Автореферат диссертации по медицине на тему ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТЕСТА НА 2-МИКРОГЛОБУЛИН
На правах рукописи
У04ь64587
ПАВЛЮТЕНКОВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТЕСТА НА Р2-МИКРОГЛОБУЛИН
14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 О МАЙ 2010
Москва-2010
004604587
Работа выполнена в отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Баранов Игорь Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Баев Олег Радомирович
(ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова
Росмедтехнологий»)
доктор медицинских наук, профессор
Кузьмин Владимир Николаевич (МГМСУ)
Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Защита диссертации состоится «25» мая 2010 г в «14» часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий" по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий "
Автореферат разослан «24» апреля 2010г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Е.А. Калинина
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Р2-МГ - р2-микроглобулин ВУИ - внутриутробная инфекция ВПГ - вирус простого герпеса ЦМВ - цитомегаловирус
ЗВРП - задержка внутриутробного развития плода УЗИ - ультразвуковое исследование ФПК - фето-плацентарный комплекс
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
В условиях снижения индекса здоровья населения и падения рождаемости проблема появления на свет здорового потомства становится особенно актуальной [Савельева Г.М., 2003; Кулаков В.И., 2004; Стрижаков
A.Н., 2007].
Развитие и становление функций организма ребенка зависит от состояния здоровья матери, при этом существенным фактором перинатальной патологии и причиной широкого спектра заболеваний новорожденного является наличие в организме беременной очагов острой или хронической инфекции [Кулаков
B.И., 2004; Серов В.Н., 2005; Агаркова JI.A., 2006]. В настоящее время в женской популяции отчетливо прослеживается тенденция увеличения частоты воспалительных заболеваний мочеполовых органов, инфекций, передаваемых половым путем, возросла роль грибов, анаэробной и вирусной инфекции [Анкирская A.C., 2005; Дианова Т.В., 2008; Серов В.Н., 2008].
В условиях особенностей иммунитета беременной создаются предпосылки для активации инфекции и попадания возбудителя в плаценту и околоплодные воды [Цинзерлинг В.А. и соавт., 2002; Козлов В.И. и соавт., 2003]. В результате инфекционного поражения фето-плацентарного комплекса возможно инфицирование плода, что в 40-70% случаев сопровождается рождением детей с клиническими проявлениями внутриутробной инфекции (ВУИ) [Гуртовой Б.Л., 1994; Пустотина O.A., 2006; Embleton N.D., 2001; Jover-Diaz., 2001; Ie S., 2002]. ВУИ может приводить к глубокой инвалидности детей, а также являться причиной заболеваний, формирующихся в последующие годы жизни [Кулаков В.И., 2004; Кан Н.Е., 2005; Скляр К.Е., 2005].
Из-за неспецифичности клинических проявлений ВУИ, диагностика ее во время беременности затруднена. Применяемые в настоящее время методы выявления ВУИ (микробиологические, ультразвуковые и др.) с высокой вероятностью диагностируют тяжелые формы заболевания, но не всегда могут использоваться для диагностики и скрининга ранних стадий.
Следовательно, поиск новых методов для прогнозирования ВУИ при беременности высокого инфекционного риска продолжает оставаться весьма актуальным. В настоящее время ключевая роль в реализации патологического воздействия инфекции на фетоплацентарный комплекс отводится иммунологическим нарушениям у матери и плода [Быстрицкая Т.С., 1996; Юсупова Э.С., 2005; Кудашев Н.И., 2005]. Нарушения в иммунном гомеостазе способствуют осложненному течению беременности, ухудшению барьерной функции плаценты и повышению риска инфицирования плода [Ярилин A.A., 1999; Цинзерлинг В.А., 2002; Сухих Г.Т., 2003; Полетаев А.Б., 2008; Ie S., 2002].
Одним из маркеров иммунологических изменений, происходящих в организме, является низкомолекулярный белок р2-микроглобулин (Р2-МГ), который представляет собой легкую цепь молекулы главного комплекса гистосовместимости I типа. По мнению ряда авторов, при активации иммунокомпетентных клеток Р2-МГ принимает непосредственное участие в
развитии иммунных реакций, что сопровождается повышением его содержания в сыворотке крови [Вирсткж Н.Г., 2000; Spicke« G, 1999; Merkuriusz Р., 2002; Gobin S.J., 2003]. Выявлена прямая корреляционная зависимость между сывороточным уровнем Р2-МГ и такими иммунологическими показателями, как абсолютное число лимфоцитов и количество лимфоцитов по субпопуляциям (Т- и B-клетки). Учитывая, что во время беременности происходит глубокая иммунологическая перестройка в организме женщины, направленная на обеспечение выживания и развития плода, а наличие у беременной инфекционно-воспалительных заболеваний может нарушать этот процесс, особый интерес представляет изучение содержания Р2-МГ у беременных группы высокого инфекционного риска.
В акушерской практике предпринимались попытки использовать тест на Р2-МГ [Дементьев A.A., 1999; Пустотина O.A., 2006; Saudan P.J., 1998], однако в полной мере вопрос о значении сывороточного Р2-МГ для прогнозирования осложнений у новорожденных, в том числе инфекционного характера не изучался.
В доступной литературе мы не встретили данных о корреляции между содержанием Р2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения и уровнем Р2-МГ в пуповинной крови при рождении ребенка. Возможно, более углубленные исследования в этом направлении помогут решению проблемы своевременного прогнозирования инфекционных и неинфекционных осложнений у новорожденных, и приведет к снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Указанное обстоятельство предопределило цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования
Повысить эффективность прогнозирования внутриутробной инфекции путем включения в комплексное обследование беременных и новорожденных определения сывороточной концентрации Р2-МГ.
Задачи исследования
1. Провести анализ анамнестических данных, акушерских и неонатальных осложнений у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.
2. Определить концентрацию Р2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения и сопоставить с характером течения гестационного процесса и раннего неонатального периода.
3. Проанализировать содержание Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови, полученной сразу после рождения ребенка. Сопоставить концентрации Р2-МГ пуповинной крови с особенностями течения беременности, раннего неонатального периода и уровнем Р2-МГ у беременных.
4. С учетом полученных результатов оценить информативность теста на Р2-МГ при беременности высокого инфекционного риска для прогнозирования неонатальных осложнений. Предложить прогностические критерии рождения детей с клиническими признаками ВУИ.
Научная новизна
В рамках диссертационной работы в комплекс клинико-лабораторного обследования беременных и новорожденных включено определение концентрации низкомолекулярного белка Р2-МГ.
Проведена сравнительная оценка содержания Р2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения в зависимости от особенностей течения гестационного процесса. Установлено, что осложненное течение беременности у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями сопровождается усилением продукции Р2-МГ в крови. Впервые отмечена связь между повышением содержания Р2-МГ и сроком обострения инфекционного процесса у матери.
Новым аспектом работы явилось изучение концентрации Р2-МГ при беременности высокого инфекционного риска, осложнившейся развитием много- или маловодия. Впервые проведена оценка данных ультразвукового метода обследования беременных и содержания Р2-МГ у женщин накануне родов.
Впервые при сопоставлении особенностей течения раннего неонатального периода с результатами содержания Р2-МГ в сыворотке крови беременных выявлено, что у пациенток, с повышенной сывороточной концентрацией Р2-МГ в подавляющем большинстве (81,6%) случаев новорожденные имели осложненное течение раннего неонатального периода, из них 77,5% детей имели клинико-лабораторные признаки ВУИ.
При изучении содержания Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови, полученной сразу после рождения ребенка, установлена связь между повышением уровня Р2-МГ у новорожденного, особенностями течения беременности и раннего неонатального периода. Согласно полученным данным, повышенная концентрация Р2-МГ в пуповинной крови свидетельствует о неблагоприятном течении антенатального периода и возрастающей вероятности развития осложнений в раннем ненатальном периоде.
Впервые проведено сопоставление сывороточных уровней р2-МГ у беременных и новорожденных. Определена прогностическая значимость данного иммунологического маркера с учетом чувствительности и специфичности. Доказана возможность использования определения концентрации Р2-МГ у матери и ребенка для повышения эффективности прогнозирования неонатальных осложнений, в первую очередь ВУИ.
Практическая значимость
Научно обоснована необходимость внедрения определения сывороточной концентрации Р2-МГ в комплексное обследование беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями и их новорожденных детей. Полученные в работе данные позволяют своевременно выделить группу риска по развитию неонатальных осложнений, в том числе инфекционного характера. Предложены критерии прогнозирования ВУИ, позволяющие оптимизировать антенатальную охрану плода и ведение раннего неонатального периода.
Положения, выносимые на защиту
1. Инфекционно-воспапительные заболевания матери приводят к осложненному течению беременности, нарушению функции ФПК, оказывают отрицательное влияние на течение раннего неонатального периода, а так же являются фактором риска инфицирования плода и рождения детей с клиническими проявлениями ВУИ. Осложненное течение беременности в каждом третьем случае сопровождается повышением сывороточной концентрации Р2-МГ у женщин накануне родоразрешения.
2. Уровень р2-МГ в пуповинной крови зависит от характера течения беременности. Любое неблагоприятное воздействие на фето-плацентарный комплекс приводит к повышению концентрации Р2-МГ у новорожденного.
3. Определение сывороточной концентрации р2-МГ у беременных с инфекционно-воспапительными заболеваниями позволяет не только прогнозировать течение раннего неонатального периода, но и повысить эффективность прогнозирования ВУИ: при повышенном уровне белка у женщин накануне родов - 81,6% детей имеют осложненное течение раннего неонатального периода, при этом большинство из них (77,3%) -имеют клинические признаки ВУИ.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на научно-практических конференциях: VI, VII, VIII Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2004, 2005, 2006), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), VIII Международном конгрессе по перинатальной медицине (Флоренция, 2007), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» (Москва, 2010).
Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции в отделении ведения беременных высокого инфекционного риска 14 июля 2007 года, заседании апробационной комиссии 30 октября 2009 года ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий ».
Внедрение работы
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность отделения ведения беременных высокого инфекционного риска ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий ». По результатам исследования опубликовано 14 научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 224 работы, в том числе 138 - отечественных и 86 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 41 таблицей.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования
Для решения поставленных задач проведено обследование 179 пар мать-дитя. Основную группу составили 154 (86%) беременные с инфекционно-воспалительными заболеваниями и их новорожденные дети, группу сравнения - 25 (14%) практически здоровых пациенток с физиологическим течением беременности, завершившейся срочными родами и рождением здоровых детей.
Критерии включения беременных в основную группу:
• Одноплодная беременность
• Доношенный срок беременности
• Инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей (острый или обострение хронического пиелонефрита, цистит, бессимптомная бактериурия) диагностированные во время данной беременности
• Нарушения микробиоценоза влагалища (кандидоз, бактериальный вагиноз, хламидиоз и другие инфекции генитального тракта) диагностированные во время данной беременности
• Острые респираторно-вирусные заболевания и/или обострение цитомегаповирусной или герпетической инфекции во время данной беременности
• Хронические воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе
Проспективное исследование осуществлялось с помощью специально разработанных для этой цели карт наблюдения, которые включали в себя данные анамнеза, сведения о течении беременности, результаты клинико-лабораторных исследований (клинических, биохимических, микробиологических, гемостазиологических и функциональных методов), наблюдения течения родов, состояния развития новорожденного. Все исследования проводились в подразделениях Центра.
Согласно протоколу исследования особое внимание уделялось объему околоплодных вод. Объем вод оценивали при УЗИ в III триместре беременности путем определения максимального вертикального кармана, и/или измерения количества околоплодных вод, излившихся при родоразрешении. Объем околоплодных вод > 800 мл и/или размер максимального вертикального кармана > 8 см расценивались как многоводие; критериями маловодия являлись показатели объема околоплодных вод < 500 мл и размер кармана < 5 см. Инфекционный генез много- и маловодия устанавливался на основании развития этих осложнений в течение 2-4 недель после клинических и/или
лабораторных проявлений острой или обострения хронической инфекции у матери.
Ведение родов и послеродового периода осуществлялось в отделении ведения беременных с высоким инфекционным риском.
Обследование и динамическое наблюдение за новорожденными проводилось по общепринятой методике родильных домов с оценкой состояния после рождения по шкале Апгар, антропометрическим исследованием, оценкой соматического состояния новорожденных. При постановке диагноза ВУИ использовались «Протоколы диагностики, лечения и профилактики ВУИ у новорожденных детей», принятые Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины и методические рекомендации разработанные в неонатальных отделениях Центра.
