей у родителей

Возраст матери менее 20 или более 30 лет Токсикозы беременности Хроническая экст-рагенитальная патология у матери 44, Угроза прерывания беременности ОРВИ во время бе ременности Перинатальные нарушения функции ЦНС

Оценка состояния новорожденного по шкале Апгар меньше 8 баллов Масса тела при рождении ниже "адаптивной нормьГЗЗ, Масса тела при рождении выше "ада-

47,66+4,82

52,

52.

18+3,86 07+4,79

86+4,81 34+4,82 73+4,99

52,73+4,99

45,

45+4,98 33+4,71

2,9 ±1,66~

13,6+3,39-

15,0+2,9'

16,9+2,9-

2,5+1,2'

6,9+2,5-

11,9+2,6-

14,0+3,47'

15,7+1,8

5

< 0,001

< 0,02 < 0,001

< 0,001 < 0,001 < 0,001

< 0,001

< 0,001 < 0,02

о

птивной нормы" 36,84+4,82 Заболевания в периоде новорожден-ности 34,55+4,76

Частые ОРВИ в первые месяцы

жизни 53,18+4,93

Зкссудативно-ка-таральный диатез 71,96+4,34 Раннее искусственное и смешанное вскармливание 85,45+3,53 Дисфункция кишечника в раннем

детском возрасте 76,36+4,25 Пищевая аллергия 74,55+4,36 Нарушение режима дня ребенка 44,86+4,80

23,9+2,I2 15,0^2,84

< 0,05

< 0,02

43,1+3,9 25,0+4,З1

16,2+2,б6

< 0,05 < 0,001

< 0,001

13,1+2,7* 2,5+1,27

30,6+3,б4

< 0,001 < 0,001

< 0,02

Примечание:В качестве контроля использованы данные о частоте

аналогичных факторов у здоровых детей,приведенные М. С. Масловым

(1960)Ы П. Алтуховым и соавт.С1980)?Л. Н.Варначевой и соавт.С1980)?

С.И.Паламарчук С1981)?С.Ф. Селезневым С1981)?3.А.Шкиряк С1981)®Л.Н.

7

Варначевой,Л.И. Лозовской С1983).

Для выработки основных критериев прогнозирования рахита с учетом исследованных факторов риска,определяли их информативную ценность СЕ. В. Гублэр, 1978). При этом проводили следующие вычисления: 1) условная вероятность фактора XI при наличии состояния Ак по формуле:? СХ1)Ак=®,где Хх-конкретный фактор риска,ш-число больных, имеющих данный фактор,п-число больных,не имеющих данного фактора; 2)диагностический коэффициент фактора по формуле:Дк=10 1дРСХ1/Ао)/

И

РСХ1/Ар,где РСХ1/А2)-условная вероятность фактора для больных; РСХ1/Ар-условная вероятность фактора для группы здоровых детей; 3)показатель информативности фактора по формуле: 1к/Х1=ДкСХ1)СРСХ1/ А2)~РСХ1/Ар). Фактор считался информативным при 1к > 0,25,Дк > 2,0 Е. В. Гублер,1978).

Согласно нашим расчетам,наиболее информативными для прогнозирования оказались следующие факторы: -пищевая аллергия у ребенка (11с=10,62;Дк=14,75) -угроза прерывания беременности у матери С1к=6,34;Дк=13,09) -наличие профессиональных вредностей у родителей (1к=5,38; Дк=12,123

-0РВИ во время беременности (1к=4,04;Дк=8,83).

Диагностическая процедура завершалась определением одного из двух состояний:состояние А£-риск возникновения рахита и А^-отсутствие подобного риска.Пороговые константы алгоритма прогнозирования определяли по формуле: А^ =10 А^Ю 1д^д-,где с( и ^-ошибки первого и второго ряда,определяющие точность прогнозирования. Риск возникновения заболевания статистически значим Ср < 0,03; р < 0,01;р < 0,001) при сумме Дк +13;+20;+30 соответственно СЕ.В. Гублер, 1.978).

