Прогнозирование течения увеальной меланомы (клинико-морфологическое исследование)

Жидкова, Анна Сергеевна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Прогнозирование течения увеальной меланомы (клинико-морфологическое исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Жидкова, Анна Сергеевна Челябинск 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование течения увеальной меланомы (клинико-морфологическое исследование)

ЖИДКОВА Анна Сергеевна

0034703 1^

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ (КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.08 - глазные болезни 14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 д МАЙ 2009

Челябинск - 2009

003470912

Работа выполнена на кафедрах офтальмологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» и нормальной анатомии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ», г. Челябинск.

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Панова Ирина Евгеньевна

доктор медицинских наук,

профессор Куренков Евгений Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Коновалова Наталья Александровна

доктор медицинских наук,

профессор Гиниатуллин Равиль Усмановнч

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Всероссийский центр глазной и пластической хирургии Росздрава», г. Уфа.

Защита диссертации состоится «24» июня 2009г. в 10.00 на заседании диссертационного совета К 208.019.01 при ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

Автореферат разослан

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.И. Кузин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Частота меланомы органа зрения и его придатков достигает 15% от количества меланом других локализаций, а увеальной меланомы (УМ) составляет до 85-88% всех первичных внутриглазных злокачественных новообразований (Бровкина А.Ф., 2002; Зиангирова Г.Г., Лихванцева В.Г., 2003; Char D.H., 2001; COMS, 2003; Singh A., Damato В.Е., Pe'er J., 2007). В России заболеваемость УМ колеблется от 0,62 до 0,8 человек на 100 тыс. взрослого населения, по данным Челябинского областного клинического онкологического диспансера - 0,73 на 100 тыс. населения (Кирилличев А.И., 1998; Бровкина А.Ф., 2002; Семенова JI.E., 2002; Важенина Д.А., 2006).

УМ - это злокачественная внутриглазная опухоль меланоцитарного генеза, представляющая собой угрозу не только для зрения, но и для жизни пациента. По данным зарубежных исследований установлено, что даже через 15 лет у 50% пациентов с УМ после проведенного лечения диагностированы метастазы в печень (Adams K.S. et al., 1998; Seddon J.M. et al., 1998; Char D.H., 2001; Eskelin S., 2003; Kujala E., 2003; Kaiserman I. et al, 2004).

УМ характеризуется агрессивным, прогрессирующим течением, высокой вероятностью метастазирования и, нередко, летального исхода. Сложность клинической диагностики УМ обусловлена «скрытой» локализацией процесса, что влечет за собой несвоевременное обращение пациентов к врачу и, как следствие, проявляется высоким уровнем распространенных стадий заболевания (III - IV стадии) (Важенин А.В., Панова И.Е., 2006; Damato В., 2000; Singh A. et al., 2007).

На сегодняшний день существуют различные методы изучения структуры опухолей: цитологический, гистологический, иммуногистохимический, ультраструктурный (Абрикосов А.И., 1963; Ганина К.П., 1980; Головин Д.И., 1982; Мельник А.Н., 1983; Петрова А.С., 1985; Винделов Н., Христенсен И., 1991; Каплина А.В., Жильцова М.Г., Гладунова З.Д., 1998; Краевский Н.А., 1999; Брендель Д.И., 2004; Hedley D.W. et al., 1985; Ghazvini S. et al., 1996; McNamara M. et al., 1997; Gasparri F. et al., 2006). На современном этапе развития онкоофтальмологии перспективным является метод сравнительного микроспектрометрического анализа плоидности клеток с определением содержания генетического материала в клетках опухоли с компьютерной обработкой - компьютерная плоидометрия (Автандилов Г.Г., 2000-2006). Установлено значение данного метода в прогнозировании таких заболеваний, как нейробластома, рак шейки и тела матки, гиперпластические процессы слизистой оболочки полости рта и гортани, рак желудка, легких, меланома кожи и ряд других заболеваний (Автандилов Г.Г., 2000-2007; Гундорова JI.B., 2002; Богатырев В.Н., 2003; Червонная Л.В., 2003; Вотинцев А.А., 2005; Колосов А.Е., 2006; Cohn S.L. et al., 1990; Brito M.J., 1993; Hitoshi Tonouchi et al., 1998; Brinker D.A. et al., 1999; Korabinovska M. et al., 2000; Trope S. et al., 2000; Martin J. et al., 2001).

В единичных исследованиях представлены данные о плоидности клеток УМ, полученные с помощью метода проточной цитометрии (Char D.H. et al., 1989; Coleman К. et al., 1989; McMillan J. et al., 1989; Mooy C. et al., 1995; Richardson R.P. et al, 1995; Toti P. E al., 1998; Muhonen T. et al., 1999; Pe'er J. et al., 2001). Выявлено наличие связи с гистологическим типом и размерами новообразования, однако не получено убедительных данных относительно взаимосвязи плоидности с другими клиническими и морфологическими характеристиками опухоли у больных с УМ различной локализации.

Цель исследования. Создание модели прогнозирования течения неопластического процесса при увеальной меланоме на основании исследования клинико-морфологической картины с учетом плоидометрического профиля опухоли.

Задачи исследования 1. Изучить частоту основных гистологических типов и исследовать характер клинико-морфологических изменений у пациентов с УМ.

2. Исследовать значимость патогистологических признаков при различных гистологических типах УМ и в оценке динамики роста опухоли.

3. Выделить юшнико-морфологические закономерности течения опухолевого процесса у больных с меланомой хориоидеи (МХ).

4. Изучить плоидный профиль опухоли и провести анализ структуры плоидности с учетом клинических особенностей при МХ.

5. Выработать критерии прогнозирования и разработать модель течения неопластического процесса при МХ с учетом клинико-морфологической картины.

Научная новизна

На основе предложенной схемы анализа гистологических препаратов УМ с полуколичественной оценкой морфологических признаков опухоли (степень пигментации и васкуляризации, распространенность некротических изменений и кровоизлияний, митотическая активность новообразования, варианты инвазивного роста УМ) установлены особенности течения неопластического процесса у больных с УМ с учетом гистологического типа и локализации опухоли в увеальном тракте.

Проведенный сравнительный анализ клинико-морфологических признаков опухолевого процесса выявил наличие ряда клинических характеристик, присущих основным гистологическим типам УМ (возрастной критерий, вариант осложнений, частота метастазирования).

Выявлена зависимость друг от друга морфологических особенностей УМ, как-то, степень пигментации и васкуляризации, уровень митотической активности и клеточного полиморфизма и варианты инвазивного роста опухоли.

Комплексное клинико-морфологическое изучение характера течения опухолевого процесса при МХ позволило определить закономерности стадийности роста УМ. Доказано достоверное повышение степени васкуляризации, клеточного полиморфизма опухолей и проявлений инвазивных свойств в 1-П стадиях заболевания с постепенным снижением указанных характеристик при развитых стадиях.

Изучение особенностей течения опухолевого процесса у больных с МХ позволило определить связь морфологических параметров опухоли с формой роста, локализацией на глазном дне, степенью и характером клинической пигментации и метастазирования. Установлено, что меланомы

с центральной локализацией отличаются преимущественной инвазией в зрительный нерв (ЗН) и развитием средних по площади некрозов, а экваториально-периферические - высокой частотой поражения соседних структур глазного яблока, наличия опухолевых эмболов в кровеносном русле и выраженной гистологической пигментацией. Узловые МХ характеризуются агрессивностью роста и наличием слабой гистологической пигментации, плоскостные - умеренной и выраженной степенью некротических изменений.

На основании исследования плоидного статуса МХ методом компьютерной плоидометрии с учетом клинических особенностей течения заболевания (форма роста и локализация на глазном дне, клиническая стадия, наличие осложнений, метастазирование, степень клинической пигментации, первично-множественный характер поражения) выявлен низкий индекс накопления ДНК с высоким уровнем гиподиплоидной анеуплоидии клеток опухоли. Впервые установлено, что МХ с плоскостным типом роста характеризуются высоким в сравнении с узловыми новообразованиями индексом накопления ДНК, что на ультраструктурном уровне характеризует их как опухоли с большим злокачественным потенциалом.

Выработаны критерии прогноза и разработана математическая модель течения неопластического процесса при МХ на основании клинико-морфологической картины заболевания с учетом плоидного профиля опухоли.

Практическая значимость

Выявленные характерные клинические и морфологические особенности УМ с различной внутриглазной локализацией необходимо использовать при определении прогноза течения заболевания.

Разработанная математическая формула для оценки различных факторов риска при МХ позволяет смоделировать вариант клинического исхода опухолевого процесса с учетом возможности развития метастатической болезни, что позволяет планировать диспансеризацию данной категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. УМ характеризуется различной частотой встречаемости основных гистологических типов - веретеноклеточного, эпителиоидноклеточного и

смешанноклеточного, имеющих отличительные клинические (возраст пациентов, стадия процесса, осложнения, частота отдаленных метастазов, пигментация) и патогистологические признаки.