Помимо общеклинического обследования у беременных и новорожденных определяли уровень сывороточного Р2-МГ. Для проведения специального исследования получали кровь из локтевой вены беременных накануне родоразрешения. Кровь из пуповины забирали сразу после рождения ребенка.
Для определения концентрации 02-МГ использовали набор реактивов для количественного иммуноферментного анализа <ф2-микроглобулин ИФА COBAS CORE». Полученные значения концентрации в каждой из исследуемых сред сопоставлялись с особенностями течения беременности, раннего неонатального периода и между собой.
Обработка полученных результатов производилась с использованием программы «Statistika 6.1» непараметрическими методами с расчетом относительных величин, критериев %2 Пирсона и у2 Пирсона с поправкой Йетса. Оценка эффективности определения концентрации Р2-МГ проводилась путем вычисления чувствительности (Ч), специфичности (С), прогностической ценности положительного результата (ПЦПР), прогностической ценности отрицательного результата (ПЦОР) и диагностической точности (ДТ).
Результаты исследования и обсуждение
В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 179 пар мать-дитя. Возраст беременных варьировал от 18 лет до 41 года, составив в среднем в основной группе 28,9±5,3 лет, в группе сравнения 29,7±4,9 лет. Обследуемые женщины были тождественны по паритету, превалировали повторнобеременные (69,5% и 68%, соответственно). У трети пациенток основной группы имели место самопроизвольные выкидыши, неразвивающиеся беременности, нередко их сочетание.
Анализ анамнестических данных показал высокую частоту экстрагенитальной патологии в основной группе, что в 1,5 раза превышало показатели группы сравнения. Так, в среднем, на 1 женщину основной группы приходилось 3,4±0,4 различных заболеваний, тогда как в группе сравнения только 2,2±0,8 (р<0,001). Доминирующее место занимали
хронические воспалительные заболевания различной локализации, патология желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Острые респираторные заболевания в анамнезе встречались почти у половины (48,7%) пациенток основной группы, и только у четверти (28%) женщин группы сравнения. Инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей отмечены у 31,2% пациенток основной группы. Хронические заболевания органов дыхания диагностировали у 26,6% и 12%, соответственно. Заболевания желудочно-кишечного тракта - у 25,9% и 12%, сердечно-сосудистой системы-у 17,5% и 16%, соответственно.
Большинство (77,8%) пациенток основной группы до наступления данной беременности наблюдались и лечились по поводу гинекологических заболеваний. В группе сравнения процент женщин с осложненным гинекологическим анамнезом был в 2,5 раза ниже (р<0,05). Из гинекологических заболеваний в основной группе наиболее часто отмечали: эктопию шейки матки и/или вагинальную инфекцию (55,2%), хронический аднексит (22,7%).
Из 154 пациенток основной группы только 20 (12,9%) имели неосложненное течение настоящей беременности. Угрозу прерывания диагностировали у 68,2% пациенток в I и II триместрах, в 7,6% случаев в III триместре. Ранний токсикоз осложнил течение гестационного процесса в 31,2% случаев, преэклампсия - в 45,4%. Аномалии объема околоплодных вод сопровождали течение каждой третьей (35,1%) беременности. Острые инфекционно-воспалительные заболевания и обострения хронических инфекций отмечены у 87% пациенток основной группы. У 24-х беременных (15,6%) имели место инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей: у 17-и (11%) - обострение хронического пиелонефрита (у 8-ми - на фоне мочекаменной болезни), у 3-х (1,9%) - цистит, у 4-х (2,6%) беременных выявлена бессимптомная бактериурия (на фоне хронического пиелонефрита и/или цистита). Обострение вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) отмечено у 13-и (8,4%) пациенток: у 5-и (3,2%) - обнаружились характерные для генитального герпеса высыпания в области наружных половых органов, у 3-х (1,9%) - Herpes labialis, у 5-и (3,2%) - при иммуноферментном анализе крови выявлялись иммуноглобулины М и G к ВПГ и/или ЦМВ, свидетельствующие об обострении хронической персистентной инфекции. У 4-х (2,6%) из 13-и пациенток обострение вирусной (ВПГ, ЦМВ) инфекции имело место в конце 3-го триместра беременности. Эпизодов первичной ВПГ или ЦМВ-инфекции у обследуемых женщин зарегистрировано не было. 28 (18,2%) беременных перенесли острые респираторные заболевания (18 (11,7%) в первой половине и 10 (6,5%) во второй половине беременности).
У всех беременных произошли срочные роды. Через естественные родовые пути были родоразрешены 63 (40,9%) беременные основной группы, 12 (48%) -группы сравнения. Абдоминальным путем - 91 (59,1%) и 13 (52%) пациенток, соответственно. В основной группе родовой акт осложнился аномалиями родовой деятельности у 10 (15,9%) рожениц, несвоевременное излитие околоплодных вод отмечалось у каждой четвертой (23,8%) пациентки. У 4,8% женщин имела место
острая гипоксия плода или кровотечение в родах, 3,7% обследуемых имели дефекты последа. Достоверных различий в общей продолжительности как оперативных, так и самопроизвольных родов в исследуемых группах не выявлено. Все роды закончились рождением живых доношенных детей, средняя масса тела и длина которых в исследуемых группах статистически не отличалась.
Послеродовой период в основной группе, даже, несмотря на отягощенный инфекционный анамнез, в подавляющем большинстве случаев (95%) протекал без особенностей. Только у 5-и (3,2%) пациенток данной группы течение послеродового периода было осложнено развитием лохиометры, по поводу чего производилась операция вакуум-аспирации содержимого полости матки, у 3-х (1,9%) женщин развился эндометрит. Низкая частота (5%) инфекционных осложнений обусловлена своевременным и рациональным проведением антибиотикопрофилактики у рожениц и родильниц группы высокого инфекционного риска.
Всего родилось 154 ребенка в основной группе и 25 детей в группе сравнения. Масса новорожденных находилась в пределах от 2012 до 4322г, и составила, в среднем, 3311 ± 442г и 3390 ± 298г, соответственно. Средняя длина новорожденных 51,0 ± 2,1см и 51,6 ± 1,7см, соответственно.
В основной группе из 154 детей 32 (20,8%) родилось в состоянии асфиксии, причем 4 (2,6%) - в асфиксии средней тяжести и один (0,6%) - в тяжелой. Важно отметить, что только треть новорожденных от матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями имели нормальное течение раннего неонатального периода (табл.1).
Таблица 1
Оценка состояния детей при рождении и течение раннего неонатального периода
Группы
Характеристика Основная Сравнения
(п=154) (п=25)
новорожденных детей
абс. % абс. %
Состояния детей при рождении:
- удовлетворительное 122 79,2 22 88,0
- гипоксия 32 20,8 3 12,0
легкой степени тяжести 27 17,5 3 12,0
средней степени тяжести 4 2,6 - -
тяжелой степени 1 0,6
Течение раннего неонатального
периода:
- неосложненное 50 32,5**** 25 100,0
- осложненное, в том числе 104 67,5 - -
ВУИ 55 35,7
Примечание: **** - р<0,001 (при сравнении между группами)
Остальные дети имели различную патологию, в основном сочетанную. Изменения со стороны ЦНС различной степени тяжести выявлены у 53 (34,4%) новорожденных, коньюгационная желтуха - у 36 (23,4%), синдром задержки развития плода - у 24 (15,6%), кожно-геморрагический синдром - у 19 (12,3%). Дискинезия ЖКТ выявлена в неонатальнолм периоде у 9,1% новорожденных, проявления отечного синдрома наблюдались у 2,6% детей. В единичных случаях отмечались врожденная тугоухость (2), тимомегалия (1), у 4 детей отмечены аномалии развития, которые были совместимы с жизнью.
С ВУИ и инфицированием родилось 55 (35,7%) детей. Инфекционная патология у новорожденных была представлена: 25,5% - везикулопустулез, по 14,5% - внутриутробная пневмония, конъюнктивит, ринит, 7,3% - кисты головного мозга, по 3,6% омфалит и энцефалит, синдром внутриутробного инфицирования имел место у 14,5% новорожденных.
Следует отметить, что частота рождения детей с ВУИ значительно возрастала (в 2,8 раза) у беременных основной группы с патологическим объемом околоплодных вод, и составила 57,7% - при маловодии и 64,3% - при многоводии (р<0,05) (табл.2)
Таблица 2
Течение раннего неонатального периода у новорожденных основной группы при различном объеме околоплодных вод_
Течение раннего неонатального периода
Объем околоплодных вод
Без осложнений
абс.
%
Осложненное
абс.
%
ВУИ
абс.
%
Маловодие (п=26)
Нормальный
(п = 100)
Многоводие
(п = 28)
34
30,8
34,0
28,6
18
66
20
69,2
66,0
71,4
15
22
18
57,7*
22,0
64,3"
Примечание: *-р<0,05 (при сравнении с нормальным объемом околоплодных вод)
Частота рождения детей с ВУИ у беременных с нормальным объемом околоплодных вод не превышала 22%. В данной группе наиболее часто диагностировали врожденный везикулез. В группах с патологическим объемом околоплодных вод инфекционные осложнения у детей носили более выраженный характер и чаще проявлялись синдромом внутриутробного инфицирования (у 7,1-7,8% детей), характеризующимся признаками нарушения адаптации ребенка в сочетании с воспалительными изменениями в анализах крови, врожденной пневмонией (у 14,3-19,2% детей), конъюнктивитом, ринитом (у 14,3-19,2% детей). Точность исследования составила 62% при маловодии и 63% при многоводии.
Согласно поставленной цели, мы методом ИФА провели исследование крови у беременных и новорожденных на предмет содержания в ней низкомолекулярного белка Р2-МГ.
По нашим данным, разброс концентрации Р2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения находился в переделах от 1,4 до 4,1 мг/л. Следует отметить, что при нормальном течении и благоприятном исходе беременности (группа сравнения) уровень Р2-МГ накануне родов не превышал 2,7 мг/л, тогда как в основной группе у каждой третьей пациентки (31,8%) содержание Р2-МГ было выше 2,7 мг/л (р<0,001).
Наиболее часто (55,9%) повышение уровня изучаемого белка мы отметили у пациенток, перенесших острый инфекционный процесс в III триместре беременности, при этом в случаях обострения инфекции в конце III триместра - сывороточная концентрация Р2-МГ превышала уровень 2,7 мг/л у подавляющего большинства (80%) обследуемых женщин. При активации
вирусной инфекции (респираторной, ЦМВ и/или ВПГ инфекции) концентрация Р2-МГ в крови, полученной до начала родов, была выше 2,7 мг/л в 50% случаев, у беременных с бактериальной инфекцией (обострение хронического пиелонефрита, цистита, в сочетании с нарушениями микробиоценоза родовых путей) - в 63,6% случаев. На долю наблюдений со смешанной бактериально-вирусной инфекцией пришлось 61,5% случаев с высоким уровнем Р2-МГ накануне родоразрешения.
Мы полагаем, что повышение уровня Р2-МГ при патологическом течении беременности, в том числе обострении инфекционно-воспалительных заболеваний матери, является следствием напряжения деятельности системы иммуногенеза, которое характеризуется активацией иммунокомпетентных клеток и усилением синтеза ими Р2-МГ.
Сопоставление особенностей течения раннего неонатального периода с результатами определения концентрации Р2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения позволило нам выявить определенные закономерности.
Так, при рождении здоровых детей в основной группе концентрация Р2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения не превышала 2,7 мг/л только в 18% наблюдений. При рождении детей с клиническими признаками ВУИ 56,4% значений р2-МГ в сыворотке материнской крови было более 2,7 мг/л.
Следует отметить, что матери новорожденных с такими заболеваниями как кисты головного мозга, внутриутробная пневмония, конъюнктивит, ринит, омфалит, а также синдром внутриутробного инфицирования в 50-75% случаев имели высокие значения сывороточного Р2-МГ. Несколько реже - в 28,6% исследований уровень Р2-МГ был повышен у женщин, родивших детей с везикулезом. При сочетанной инфекционной неонатальной патологии (пневмония, конъюнктивит, ринит) у подавляющего большинства (88,8%) женщин накануне родоразрешения концентрация р2-МГ в крови была более 2,7 мг/л.