На основании данных о частоте внешнесредовых и медико-бполо-гических факторов риска возникновения рах"^а и их информативной ценности была составлена таблица,которая явилась информационной основой для построения алгоритма прогнозирования,применяя который можно по наличию или отсутствию того или иного фактора у конкретного индивидуума прогнозировать риск возникновения рахита.СТаблица 2).

Таблица 2.

Характеристика информативной ценности факторов риска развития рахита у детей.

Факторы риска

Априорная вероятность! Ср) факторов риска у детей

основной ! группы группы !сравнения

Дк

1к

I.Внешнесредовке и медико-биологические факторы риска Наличие профессиональных

вредностей у родителей есть 47,66 2,90 12,12

Перинатальные наруше-тя функции ЦНС

нет 54,55 есть 52,73

86,0 11,9

-1,98 6,47

5,38

нет 52,34 97,1 -2,65 1,18

/гроза прерывания бе-

ременности есть 52,34 2,5 13,09 6,34

нет 47,66 97,5 -2,98 1,44

ЭРВИ во время беремен-

ности есть 52,73 6,9 8,83 4,04

нет 47,27 93,1 -2,94 1,35

Токсикозы беременности есть 56,07 15,0 5,75 2,38

нет 43,93 85,0 -2,89 1,19

Хроническая экстраге-

яитальная патология есть 44,86 16,9 4,30 1,23

нет 55,14 83,1 -1,83 0.52

Зозраст матери менее

20 или более 30 лет есть 18,18 13,6 1,261 5,77

нет 81,82 86,4 -0. 237 1.08

Оценка состояния ново-

рожденного по шкале

\пгар менее 8 баллов есть 45,45 14,0 5,11 1,61

0.62 2,64

нет 47,27 88,1 -2,70 1,10

Заболевания в периоде

новорожденное™ есть 34,55 15,0 3,62 0.70

нет 65,45 85,0 -1,14 0,22

Частые ОРВИ у ребенка есть 58,18 43,1 1,303 0.20

в первые месяцы жизни нет 41,82 56.9 -1,34 0.20

Раннее искусственное и

смешанное вскармливание есть85,45 15,2 7,22 5,00

нет 14,55 83,8 -7,60 5,27

Нарушения режима дня

ребенка есть 44,86 30,6 1,72 0.255

нет 55,14 69,4 -1,05 0.155

Пищевая аллергия есть 74,55 2,5 14,75 10,62

нет 25,45 97,5 -5,83 4.20

Дисфункция кишечника

в раннем детском воз-

расте есть 76,36 13,1 7,66 4,84

нет 23,64 86,9 -5,65 3,58

Экссудатив'но-катараль-

ный диатез есть 71,96 25,0 4,74 2,35

нет 28,04 75,0 -4,69 2,33

Наследственно-детерминированные факторы риска;

Масса тела при рожде-

нии ниже "адаптивной

нормы"С3250-3650 г) есть 33,33 15,7 3,269 0.58

нет 66,67 83,3 -1,019 0.18

Масса тела при рожде-

нии выше "адаптивной

нормы" * есть 36,84 23,9 1,879 0.24

нет 63,16 76,1 -0. 809 0. 11

*Адаптивная норма для новорожденных детей-3250-3650 г СЮ. Алтухов и соавт.,1980).

Процесс прогнозирования осуществляется следующим образом:у

конкретного индивидуума определяют факторы риска,из таблицы выбирают соответствующие им Дк. Если при суммировании Дк достигается порог А2=+13,то с вероятностью 95% у данного ребенка прогнозируют риск возникновения рахита.При пороге А^-13,с той же вероятностью риск возникновения патологии отвергают.Если порог +13 не достигнут, то информации об исследуемом ребенке недостаточно и необходимо продолжить изучение факторов риска.