2. Развитие неопластического процесса в 1-П клинических стадиях при УМ сопровождается увеличением неоангиогенеза, степени клеточного полиморфизма, митотической активности, гистологической пигментации и инвазивных свойств опухоли с последующим их снижением в ПНУ стадиях заболевания.

3. МХ различной локализации (экваториально-периферической и центральной) и формы роста (узловой и плоскостной) имеют клинико-морфологические закономерности.

4. Плоидный профиль МХ характеризуется низким индексом накопления ДНК, высокой степенью анеуплоидии, плоскостная форма опухоли имеет отличительные особенности данных показателей.

5. Разработанная математическая модель позволяет оценивать риск развития метастазов при МХ.

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты внедрены в клиническую практику офтальмоонкологического центра Челябинского областного клинического онкологического диспансера, Челябинского областного патологоанатомического бюро, в учебный процесс кафедры офтальмологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава.

Апробация работы. Диссертация апробирована на расширенном межкафедральном совещании сотрудников ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Росздрава» и ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» 27.02.2009г.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции молодых ученых «Инновационные технологии в офтальмологии» (Уфа, 2007), на заседаниях Челябинского областного научного общества онкологов, Челябинского регионального общества офтальмологов, научно-практической конференции центра МНТК «Микрохирургия глаза» (Екатеринбург, 2007-2009), V Евро-азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, одна из них в рецензируемом ВАК журнале; получено удостоверение на рационализаторское предложение №264 от 11.03.2008

«Полуколичественный метод оценки характера тканевых реакций при увеальной меланоме».

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, вьюодов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 217 литературных источника, из них 96 отечественных и 121 зарубежных авторов. Работа изложена на 157 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 40 таблицами, 34 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническое исследование выполнено на базе офтальмоонкологического центра Челябинского областного клинического онкологического диспансера у 81 пациента с УМ в период 2001-2008гг.. Женщин - 38 (46,9%), мужчин - 43 (53,1%) в возрасте от 25 до 82 лет (средний возраст 59,57±12,32 лет). Из них меланома радужки имела место у 3 (3,7%), цилиарного тела - у 11 (13,58%), MX - у 67 больных (82,72%).

По системе TNM распределение больных с УМ было следующим: T,N0M0- 4 (4,93%), T2NoM<> - 26 (32,09%), T3N0M0 - 48 (59,28%), T4N0M0 - 3 пациента (3,70%); для MX - T,N0M0 - 1 (1,49%), T2N0M0 - 23 (34,32%), T3N0M0 - 41 (61,21%), T4N0M0 - 2 больных (2,98%). По клиническим стадиям при УМ II стадия опухолевого процесса диагностирована у 26 (32,12%), I и IV клинические стадии - у 4 (4,93%), III клиническая стадия заболевания - у 47 пациентов (58,02%). При MX деление по стадиям несколько отличалось: I стадия - 1 (1,49%), II стадия - 23 (34,32%), III стадия - 39 (58,22%) и IV стадия - 4 больных (5,97%).

Диагностика УМ основывалась на жалобах, данных анамнеза болезни, офтальмологического исследования (визометрия, тонометрия, биомикроскопия, прямая и обратная офтальмоскопия, осмотр глазного дна с линзой Гольдмана, по показаниям - гониоскопия, тонография, экзофтальмометрия), комплексного клинико-инструментального обследования (ультразвуковое исследование орбит с допплерографическим исследованием, по показаниям - компьютерная или магнитно-резонансная томография орбит). Общеклиническое обследование включало рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, по показаниям выполнялась компьютерная томография головного мозга, термография лица и шеи, ультразвуковое исследование лимфоузлов, сцинтиграфия печени и консультация онколога.

При морфологическом исследовании изучены следующие параметры опухоли: гистологический тип, степень пигментации и локализация пигмента, проявления инвазивного роста (инвазия в соседние структуры глазного яблока, в склеру, в мембрану Бруха, в стенку и просвет сосудов, в диск зрительного нерва (ДЗН), периневрально, в решетчатую пластинку склеры, в ЗН), уровень митотической активности и клеточного полиморфизма, наличие и степень некротических изменений и кровоизлияний, интенсивность васкуляризации с определением варианта строения собственных сосудов опухоли.

Компьютерная плоидометрия при MX выполнена у 51 пациента. Плоидометрическое исследование гистологических срезов проводили по методу Г.Г. Автандилова (2006) на компьютерном микроскопе Nikon Eclipse Е400 (с объективом х40) с разрешением 200 нм с собственной цифровой фотокамерой Mintron M-626W-0002, монитором и компьютером Pentium 4 со специальным программным обеспечением.

Количество ДНК в опухолевых клетках вычисляли денситометрически по интегральной яркости и оптической плотности ядер с построением гистограмм в пикселях. В каждом препарате производили вычисления не менее чем по 25 ядрам, определяли средние величины, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения. Для обработки изображений препаратов опухоли применяли компьютерную программу Adobe PhotoShop 6.0.

С целью установления тканевого стандарта плоидности для гистологических срезов сначала была определена средняя интегральная яркость (оптическая плотность) ядер малых лимфоцитов в изучаемых срезах. Половина указанных стандартов являлась единицей плоидности -1с, в соответствии с чем, проводился подсчет индекса накопления ДНК (ИНДНК) опухоли (Автандилов Г.Г., 2006).

Статистическая обработка результатов проведенного исследования проводилась с использованием прикладного пакета программы Statistica 6.0 и SPSS 12.0 (Stat Soft Inc.) методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), стандартной ошибки среднего арифметического (ш), стандартного отклонения (о). Для проверки достоверности различий средних значений между группами использовались стандартные методы параметрической статистики (критерий Стьюдента, точный критерий Фишера). Различия считались достоверными при р<0,05, где р - вероятность справедливости нулевой гипотезы.

Результаты проведенных исследований

Наши исследования позволили установить распределение основных гистологических типов УМ. Так, превалировали опухоли эпителиоидноклеточного и смешанноклеточного вариантов строения (37,04 и 34,56% соответственно), тогда как веретеноклеточный тип имел место у 28,4% больных с УМ.

МХ преобладала в исследуемой когорте опухолей - 82,72%. В случае МХ частота встречаемости основный гистологических типов была практически аналогичной УМ: веретеноклеточный тип имел место у 29,85% пациентов, эпителиоидноклеточный и смешанноклеточный - в 38,81 и 31,34% соответственно.

Сравнительный анализ клинических признаков с учетом гистологического варианта строения УМ позволил установить ряд клинико-морфологических закономерностей. Так, УМ эпителиоидноклеточного и смешанноклеточного типов в сравнении с опухолями веретеноклеточного варианта строения статистически достоверно чаще встречались у пациентов старше 61 года (41,97% и 11,11% соответственно), тогда как веретеноклеточные опухоли в сравнении со смешанноклеточными УМ преобладали у больных в возрасте 51 - 60 лет (11,11% и 3,7% соответственно).

Результаты исследования УМ с учётом гистологического типа и "ШМ-стадии неопластического процесса позволили установить превалирование эпителиоидноклеточного и смешанноклеточного гистологического типа опухоли при Т2-стадии заболевания (34,6% и 46,17% соответственно) и II клинической стадии заболевания (34,25% и 46,17%).

Распространенный характер неопластического процесса при внутриглазной меланоме протекал с осложнениями, среди которых вторичная отслойка была диагностирована у большинства больных (96,3%). У 60,5% пациентов обнаружены другие осложнения, среди которых наблюдалась компликатная катаракта (10,2%), вторичная глаукома (42,86%), увеит (12,24%) и гемофтальм (2,04%). В 32,66% случаев было диагностировано сочетание двух и более осложнений.

Анализ вариантов осложнений с учетом гистологического типа опухоли позволил установить, что при веретеноклеточном варианте строения УМ достоверно чаще развивалась вторичная катаракта (80%), тогда как увеит (33,3% и 50%) и комплекс осложнений (50% и 37,5%)

преимущественно имел место при эпителиоидноклеточных и смешанноклеточных опухолях (р<0,05).

При динамическом наблюдении пациентов с УМ (средний период наблюдений - 2,8±1,64 года) генерализация опухолевого процесса выявлена в 15 случаях (18,5%), среди которых превалировали новообразования эпителиоидноклеточного и смешанноклеточного типов (по 47,4%) (р<0,05).

Анализ патоморфологических характеристик строения опухолей позволил установить особенности, характерные для основных гистологических типов УМ (рис.1, 2).

слабый И умеренный □ выраженный клеточный полиморфизм

30,00%

Э п и™ л иоид но клеточный

Примечание. Значимость различий (р<0,05) при сравнении групп: * - веретеноклеточных и эпителиоидноклеточных + смешанноклеточных УМ, ** - веретеноклеточных и, в отдельности, эпителиоидноклеточных УМ и смешанноклеточных УМ.

Рис. 1. Распределение уровня клеточного полиморфизма с учетом гистологического типа увеальных меланом.

□ низкий ■ средний Ш высокий уровень митотической активности

Смешанноклеточный тип

Эпителиотноклеточный тип

Веретеноклеточный ™п

Рис. 2. Распределение уровня митотической активности с учетом гистологического типа увеальных меланом.