Точность данного исследования составила 68%, чувствительность -56,4%, специфичность - 82%, ложноположительные результаты имели место в 18,4% случаев, ложноотрицательные - в 23% случаев; прогностическая ценность положительного результата - 77,5%, прогностическая ценность отрицательного результата - 63%.
Так как одним из осложнений при беременности высокого инфекционного риска, значительно ухудшающим прогноз у новорожденного, является нарушение объема околоплодных вод, мы провели сопоставление результатов иммуноферментного метода определения концентрации Р2-МГ, данных УЗИ беременных и особенностей течения раннего неонатального периода.
Статистический анализ среднего уровня р2-МГ в основной группе не обнаружил достоверных различий при нормальном и «патологическом» объеме околоплодных вод. Однако мы отметили, что при мало- и многоводии средняя
концентрация Р2-МГ была несколько выше, чем при «нормальном» объеме околоплодных вод-2,6±0,6 мг/л, 2,6±0,4 мг/л, 2,5±0,5 мг/л, соответственно.
При высоких показателях Р2-МГ накануне родов, обнаруженных нами у 42,8% женщин с многоводием и 57,7% - с маловодием, частота инфекционных осложнений у новорожденных составила 75 и 66,7% соответственно, в то время как на фоне только патологии объема околоплодных вод частота ВУИ не превышала 64,3% и 57,7%, соответственно.
Обобщая выше изложенное, мы пришли к выводу, что сочетание патологического объема околоплодных вод и высокой концентрации Р2-МГ в крови беременных накануне родоразрешения значительно повышает риск неонатальных осложнений и является прогностическим признаком инфицирования плода и реализации ВУИ у новорожденного. Диагностическая точность комплексного обследования составила 73%, и была на 10% больше чем при использовании только результатов УЗИ.
Принимая во внимание данные о том, что система иммуногенеза у плода очень чувствительна, лабильна и реагирует на изменения в организме матери [Merkuribsz Р., 2002: Oliveira F. L., 2002], был проведен анализ содержания ß2-МГ в пуповинной крови. Наше исследование показало, что при нормальном течении и благоприятном исходе беременности уровень Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови в основном не превышал 3,2 мг/л, что сочеталось с данными других авторов [Пономарева Л.П., 1990; Пустотина O.A., 2006; Haddad В., 2000].
При осложненном течении беременности средний уровень Р2-МГ достоверно (р<0,001) возрастал, при этом 85,1% значений превышало концентрацию 3,2 мг/л, с индивидуальными колебаниями от 2,8 до 4,2 мг/л.
Таблица 3
Концентрация Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови у новорожденных
Группы новорожденных
Концентрация Р2-МГ, мг/л
М±6
>3,2 мг/л
абс.
%
Группа сравнения (п=25)
2,9 ± 0,3
8,0
Основная группа (п=154): - здоровые дети (п=50) -дети с осложнениями (п=104), в том числе с ВУИ (п=55)
3,7 ±0,4****
3.6 ±0,3****
3.7 ±0,4**** 3,6 ±0,4****
121 30 91 50
85,1**** 60,0**** 87,5 90,9
Примечание: ****- р<0,001 (при сравнении с группой контроля)
Как видно из табл.3, у детей с различными неонатальными осложнениями частота повышенных значений Р2-МГ в пуповинной крови составила 87,5%, в
том числе 90,9% при ВУИ. Однако даже при рождении здорового ребенка от матери, страдающей инфекционно-воспалительными заболеваниями, 60% значений Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови было выше 3,2 мг/л (р<0,001). Полученные данные свидетельствуют о том, что при развитии плода в условиях инфекции материнского организма изменяется активность иммунокомпетентных клеток не только у детей с ВУИ, но даже у здоровых детей.
Более детальный анализ концентрации Р2-МГ у детей с инфекционной патологией показал взаимосвязь уровня Р2-МГ в пуповинной крови с тяжестью инфекционной патологии у новорожденного. Так, у детей с более тяжелыми формами ВУИ (пневмония) концентрация Р2-МГ в пуповинной крови при рождении превышала уровень 3,2 мг/л в 100% случаев, а в 77,7% проб была даже выше или соответствовала 3,7 мг/л. У новорожденных с малыми формами ВУИ уровень Р2-МГ при рождении был выше 3,2 мг/л в 88,4% случаев, но в 3 раз реже (24,3%) достигал концентрации 3,7 мг/л.
На следующем этапе нашей работы мы провели в основной группе сопоставление сывороточных уровней Р2-МГ беременных и новорожденных с особенностями течения раннего неонатального периода.
Все обследованные пациентки, в зависимости от содержания Р2-МГ в сыворотке крови накануне родоразрешения, были разделены на две группы: в группе «А» концентрация Р2-МГ находилась в пределах 1,4-2,7 мг/л, в группе «В» - превышала 2,7 мг/л. В зависимости от концентрации Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови (выше или ниже 3,2 мг/л) новорожденные были разделены на подгруппы: «А1», «А2», «В1» и «В2» (рис.1).
Беременные с инфекционно-воспалительными заболеваниями (п=154)
Группа А концентрация сывороточного Р2-МГ < 2,7мг/л (п=105)
Группа В концентрация сывороточного Р2-МГ > 2,7мг/л (п=49)
Концентрация Р2-МГ в пуповинной сыворотке крови
Группа А1 Группа А2 Группа В1 Группа В2
<3,2 мг/л >3,2 мг/л <3,2 мг/л >3,2 мг/л
(п=30) (п=75) (п=3) (п=46)
29% 71% 6% 94%
Рис.1. Распределение беременных и новорожденных по группам в зависимости от содержания Р2-МГ в крови.
Сопоставив результаты концентрации Р2-МГ, мы выявили, что в группе беременных с высоким содержанием (32-МГ (группа «В») достоверно (р<0,001) чаще, чем при «нормальном» его уровне, дети имели высокие концентрации 02-МГ в пуповинной сыворотке крови. Следует отметить, что именно в подгруппе «В2» отмечен наибольший процент (83%) осложненного течения раннего неонатального периода (р<0,001), а частота рождения здоровых детей была наименьшей, и соответствовала 17%.
При концентрации Р2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденных > 3,2 мг/л (группа «А2») - осложненное течение раннего неонатального периода имели 68% детей, физиологическое только 32% (р<0,05). Тогда как при уровне Р2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденных < 3,2 мг/л (группа «А1»), более половины (57%) детей имели физиологическое течение раннего неонатального периода. В группе «А1» отмечена наименьшая частота (13,3%) рождения детей с клиническими признаками ВУИ. При повышении уровня Р2-МГ только в пуповинной сыворотке крови (группа «А2»), осложнения инфекционного характера имели 26,7% детей. При сочетании высокой концентрации сывороточного Р2-МГ у беременных и высокого уровня Р2-МГ у новорожденных (группа «В2») осложнения инфекционного характера имели две трети (65,2%) детей.
Таким образом, обобщая полученные данные, мы пришли к выводу, что наибольшая корреляция осложненного течения неонатального периода с уровнем Р2-МГ имеется при высоких показателях данного белка, как в материнской, так и в пуповинной сыворотке крови. Исследование содержания Р2-МГ у беременных накануне родов позволит прогнозировать вероятность рождения больных детей и своевременно назначать и проводить корригирующую терапию.
ВЫВОДЫ
1. Для беременных группы инфекционного риска характерна исходно высокая частота инфекционной соматической (75,1%) и гинекологической (83,8%) патологии. На фоне бактериальной и/или вирусной инфекции беременность имеет осложненное течение в 87,1% наблюдений: угроза прерывания - в 68,2%, преэклампсия - в 45,5%, нарушение состояния плода - в 42,8%, патология объема околоплодных вод - в 35,1%. Для 67,5% новорожденных характерно осложненное течение раннего неонатального периода, при этом 35,7% детей рождаются с клиническими проявлениями ВУИ.
2. Концентрация Р2-МГ в сыворотке крови женщин накануне родов зависит от течения беременности. При неосложненном течении гестационного процесса и рождении здорового ребенка уровень Р2-МГ не превышает 2,7 мг/л. Осложненное течение беременности сопровождается увеличением сывороточной концентрации Р2-МГ в 36,6% случаев. Наиболее часто (58,8%) повышение уровня Р2-МГ в сыворотке крови беременных имеет место на фоне острого или обострения хронического инфекционного процесса в третьем триместре беременности.
3. Концентрация Р2-МГ в пуповинной крови, полученной сразу после рождения ребенка, зависит от течения беременности и не является прогностически значимой для неонатальных осложнений: 85,1% новорожденных, антенатальный период которых протекал на неблагоприятном фоне, имеют концентрацию Р2-МГ более 3,2 мг/л, при этом даже при рождении здорового ребенка в 60% проб уровень Р2-МГ повышен. Повышение уровня Р2-МГ в пуповинной крови при осложненном течении беременности, очевидно, свидетельствует о высокой чувствительности иммунокомпетентных клеток плода к любому неблагоприятному воздействию на ФПК, что снижает его прогностическую значимость для прогнозирования развития осложнений в раннем неонатапьном периоде.
4. Прогнозирование осложненного течения раннего неонатального периода и в первую очередь ВУИ, возможно на основании определения содержания р2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения. Концентрации Р2-МГ у беременных >2,7 мг/л сопутствует осложненному течению раннего неонатального периода у 81,6% детей, частота ВУИ при этом составляет 63,3%.
5. Наиболее неблагоприятным прогностическим фактором рождения больного ребенка следует рассматривать сочетание у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, патологического объема околоплодных вод и высокого уровня р2-МГ накануне родоразрешения. При концентрации Р2-МГ у беременных >2,7 мг/л в 66,7% наблюдений при маловодии и в 75% при многоводии новорожденные имеют клинические признаки врожденной инфекции. Наличие достоверной связи между показателями ультразвукового исследования и определения концентрации Р2-МГ свидетельствует о высокой прогностической значимости данных диагностических тестов.
6. Имеет значение сопоставление концентрации р2-МГ у матери и ребенка. При концентрации Р2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденного > 3,2 мг/л в 68% случаев можно ожидать развитие осложнений у ребенка в раннем неонатапьном периоде, в том числе в каждом четвертом случае ВУИ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение сывороточной концентрации Р2-МГ можно рекомендовать для включения в комплекс клинико-лабораторного обследования беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями:
• Повышенный уровень Р2-МГ в крови беременных накануне родоразрешения дает основание относить их к группе риска по инфекционным осложнениям у новорожденных. При концентрации Р2-МГ >2,7 мг/л следует ожидать рождения ребенка с клиническими признаками ВУИ в 63,3% случаев, при концентрации Р2-МГ <2,7 мг/л только 22,8%.
• Значительно повысить частоту прогнозирования внутриутробной инфекции позволяет сопоставление данных концентрации Р2-МГ у беременных и данных ультразвукового метода обследования пациенток.
Так, процент рождения детей с ВУИ при мало- и многоводии составляет 57,7% и 64,3%, соответственно. При сочетании патологического объема околоплодных вод с высоким (>2,7 мг/л) уровне Р2-МГ - частота рождения ребенка с ВУИ - 66,7% и 75%, соответственно. Следует также оценивать уровень Р2-МГ и при «нормальном» объеме амниотической жидкости, так как вероятность ВУИ возрастает в 2 раза (36,4%) при концентрации Р2-МГ у матери более 2,7 мг/л.
2. Для более объективной оценки состояния новорожденных и прогнозирования течения раннего неонатального периода целесообразно сопоставление сывороточных уровней Р2-МГ беременных и новорожденных.
• Несмотря на то, что повышение концентрации Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови не является прогностическим показателем ВУИ, так как он повышен у подавляющего большинства новорожденных от матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, частота инфекционных осложнений у этих детей при уровне Р2-МГ >3,2 мг/л в 3 раза выше, чем при Р2-МГ < 3,2 мг/л - 41,3% и 15%, соответственно.
• Наименьшая частота (13,3%) рождения детей с клиническими признаками ВУИ характерна для концентраций Р2-МГ у беременных и новорожденных менее 2,7 мг/л и 3,2 мг/л, соответственно. При повышении уровня Р2-МГ только в пуповинной крови осложнения инфекционного характера следует ожидать у четверти (26,7%) детей.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Влияние канефрона на функциональное состояние почек у плода [Текст] / O.A. Пустотина, М.Л. Алексеева, Б.Л. Гуртовой, Ю.А. Павлютенкова // «Человек и лекарство»: материалы IX Российского национального Конгр. - Москва, 2004. - С. 470 - 471.