Достоверность прогнозирования повышается с увеличением суммы диагностических коэффициентов:при сумме С+13) до С+20)-достоверность удовлетворительная Ср < 0,05),при сумме С+20) до С±30)-хорошая Ср < 0,01),при суше более С+30)-высокая Ср < 0,001).

О

С целью проверки диагностической информативности таблицы,ее эффективности и надежности был проведен ретроспективный анализ факторов риска у 107 детей,больных рахитом.Установлено,что 25,5% детей имели относительно низкую степень риска с вероятностью 35% Ссумма Дк-от +13 до +20),50,9%-среднюю степень риска с вероятностью 99% Ссумма Дк от +20 до +30) и 23,6%-высокую степень риска

с вероятностью 99,9% Ссумма Дк > +30).

Таким образом,достаточно высокая точность прогнозирования с применением соответствующей таблицы позволяет рекомендовать ее для практического применения,поскольку можно с достаточно высокой точностью определить степень риска возникновения рахита у конкретного индивидуума.

Принимая во внимание данные литературы СИ. Н. Усов,3. А. Станкевич, 1980;Ю. Г. Антипкин,1986;0. Hovels et al.,1983) и собственные наблюдения о неоднотипной индивидуальной реакции организма ребенка на введение профилактической или лечебной дозы витамина Д.возмож-

но,обусловленной индивидуальной гено-и фенотипическими особенностями организма ребенка СЕ. М. Лукьянова,М. Л. Тараховский,1985;W. Ка-1ow,1982),mh изучили показатели кальций-фосфорного обмена и обеспеченности витамином Д,у детей,больных рахитом,в зависимости от фенотипов наследственно детерминированных маркеров-гаптоглобина С Hp) и групп крови ABO.

Распределение детей,больных рахитом,по типам Hp и группам крови системы ABO совпадали Ср < 0,03) с популяционными нормами С А. Ф. Мозглевский,197S,1978;Н.Е.Зайцева,1988).

По нашим данным,рахит I степени,острое течение чаще встречался у детей с Hp 2-2 и группой крови ВС 111);подострое течение -Hp 1-1 и 0CI) группой крови;II степени,острое течение-с Hp 1-1 и ACII) группой крови,подострое течение-Нр 2-2 и ABCIY) группой; III степени,подострое течение-Нр 1-1 и ВС III) группой.

При этом,острое течение преобладало у детей с Hp 1-1 и группой крови ABC И),а подострое -с Hp 2-1 и ABCIY) группой крови.

Изучая зависимость показателей фосфорно-кальциевого обмена с учетом индивидуальных генетических маркеров мы выявили,что гипо-кальциемия в большинстве случаев наблюдалась у детей с ВС III) группой крови С90,5% случаев) и Hp 1-1 Св 91%). и 2-2 С75%),а фосфоро-пения-у младенцев с ABCIY) группой крови С63,6%) и Hp 2-2 Св 62,5%).

Исходный уровень фермента щелочной фосфатазы был повышен у всех обследованных нами детей,однако наиболее высоким он был у бо льных с ВС III) группой крови и Hp 1-1 и 2-2.

Уровень 25-оксивитамина Д до лечения был достоверно ниже у пациентов с Hp 1-1 Си е среднем составлял 12,65 + 4,85 нг/мл),с

ВСШ) и АВСП) группами крови С12,47 ± 1,44 нг/мл и 10,65 + 5,82 нг/мл-соответственно),а также при сочетании ВСШ) группы крови с Нр 2-2.

Исходный уровень ГГГГ был достоверно выше у младенцев с ВСШ) группой крови,особенно в сочетании с Нр 1-1 и у больных с сочетанием Нр 2-2 и АСП) группой крови.

Уровень КТ в сыворотке крови был достоверно ниже у детей с Нр

1-1 в сочетании с ОС 13 группой крови.

Таким образом,наиболее выраженные нарушения фосфорно-кальцие-вого гомеостаза наблюдались у детей с фенотипом Нр 1-1 и 2-2 и группами крори ВСШ) и АВСШ.