Как видно из рис.1 и 2, для УМ веретеноклеточного типа характерен слабо выраженный клеточный полиморфизм и низкий уровень

митотической активности, тогда как при эпителиоидноклеточном и смешанноклеточном вариантах строения опухоли имели место умеренная и выраженная степень клеточной атипии и митотической активности (р<0,05) (рис. 4 и 5).

Анализ наличия некротических изменений и кровоизлияний (табл. 1) выявил, что для опухолей веретеноклеточного типа характерно отсутствие некрозов и кровоизлияний, тогда как при эпителиоидноклеточном и смешанноклеточном вариантах УМ имел место высокий процент развития этих изменений опухолевой ткани (р<0,05).

Таблица 1.

Распределение некротических изменений и кровоизлияний в опухолевой ткани с учетом гистологического типа увеальных меланом.

Некрозы / Кровоизлияния Веретено-клеточный тип Эпителиоидно-клеточный тип Смешанно-клеточный тип

Некрозы отсутствие 7/30,43%* 2/6,66% 2/7,14%

наличие 16/69,57%* 28/93,34% 26/92,86%

Кровоизлияния отсутствие 22/95,65%* 28/93,33% 23 1 82,25%

наличие 1/4,35%* 2 / 6,67% 5 /17,75%

Примечание. Значимость различий (р<0,05) при сравнении групп: * - веретеноклеточных и группы эпителиоидно- и смешанноклеточных УМ.

Изучение инвазивных свойств УМ в зависимости от гистологического варианта строения показало наличие роста опухоли в соседние структуры глаза (72%), в ДЗН (79,49%), в решетчатую пластинку склеры (84,22%), в ЗН (80%), склеру (76,27%) и периневрально (84,21%) при эпителиоидноклеточном и смешанноклеточном типах новообразования (р<0,05), а при веретеноклеточном - низкую частоту этих видов инвазии.

В соответствии с задачами данного исследования изучены особенности динамики роста УМ с учетом основных морфологических параметров опухоли (степень васкуляризации, клеточный полиморфизм, варианты инвазии). Изменения васкуляризации и клеточного полиморфизма новообразований в зависимости от клинической стадии неопластического процесса отражены в табл. 2.

Таблица 2.

Изменение степени васкуляризации и клеточного полиморфизма с учетом клинической стадии заболевания

Гистологический признак Клиническая стадия опухолевого процесса

I II III IV

1. Степень васкуляризации отсутствие сосудов 0/0,00% 1 /3,80% 0/0,00% 0/0,00%

слабая 0/0,00% 4/15,40% 19/ 40,40%* 0/0,00%

умеренная 1/ 25,00%** 12/ 46,15% 12/ 25,53% 4/ 100,00%

выраженная 3/ 75,00% 9/34,65% 16/ 34,07%** * 0/0,00%

2. Клеточный полиморфизм слабый 0 / 0,00% 5/ 19,23% 13/ 27,60% 0/0,00%

умеренный 3/ 75,00%** 11/ 42,30% 13/ 27,60% 3/ 75,00%**

выраженный 1/ 25,00% 10/ 38,47% 21/ 44,80% 1/ 25,00%

Примечание. Значимость различий (р<0,05) при сравнении групп: * - УМ II и III стадии, ** -УМ I или IV с УМ других стадий, *** - УМ I-II и УМ III стадии.

Как видно из табл. 2, слабая степень васкуляризации преобладала при III стадиях процесса (р<0,05). Умеренная васкуляризация достоверно чаще имела место при II-III стадиях заболевания. Выраженный неоангиогенез преимущественно встречался при I-II стадиях неопластического процесса при УМ. Уровень клеточной атипии менялся следующим образом: при слабо выраженный полиморфизм преобладал при III стадии опухолевого процесса, а умеренная степень клеточной атипии достоверно чаще встречалась при I и IV стадиях заболевания.

Нами выявлена связь клинической стадии заболевания и проявлений инвазии опухоли при УМ. Установлено, что при II и III стадиях неопластического процесса рост опухоли в соседние структуры глаза (24% и 64%), мембрану Бруха (33,33% и 61,54%), ДЗН (41,03% и 53,85%), решетчатую пластинку склеры (52,63% и 42,11%), ЗН (50% и 40%), склеру (37,92% и 52,54%), периневрально (36,84% и 52,63%), периваскулярно (42,11% и 36,84%) и интраваскулярно (34,15% и 51,22%) встречаются достоверно чаще, чем при I и IV клинических стадиях заболевания.

Результаты исследования позволили определить клинико-морфологические параллели при МХ с учетом формы роста опухоли (рис.3,4,5).

10 \ б 27% )%'!!. 34% ' 8,83% „ 12.82% 10.50%------ 94,73%'* 12.60%^ 91,66% 90.90%* 87.18% 89.60'»/,.* 87.50%*

Ш | ®Узловая форма ЕЗ Плоскостная форма | ^ ^ !

Примечание. ^Значимость различий (р<0,05) при сравнении групп по форме роста.

Рис. 3. Распределение вариантов инвазии МХ с учетом формы роста

опухоли.

О баллов 1 балл 2 балла 3 балла

Степень некротических изменений

Г~~» Узловая форма Плоскостная форма!

33,33%* 13,11

Примечание. * Значимость различий (р<0,05) при сравнении групп УМ с различной формой роста.

Рис. 4. Распределение степени некротических изменений в опухоли с учетом формы роста МХ.

16.67%

.^¿49^20%* ,24.60% 33.33% 21 ,29%

отсутствие слабая пигмента пигментация умеренная выраженная пигментация пигментация

♦ ■ Узловая форма ^—Плоскостная форма

Примечание. *Значимостъ различий (р<0,05) при сравнении групп УМ с различной формой роста.

Рис. 5. Распределение степени гистологической пигментации опухоли с учетом формы роста МХ.

Как следует из рис. 3, более частая инвазия в мембрану Бруха, ДЗН, ЗН, решетчатую пластинку склеры, склеру, периневрально, периваскулярно и интраваскулярно имела место при узловых новообразованиях (р<0,05). Для плоскостных МХ характерно либо отсутствие некрозов, либо их умеренная и выраженная степень (р<0,05) (рис. 4). Слабая степень пигментации достоверно чаще имела место у узловых МХ (рис. 5).

Анализ взаимосвязи морфологических характеристик опухоли в зависимости от локализации новообразования на глазном дне представлен на рис. 6, 7 и 8.

в Центральная локализация □ Экваториально-периферическая локализация

Примечание. *Значимость различий (р<0,05) при сравнении групп МХ с различной локализацией на глазном дне.

Рис. 6. Распределение вариантов инвазии МХ с учетом локализации опухоли на глазном дне.

Экваториально-периферическая локализация —Э-Центральная локализация

11,63%

3 балла

О баллов

1 балл 2 балла

Степень некротических изменений

Примечание. *Значимость различий (р<0,05) при сравнении групп МХ с различной локализацией на глазном дне.

Рис. 7. Распределение степени некротических изменений МХ с учетом локализации на глазном дне.

—♦"•Экваториально-периферическая локализация —Центральная локализация

6,98°/

>27,91%* '12,50%

отсутствие пигмента

слабая пигментация

умеренная выраженная пигментация пигментация

Примечание. *Значимость различий (р<0,05) при сравнении групп MX с различной локализацией на глазном дне.

Рис. 8. Распределение степени гистологической пигментации MX с учетом локализации на глазном дне.

Для опухолей с различной локализацией был характерен тот или иной вариант инвазивного роста меланом (рис. 6). Рост в соседние структуры глазного яблока и наличие опухолевых эмболов достоверно чаще имели место при экваториально-периферическом расположении новообразований, тогда как при инвазии в зрительный нерв преобладала центральная локализация MX (р<0,05). Анализ степени некрозов с учетом локализации опухоли на глазном дне (рис. 7) выявил, что для центральных опухолей характерны средние по площади некротические изменения (р<0,05). Как следует из рис. 8, при выраженной пигментации достоверно превалирует экваториально-периферическим расположение MX. Среди опухолей заднего полюса глаза не было выявлено ни одного случая беспигментной меланомы.

Плоидность клетки объективно отражает количественное содержание ядерной ДНК (Автандилов Г.Г., 2001, 2006). Большинство опухолевых клеток имеют отклонения в хромосомных наборах (Казанцева И.А., 1981; Автандилов Г.Г., 2001; Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М., 2003). В настоящее время имеется большое число работ, посвященных изучению взаимосвязи биологического поведения опухоли и ее плоидного состава (Автандилов Г.Г., 2001- 2003; Anastasi J. et al, 1987; Cohn S.L. et al., 1990).

В настоящей работе исследован 51 препарат MX. Среднее значение интегральной яркости малых лимфоцитов в срезе оказалось равным 183,03±22,73 пикселям и, таким образом, единица плоидности (1с) - 91,52 пикселя.

Средняя интегральная яркость (или оптическая плотность) ядер исследуемых опухолей была равна 155,10±18,07 пикселям, индекс накопления ДНК (ИНДНК) - 1,69с±0,18 (min - 1,23с, шах - 2,1 Ос) (рис. 9).