2. К вопросу о диагностической значимости определения ß2- микроглобулина в акушерской практике [Текст] / O.A. Пустотина, М.Л. Алексеева, Б.Л. Гуртовой, Н.Д. Фанченко, Ю.А. Павлютенкова // «Мать и дитя»: материалы VI Российского научного форума - Москва, 2004. - С. 173 -174.
3. Иммуноглобулинотерапия при беременности высокого инфекционного риска [Текст] / O.A. Пустотина, М.Л. Алексеева, Ю.А. Павлютенкова // «Мать и дитя»: Материалы VII Российского научного форума. - Москва, 2005.-С. 214-215.
4. Частота, факторы риска и причины развития много- и маловодия [Текст] / О. А. Пустотина, Б.Л. Гуртовой, Ю.А. Павлютенкова, А.И. Мелько // Акуш. и гин. - 2005. - №5. - С. 18-21.
5. Значение р2-микроглобулина в акушерской практике (обзор литературы) [Текст] / O.A. Пустотина, Ю.А. Павлютенкова // Акуш. и гин. - 2006. -№2.-С. 15-18.
6. Прогностическое значение определения р2-микроглобулина в акушерской практике [Текст] / Е.В. Екимова, М.Л. Алексеева, Н.Д. Фанченко, O.A. Пустотина, Ю.А. Павлютенкова // Пробл. репрод. - 2006. - №4. - С. 11 — 13.
7. Антитела к возбудителям некоторых инфекций TORCH-комплекса в крови матери и новорожденного [Текст] / Е.В. Екимова, O.A. Пустотина, Ю.А. Павлютенкова // Пробл. репрод. - 2006. - №5. - С. 70 - 74.
8. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при много- и маловодии инфекционного генеза [Текст] / O.A. Пустотина, Н.Д. Фанченко, Н.И. Бубнова, Ю.А. Павлютенкова, М.Л. Алексеева, В.В. Панченко // Пробл. репрод. - 2006. - №6. - С. 104 - 107.
9. Прогностическое значение определения концентрации р2-микроглобулина в сыворотке крови беременных группы высокого инфекционного риска [Текст] / Ю.А. Павлютенкова, О. А. Пустотина, Е.В. Екимова, М.Л. Алексеева // «Мать и дитя»: материалы VIII всероссийского форума. -Москва, 2006. - С. 191 -192.
10.Перспективность использования теста на р2-микроглобулин у беременных группы высокого инфекционного риска с патологическим объемом околоплодных вод [Текст] / Ю.А. Павлютенкова, O.A. Пустотина //
«Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы I междунар. семинара. - Москва, 2007. - С. 122.
11.Прогнозирование рождения детей с внутриутробной инфекцией у беременных группы высокого инфекционного риска [Текст] / Ю.А. Павлютенкова, О. А. Пустотина, Е.В. Екимова, M.JI. Алексеева // «Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы I междунар. семинара. - Москва, 2007. - С. 122 - 123.
12.Prognostic value of p2-microglobulin determination in obstetric practice [text] / O.A. Pustotina, J. A. Pavlyutencova // J. of Perinatal medicine, Vol. 35(2007). -Suppl. II, P. 246. - 8 World congress of Perinatal medicine, Florence (Italy), September 9-13.-2007.
13.Роль р2-микроглобулина у беременных с высоким риском реализации внутриутробной инфекции их новорожденных [Текст] / Ю.А. Павлютенкова, И.И. Баранов // "Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты": материалы всероссийск. конгр. - Москва, 2010. - С. 258.
14.Клиническое значение некоторых иммунологических параметров крови у беременных и новорожденных [Текст] / Ю.А. Павлютенкова, И.И. Баранов // "Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты": материалы всероссийск. конгр. - Москва, 2010. - С. 259 - 260.
Подписано в печать: 19.04.10
Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 2569 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru
Оглавление диссертации Павлютенкова, Юлия Александровна :: 2010 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
Глава I. ВНУТРИУТРОБНЫЕ ИНФЕКЦИИ—ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ДИАГНОСТИКИ (обзор литературы)
Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ
ЖЕНЩИН И ИХ НОВОРОЖДЕННЫХ
3.1. Анализ исходной клинической характеристики пациенток
3.2. Особенности течения настоящей беременности, родов и послеродового периода
3.3. Особенности течения раннего неонатального периода
Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ СПЕЦИАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
4.1. Исследование концентрации р2-микроглобулина в сыворотке крови беременных
4.2. Определение концентрации (32-микроглобулина в сыворотке пуповиной крови
4.3. Сопоставление уровня Р2-МГ в сыворотке крови беременных и пуповинной крови новорожденных
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Павлютенкова, Юлия Александровна, автореферат
Актуальность проблемы
В условиях снижения индекса здоровья населения и падения рождаемости проблема появления на свет здорового потомства становится особенно актуальной [57; 89; 108].
Общепризнанно, что развитие и становление функций организма ребенка зависит от состояния здоровья матери. На современном этапе доказано, что существенным фактором перинатальной патологии и причиной широкого спектра повреждений плода и новорожденного является наличие в организме беременной очагов острой или хронической инфекции [4; 6; 58; 89; 100; 118] .
В результате инфекционного поражения фето-плацентарного комплекса (ФПК) возможно инфицирование плода, что в 40-70% случаев сопровождается рождением детей с клиническими проявлениями внутриутробной инфекции (ВУИ) [13; 27; 35; 87; 115]. ВУИ может приводить к глубокой инвалидности детей, а также являться причиной заболеваний, формирующихся в последующие годы жизни [49; 50; 54; 76; 79; 99; 107].
Сложность проблемы ВУИ определяется ещё и тем обстоятельством, что в большинстве случаев диагноз ставится на основании клинических симптомов заболевания у новорожденного и морфологической характеристики последа [66]. Из-за неспецифичности клинических проявлений ВУИ, диагностика ее во время беременности затруднена. Применяемые в настоящее время методы выявления ВУИ (микробиологические, ультразвуковые и др.) с высокой вероятностью диагностируют тяжелые формы заболевания, но не всегда могут использоваться для диагностики и скрининга ранних стадий.
Таким образом, поиск новых методов для прогнозирования ВУИ при беременности высокого инфекционного риска продолжает оставаться весьма актуальным.
В настоящее время ключевая роль в реализации патологического воздействия инфекции на ФПК отводится иммунологическим нарушениям у матери и плода [16; 57; 110; 135]. Инфекционный процесс у беременных приводит к значительным изменениям иммунного статуса: снижению содержания Т-лимфоцитов, повышению естественных киллеров, нарушению процессов образования антител и интерлейкинов, подавлению показателей интерферонового статуса, а также изменению функциональной и митотической активности различных типов и клонов иммунокомпетентных клеток. Нарушения в иммунном гомеостазе способствуют осложненному течению беременности, ухудшению барьерной функции плаценты и повышению риска инфицирования плода [83; 125; 129; 138; 155].
Одним из маркеров иммунологических изменений, происходящих в организме, является низкомолекулярный белок (32-микроглобулин ((32-МГ). Он представляет собой легкую цепь молекулы главного комплекса гистосовместимости I типа. По мнению ряда авторов, при активации иммунокомпетентных клеток (32-МГ принимает непосредственное участие в развитии иммунных реакций, что сопровождается повышением его содержания в сыворотке крови [7; 8; 188; 197; 208]. Выявлена прямая корреляционная зависимость между сывороточным уровнем (32-МГ и такими иммунологическими показателями как абсолютное число лимфоцитов и количество лимфоцитов по субпопуляциям (Т- и В-клетки) [7; 22]. Взаимосвязь р2-МГ с иммунной системой послужила основанием для изучения его роли в генезе иммунологических нарушений при аутоиммунных заболеваниях [7; 11; 224]. Учитывая, что во время беременности происходит глубокая иммунологическая перестройка в организме женщины, направленная на обеспечение выживания и развития плода, а наличие у беременной инфекционно-воспалительных заболеваний может нарушать этот процесс, особый интерес представляет изучение содержания (32-МГ у беременных группы высокого инфекционного риска.
В акушерской практике предпринимались попытки использовать тест на (32-МГ [9; 36; 86; 198], однако в полной мере вопрос о значении сывороточного (32-МГ для прогнозирования осложнений у новорожденных, в том числе инфекционного характера не изучался.
В доступной литературе мы не встретили данных о корреляции между содержанием Р2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения и уровнем (32-МГ в пуповинной крови при рождении ребенка. Мы полагаем, что более углубленные исследования в этом направлении помогут решению проблемы своевременного прогнозирования инфекционных и неинфекционных осложнений у новорожденных детей и приведет к снижению перинатальной заболеваемости и смертности.
Цель исследования
Повысить эффективность прогнозирования внутриутробной инфекции путем включения в комплексное обследование беременных и новорожденных определения сывороточной концентрации Р2-МГ.
Задачи исследования
1. Провести анализ анамнестических данных, акушерских и неонатальных осложнений у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.
2. Определить концентрацию [32-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения и сопоставить с характером течения гестационного процесса и раннего неонатального периода.
3. Проанализировать содержание Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови, полученной сразу после рождения ребенка. Сопоставить концентрации р2-МГ пуповинной крови с особенностями течения беременности, раннего неонатального периода и уровнем 02-МГ у беременных.
4. С учетом полученных результатов оценить информативность теста на р2-МГ при беременности высокого инфекционного риска для прогнозирования неонатальных осложнений. Предложить прогностические критерии рождения детей с клиническими признаками ВУИ.
Научная новизна
В рамках диссертационной работы в комплекс клинико-лабораторного обследования беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями и их новорожденных включено определение концентрации низкомолекулярного белка (32-МГ.
Проведена сравнительная оценка содержания |32-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения в зависимости от особенностей течения гестационного процесса. Установлено, что осложненное течение беременности у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями сопровождается усилением продукции (32-МГ в крови. Впервые отмечена связь между повышением содержания (32-МГ и сроком обострения инфекционного процесса.
Новым аспектом работы являлось изучение концентрации |32-МГ при беременности высокого инфекционного риска, осложнившейся развитием много- или маловодия. Впервые проведена оценка данных ультразвукового метода обследования беременных и содержания (32-МГ у женщин накануне родов.
Впервые при сопоставлении особенностей течения раннего неонатального периода с результатами содержания Р2-МГ в сыворотке крови беременных выявлено, что у пациенток, с повышенной сывороточной концентрацией (32-МГ в подавляющем большинстве (81,6%) случаев новорожденные имели осложненное течение раннего неонатального периода, из них 77,5% детей имели клинико-лабораторные признаки ВУИ.
При изучении содержания Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови установлена связь между повышением содержания (32-МГ у новорожденного, особенностями течения беременности и раннего неонатального периода. Согласно полученным данным, повышенная концентрация [32-МГ в пуповинной крови свидетельствует о неблагоприятном течении антенатального периода и возрастающей вероятности развития осложнений в раннем ненатальном периоде.
Впервые проведено сопоставление сывороточных уровней Р2-МГ у беременных и новорожденных. Определена прогностическая значимость данного иммунологического маркера с учетом чувствительности и специфичности. Доказана возможность использования иммуноферментного метода определения концентрации
Р2-МГ у матери и ребенка для повышения эффективности прогнозирования неонатальных осложнений, в первую очередь ВУИ.
Практическая значимость
Научно обоснована необходимость внедрения иммуноферментного метода определения сывороточной концентрации 02-МГ в комплексное обследование беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями и их новорожденных детей. Полученные в работе данные позволяют своевременно выделить группу риска по развитию неонатальных осложнений, в том числе инфекционного характера. Предложены критерии прогнозирования ВУИ, позволяющие оптимизировать антенатальную охрану плода и ведение раннего неонатального периода.
Апробация диссертации
Основные положения работы представлены на научно-практических конференциях: VI, VII, VIII Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2004, 2005,
2006), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), I Международного семинара «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва,
2007), VIII Международном Конгрессе по перинатальной медицине (Флоренция, 2007), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты» (Москва, 2010).
Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции в отделении ведения беременных высокого инфекционного риска 14 июля 2007 года, заседании апробационной комиссии 30 октября 2009 года ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий ».