Под влиянием проводимой по общепринятой методике СЕ.М.Лукьянова, Л. И. Омельченко, 1985) специфической терапии у детей в начале восстановились нарушенные функции вегетативной нервной системы.

Восстановление состояния мышечно-связочного аппарата,также как и мзмекений со стороны костной системы,протекало гораздо медленнее.

Необходимо отметить,что специфическое лечение было наиболее эффективно у детей с Нр 2-1,в то время,как у больных с Нр 1-1 и

2-2 положительной динамики уровня Са практически не наблюдалось,ни у одного ребенка с Нр 1-1 не нормализовался после лечения уровень неорганического Р.

Дети с ВСШ) группой крови были достоверно резистентны к лечению эргокальциферолом. У них после окончания комплексного лечения в 85,71% случаев оставались сниженными содержание Са и неорганического фосфора в венозной крови.

Сопоставление исследуемых показателей кальциевого гомеостаза

у детей,больных рахитом,с определенной группой крови в сочетании с определенным Hp дало следующие результаты:у детей с 0CI) группой крови отсутствовала достоверная положительная динамика после проведенной специфической терапии,преимущественно в сочетании с Hp 1-1.У больных с группой крови ACID при Hp 2-2,с группой крови ВСIII) в сочетании с Hp 1-1.аналогичная ситуация наблюдалась и при изучении динамики уровня ПТГ и КТ.

Таким образом,анализ проведенных исследований выявил индивидуальную чувствительность детей,больных рахитом,к курсовому лечению эргокальциферолом. Наиболее резистентными оказались младенцы с фенотипом Hp 1-1 и 2-2,группами крови ВСIII) и ABCIY).

С целью осуществления прогнозирования индивидуальной эффективности эргокальциферола была изучена эффективность курсовой терапии эргокальциферолом детей,больных рахитом.

В зависимости от степени эффективности проведенного лечения все дети были разделены на три группы:с хорошим,удовлетворительным и неудовлетворительным результатом.

Результат лечения считали хорошим,если после окончания курса терапии у ребенка нормализовались клинические и параклинические показатели.Удовлетворительным-когда при регрессии клинических симптомов заболевания отсутствовала нормализация параклинических параметров. Неудовлетворительным-при отсутствии у больного улучшения клинических и лабораторных показателей.

Среди обследованных нами детей хорошие результаты лечения отмечались у 38 С35,5%) человек,удовлетворительные-у 58 С54,20%") и неудовлетьорительные-у 11 С10,28%). Таким образом,у 56 С89,71%) детей лечение было эффективно,а у И С10,28%)-неэффективно С Up <

IS

0,002).

С целью осуществления прогнозирования индивидуальной эффективности эргокальциферола был проведен многофакторный пошаговый дискриминантный анализ СА.Афифи.С.Эйзен,1982) с использованием ЭВМ ЕС-106- в НИИ ВЦ Госплана Украины,что позволило отобрать факторы, вклад которых в прогнозирование эффективности курсовой терапии рахита является определяющим.

Проведенный пошаговый дискриминантный анализ выявил существенные различия между сравниваемыми группами (показатель F-статистики Фишера 3,83;р < 0,001).

Переменными,оказывающими наиболее значимое влияние на прогнозирование эффективности курсовой дозы витамина Д,являются:масса тела ребенка при рождении С Х^),функциональные нарушения со стороны центральной и вегетативной нервной системы CXg),мышечно-связочного аппарата (Хд) до начала лечения,исходный уровень неорганического фосфора в сыворотке крови (Х^),фенотип гаптоглобина (Нр) (Хд) и группы крови по системе ABO Cxg).

Варианты характеристики переменных X индексированы по альтернативному признаку соответствующими цифрами.

Индексация переменных X была следующей:

Х^-масса тела при рождении: Xj-0 при массе тела ребенка 32503650 г С"адаптивная норма");Х^=1 при массе тела > 3650 г;Х^=-1 при массе тела < 3250 г.