Рис. 9. Плоидный профиль меланомы хориоидеи.

Как следует из рис. 9, плоидный профиль МХ имеет два пика: первый - на 1,3с, второй - на 1,7с. Степень анеуплоидии составила 86% со сдвигом в сторону гиподиплоидности (ИНДНК менее 1,9с).

Нами изучен плоидный профиль МХ с учетом следующих клинико-морфологических показателей опухолевого процесса: гистологический тип опухоли, клиническая стадия, степень пигментации и локализация новообразования на глазном дне, наличие осложнений, метастазов, первично-множественный характер неопластического процесса. Впервые установлена взаимосвязь плоидности с формой роста новообразования. Так, при плоскостной форме МХ средний ИНДНК был достоверно выше и составил 1,87с±0,04, при узловой - 1,68с±0,18 (доверительный интервал -88,6%).

Таким образом, на основании результатов настоящего исследования была сформулирована математическая модель прогнозирования течения опухолевого процесса при МХ, позволяющей с учетом клинических и морфологических показателей заболевания, оценить риск развития метастазов у данной категории пациентов. К статистически значимым были отнесены следующие характеристики новообразования: локализация опухоли на глазном дне, форма роста МХ, характер распределения гистологической пигментации, инвазия в зрительный нерв и склеру.

Р=-7,31+(-0,256)хХ1+(-0,387)хХ2 +(-0,247)хХЗ+1,059хХ4+4хХ5,

где Е- итоговый числовой результат, -7,31 - числовая константа,

XI — форма роста опухоли (варианты значений: 1 - узловая, 2 -плоскостная),

Х2 — гистологический тип опухоли (варианты значений: 1 -веретеноклеточный, 2 - эпителиоидноклеточный или смешанноклеточный), ХЗ - инвазия опухоли в ДЗН (варианты значений: 0 - отсутствие инвазии, 1 - наличие инвазии),

Х4 - инвазия в склеру (варианты значений: 0 - отсутствие инвазии, 1 -наличие инвазии),

Х5 - плоидность опухоли.

По итоговому числовому значению (Е) необходимо оценить принадлежность к группе клинического исхода. По данным, полученным при проведении дискриминантного анализа, при результате, укладывающемся в значения от -3,93 до +0,085, у пациента имеется высокий риск развития отдаленных метастазов, при значениях 1,03 и выше - исход клинически благоприятный, при пограничных значениях (0,0851,03) - прогноз заболевания сомнительный. Специфичность и точность полученной модели составили 70,3%.

ВЫВОДЫ

1. Патоморфологическое исследование операционного материала больных с УМ позволило установить следующую частоту встречаемости основных гистологических типов: эпителиоидноклеточный - 37,04%, смешанноклеточный - 34,56%, веретеноклеточный - 28,4%. МХ превалировала в исследуемой группе пациентов с УМ (82,72%), частота гистологических типов при МХ составила 38,81%, 31,34% и 29,85% соответственно.

2. Сравнительный анализ зависимостей клинических признаков при различных гистологических типах УМ позволил выявить следующие клинико-морфологические закономерности: веретеноклеточный тип характеризовался выявлением процесса в возрасте 51-60 лет, развитием осложнений в виде компликатной катаракты (80%) и низкой частотой возникновения метастазов (5,2%). Эпителиоидноклеточный и смешанноклеточный типы опухоли отличались достоверно более высокой частотой встречаемости в возрасте 61 год и старше, выявлением в Т2 и II

клинической стадии, развитием увеита и комплекса осложнений, а также более высокой частотой выявления метастазов. Клинические признаки пигментации опухоли, осложнение в виде гемофтальма имели место только у больных со смешанноклеточным вариантом УМ.

3. Различные гистологические типы УМ отличаются характерными признаками: при веретеноклеточном типе имеет место слабая степень клеточного полиморфизма, низкий уровень митотической активности, отсутствие некрозов и кровоизлияний; при эпителиоидноклеточном и смешанноклеточном типах УМ - высокая частота различных вариантов инвазивного роста опухоли (в соседние структуры глазного яблока, ДЗН, решетчатую пластинку склеры, ЗН, склеру и периневрально), умеренная и выраженная степень клеточной атипии и митотической активности, наличие некрозов и кровоизлияний.

4. Изучение патогистологической картины различных стадий УМ позволило установить прогрессивное увеличение степени васкуляризации, клеточного полиморфизма, инвазивных свойств по мере роста опухоли с максимальным проявлением в 1-П клинических стадиях заболевания и снижением данных показателей в Ш-1У стадиях неопластического процесса.

5. Исследование клинико-морфологических закономерностей течения МХ показало достоверно более высокую частоту встречаемости экваториально-периферической локализации процесса (64,2%), для которой была характерна высокая частота инвазии в соседние структуры глазного яблока, наличие опухолевых эмболов в кровеносном русле и выраженная гистологическая пигментация. Меланомы с центральным расположением на глазном дне (35,8%) отличались высокой частотой роста в ЗН и развитием средних по площади некрозов. Изучение формы роста МХ выявило превалирование узловых опухолей (89%), для которых типичными были высокая частота развития всех видов инвазии и слабая гистологическая пигментация, тогда как для плоскостных (11%) -умеренная и выраженная степень некротических изменений.

6. Исследование плоидного профиля препаратов МХ методом компьютерной плоидометрии позволило установить низкий индекс накопления ДНК (1,69с±0,18) при высокой степени анеуплоидии (86%) со сдвигом в сторону гиподиплоидности. Впервые выявлен достоверно более высокий индекс накопления ДНК (1,87±0,03) и степень анеуплоидии (25%) при МХ с плоскостным ростом в сравнении с узловым (1,68±0,2 и 12,7%

соответственно), что характеризует более высокую пролиферативную активность плоскостных MX.

7. На основании дискриминантного анализа клинико-морфологических данных определены основные прогностические критерии возможного метастазирования при MX (форма роста MX, гистологический тип опухоли, инвазия в ДЗН и склеру с учетом плоидного профиля новообразования) и разработана математическая модель прогноза течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные клинико-морфологические закономерности течения УМ следует учитывать в клинической практике при проведении диспансеризации больных с данной патологией.

2. Разработанная математическая модель прогноза развития метастазов при MX:

F=-7,31+(-0,256) хХ1+(-0,387) хХ2+(-0,247) хХЗ+1,059хХ4+4 *Х5 рекомендуется к широкому использованию в клинической практике врачей офтальмологов и онкологов.

3. Предложенная схема гистологического изучения препаратов увеальных меланом «Полуколичественный метод оценки характера тканевых реакций при увеальной меланоме» позволяет повысить точность морфологического исследования и рекомендуется к применению врачами -гистологами.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль патогистологического исследования в прогнозе течения увеальной меланомы / И.Е. Панова, A.C. Жидкова, JI.E. Семенова, A.B. Пилат // Материалы XIV науч.-практ. конф. Екатеринбургского центра МНТК «Микрохирургия глаза». - Екатеринбург, 2006. - С. 28-29.

2. Энуклеация после органосохранного лечения при меланоме хориоидеи: клинико-морфологическая характеристика / И.Е. Панова, A.B. Пилат, A.C. Жидкова // Труды Всероссийской конференции «Брошевские чтения». - Самара, 2007. - С. 546 - 548.

3. Предварительные результаты плоидометрического профиля увеальной меланомы / И.Е. Панова, А.С. Жидкова, С.Е. Брохман // Сб. науч. тр. «Инновационные технологии в офтальмологию). - Уфа, 2007. - С. 105.

4. Исследование плоидного статуса увеальной меланомы с помощью метода компьютерной плоидометрии (предварительное исследование) / И.Е. Панова, А.С. Жидкова // Тез. науч.-практ. конф. «Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных новообразований». - М., 2007.-С. 112-116.

5. Сравнительная оценка плоидного профиля увеальных меланом при различных вариантах лечения (предварительные результаты) / И.Е. Панова, А.С. Жидкова, JI.A. Ушенина // Тез. симпозиума «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». - М., 2007. -С. 69-71.

6. Энуклеация в системе лечебных мероприятий у пациентов с увеальной меланомой, косметическая реабилитация больных с анофтальмом (обзор литературы) / А.С. Жидкова, А.В. Пилат, И.Е. Панова // Сб. науч. тр. «VI всероссийская школа офтальмолога». - М., 2007. - С. 556-563.

7. Характер патоморфологических изменений опухолевой ткани после лучевого лечения увеальной меланомы / А.С. Жидкова, А.В. Пилат // Сб. науч. работ молодых специалистов - онкологов Уральского федерального округа «Лечение рака в XXI веке». - Челябинск, 2008. - С. 32-33.

8. Morphological characteristics and DNA-ploidy of uveal melanoma / I.E. Panova, A.S. Zhidkova, A.V. Pilat // Electronic book of abstracts «WOC». -Hong-Kong, 2008.

9. Характеристика лучевого патоморфоза меланомы хориоидеи / А.С. Жидкова, А.В. Пилат, С.Е. Брохман // Сб. науч. работ III Всероссийской научной конференции молодых учёных с участием иностранных специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии». - М., 2008.-С. 188-190.