Практическое внедрение результатов работы в практику
Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в отделении ведения беременных высокого инфекционного риска ФГУ «НЦ АГиП им. В.И Кулакова "Росмедтехнологий». По результатам исследования опубликовано 14 научных работ, в том числе 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 224 работы, в том числе 138 - отечественных и 86 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 41 таблицей.
Заключение диссертационного исследования на тему "ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТЕСТА НА 2-МИКРОГЛОБУЛИН"
ВЫВОДЫ
1. Для беременных группы инфекционного риска характерна исходно высокая частота инфекционной соматической (75,1%) и гинекологической (83,8%) патологии. На фоне бактериальной и/или вирусной инфекции беременность имеет осложненное течение в 87,1% наблюдений: угроза прерывания - в 68,2%, преэклампсия - в 45,5%, нарушение состояния плода - в 42,8%, патология объема околоплодных вод — в 35,1%. Для 67,5% новорожденных характерно осложненное течение раннего неонатального периода, при этом 35,7% детей рождаются с клиническими проявлениями ВУИ.
2. Концентрация [32-МГ в сыворотке крови женщин накануне родов зависит от течения беременности. При неосложненном течении гестационного процесса и рождении здорового ребенка уровень |32-МГ не превышает 2,7 мг/л. Осложненное течение беременности сопровождается увеличением сывороточной концентрации (32-МГ в 36,6% случаев. Наиболее часто (58,8%) повышение уровня (32-МГ в сыворотке крови беременных имеет место на фойе острого или обострения хронического инфекционного процесса в третьем триместре беременности.
3. Концентрация (32-МГ в пуповинной крови, полученной сразу после рождения ребенка, зависит от течения беременности и не является прогностически значимой для неонатальных осложнений: 85,1% новорожденных, антенатальный период которых протекал на неблагоприятном фоне, имеют концентрацию (32-МГ более 3,2 мг/л, при этом даже при рождении здорового ребенка в 60% проб уровень (32-МГ повышен. Повышение уровня 02-МГ в пуповинной крови при осложненном течении беременности, очевидно, свидетельствует о высокой чувствительности иммунокомпетентных клеток плода к любому неблагоприятному воздействию на ФПК, что снижает его прогностическую значимость для прогнозирования развития осложнений в раннем неонатальном периоде.
4. Прогнозирование осложненного течения раннего неонатального периода и в первую очередь ВУИ, возможно на основании определения содержания 02-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения. Концентрации Р2-МГ у беременных >2,7 мг/л сопутствует осложненному течению раннего неонатального периода у 81,6% детей, частота ВУИ при этом составляет 63,3%.
5. Наиболее неблагоприятным прогностическим фактором рождения больного ребенка следует рассматривать сочетание у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, патологического объема околоплодных вод и высокого уровня р2-МГ накануне родоразрешения. При концентрации р2-МГ у беременных >2,7 мг/л в 66,7% наблюдений при маловодии и в 75% при многоводии новорожденные имеют клинические признаки врожденной инфекции. Наличие достоверной связи между показателями ультразвукового исследования и определения концентрации Р2-МГ свидетельствует о высокой прогностической значимости данных диагностических тестов.
6. Имеет значение сопоставление концентрации Р2-МГ у матери и ребенка. При концентрации р2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденного > 3,2 мг/л в 68% случаев можно ожидать развитие осложнений у ребенка в раннем неонатальном периоде, в том числе в каждом четвертом случае ВУИ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение сывороточной концентрации |32-МГ можно рекомендовать для включения в комплекс клинико-лабораторного обследования беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями:
• Повышенный уровень (32-МГ в крови беременных накануне родоразрешения дает основание относить их к группе риска по инфекционным осложнениям у новорожденных. При концентрации (32-МГ >2,7 мг/л следует ожидать рождения ребенка с клиническими признаками ВУИ в 63,3% случаев, при концентрации Р2-МГ <2,7 мг/л только 22,8%.
• Значительно повысить частоту прогнозирования внутриутробной инфекции позволяет сопоставление данных концентрации (32-МГ у беременных и данных ультразвукового метода обследования пациенток. Так, процент рождения детей с ВУИ при мало- и многоводии составляет 57,7% и 64,3%, соответственно. При сочетании патологического объема околоплодных вод с высоким (>2,7 мг/л) уровне Р2-МГ - частота рождения ребенка с ВУИ - 66,7% и 75%, соответственно. Следует также оценивать уровень Р2-МГ и при «нормальном» объеме амниотической жидкости, так как вероятность ВУИ возрастает в 2 раза (36,4%) при концентрации Р2-МГ у матери более 2,7 мг/л.
2. Для более объективной оценки состояния новорожденных и прогнозирования течения раннего неонатального периода целесообразно сопоставление сывороточных уровней Р2-МГ беременных и новорожденных.
• Несмотря на то, что повышение концентрации Р2-МГ в сыворотке пуповинной крови не является прогностическим показателем ВУИ, так как он повышен у подавляющего большинства новорожденных от матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, частота инфекционных осложнений у этих детей при уровне Р2-МГ >3,2 мг/л в 3 раза выше, чем при Р2-МГ <3,2 мг/л -41,3% и 15%, соответственно.
• Наименьшая частота (13,3%) рождения детей с клиническими признаками ВУИ характерна для концентраций Р2-МГ у беременных и новорожденных менее 2,7 мг/л и 3,2 мг/л, соответственно. При повышении уровня р2-МГ только в пуповинной крови осложнения инфекционного характера следует ожидать у четверти (26,7%) детей.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Павлютенкова, Юлия Александровна
1. Абрамов, В. В. Кооперация иммунокомпетентных клеток в культуре как модель изучения взаимодействия иммунной и нервной систем Текст. / В. В. Абрамов // Иммунология -1991.-№6.-С.7-10.
2. Агаронян, Н. Г. Современный алгоритм диагностики и прогнозирования внутриутробной инфекции Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Агаронян Нелли Гамлетовна; [ГУ НЦАГиП РАМН]. Москва, 2005. - 30 с. -Библиогр.: с. 29 - 30.
3. Айламазян, Э. К. К вопросу о патогенезе перинатальной патологии при генитальном хламидиозе у беременных женщин Текст. / Э. К. Айламазян, И. И. Евсюкова, Л. И. Королева // Акт. пробл. здравоохр. -2000. №1. - С. 9 -14.
4. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики инфекций в акушерстве, гинекологии и пеонатологии Текст. / В. И. Кулаков [и др.] // Акуш. и гин. 2004. - № 1. - С. 3 - 7.
5. Анкирская, А. С. Бактериальный вагиноз Текст. / А. С. Анкирская // Акуш. и гин.-2005. № 3. - С. 10- 13.
6. Анохин, В. А. Бактериальный вагиноз как причина преждевременных родов и внутриутробного инфицирования Текст. / В. А. Анохин, С. В. Халиуллина // Казанский мед. журнал. 2001. - Т. 82, № 4. - С. 295 - 298.
7. Антонова, Т. В. Уровень В2-микроглобулина и состояние мембран лимфоцитов в динамике вирусного гепатита В Текст. / Т. В. Антонова, С. Л. Николаенко, И. В. Жицнова // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 1996. -№ 6. - С. 82 - 83.
8. Ахметов, А. С. Радиоиммунологический тест (32-микроглобулин при заболеваниях почек у детей Текст. / А. С. Ахметов, А. П. Гаврюшева, Т. М. Творогова // Мед. радиология. 1982. - № 1. - С. 38-41.
9. Бадалян, С. С. Концентрация р2-микроглобулина в околоплодных водах при нормально протекающей и осложненной беременности Текст. / С. С. Бадалян // Вопр. Охраны материнства. 1989. - № 5. - С. 44 - 47.
10. Бактериальный вагиноз Текст.: информ.-методич. письмо / В. И. Краснопольский [и др.]. Москва: [б.и.], 2008. - 20 с. - Библиогр.: с. 20.
11. Безкаравайный, Б. А. Некоторые аспекты гормональной регуляции гомеостаза новорожденных детей в экологически неблагоприятном регионе Текст. / Б. А. Безкаравайный // Вест. Научн. Исслед. 1997. - № 4 - 5. - С. 27 -30.
12. Берлев, И. В. Роль дисбиотических нарушений влагалища в развитии инфекционно-воспалительных осложнений новорожденных Текст. / И. В. Берлев, Е. Ф. Кира, А. А. Белевитииа // Журнал акуш. и женск. Болезней. — 2000. Т. 49, №4. - С. 58 - 62.
13. Богомолов, Б. П. Гемограмма в дифференциальной диагностике инфекционных болезней Текст. / Б. П. Богомолов // Клинич. медицина. -1998.-№ 12.-С. 25 -30.
14. Боровкова, Е. И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода Текст. / Е. И. Боровкова // Рос. вестн. акуш.-гин. 2005. - Т. 5, № 5. - С. 50 - 54.
15. Боровская, Т. Ф. Особенности иммунных взаимоотношений в системе мать-плацента-новорожденный при угрозе прерывания беременности и ОГ-гестозе Текст. / Т. Ф. Боровская, Е. А. Ганьчева, В. К. Козлова // Иммунология. -1998.-№4.-С. 46-49.
16. Бородин, Ю. И. Антенатальная иммунодиагностика поражений ЦНС плода и новорожденного при осложненной беременности Текст. / Ю. И. Бородин // Журн. рос. ассоц. акуш гинек. - 2002. - № 2. - С. 11 - 13.
17. Буданов, П. В. ФПН при нарушениях микроценоза родовых путей и генитальной инфекции Текст. / П. В. Буданов, О. Р. Баев // Вопр. гин. акуш. и перинат. 2002. - Т. 1, № 1. - С. 39 - 42.
18. Быстрицкая, Т. С. Иммунологические взаимоотношения в системе мать-плод при хроническом пиелонефрите Текст. / Т. С. Быстрицкая, Т. А. Малахова, М. Т. Вербицкий // Вест. Росс. асс. акуш. гин. 1996. - № 4. - С.18 - 21.
19. Вильчук, К. У. Информативная значимость определения уровня В2-микроглобулина в моче и сыворотке крови детей, больных пиелонефритом Электронный ресурс. / К. У. Вильчук Электрон, дан. - [Б.м.], 2001. -Режим доступа: http://www.med.by - Загл. с экрана.
20. Вирстюк, Н. Г. Диагностическое значение В2- МГ при хронических диффузных болезнях печени Текст. / Н.Г. Вирстюк // Лаб. диагн. 2000. - № 4.-С. 3-5.
21. Внутриутробные бактериальные и вирусные инфекции плода и новорожденного Текст. / Б. Л. Гуртовой [и др.] // Акуш. и гинек. 1994. - № 4.-С. 20-26.
22. Волкова, Н.Н. Антенатальная диагностика внутриутробных инфекций плода у беременных с пиелонефритом Текст. / Н.Н. Волкова, Э.А. Зуева, А.В. Мысина // Тез. докл. I Съезда Росс. Асс. спец. перинат. медицины. Суздаль. - 1995.-С. 25.
23. Волощук, И. Н. Морфологические основы и патогенез плацентарной недостаточности Текст.: дис. . док. мед. наук.:./ Мед. акад. им.
24. И.М.Сеченова; Волощук Ирина Николаевна; консультанты М.А. Пальцев, Н.М. Побединский. Москва, 2002. - 315 с.
25. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции Текст. / под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд. М.: Медицина, 2000. - 288 с.
26. Гайдай, Г. Л. Исследование биохимических показателей амниотической жидкости у женщин при нормальном течении беременности в различные сроки гестации Текст. / Г. Л. Гайдай, И. Ю. Гордиенко // Лаб. диагн. — 2002. -№ 2. С. 54 - 58.
27. Генитальные инфекции Текст. / А. Н. Стрижаков [и др.]. М.: Изд. дом «Династия», 2003. - 140 с.
28. Гломеруло-тубулярная дисфункция у детей больных сахарным диабетом Текст. / М. И. Мартынова [и др.] // Мед. науч. и учебно-методич. журнал.2003.-№2.-С. 91 -93.
29. Глуховец, Б. И. Патогенетические основы внутриутробных инфекций Текст. / Б. И. Глуховец, Н. Г. Глуховец // Арх. патол. 1997. - № 5. - С. 74 - 77.