Х2-нарушения со стороны центральной и вегетативной нервной системы: Х2=0 при отсутствии нарушений;Xg=l при слабо выраженных нарушениях;ХР=2 при умеренно выраженных нарушениях;Xg=3 при выраженных нарушениях.

К

Xg-поражение мышечно-связочного аппарата:Xg=0 при отсутствии поражений;Хд=1 при слабо выраженном поражении;Хд=2 при умеренно выраженном поражении;Хд=3 при выраженном поражении.

Х^-исходный уровень неорганического фосфора в сыворотке крови: Х^=0 при уровне неорганического фосфора 1,8 + 0,1 ммоль/л;Х4=-1 при уровне неорганического фосфора < 1,7 ммоль/л.

Xg-фенотип Нр:Хд=1 при фенотипе Нр 2-1;Хд=2 при фенотипе Нр 2-2;Хд=3 при фенотипе Нр 1-1.

Xg-группы крови по системе ABO: Xg=l при группе крови 0CD; Xg=2 при группе крови АСП);Хд=3 при группе крови B(III3;Xg=4 при группе крови АВСШ.

В результате анализа получены дискриминантные функции СГ^З и Сfg),имеющие следующий вид:

f1=-16,37-0,26Х1+2,96Х2+11,35Х3+2,84Х4+2,62Хд+3,85Xg СI) f2=-25,75+0,79XJ +1,47Х2+15,27Хд+4,16Х4+3,49Хд+5,56Xg СП Э,где все числовые коэффициенты имеют конкретное значение.

При f^ > fg-nporH03HpyraT эффективность курсовой терапии,при fj < Г2~ожидают отсутствие эффекта.

Подставляя соответствующие значения цифровых индексов переменных СХЗ в дискриминантные функции f^ и fg можно прогнозировать степень вероятности того или иного эффекта от курсового лечения рахита витамином Д у данного больного.

Мы сопоставили теоретически ожидаемые результаты с реально наблюдаемыми у 57 детей,больных рахитом.Процент совпадения полученных результатов с вычисленными по предлагаемому способу составил 89,5+4,06%,что значительно выше Ср < 0,001) процента несовпадений-10,5+4,01%.

Полученные результаты свидетельствуют о достаточной точности предложенного метода индивидуального прогнозирования эффективности комплексной специфической терапии рахита с включением витамина Д на основании учета фенотипических особенностей маркерных признаков организма ребенка.

Это позволяет рекомендовать данный метод для использования в клинической практике при выборе тактики лечения детей,больных рахитом.

В.Ы.В 0.1.Ы:

1.Основные клинические проявления рахита,характеризуясь полиморфизмом жалоб и объективных изменений в организме ребенка,укладываются в три ведущих синдрома: поражения вегетативной и центральной нервной системы,нарушения мышечно-суставного аппарата и изменения остеогенеза. Количественная характеристика этих синдромов в значительной степени варьирует и носит индивидуальный характер.

2. Степень выраженности нарушений содержания кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови при рахите ассоциирована с особенностями фенотипа Нр и группами крови.Наличие у ребенка ВС1Ш и ABCIY) группы крови,фенотипа Нр 1-1 и Нр 2-2 следует рассматривать как факторы наследственной предрасположенности,увеличивающие риск развития рахита.

3. У детей,больных рахитом,выявлены индивидуальные особенности ответной реакции организма на курсовое лечение витамином D.Нормализация нарушений минерального обмена под влиянием специфической терапии происходит быстрее у детей с фенотипом Нр 2-1 и группами крови 0CI) и ACIID.no сравнению с детьми,имеющими ABCIY) и ВС III) группу крови и Нр типов 1-1 и 2-2.

4. На основании учета совокупности ряда социально-гигиенических, медико-биологических и наследственно детерминировнных факторов риска и оценки их суммарного влияния,с помощью несложных расчетов возможно прогнозирование возникновения рахита,что позволяет выделить группу детей повышенного риска по развитию данного заболевания.