10. Особенности инвазивного роста меланомы хориоидеи распространенных стадий / И.Е. Панова, А.С. Жидкова, С.Е. Брохман, А.В. Пилат // Сб. науч. статей по материалам международной научно-практической конференции «Современные технологии лечения заболеваний переднего и заднего сегментов глаза». - Уфа, 2008. - С. 516517.

11. Лучевой патоморфоз увеальной меланомы (обзор литературы) / A.C. Жидкова // Сб. науч. тр. «VII всероссийская школа офтальмолога». -М., 2008. -С. 308-314.

12. Особенности гистологического строения увеальных меланом / A.C. Жидкова, Е.Л. Куренков, И.Е. Панова, С.Е. Брохман // Морфологические ведомости, 2008, № 1-2. -С. 236-239.

Список сокращений

ДЗН - диск зрительного нерва

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИНДНК - индекс накопления ДНК

МХ - меланома хориоидеи

ТТТ - транспупиллярная термотерапия

УЗИ - ультразвуковое исследование

УМ — увеальная меланома

На правах рукописи

ЖИДКОВА Анна Сергеевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ (КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.08 - глазные болезни 14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2009

Отпечатано в полиграфическом отделе ООО «Институт медико-социальных исследований». Подписано в печать 18.05.2009 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Усл. п.л. 1,0. Печать на ризографе. Тираж 100.

Оглавление диссертации Жидкова, Анна Сергеевна :: 2009 :: Челябинск

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика увеальной меланомы.

1.2. Диагностика увеальной меланомы.

1.3. Патогистология увеальной меланомы, особенности патоморфологической картины при различных вариантах лечения.

1.4. Диагностическая медицинская плоидометрия.

1.5. Прогнозирование течения увеальной меланомы.

Резюме.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Методы клинического исследования.

2.2. Методы хирургического лечения увеальных меланом.39 •

2.2.1. Методика проведения энуклеации глазного яблока.

2.2.2. Методика проведения поднадкостничной экзентерации орбиты.

2.2.3. Методика проведения блокэксцизии опухоли.

2.3. Методы патоморфологического исследования препаратов увеальных меланом.

2.3.1. Методика проведения гистологического исследования препаратов увеальной меланомы.

2.3.2. Методика проведения плоидометрического исследования препаратов увеальных меланом.

2.4. Диспансеризация больных с увеальной меланомой.

2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Частота и характер распределения различных типов увеальной меланомы.

3.1. Частота встречаемости различных гистологических типов увеальной меланомы.

3.2. Клинико-морфологическая характеристика увеальной меланомы.

Резюме.

Глава 4. Характер гистопатологических изменений у больных с увеальной меланомой.

4.1. Клинико-морфологические параллели у больных с увеальной меланомой.

4.2. Структура патоморфологических изменений при увеальной меланоме.

Резюме.

Глава 5. Клинико-морфологические параллели при меланоме хориоидеи.

5.1. Клинико-морфологические характеристики меланомы хориоидеи.

5.2. Плоидометрический профиль меланомы хориоидеи.

5.3. Прогнозирование течения меланомы хориоидеи.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Жидкова, Анна Сергеевна, автореферат

Актуальность исследований

Частота меланомы органа зрения и его придатков достигает 5% от количества меланом других локализаций, а увеальной меланомы (УМ) составляет до 85-88% всех первичных внутриглазных злокачественных новообразований [21, 49, 158]. В России заболеваемость УМ'колеблется от 6,23 до 8 человек на 100 млн. взрослого населения, по данным ЧОКОД - 0,73 на 100 тыс. населения [21, 24, 25, 49, 57, 90].

УМ - это злокачественная внутриглазная опухоль меланоцитарного генеза, представляющая собой угрозу не только для зрения, но и для жизни пациента. По данным зарубежных исследований установлено, что даже через 15 лет у 50% пациентов с УМ после проведенного лечения диагностированы-метастазы в печень [98, 111,114, 136, 167, 191].

УМ характеризуется агрессивным, прогрессирующим, течением, высокой вероятностью, метастазирования. и, нередко,^ летального исхода. Сложность клинической диагностики УМ обусловлена «неявной» локализацией процесса, что влечет за собой несвоевременное обращение пациентов к врачу и, как следствие, проявляется высоким уровнем распространенных стадий заболевания (III -IV стадии) [24, 82, 94].

Прогноз течения опухолевого процесса имеет немаловажное значение, так как позволяет оптимизировать лечебный процесс и лежит в основе диспансеризации. В многочисленных исследованиях установлено, что характер течения зависит от многих факторов, в частности, от клинической формы и локализации процесса, морфологических особенностей опухоли, стадии, варианта проводимого лечения (органосохранного, органоуносящего) [18, 24, 29, 33, 43, 53, 59, 82, 97, 105, 113, 140,147]. г i На сегодняшний день существуют различные методы изученияструктуры опухолей: цитологический, гистологический, иммуногистохимический, ультраструктурный [18, 28, 39, 42, 55, 61, 70, 74, 84, 85, 95, 104, 117, 144, 146]. Однако на современном этапе развития онкоофтальмологии перспективным является метод сравнительного микроспектрометрического анализа плоидности клеток опухоли с компьютерной обработкой [1, 2, 4, 6, 11, 12]. Компьютерная плоидометрия — это измерение плоидности клеток, определяемой по содержанию в них генетического материала. Установлено значение данного метода в прогнозировании таких заболеваний, как нейробластома, рак шейки и тела матки, гиперпластические процессы слизистой оболочки полости рта и гортани, рак желудка, легких и ряд других заболеваний [3, 5, 7, 8, 10,» 38, 44, 60, 96, 102, 103, 107, 132, 138, 166, 195, 197, 199, 216].

В5 единичных исследованиях представлены данные о плоидности клеток УМ, полученные с помощью метода проточной цитометрии [108, 110, 121, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 133, 134, 139]. Выявлено наличие связи с гистологическим типом и размерами новообразования [29, 131, 134]. Однако не получено убедительных данных относительно взаимосвязи -плоидности с клиническими и морфологическими характеристиками опухоли у больных с УМ различной локализации.

Таким образом, все вышеперечисленные проблемы послужили поводом для проведения данного исследования, целью которого явилось создание модели прогнозирования течения опухолевого процесса при увеалъной меланоме на основании исследования клинико-морфологической картины с учетом плоидометрического профиля опухоли.

Для реализации данной цели определены следующие задачи:

1. Изучить частоту основных гистологических типов и исследовать характер клинико-морфологических изменений у пациентов с увеальной меланомой.

2. Исследовать значимость патогистологических признаков при различных гистологических типах увеальной меланомы и в оценке динамики роста опухоли.

3. Выделить клинико-морфологические закономерности течения опухолевого процесса у больных с меланомой хориоидеи (MX).

4. Изучить плоидный профиль опухоли и провести анализ структуры плоидности с учетом клинических особенностей при меланоме хориоидеи.

5. Выработать критерии прогнозирования и разработать модель течения неопластического процесса при меланоме хориоидеи с учетом клинико-морфологической картины.

Научная новизна

На основе разработанной схемы анализа гистологических препаратов УМ. с полуколичественной оценкой морфологических признаков опухоли (степень ^пигментации- и васкуляризации, распространенность некротических . изменений и кровоизлияний, митотическая активность новообразования, варианты инвазивного роста УМ) установлены особенности течения . неопластического процесса у больных с УМ с учетом гистологического типа и локализации опухоли в увеальном тракте.

Выявлена зависимость друг от друга морфологических особенностей УМ, как-то степень пигментации и васкуляризации, уровень митотической активности и клеточного полиморфизма и варианты инвазивного роста опухоли.

Комплексное клинико-морфологическое изучение характера течения опухолевого процесса при MX позволило определить закономерности стадийности роста УМ; Доказано достоверное повышение степени васкуляризации, клеточного полиморфизма; опухолей и проявлений, инвазивных свойств в I-II стадиях заболевания с постепенным снижением; указанных характеристик при развитых стадиях.

Изучение особенностей теченияюпухолевого процесса у больных с MX позволило определить связь морфологических параметров опухоли с формой роста, локализацией на. глазном дне, степенью и характером клинической пигментации; и метастазирования. Установлено, что меланомы с центральной локализацией отличаются преимущественной инвазией в ЗН и развитием средних по площади некрозов, а экваториально-периферические - высокой частотой поражения соседних структур глаза^ наличием опухолевых эмболов в кровеносном русле и выраженной', гистологическойшигментацией: Узловые: MX характеризуются! агрессивностью роста и наличием слабой гистологической; пигментации; плоскостные - умеренной и выраженной? степенью некротических изменений;

На основании исследования; плоидного статуса MX . методом компьютерной плоидометрии с учетом клинических особенностей течения заболевания (форма роста и локализация на глазном дне, клиническая стадия, наличие осложнений процесса, метастазирование, степень клинической пигментации, первично-множественный характер поражения) выявлен низкий индекс накопления ДНК с высоким уровнем гиподиплоидной анеуплоидии клеток опухоли. Впервые установлено, что MX с плоскостным типом роста характеризуются высоким в сравнении с узловыми новообразованиями индексом накопления ДНК, что на ультраструктурном: уровне характеризует ихч как опухоли с: большим- злокачественным, потенциалом:

Выработаны критерии прогноза и разработана математическая модель течения неопластического процесса при MX на основании клинико-морфологической картины заболевания с учетом плоидного профиля опухоли.