30. Гуртовой, Б. Л. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии Текст. / Б. JI. Гуртовой, В. И. Кулаков, С. Д. Воропаева. М.: Триада-Х,2004.- 176 с.
31. Дементьев, А.А. Функциональная характеристика почек у здоровых детей и детей с перинатальной гипоксией Текст.: дис. канд. мед. наук: 14.00.09 / Дементьев А.А.; [РГМУ].- Москва, 1999. 24 с. - Библиогр.: с. 24.
32. Демидович, Е. О. Исследование ренальной гемодинамики плода при гестозе
33. Текст. / Е. О. Демидович, И. В. Игнатко // Мать и дитя: материалы VI Рос. Форума (12-15 окт. 2004 г.) Москва, 2004. - С. 68 - 69.
34. Диагностика, профилактика и лечение внутриутробных инфекционных заболеваний Текст. / А. Н. Иванян [и др.]. Смоленск.: СГМА, 2000.- 87 с.
35. Инфекции у беременных (диагностика, лечение, профилактика) Текст. / А. М. Савичева // Журн. акуш. и женск. болезн. 2002. - № 2. - С. 1- 77.
36. Исследование В2-микроглобулина в крови и моче при пиелонефрите у больных сахарным диабетом Текст. / Е. А. Васюкова [ и др.] // Мед. радиология. 1983. - № 2. - С. 59 - 63.
37. К вопросу о болезнях почек у новорожденных и детей первых месяцев жизни / Г. А. Маковецкая и др. // Российск. вестн. псринат. и педиатр. 1999. - № 1.-С.21 -27.
38. Каверина, Т. Г. Перинатальное значение комплексного мониторинга беременных с пиелонефритом Текст. / Т. Г. Каверина, С. С. Феоктистова // Ультразв. Диагн. в акуш., гин. и педиатрии. 2000. - № 1
39. Кан, Н. Е. Современные технологии в диагностики и прогнозировании внутриутробных инфекций Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.01/ Канн Наталья Енкыновна; [ГУ НЦАГиП РАМН]. Москва, 2005. - 48 с. -Библиогр.: с. 46 - 48.
40. Кандидозный вульвовагинт: от этиологии до современных принципов терапии Текст.: методич. пособие / Под ред. В.Н.Серова. М.: Москва, 2004. -20 с.
41. Касаткин, Ю. Н. Опухолевые маркеры при очаговых и диффузных заболеваниях печени Текст. / Ю. Н. Касаткин, А. С. Аметов, В. В. Митьков // Мед. радиология. 1984. -№ 4. - С. 14 - 19.
42. Климов, В. А. Система эйкозаноидных медиаторов при внутриутробном инфицировании плода Текст. / В. А. Климов // Пробл. репрод. 2007. - Т. 13, № 2. - С. 90 - 94.
43. Клиника, диагностика и лечение хламидийной инфекции Текст.: пособ. для врачей / Л. В. Кудрявцева [и др.]. М.: Изд. РМАПО, 2001. - 61 с.
44. Козловская, Л. В. Амилоидоз Текст. / J1. В. Козловская // Тер. архив. 1998.- Т. 70, № 6. С. 62.
45. Конева, М. Ю. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей Текст. / М. Ю. Конева, Н. А. Коровина, A. JI. Златников // Росс. вест, перинат. и педиатр. 2005. - Т.50, № 2. - С. 48 - 52.
46. Королева, Л. И. Роль факторов гуморального иммунитета в развитии перинатальной патологии при беременности, осложненной генитальным хламидиозом Текст. / Л. И. Королева // Росс. вест, перинат. и педиатр. -2000.-№5.-С. 15 19.
47. Кречмери, С. Лечение инфекции нижних отделов мочевыводящих путей у беременных Текст. / С. Кречмери, Дж. Хромек, Д. Демесова // Клин, микробиол. и антибактер. тер. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 2 - 7.
48. Кузьмин, В. Н. Вирусные инфекции и беременность Текст. / В. Н. Кузьмин, Л. В. Адамян. М.: Дипак, 2005. - 176 с.
49. Кулаков, В. И. Плацентарная недостаточность и инфекция Текст.: рук-во для врачей / В. И. Кулаков, Н. В. Орджоникидзе, В. Л. Тютюнник. М., 2004. -494 с.
50. Кулаков, В. И. Пути снижения материнской смертности в Российской
51. Федерации Текст. / В.И. Кулаков, О. Г. Фролова, 3. 3. Токова // Акуш. и гин. -2004.-№2.-С. 3-6.
52. Кутовая, И. А. Течение беременности, родов и состояние новорожденных при маловодии Текст. / И. А. Кутовая, Е. J1. Смирнова, A. JI. Громова // Мат-лы VII итоговой научной конференции ИМО НовГУ. Новгород, 2000. - Т. 2. -С. 82- 85.
53. Ларенышева, Р. Д. Клиническое значение исследования скрещии В2-МГ с мочой при болезнях почек у детей. Текст. / Р. Д. Ларенышева // Клинич. вестн. 1996. - № 3. - С. 64 - 71.
54. Ларенышева, Р. Д. Бета2-микроглобулин в крови и его экскреция с мочой при гломерулонефрите у детей Текст. / Р. Д. Ларенышева, В. X. Френкель // Патол. физиология. 1981. - № 6. - С. 79 - 82.
55. Ларичева И. И. Метод оценки эффективности терапии беременных с хроническим пиелонефритом Текст. / И. И. Ларичева, И. Л. Никольская, Т. С. Понкратова // Экстрагенит. патол. и берем. 1986. - С. 104 -108.
56. Лечение цервицита, вызванного стрептококками группы В Текст. / / Е. М. Демидова [и др.] // Акуш. и гин. 2004. - № 6. - С. 24 - 27.
57. Макаров, О. В. Значение исследования околоплодных вод в диагностике состояния плода при внутриутробной инфекции Текст. / О. В. Макаров, И. В. Бахарева, Л. С. Идрисова // Российск. вестн. акуш-гин. 2004. - № 4. - С. 24 -29.
58. Мшованов, А. П. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности Текст. / А. П. Милованов, Е. И. Фокин, Е. В. Рогова//Арх. патол. 1995. -№4.-С. 11 - 15.
59. Милованов, А. П. Патология системы мать-плацента-плод: рук-во для врачей Текст. / А. П. Милованов. М., 1999. - 448 с. - Библиогр.: с. 408 - 412.
60. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии при беременности, осложненно гестозом Текст. / Н.А. Хонина [и др.] // Бюллетень СО РАМН. -№3. (109). -2003. С. 74 - 78.
61. Никонов, А. П. Цитомегаловирусная инфекция и беременность Текст. / А. П. Никонов, О. Р. Асцатурова // Акуш. и гинек. 2003. - № 1. - С. 53 - 57.
62. Орджоникидзе, Н. В. Вульвовагинальный кандидоз в акушерской практике Текст. / II. В. Орджоникидзе // Гинекология 2004. - Т. 6, № 4. - С. 189 -191.
63. Особенности почечной функции у недоношенных детей Текст. / Е.А. Усачева [и др.] //1 Конгресс пед.-нефр. России.- СПб.- 1996.- С. 98
64. Особенности течения хламидийной инфекции у беременных, совершенствование диагностики и лечения Текст. / JL К. Глазкова [и др.] // ИППП. 2002. - №2. - С. 15 - 20.
65. Охотникова, И. М. Значение внутриутробной вирусной инфекции в органной патологии детей грудного возраста Текст. / И. М. Охотникова, В. А. Агейкин, JL С. Лозовская // Мед. науч. и уч. методич. журн. - 2001. - № 5. -С. 81 -87.
66. Преждевременные роды и перинатальные исходы Текст. / Р. И. Шалина [и др.] // Акуш. и гин. 2003. -№ 2. - С. 21 - 25.
67. Патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции Текст. / Т. Г. Тареева [и др.] // Вестн. рос. ассоц. акуш.-гин. 1994. - Т. 1, № 1. - С. 85 - 91.
68. Патогенетические аспекты хронического воспаления Текст. / B.C. Паков [и др.] //Арх. патол. 1998. -№ 1. - С. 34 - 38.
69. Пестрикова, Т. Ю. Экстраиммунная иммунотерапия. Целесообразность применения при ведении беременности высокого инфекционного риска Текст. // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: матер, науч. фор. -Москва, 1999. С. 198 - 200.
70. Петричко, М. И. Инфекции мочеполовой системы у беременных женщин Текст.: рук. для врачей / М. И. Петричко, В. Г. Чижова. Новосибирск: Наука, 2002. - 268 с.
71. Полетаев, А. Б. Состояние системы естественного аутоиммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушения развития эмбриона и плода Текст. / А. Б. Полетаев, Н. К. Вабищевич // Вест. росс. асс. акуш. гин. 1997. - № 4. — С. 21 -24.
72. Пономарева, Л. П. Адаптация и прогноз развития новорожденного у матери спиелонефритом Текст.: автореф. дис.д-ра. мед. наук: 14.00.09 /
73. Пономарева Людмила Павловна; Втор. моек. мед. инст. им. Н.И. Пирогова. -Москва,1990. 36с. - Библиогр.: с. 35 - 36.
74. Поражение центральной нервной системы плодов и новорожденных при внутриутробной инфекции, вызванной респираторными вирусами Текст. / Б. А. Ерман [и др.] // Арх. патол. 1998. - № 2. - С. 27 - 31.
75. Применение нормальных (поливалентных) внутривенных иммуноглобулинов в клинике невынашивания беременности Текст. / Е. М. Демидова [и др.] // Акуш. и гин. 2003. -№ 6. - С. 44 - 47.
76. Принципы диагностики и терапии (формулярная система) инфекции мочевыводящих путей у беременных и родильниц Текст. / А. И. Емельянова [и др.] // Акуш. и гинекол. 2003. - № 3. - С. 3 - 9.
77. Рациональные методы профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний матери, плода и новорожденного при акушерской и экстрагенитальной патологии Текст. / И. И. Ткачева [и др.] // Вестн. росс. асс. акуш. гин. 1999. -№ 3. - С. 80 - 84.
78. Роль внутриутробной инфекции в механизмах формирования врожденных пороков развития Текст. / К. Е. Скляр [и др.] // Бюллетень Сибирской медицины. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 80 - 84.
79. Савельева, Г. М. Достижения и перспективы перинатальной медицины Текст. / Г. М. Савельева // Акуш. и гин. 2003. - № 2. - С. 3 - 6.
80. Савельева, Г. М. Исследование сывороточных маркеров Текст. / Г. М. Савельева, О. Б. Банина, J1. Г. Сичинава // Росс. вест, перинат. и педиатр. -1997.-№3.-С. 90 93.
81. Савенкова, М. С. Врожденный хламидиоз: клиника и катамнестическое наблюдение Текст. / М. С. Савенкова, Т. М. Парамонова, JI. Ю. Нежко // Педиатрия. 2004. -№ 1. - С. 42 - 46.
82. Савичева, А. М. Внутриутробные инфекции проблемы и перспективы диагностики и терапии / А. М. Савичева // Трудн. пац. - 2008. - Т. 6, №8. - С. 4-8.
83. Савичева, А. М. Диагностика и лечение урогенитального кандидоза Текст. / А. М. Савичева // Трудн. пац. 2006. - Т. 4, №9. - С. 28-32.
84. Салихов, Д. Н. Функциональное состояние почек при нормальной и осложненной беременности Текст.: дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / Салихов Дилшод Негматович; [Таджикис. инст. последипл. подгот. мед.кадров. Душанбе, 2004.-21 с. -Библиогр.: с. 21.
85. Сенчук, А. Я. Перинатальные инфекции Текст.: практич. пособие / А.Я. Сенчук, З.М. Дубоссарская. М.: МИА, 2005. - 318 с. -Библиогр.: с. 316 - 318.
86. Серов, В. Н. Гестоз: современная лечебная тактика Текст. / В. Н. Серов // Фарматека. 2004. - № 1. - С. 67 - 71.
87. Серов, В. Н. Критические состояния в акушерстве Текст.: рук. для врачей / В. Н. Серов, С. А. Маркин. М.: Медиздат, 2003. - 702 с.
88. Серов, В. Н. Особенности инфекции в акушерстве, гинекологии и перинатологии Текст. / В. Н. Серов // Рус. мед. журнал. 2002. -Т. 14, № 1. - С. 2-6.