5. Созданная математическая модель прогнозирования эффективности курсовой специфической терапии рахита с учетом конституциональных особенностей организма позволяет с точностью 89,5% прогнозировать эффективность специфического лечения заболевания у конкретного индивидуума.

6.Предложенные способы прогнозирования риска возникновения и эффективности терапии младенческого рахита с учетом гено- и фено-типических особенностей организма ребенка позволяют осуществлять индивидуализированный подход при назначении витамина Б.

ШЖШШ.РШШМШ-

1.Для составления индивидуального прогноза заболевания рахитом врачу-педиатру необходимо уточнить у матери ее возраст,состояние здоровья Сэкстрагенитальная патология),характер клинического течения беременности,наличие профессиональных вредностей,уточнить имели ли место нарушения санитарно-гигиенических норм во время беременности и в период ухода за ребенком,оценка ребенка по шкале Апгар при рождении,характер его вскармливания,заболевания,перенесенные в периоде новорожденности,дисфункции кишечника,наличие фоновых заболеваний Сэкссудативно-катаральный и др.диатезы),перинатальных нарушений функции центральной нервной системы,уточнить массу тела ребенка при рождении.

Располагая полученными сведениями,с помощью прогностической таблицы,где указаны факторы риска и их диагностическая ценность, можно с достаточно высокой точностью прогнозировать риск возникновения рахита у конкретного ребенка.

2.Для составления индивидуального прогноза эффективности курсового лечения витамином D необходимо знать массу тела ребенка при рождении.При объективном осмотре детально обследовать состояние центральной и вегетативной нервной системы Сразвитие статических и локомоторных функций,характер сна,наличие немотивированного беспокойства, тремора, потливости, гиперэстезии) ,оппорно-двигательную систему ребенка (определив мышечный тонус,состояние позвоночника,крупных суставов).Наряду с учетом основных клинических оимптомов,необходимо комплексное лабораторное обследование с определением содержания неорганического фосфора в сыворотке крови,определить генетические маркеры-принадлежность к группе крови по системе ABO и фенотип Нр.

Цифровое значение изученных признаков подставляют в соответствующие дискриминантные функции (Г^) и (fg) и прогнозируют эффективность курсового лечения витамином D.

3. Детей о В(Ш) и AB(IY) группой крови и фенотипами гапто-глобинов Нр 1-1 и Нр 2-2,следует отнести к группе еысокого риска заболевания рахитом,неблагоприятного его клинического течения и

и недостаточной положительной ответной реакцией на курсовое лечение эргокальциферолом.

4.Для детей,больных рахитом,у которых прогнозируется высокая степень резистентности к лечению витамином Д,показано назначение, наряду с препаратами этого витамина,средств,потенциирующих его

действие-пирацетама,карнитина хлорида,оротата калия,АТФ,цитратной смеси и т.д.

1.Прогнозирование возникновения рахита у детей //Пед1атр1Я, акушерство 1 пнеколопя. -1991. -N4. -С. 22-23 Ссоавт. Л. И. Омельчен-ко, М. Л. Тараховский).

2.Прогнозирование эффективности специфической терапии рахита ; детей раннего возраста //Пед1атр1я,акушерство 1 Пнеколог1я. 1992. -N1. -С. 11-13 Ссоавт. М. Л. Тараховский, Л. И. Омельченко).

3.Индивидуальные особенности динамики общего кальция,неорганического фосфора и 25-оксикальциферола в сыворотке крови детей, больных рахитом,под влиянием специфической терапии //деп.НПО.Союз-мединформ. КД-21317 от 8.05.91 Ссоавт. Дудка И. В. .Никифорова Т.Н.).

Черкасская облтипография им. газеты «Правда». 1992. Зак. № 256 Подписано-п. печать-29: 06. 92 г. Объем I печ. лист. Тираж 100.