Практическая значимость

Выявленные характерные клинические и морфологические особенности УМ с различной внутриглазной локализацией могут быть использованы при формировании прогноза течения заболевания.

Разработанная математическая формула для оценки различных факторов риска при MX позволяет смоделировать вариант клинического исхода опухолевого процесса с учетом возможности развития метастатической болезни, что позволяет планировать диспансеризацию данной категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Увеальная меланома характеризуется различной частотой встречаемости основных гистологических типов — веретеноклеточного, эпителиоидноклеточного и смешанноклеточного, отличающихся наличием отличительных клинических (возраст, стадия процесса, осложнения, частота отдаленных метастазов, пигментация) и патогистологических признаков.

2. Развитие неопластического процесса в I-II клинической стадии при УМ сопровождается увеличением неоангиогенеза, степени клеточного полиморфизма, митотической активности, гистологической пигментации и инвазивных свойств опухоли с последующим их снижением в III-IV стадиях заболевания.

3. Меланома хориоидеи различной локализации (экваториально-периферической и центральной) и формы роста (узловой и плоскостной) имеют клинико-морфологические закономерности.

4. Плоидный профиль меланомы хориоидеи характеризуется низким индексом накопления ДНК, высокой степенью анеуплоидии, плоскостная форма опухоли имеет отличительные особенности данных показателей.

5. Разработанная математическая модель позволяет оценивать риск развития метастазов при меланоме хориоидеи.

Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование течения увеальной меланомы (клинико-морфологическое исследование)"

выводы

1. Патоморфологическое исследование операционного материала больных с увеальной меланомой позволили установить следующую частоту встречаемости основных гистологических типов: эпителиоидноклеточный -37,04%, смешанноклеточный - 34,56%, веретеноклеточный - 28,4%. Меланома хориоидеи превалировала в исследуемой группе пациентов с увеальной меланомой (82,72%), частота гистологических типов при меланоме хориоидеи составила 38,81%, 31,34% и 29,85% соответственно.

2. Сравнительный анализ зависимостей клинических признаков при различных гистологических типах увеальной меланомы позволил выявить следующие' клинико-морфологические закономерности: веретеноклеточный тип характеризовался выявлением процесса-в возрасте 51-60 лет, развитием осложнений- в виде компликатной катаракты (80%) и низкой частотой возникновения метастазов (5,2%). Эпителиоидноклеточный' и* смешанноклеточный типы опухоли отличались достоверно более высокой частотой встречаемости в возрасте 61 год и старше, выявлением-в Т2 и II: клинической стадии, развитием увеита и комплекса осложнений, а также более высокой частотой выявления метастазов. Клинические признаки пигментации опухоли, осложнение в виде гемофтальма имели место только у больных со смешанноклеточным вариантом увеальной меланомы.

3. Различные гистологические типы увеальной меланомы отличаются характерными признаками: при веретеноклеточном типе имеет место слабая степень клеточного полиморфизма, низкий уровень митотической' активности; отсутствие некрозов и кровоизлияний; при эпителиоидноклеточном и смешанноклеточном типах увеальной меланомы — высокая частота различных вариантов инвазивного роста опухоли (в соседние структуры глазного яблока, ДЗН, решетчатую пластинку склеры, ЗН, склеру и периневрально), умеренная и выраженная степень клеточной атипии и митотической активности, наличие некрозов и кровоизлияний.

4. Изучение патогистологической различных стадий увеальной меланомы позволило установить прогрессивное увеличение степени васкуляризации, клеточного полиморфизма, митотической активности, инвазивных свойств по мере роста опухоли с максимальным проявлением в I-II клинической стадии заболевания и снижением данных показателей в III-IV стадии неопластического процесса.

5. Исследование клинико-морфологических закономерностей течения? меланомы хориоидеи' показало достоверно более высокую* частоту встречаемости экваториально-периферической локализации процесса (64,2%), для которой была характерна высокая: частота инвазии- в соседние структуры глазного яблока, наличие опухолевых эмболов, в кровеносном-? русле и выраженная гистологическая пигментация. Меланомы с центральным расположением на глазном дне (35,8%) отличались высокой частотой роста в ЗН и развитием средних по площади некрозов. Изучение формы роста меланом хориоидеи выявило превалирование узловых опухолей (89%), для которых типичным была высокая частота развития- всех видов инвазии и слабая гистологическая пигментация, тогда как для плоскостных (11%) — умеренная и выраженная степень некротических изменений.

6. Исследование плоидного профиля препаратов меланом хориоидеи методом компьютерной плоидометрии позволило установить низкий индекс накопления ДНК (1,69с±0,18)при высокой степени анеуплоидии (86%) со сдвигом в сторону гиподиплоидности. Впервые выявлен достоверно более высокий индекс накопления ДНК (1,87±0,03) и степень анеуплоидии (25%) при меланомах хориоидеи с плоскостным ростом в сравнении с узловым (1,68±0,2 и 12,7% соответственно), характеризует более высокую пролиферативную активность плоскостных меланом хориоидеи.

7. На основе дискриминантного анализа клинико-морфологических данных определены основные прогностические критерии возможного метастазирования при меланоме хориоидеи (форма роста и гистологический тип опухоли, инвазия в ДЗН, в склеру и плоидность образования) и разработана математическая модель прогноза течения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные клинико-морфологические закономерности течения увеальной меланомы следует учитывать в клинической практике при проведении диспансеризации больных с данной патологией.

2. Разработанная математическая модель прогноза развития метастазов при меланоме хориоидеи

F=-7,31+(-0,256)xXl+(-0,387)xX2+(-0,247)xX3+l,059xX4+4xX5. рекомендуется к широкому использованию в клинической практике врачей офтальмологов и онкологов.

3. Предложенная схема гистологического изучения препаратов УМ «Полуколичественный метод оценки характера тканевых реакций при увеальной меланоме» позволяет повысить точность морфологического исследования и рекомендуется к применению врачами - гистологами.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Жидкова, Анна Сергеевна

1. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологической анатомии Текст. / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 2002. - 238с.

2. Автандилов, Г.Г. Дифференциально-диагностическое значение изменений плоидности ядер эпителиальных клеток предстательной железы в процессе1 канцерогенеза Текст. / Г.Г. Автандилов, Л.В. Гундорова, К.Б. Саниев // Урология. 2002. - № 3. - С. 8-11.

3. Автандилов, Г.Г. Диагностическая медицинская плоидометрия Текст. / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 2006. - 192с.

4. Автандилов, Г.Г. Дифференциальная диагностика стадий канцерогенеза в шейке матки (по данным плоидометрического исследования) Текст. / Г.Г. Автандилов, Ю.К. Глухова, Т.М. Преображенская // Арх. патологии. 2004. - № 3. - С. 23-27.

5. Автандилов, Г.Г. Компьютерная плоидометрия ядер клеток в дифференциальной диагностике стадий озлокачествления тканей Текст. / Г.Г. Автандилов // Вестн. РАЕН. 2001. - № 1. - С. 29-33.

6. Автандилов, Г.Г. Оценка плоидности ядер клеток железистого и протокового эпителия молочной железы при диагностике стадийканцерогенеза Текст. / Г.Г. Автандилов, С.Г. Григорьева // Клинич. лаб. диагностика. 2001. - № 8. - С. 10-14.

7. Автандилов, Г.Г. Плоидометрическая диагностика функционального состояния. гепатоцитов в области воздействия плазменного луча Текст. / Г.Г. Автандилов, М.Д. Байрамкулов // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. - № 1. - С. 2-6.

8. Автандилов, Г.Г. Плоидометрия в диагностике гиперпластических процессов эндометрия Текст. / Г.Г. Автандилов, О.Н. Лысенко // Рос. мед. вести. 2004. - № 1. - С. 22-27.

9. Автандилов, Г.Г. Плоидометрия в дифференциальной гистологической диагностике стадий канцерогенеза Текст. / Г.Г. Автандилов // Рос. онкол. журн. 2001. - № 4.-- С. 36-39.

10. Автандилов, Г.Г. Плоидометрия в повышении, качества патогистологической диагностики Текст.; / Г.Г. Автандилов, К.Б. Саниев II' Арх. патологии.- 2002. № 3. - С. 31-33.

11. Автандилов, Г.Г. Индекс клональной пролиферации и его изменения в процессе озлокачествления ткани (по данным цитофотометрии ДНК) Текст. / Г.Г. Автандилов // Вопр. онкологии. 2000. - Т. 46, № 4. - С. 423-426.

12. Брахитерапия с одновременной транспупиллярной диод-лазерной термотерапией в лечении меланом хориоидеи Текст. / Л.Ф. Линник, А.А. Яровой, Т.С. Семикова и др. // Рос. онкол. журн. 2006. - № 5. - С. 4-8.