89. Серов, В. Н. Плацентарная недостаточность Текст. / В. Н. Серов // Труд, пациент. 2005. - Т. 3, № 2. - С. 17 - 20.
90. Сиделъникова, В. М. Привычная потеря беременности Текст. / В. М. Сидельникова. М.: Триада - X, 2000. - 304 с. - Библиогр.: с. 285 - 304.
91. Сиделъникова, В. М. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией Текст. / В. М. Сидельникова, А. В. Ледипа // Гинекология. 2000. - Т. 2, № 3. - С. 7 - 12.
92. Сидорова, И. С. Бактериальный вагиноз Текст. / И. С. Сидорова, И. О. Макаров // Росс, вестн. акуш.-гин. 2006. - Т. 6, № 6. - С. 50 - 54.
93. Сидорова, И. С. Взаимосвязь развития ФПН и нарушений иммунной системы при высоком риске ВУИ Текст. / И. С. Сидорова, Н. А. Матвиенко // Новые технологии в акушерстве и гинекологии: материалы науч. фор. Москва, 1999.-С. 213 -216.
94. Сидорова, К С. Гестоз Текст. / И. С. Сидорова. М.: Медицина, 2003. - 416 с. - Библиогр.: с. 416.
95. Сидорова, И. С. Профилактика внутриутробной инфекции по триместрам развития беременности Текст. / И. С. Сидорова, И. О. Макаров, Н. А. Матвиенко // Вопр. гинекол., акуш. и перинат. 2006. - № 2. - С. 53 - 58.
96. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных Текст. / В. И. Краснопольский [и др.] // Рос. вестн. акуш.-гин. 2004. - № 1. - С. 55 - 60.
97. Соколовская, Т. А. Вклад перинатальных причин в формирование детской инвалидности Текст. / Т. А. Соколовская // Соц. асп. здор. насел. 2008. - № 4(8). - С. 4 - 4.
98. Сорокина, С. Э. Ценность клинических методов обследования в прогнозировании внутриутробного инфицирования плода Текст. / С. Э. Сорокина // Акуш. и гин. 2003. - № 5. - С. 50 - 53.
99. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста и растворимые рецепторы у беременных с внутриутробным инфицированием плода Текст. / В. А. Бурлев [и др.] // Вопр. гин. акуш. и перинат. 2007. - № 3. - С. 13 - 17.
100. Справочник биохимика Текст. / Р. Досон [и др.]. М., Мир., 1991. - 544с.
101. Сравнительная эффективность азитромицина и эритромицина в терапии урогенитального хламидиоза в III триместре беременности Текст. / О. Р. Асцатурова [и др.] // Главный врач. 2002. - №5. - С. 14-20.
102. Стрижаков, А. Н. Потеря беременности Текст. / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко.- МИА, 2007. 224с.
103. Суханова, Л. П. Детская и перинатальная смертность в России: тенденции, структура, факторы риска Текст. / JI. П. Суханова, М. С. Скляр // Соц. асп. здор. насел. 2007. - №4. - С. 2 - 2.
104. Сухих, Г. Т. Иммунология беременности Текст. / Г. Т. Сухих, JI. В. Ванько. -М.: Изд-во РАМН, 2003.- 400с. Библиогр.: с. 339 - 392.
105. Таранное, А. Г. Информационный бюллетень «Новости» Вектор-Бест» Электронный ресурс. / А. Г. Таранов. Электрон, дан . - [Б. м.], 2000. - № 2(16/ - Режим доступа: htth://www.vector-best.ru. - Загл. с экрана.
106. Терапия бактериального вагиноза в 1 триместре беременности Текст. / О. Ю. Азарова [и др.] // Акуш. и гин. 2002. - № 5. - С. 43 - 46.
107. Тихомиров, А. Л. Бактириальный вагиноз современные представления, комплексное лечение Текст.: методич. реком. для врач, акуш.-гин. / A. JL
108. Тихомиров, Ч. Г. Олейник, С. И. Сарсания. Москва: б.и., 2005. - 27 с. -Библиогр.: с. 27.
109. Тютюнник, В. Л. Вагинальный кандидоз у беременных: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение Текст. / В. JI. Тютюнник // Венеролог. 2005. -№3.-С.61 -64.
110. Тютюнник, В. Л. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при плацентарной недостаточности инфекционного генеза Текст. /
111. B.Л. Тютюнник // Акуш. и гин. 2004. - № 5. - С. 13 - 17.
112. Тютюнник, В. Л. Подготовка к беременности при инфекционной патологии репродуктивной системы женщины Текст. / В.Л. Тютюнник // Рус. мед. журнал. 2002. - Т. 10, № 18. - С. 816 - 820.
113. Фофанова, И. Ю. Роль микоплазменной инфекции в акушерстве и гинекологии Текст. / И. Ю. Фофанова // Гинекология. 2000. - Т. 2, № 3.1. C.13 17.
114. Френкель, В. X. Бета-2-микроглобулин в диагностике заболеваний почек Текст. / В. X. Френкель, Е.В. Егорова, Л.Г. Королева // Клинический справочник и доклады симпозиума <ф2микроглобулин в клинической практике». Москва, 20-21 марта 1984г. С. 157 - 174.
115. Фризе, К. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных Текст.: Пер. с нем. / К. Фризе, В Кахель. М.: Медицина, 2003. - 423 с.
116. Хлыстова, 3. С. Становление системы иммуногенеза плода человека Текст. // 3. С. Хлыстова. М.: Медицина, 1987. - 254с.
117. Частота, факторы риска и причины развития мало- и многоводия Текст. / О .А. Пустотина [и др.] // Акуш. и гин. 2005. - № 5. - С. 18 - 21.
118. Чугунова, О.Л. Клинические особенности, ранняя диагностика и лечение заболеваний почек у новорожденных детей Текст.: автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.09 / Чугунова Ольга Леонидовна — Москва, 1995. — 26 с. Библиогр.: с. 24-25.
119. Шехтман, М.М. Почки и беременность Текст. / М.М. Шехтман, В.В. Павлов, О.И. Линева. Самара: Перспектива, 2000. - 256 с.
120. Шифман, Е. М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром / Е. М. Шифман. -Петрозаводск.: ИнтелТек, 2002. — 430 с. Библиогр.: с. 376 — 405.
121. Юсупова, Э.С. Клиническое значение показателей неоптерина и интерлейкина-6 у детей с внутриутробной инфекцией // Э.С Юсупова, А.А. Джумагазиев, О.В. Гончарова // «Иммунитет и болезни: от теории к терапии»: межд. конгресс М., 2005
122. Яковлева, С. В. Значение уровней ЛДГ и В2-микроглобулина для оценки прогноза и выбора терапии при множественной миеломе Текст. / С. В. Яковлева, Н. Е. Андреева, А. С. Изгородин // Тер. архив. 1995. - № 7. - С. 35 -39.
123. Яременко О.Б. Дифференциальный подход к назначению методов интенсивной терапии при ревматоидном артрите).
124. Яршин, А. А. Основы иммунологии Текст.: учеб. для студ. мед. Вузов / А. А. Ярилиню М.: Медицина, 1999.- 608 с.
125. Amniotic fluid beta-2 microglobulin in normal and complicated pregnancies text. / J. Hadnagy [et al.] // Acta Physiol. Hung. 1985. - Vol. 65, № 4. - P. 507 - 510.
126. Amniotic fluid components and changes due to storage conditions text. / J. L. Zaidman [et al.] // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1992. - Jun. № 30 (1). - P. 43 - 45.
127. Association between Mycoplasma genitalium and preterm labor text. / E. Kovachev [et al.] // Akush Ginekol. 2002. - Vol. 41, № 6. - P. 26 - 29.
128. B2-microglobulin: is it a reliable marker of activity in inflammatory bowel disease text. / M. Zissis [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 2001. - Jul; 96 (7). - P. 2177 -2183.
129. Baschat, A. A. The sequence of changes in Doppler and biophysical parameters as severe fetal growth restriction worsens text. / A. A. Baschat, U. Gembruch, C. R. Harman // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 18, № 6. - P. 571 - 577.
130. Berggard, G. Isolation and properties of a low molecular weight В 2— microglobulin occuring in human biological fluids text. / G. Berggard, A. G. Beam // J. Biol. Chem. 1968. - Vol. 243, № 1. - P. 4095.
131. Bernier, G.M. B2-microglobulin: structure, function and significance text. / G. M. Bernier // Vox. Sang. 1980. - Vol. 38, № 6. - P. 323 - 327.
132. Beta2 microglobulin and hypertensive complications in pregnant women at risk text. / A. Ben-Haroush [et al.] // Clin. Nephrol. - 2002. -Vol. 58, № 6. - P. 411 -416.
133. Beta-2-microglobulin in monitoring renal transplant function text. / C. Vincent [et al.]//Transpl. Proc. 1971. -Vol. 11, № l.-P. 438-442.
134. Beta-2-microglobulin in rheumatoid arthritis text. / B. Lewandowski [et al.] // Rheumatol. In Europe. 1995. - Vol. 24, № 3. - P. 79.
135. Beta2-microglobulinuria as an early sign of cytomegalovirus infection following renal transplantation text. / J. Steinhoff [et. al.] // Transpl. Int. 1992. - Vol.5, Suppl l.-P. 300 - 302.
136. BischofP., Jruffat C., Jeannet M. //G. perinat. Med.- 1984.- Vol. 12, №1. P. 1317.
137. Boyer, S. G. Update on TORCH Infections in the newborn Infant Text. / S. G. Boyer, К. M. Boyer // NBIN. 2004. - №4. - P. 62-69.
138. Burton, J. P. Improved understanding of the bacterial vaginal microbiota of womenbefore and after probiotic instillation Text. / J. P. Burton, P. Cadieux, G. Reid // Appl. Environ Microbiol. 2003. - № 69. - P. 97-101.
139. Chan, E. L. / E.L. Chan, K. Brand, H. Stoneham // Arch. Pathol. Lad. Med. -2000. -Vol.124. № 6. - P. 840-843.
140. Changes in urinary excretion of six biochemical parameters in normotensive pregnancy and preeclampsia text. / M. Hayashi [et. al.] // Am. J. Kidney. Dis. -2002. Vol.39, №2. - P. 392 - 400.
141. Conway, T. P. Chemotactic activity of p2-microglobulin text. / T. P. Conway, M. D. Poulik // Fed. Proc. 1976. - Vol. 35. - P. 515 - 517.
142. Determinants of persistent and recurrent Chlamydia trachomatis infection in young women Text.: Results of multicenter control study / W. L. H. Whittington [et al.] // STD, Feb.-2001.-P. 117-123.
143. Effect of beta-2-microglobulin on immunoglodulin production text. / L. Paczec [et al.] // Immunal. cell. 1992. - Vol. 33, № 1. - P. 87 - 91.
144. Effect of human immunodeficiency virus infection on serum beta2-microglobulin levels in pregnant women text. / A. D. Bardeguez [et al] // Obstet. Gynecol. -1999. Oct; 94 (4) - P. 537 - 542.
145. Elevation of serum beta 2-microglobulin levels during infectious mononucleosis text. / J. P. Lamelin [et al.] // Clin. Immun. Immunopath. 1982. - Vol. 24. - P. 55 - 62.
146. Ellis, S. A. Human trophoblast and the choriocarcinoma cell line Be Wo express a truncated HLA Class I molecule text. / S. A. Ellis, M. S. Palmer, A. J. McMichael // J. Immunol. 1990. - Vol. 144, № 2. - P. 731 - 735.
147. Embleton, N. D. Fetal and neonatal death from maternally acquired infection text. / N. D. Embleton // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2001. - Vol. 15, № 1. - P. 54 -60.
148. Erythrocyte glutathione balance and membrane stability during preeclampsia text. / С. M. Spickett [et al.] // Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 24, № 6. - P. 1049 -1055.
149. Evaluation of the fetal kidney maturation by assessment of amniotic fluid alpha-1 microglobulin levels text. / A. Cagdas [et al] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod.
150. Biol. 2000. - May; 90 (1). - P. 55 - 61.
151. Failure of serum Beta-2-microglobulin levels as an early marker of preeclampsia text. / B. Haddad [et al.] // Am. J.Obstet.Gynecol. 2000. - Vol. 182, № 3. - P. 595 - 598.