13. Брендель, Д.И. Роль морфологических критериев и иммуногистохимических маркеров в прогнозе увеальной меланомы Текст.: дис. . канд. мед. наук: 14.00.15: защищена 15.05.2004: утв. / Брендель Д.И. -Новосибирск, 2004. 135с.

14. Бровкина, А.Ф. Метастатическое поражение печени у больных с увеальной меланомой Текст. / А.Ф. Бровкина, В.В. Вальский, Г.Д. Зарубей // Вестн. офтальмологии. 1998. - № 1. — С. 21-23.

15. Бровкина, А.Ф. Офтальмоонкология Текст.: пособие для врачей / А.Ф. Бровкина. -М.: Медицина, 2002. 424с.

16. Бровкина, А.Ф. Постлучевая вторичная глаукома и меры ее предупреждения Текст. / А.Ф. Бровкина, А.В. Каплина, Г.Д. Зарубей // Вестн. офтальмологии. 1991. - № 5. - С. 16-20.

17. Бровкина, А.Ф. Энуклеация в лечении меланомы хориоидеи Текст. / А.Ф. Бровкина // Вестн. офтальмологии. 1984. - № 3. - С. 35-36.

18. Важенин, А.В. Избранные вопросы офтальмоонкологии Текст. / А.В. Важенин, И.Е. Панова. -М.: Изд-во РАМН, 2006. 156с.

19. Важенина, Д.А. Клинико-эпидемические аспекты злокачественных новообразований органа зрения в крупном промышленном регионе Текст.:дис. . канд. мед. наук: 14.00.08: защищена 14.03.2006: утв. / Важенина Д.А. -Челябинск, 2006. 128с.

20. Виленчик, М.М. Модификация канцерогенных и противоопухолевых эффектов излучений (Биомедицинские аспекты) Текст. / М.М. Виленчик. — М., Медицина, 1985. 288с.

21. Винделов, JI. Проточный цитометрический анализ ДНК и его применение в клинической и экспериментальной онкологии Текст. / JI. Винделов, И. Христенсен // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 3. -С. 25-28.

22. Вит, В.В. Возможность прогнозирования клеточного типа увеальных меланом без использования инвазивных методов диагностики Текст. / В.В. , Вит, JI.H. Величко, Е.И. Драгомирецкая // Онкология. — 2002. — Т. 4, № 4. С. 259 - 262.

23. Вит, В.В. Клеточный тип увеальных меланобластом глаза и содержание ядерной ДНК Текст. / В.В. Вит / Офтальмол. журн. 1982. - № 8. - С. 502-507.

24. Вит, В.В. Количественные изменения ДНК увеальных меланобластом различного морфологического строения при воздействии на опухоль коагулирующих мощностей световой энергии Текст. / В.В. Вит // Офтальмол. журн. 1983. - № 4. - С. 213-217.

25. Вит, В.В. Лучевой патоморфоз злокачественных меланом увеального тракта глаза человека Текст. / В.В. Вит // Офтальмол. журн. 1989. - № 6. — С. 321-325.

26. Вит, В.В. Морфологические и биологические особенности новообразований меланогенной* системы радужной оболочки Текст. / В.В. Вит // Офтальмол. журн. 1987. - № 3. - С. 191-192.

27. Вит, В.В. Оценка степени злокачественности увеальной меланомы на основе использования кластерного анализа Текст. / В.В. Вит, А.С. Буйко, Е.И. Драгомирецкая // Офтальмол. журн. 2004. - № 6. - С. 18-22.

28. Вит, В.В. Патологическая анатомия и лечебный патоморфоз пигментных новообразований увеального тракта человека Текст.: дис. . докт. мед. наук: 14.00.08: защищена 14.03.1987: утв. / Вит В.В. Одесса, 1987.-526с.

29. Возможность применения метода логистической регрессии для. оценки эффективности^ комбинированного лечения больных увеальной" меланомой Текст. / В.И. Вит, JI.C. Терентьева, Е.И. Драгомирецкая* ш др. / Клинич. офтальмология. 2006. - Т. 7, № 1. - С. 7-10.

30. Волков, В.В. О показаниях к энуклеации в лечении больных с внутриглазной-меланомой Текст. / В.В. Волков // Вестн. офтальмологии. — 1983.-№2.-С. 3-6.

31. Вотинцев, А.А. Способ прогнозирования рецидива, серозного рака яичников Текст. / А.А. Вотинцев // Вятский мед. вестн. 2005. - № 3-4. - С. 33-37.

32. Ганина, К.П. Цитогенетическая диагностика в онкоморфологии Текст. / К.П. Ганина. Киев: Наукова думка, 1980. - 176с.

33. Ганцев, Ш.Х. Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста Текст. / Ш.Х. Ганцев, Ш.М. Хуснутдинов. М.: МИА, 2003.-208с.

34. Гланц, С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц. — М.: Практика, 1999.-459с.

35. Головин, Д.И. Ошибки, и трудности гистологической диагностики опухолей Текст. (руководство для врачей). JL, Медицина, 1982. - 304.

36. Горделадзе А.С. Меланомы глаза дифференциальная диагностика Текст. / А.С. Горделадзе, А.Ю. Иванова, М.С. Третьякова // Труды 1 съезда Российского общества патологоанатомов. — М., 1996. — С. 50-51.

37. Гундорова, JI.B. Клиническое значение плоидометрической-характеристики опухолей и опухолеподобных состояний предстательной железы Текст. / JI.B. Гундорова // Рос. мед. вести.- 2002. №2. - С. 49-52.

38. Деденков, А.И. Прогнозирование реакции опухолей на лучевую и лекарственную терапию Текст. / А.И. Деденков, И.И. Пелевина, А.С. Саенко. -М.: Медицина, 1987. 160с.

39. Заробелова, О.Н. Пункционная диагностика внутриглазных опухолей Текст. / О.Н. Заробелова, Т.И. Ронкина // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: тез. науч.-практ. конф. с междунар. участием. — М., 1998.-С. 27-28.

40. Зиангирова, Г.Г. Опухоли сосудистого тракта глаза Текст. / Г.Г. Зиангирова, В.Г. Лихванцева. М.: Последнее слово, 2003. - 456с.

41. Зиангирова, Г.Г. Роль пигментного эпителия в бласттрансформации и ангиогенезе опухолей сосудистого тракта* глаза Текст. / Г.Г. Зиангирова, О.В. Антонова // Современные методы диагностики в офтальмологии.

42. Анатомо-физиологические основы патологии органа, зрения: материалы науч.-практ. конф. М., 2006. - С. 269-272.

43. Значение прогностических факторов увеальной меланомы при-различных методах лечения; Текст. / JI.C. Терентьева, В.В. Вит, С.И; Полякова и др. // Тезисы докладов VTII съезда офтальмологов России; Mi, 2005.- С. 515.

44. Иойлев, Э.Н. Анализ злокачественных опухолей глазного; яблока; Текст. / Э.Н. Иойлев, И.А. Фрадкина; // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: тез. науч;-практ. конф. с междунар. участием. — М., 1998.- С. 28-31.

45. Каверина, З.А. Клинико-морфологические параллели при внутриглазных меланомах по результатам длительных, наблюдений Текст. / З.А. Каверина. // Достижения и перспективы; офтальмоонкологии: сб. тр. юбилейн. науч.-практ. конф. М., 2001. - С. 116-117.

46. Казанцева, И.А. Патология митоза в опухолях человека Текст. / И.А. Казанцева:-Новосибирск: Наука, 1981.-144с.

47. Касимов, Э.М. Апоптоз в пигментных новообразованиях глаза Текст. / Э.М. Касимов, С .И. Магомедова, С.К. Гусейнова // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: сб. науч. тр. — М., 2007.- С. 46 -49.

48. Кирилличев, А.И. Заболеваемость внутриглазными меланомами в регионе обслуживания . Оренбургского межобластного офтальмоонкологического центра?Текст. / А.И: Кирилличев, С.В. Дегтярева;

49. Т.Ф. Макарова // Опухоли и опухолеподобиые заболевания органа зрения: тез. науч.-практ. конф. с междунар. участием. — М., 1998. С. 57-59.

50. Классификация злокачественных опухолей TNM Текст. 6-е изд. — СПб: Эскулап, 2003. - 243с.

51. Колосов, А.Е. Плоидометрические и иммуногистохимические сопоставления в практике доклинической диагностики рецидива рака яичника Текст. / А.Е. Колосов, Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев // Рос. мед. вести. 2006. - № 1.

52. Краевский, Н.А. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека Текст.: В 2-х т. / Н.А.Краевский, А.В. Смольянников, Д.С. Саркисов. М.: Медицина, 1999. - Т. 2. - 688с.

53. Лернер, М.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли с поражением сосудистой оболочки глаза (обзор литературы) Текст. / М.Ю. Лернер // Соврем, онкология. 2003. - Т. 5, № 1. - С. 132.