152. Fetal serum beta2-microglobulin predicts postnatal renal function in bilateral uropathies text. / M. Dommergues, [et al.] // Kidney Int. 2000. - Jul; 58 (1). -P. 312-316.
153. Fetal urinary biochemistry predicts postnatal renal function in children with bilateral obstructive uropathies text. / F. Muller [et al.] // Obstet. Gynecol. 1993. -Nov; 82 (5).-P. 813 - 820.
154. Fever during pregnancy: an amerging cause of prematurity and abortion / F. Jover-Diaz et al. // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 9, № 1. - P. 47 - 49.
155. Fox, H. A. Contemporary view of the human placenta text. / H. A. Fox // Midwifery. 1991.-Vol. 7, № 1.-P. 31 - 39.
156. Gobin, S. J. Regulation of human beta 2-microglobulin transactivation in hematopoietic cells text. / S. J. Gobin // Blood. 2003. - Vol. 101, № 8. - P. 3058 - 3064.
157. Gomella, T. L. Neonatology basic management on call problems, diseases, drags text. / T. L. Gomella, M. D. Cunningam //Appleton Lange. California. -1998. -450p.
158. Gulbis, B. Amniotic fluid biochemistry in second-trimester trisomic pregnancies: relationships to fetal organ maturation and dysfunction text. / B. Gulbis, C. Gervy, E. Jauniaux // Early Hum. Dev. 1998. - Vol. 52, № 3. - P. 211- 219.
159. Hall, P. W. Renal handling of Beta-2-microglobulin in renal disorders; with special reference to hepotorenal syndrome text. / P. W. Hall, E. S. Ricanti // Nephr. -1981. Vol. 27, № 2. - P. 62 - 66.
160. Hammerschmidt, D. E. Impaired fibrin polymerization in viral hepatitis. Report of a case; probable identity of the inhibitor with p2-microglobulin text. / D. E. Hammerschmidt, C. F. Moldow // J. Lab. Clin. Med. 1978. - Vol. 92. - P. 1002 -1008.
161. High interferon alpha levels in placenta, maternal and cord blood suggest aprotective effect against intrauterine herpes simplex virus infection text. / M. Zdravkovic [et al.] // J. Med. Virol. 1997. - Vol. 51, № 3. - P. 210 - 213.
162. Hiller, S. H. The normal vaginal flora, H202 producing lactobacilli, and bacterial vaginosis in pregnant women Текст.: / S. H. Hiller // Clin. Infect. Dis. - 1993. -16: Suppl.4.-P. 273-281.
163. Hou, F.F. Beta 2-microglobulin amyloidosis: role of monocytes/macrophages text. / F. F. 1-Iou, W. F. Owen // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002. - Vol. 11, № 4. -P. 417-421.
164. Hunt, J. S. Evasive strategies of trophoblast cell: selective expression of membrane antigens text. / J. S. Hunt, B. L. His // Am. J. Reprod. Immunol. 1990. - Vol. 23, №2,- P. 57 - 63.
165. Hunt, J. S. Interferon-gamma induces class I HLA and beta 2-microglobulin expression by human amnion cells text. / J. S. Hunt, G. W. Wood // J. Immunol. -1986. Vol. 136, № 2. - P. 364 - 647.
166. Immunogenicity of human amniotic epithelial cells after transplantation into volunteers text. / C. A. Akle [et al] // Lancet. 1981. - Nov 7; 2 (8254). - P. 1003 - 1005.
167. Intrauterine transfusion for rhesus alloimmunization elevates fetal beta2-microglobulin levels text. / N. Radunovic [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2003. -Apr; 13 (4). - P. 246 - 249.
168. Isolation from human placenta of the IgG transporter, FcRn, and localization to the syncytiotrophoblast: implications for maternal-fetal antibody transport text. / J. L. Leach [et al.] // J. Immunol. 1996. - Oct. 15; 157 (8). - P. 3317 - 3322.
169. Isolation of human tumor-specific antigens associated with p2-microglobulin text. / D. M. Thompson [et al.] // Br. J. Cancer. 1978 - Vol. 37. - P. 753 - 775.
170. Johnson, P. M. Immunological studies of human placentae: identification and distribution of proteins in immature chorionic villi text. / P. M. Johnson, W. P. Faulk // Immunology. 1978. - Jun; 34 (6). - P. 1027 - 1035.
171. Karlsson, F. A. p2-microglobulin in clinical medicine text. / F. A. Karlsson, L. Wibell, P. E. Ervin // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1980, 40, suppl. 154. - P. 27 -37.
172. Kraut, J. A. Metabolic acidosis of CKD: diagnosis, clinical characteristics, and treatment text. / J. A.Kraut, I. Kurtz //Am. J. of kidn. des. 2005. - Vol. 45, № 6. -P. 978-993.
173. Kretchmer, N. Prenatal and perinatal biology and medicine text. / N. Kretchmer, E. J. Quilligan, S. D. Sohnson // Gordon Breac. Science Publ. 1997. - 364p.
174. Kristoffersen, E. K. Co-localization of beta 2-microglobulin and IgG in human placental syncytiotrophoblasts text. / E. K. Kristoffersen, R. Matre // Eur. J. Immunol. 1996. - Feb; 26 (2). - P. 505 - 507.
175. Kvist, S. Early events in the assembly of MHC class I antigens text. / S. Kvist, F. Levy // Semin. Immunol. 1993. - Apr; 5 (2). - P. 105 - 116.
176. Localization of beta 2-microglobulin in the term villous syncytiotrophoblast text. / K. Leitner [et al.] // Histochem. Cell Biol. 2002. - Feb; 117 (2). - P. 187 - 193.
177. Low molecular mass proteins and urinary enzymes in amniotic fluid of healthy pregnant women at progressive stages of gestation text. / M. Mussap [et al.] // Clin. Biochem. 1996. - Feb; 29 (1). - P. 51-56.
178. Merkuriusz, P. Serum neopterin and beta-2-microglobulin concentration as "prognostic markers" of AIDS text. / P. Merkuriusz // Lek. 2002. - Vol. 74, № 13.-P. 126- 128.
179. Microproteins in amniotic fluid as an index of changes in fetal renal function during development text. / R Burghard [et al] // Pediatr. Nephrol. 1987. - Oct; 1 (4).-P. 574-580.
180. Miyamura, T. The relationship of amniotic fluid volume and fetal renal function to fetal distress in intrauterine growth retardation text. / T. Miyamura // Nippon. Sanka. Fujinka. Gakkai Zasshi. 1994. -Sep; 46 (9). - P. 861 - 866.
181. Molecular structure of the gene products of the human HLA system: Isolation and characterization of HLA-A,B,C, and antigens text. / M. J. Crumpton [et al.] // Proc.R. Soc. bond.- 1978.-Vol. 202.-P. 159- 161.
182. Murawska, E. Beta 2 microglobulin in children with neuroinfections text. / E. Murawska, Z. Szychowska, A. Jarno // Przegl Epidemiol. -1997. 51 (4). - P. 457 -463.
183. Nakamura, S. Serum beta-2-microglobulin in chronic liver diseases text. / S.
184. Nakamura, Y. Takezawa, T. Maeda // Tohoku. J. Exp. Mrd. -1981. Vol. 134, № 2.-P. 221 -222.
185. Nicolini, U. Invasive assessment of fetal renal abnormalities: urinalysis, fetal blood sampling and biopsy text. / U. Nicolini, F. Spelzini // Prenat. Diagn. 2001. -Nov; 21 (11).-P. 964-969.
186. Nolte, S. Assessment of fetal kidney function by determining the microprotein levels (alpha-1 and beta-2 microglobulin) in fetal blood text. / S. Nolte // Z. Geburtshilfe Perinatol. 1991. - Jul.-Aug; 195 (4). - P. 153 - 158.
187. Oliveira, F. R. Biochemical profile of amniofic fluid for the assessment of fetal and renal development text. / F. R. Oliveira, E. G. Barros, J. A. Magalaes // Braz. J. Med. Bioch. 2002. - Vol. 35. - P. 215 - 222.
188. Pass, R. Cytomegalovirus. In: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases text. / R. Pass, S. Long, L. Pickering // New York 2003. - P. 1050 - 59.
189. Plesner, T. Distribution of'free' and HLA-associated human beta 2-microglobulin in some plasma membranes and biological fluids text. / T. Plesner, O. J. Bjerrum //Scand. J. Immunol. 1980.- 11 (3).-P. 341 - 351.
190. Pretorius, C. The relationship between periodontal disease, bacterial vaginosis, and preterm birth text. / C. Pretorius, A. Jagatt, R. F. Lamont // J. Perinat. Med. -2007. Vol. 35, № 2. - P. 93 - 99.
191. Prune-belly syndrome diagnosed at 14 weeks' gestation with severe urethralobstruction but normal kidneys / M. Shigeta et al. // Pediatr. Nephrol. 1999. -Feb; 13 (2).-P. 135 - 137.
192. Respiratory complications of pregnancy text. / S. Ie [et al.] // Odstet. Gynaecol. Surv. 2002. - Vol. 57, № 1.-P. 39-46.
193. Reversal of intra-amniotic Chlamydia trachomatis antigen status text. / H. Yoshida [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. 2000. - Vol. 50, № 4. - P. 278 - 280.
194. Revillard, J. P. Clinical significance of beta-2-microglobulin determination text. /
195. J. P. Revillard, C. Vincent // Acta. Clin. Belg. 1980. - Vol. 35. - suppl. 10. - P. 14-19.
196. Rosenbaum, R. W. Beta-2-microglobulin: An early indicator of renal transplant survival and function text. / R. W. Rosenbaum, J. Kately, Т. V. Sanchez // Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs. 1980. - Vol. 26. - P. 77 - 80.
197. Saudan, P. J. beta-2-microglobulin in hypertensive pregnancies text. / P. J. Saudan, T. J. Farrell, M. A. Brown // Am. J. Kidney Dis. 1998. - Fed. 31 (2). -P. 308 - 312.
198. Schweizer, R. T. Beta-2-microglobulin monitoring after renal transplantation text. / R. T. Schweizer, R. Moore, S. A. Bartus // Transpl. Proc. 1981. - Vol. 13, № 3. -P. 1620 - 1623.
199. Serum B2-microglobulin and human immunodefi ciency virus infection in intraavenous drug users: a crace-sectianal study text. / R. De Marcato R. [et al.] // Boll 1st. Sieroter Milan. 1990. - Jun. 69 (2). - P. 447 - 448.
200. Serum beta 2-microglobulin before and after renal and heart allotransplantation and in infection text. / L. Korcakova [et al.] // Czech. Med. 1989. - 12 (3). - P. 158 -161.
201. Smithies, O. Initiation of protein synthesis at an unusual position in an immunoglobulin gene text. / O. Smithies, M. D. Poulik // Science. 1972. - Vol. 175.-P. 187- 189.
202. Spickett, G. Oxford Handbook of Clinical Immunology. Oxford.-1999. - 240p.
203. Strom, T. Serum Beta-2-microglobulin in Sjogren syndrome text. / T. Strom, P. E. Ervin, A. Karlsson // Scad. J. Rhaurn. 1978. - № 7. - P. 97 - 100.
204. TaskE. D., Penmon I. M., Robson A. M. et al. //Pediatrics.- 1988.- Vol. 81, № 3.-P. 432- 440.
205. Tsukahara, H. Assessment of tubular function in neonates using urinary beta-2-microglobulin text. / H. Tsukahara, M. Voshimoto, M. Saito // Pediatr. Nephrol. -1990. Vol. 4 (5). - P. 512 - 514.
206. Van Acker K. J. Beta-2-microglobulin in nephrology text. / K. J. Van Acker // Acta Clin. Belg. 1980. - Vol 35. - Suppl. 10. - P. 1 - 10.
207. Verdier, J. M. p2-microglobulin et facteur rhumatoide dans le liquide synovial text. / J. M. Verdier, G.Viot // Nouv. Presse. Med. 1980. - Vol. 9, № 15. - P. 1073 - 1075.
208. Wibell, L. Serum beta-2-microglobulin in renal disease text. / L. Wibell, P. E. Ervin, I. Berggard//Nephron. 1973. - Vol. 10. - P. 320 - 331.
209. Wibell, L. В Studies on beta-2-microglobulin patients and normal subjects text. / L. Wibell // Acta. Clin. Belg. 1976. - Vol. 31, № 8. - P. 14 - 25.