54. Лихванцева, В.Г. Комплексная диагностика метастазирования увеальной меланомы Текст. / В.Г. Лихванцева, В.В. Вальский // Достижения и перспективы офтальмоонкологии: сб. тр. юбилейн. науч.-практ. конф. М., 2001.-С. 56-59.

55. Лихванцева, В.Г. Первично-множественные опухоли (ПМО) у пациентов с увеальной меланомой Текст. / В.Г. Лихванцева, О.Ф. Федотова // Достижения и перспективы офтальмоонкологии: сб. тр. юбилейн. науч.-практ. конф. М., 2001. - С. 59-63.

56. Лучевая диагностика и лучевая терапия Текст. / под ред. А.В. Важенина. — Челябинск: Иероглиф, 2000. 323с.

57. Лушников, Е.Ф. Апоптоз клетки при лучевом патоморфозе опухолей Текст. // Арх. патологии. 1986. - Т. 58, № 3. - С. 60-67.

58. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) Текст. / Е.Ф. Лушников, А.Б. Абросимов. -М.: Медицина, 2001. 192с.

59. Магомедова С. Меланин: его роль в малигнизации опухоли Текст. / С. Магомедова, С. Гусейнова // Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты: сб. науч. тр. междунар. симп. — М., 2005. — С. 33-38.

60. Мельник, А.Н. Цитоморфологическая диагностика опухолей Текст. / А.Н. Мельник. Киев: Здоров'я, 1983. - 240с.

61. Метод проточной ДНК-цитометрии в прогнозировании клинического течения рака слизистой оболочки полости рта и гортани Текст.* / Т.Г. Николаева, А.А. Ахундов, С.О. Подвязников и др. //Соврем, онкология. — 2002. Т. 4, № 3. - С. 118-120. ;

62. Методика морфологического анализа лучевого патоморфоза злокачественных опухолей человека Текст.: методические рекомендации. — Томск, 1991.-23с.

63. Методика сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации Текст. / К.Н. Костромина, Е.Л. Разумкова, Н.В. Коротких и др. // Соврем, онкология. -2004.-Т. 6., №2.-С. 61-62.

64. Многотомное руководство по патологической анатомии Текст. / под ред. А.И. Абрикосова. М.: Медгиз, 1963. - Т. 1. - 670с.

65. Морфометрическая (оценка плоидности) характеристика степени дифференцировки аденокарцином тела матки Текст. / Г.Г. Автандилов, Ж.Л. Холодова, О.Н. Лысенко и др. // Арх. патологии. 2002. - № 6. - С. 27-30.

66. Морфометрическая диагностика предрака и рака предстательной' железы по данным исследования плоидности Текст. / Л.В. Гундорова, Г.Г. Автандилов, К.Б. Саниев и др. // Арх. патологии. 2003. - № 3. - С. 46-50.

67. Налескина, Л.А. Прогностическая значимость цитогенетических, морфологических и клинических показателей у больных злокачественной-меланомой кожи Текст. / Л.А. Налескина, Ю.И. Петунин, Д.А. Клюшин / Цитология и генетика. 1998. - Т. 32, № 3. - С. 19-25.

68. Новичков, Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных серозной карциномой яичника в климактерическом периоде и постменопаузе Текст. / Е.В. Новичков // Вят. мед. вестн.- 2005. № 3-4. - С. 52-55.

69. Патоморфологические особенности увеальной меланомы у пациентов с распространенными стадиями Текст. / И.Е. Панова, А.В. Пилат, JI.E. Семенова и др. // Вестник оренбургского государственного ун-та. 2005. -№9.- С. 91-92.

70. Пачес, А.И. Клиническая онкология органа зрения Текст. / А.И Пачес, А.Ф. Бровкина, Г.Г. Зиангирова. М., Медицина, 1980. - 261с.

71. Петрова, А.С. Опыт применения автоматических систем в цитологии Текст. / А.С. Петрова, Г.Н. Зубрихина, Н.И. Зубриян // Автоматизация цитологических исследований: сб. науч. тр. — Киев: Наук, думка, 1985. — С. 105-110.

72. Плоидометрическая диагностика пролиферативной активности эндометриальных полипов Текст. / Г.Г. Автандилов, Н.В. Стрижова, А.И. Ибрагимов и др. // Рос. мед. вести. 2003. - № 1. — С. 29-32.

73. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении заболеваний органа зрения Текст. / Л.И. Корытова, В.Н. Алексеев, Н.В. Ильин и др. // Клин, офтальмология. 2002. - Т.З, №4. - С. 164-168.

74. Руководство по офтальмоонкологии Текст. // под ред. А.Ф. Бровкиной. М., Медицина, 2002. — 424с.

75. Салех, Р. Зависимость показателей выживания больных увеальными меланомами от особенностей изменения размера опухолей в процессе комбинированного лечения Текст. / Р. Салех, В.В. Вит, Л.С. Терентьева // Офтальмол. журн. 2000. - №6. - С. 77-83.

76. Семенова, JI.E. Клинико-эпидемиологические аспекты, комплексное лечение увеальных меланом Текст.: автореферат дис. . канд. мед. наук: 14.00.08 / JI.E. Семенова. Челябинск, 2002. - 22с.

77. Семикова, Т.С. Результаты использования Ru-106-брахитерапии при меланомах хориоидеи высотой до 6мм Текст. / Т.С. Семикова, А.А. Яровой, Е.С. Булгакова // Тезисы докладов VIII съезда офтальмологов России. — М., 2005.-С. 514.

78. Терентьева, J1.C. Зависимость радиочувствительности увеальных меланом от параметров опухоли и условий облучения Текст. / J1.C. Терентьева, В.А. Котова, В.В. Шамбра // Офтальмол. журн. — 1993. № 1. — С. 5-8.

79. Цитологическая диагностика опухолей и предопухолевых процессов Текст. / под ред. А.С. Петровой. М.: Медицина, 1985. - 304с.

80. Червонная, Л.В. Диагностика опухолей кожи меланоцитарного генеза Текст.: автореф. . Д-ра мед. наук: 14.00.15 / JI.B. Червонная. М., 2003. -49с.

81. A clinicopathological study of seven globes enucleated* after primary radiation therapy for malignant melanoma of the choroids or ciliary body Text. /

82. A.D. Liszauer, S. Brownstein, C. Corriveau et al. // Can. J. Ophthalmol. 1990. -Vol. 25, № 7. - P. 340-344.

83. A prognostic factor study of disease-free interval and survival following enucleation for uveal melanoma Text. / J.M. Seddon, D.M. Albert, P.T. Lavin et al. //Arch. Ophthalmol. 1983. - Vol. 101, № 12. - P. 1894-1899.

84. Additional cell damage after transpupillary thermotherapy in choroidal malignant melanoma Text. / J. Kociecki, W. Biszysko, H. G. Korver et al. // Melanoma Res. -2001. -Vol. 11, №5. -P. 511-515.

85. Age distribution of uveal melanoma and its relationship to survival / X. Graell, L.M. Caminal, C. Masuet et al. // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2007. - Vol. 82.-P. 343-348.

86. An evaluation of tumor vascularity as a prognostic indicator in uveal melanoma / A.M. Lane, K.M. Egan, J. Yang et al. // Melanoma Res. 1997. - Vol. 7, № 3. — P:237-242. ;;

87. Analysis of DNA ploidy and proliferative activity in relation to histology and N-myc amplification in neuroblastoma Text. / Cohn S.L., Rademak'er A.W., Salwen H.R. et al. // Am. J. Pathol. 1990. - Vol. 136. - P. 1043-1052:

88. Anastasi, J. DNA aneuploidy in Hodgkin's disease. A multiparameter flow-cytometric analysis with cytologic correlation Text. / Anastasi J., Bauer K.D., Variakojis D. // Am. J. Pathol. 1987. - Vol. 128. - P. 573-582.

89. Assessment of chromosome 3 copy number in ocular melanoma using fluorescence in situ hybridization Text. / M. McNamara, C. Felix, E.V. Davison et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1997. - Vol. 98, № 1. - P. 4-8.

90. Association between choroidal pigmentation and posterior uveal melanoma in a white population Text. / J.W. Harbour, M.A. Brantley, H. Hollingsworth et al. // Br. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 88. - P. 39-43.

91. Augsburger, J.J. Fine needle aspiration biopsy of suspected metastatic cancers to the posterior uvea Text. / J.J. Augsburger // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1988. - Vol. 86. - P. 499-560.

92. Can ploidy of prostate carcinoma diagnosed on needle biopsy predict radical prostatectomy stage and grade Text. / D.A. Brinker, J.S. Ross, T.A. Tran et al. // J. Urol. 1999. - Vol. 162. - P. 2036-2039.

93. Cell proliferation activity in posterior uveal melanoma after Ru-106 brachytherapy: an EORTC ocular oncology group study Text. / J. Pe'er, F.H. Stefani, T. Kivela et al. // Br. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 85. - P. 1208-1212.

94. Char, D.H. Analysis of melanoma cell type in uveal melanoma following treatment failure Text. / Char D.H., T. Miller, J.B. Crawford // Am. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 138. - P. 543-546.

95. Char, D.H. DNA cell cycle studies in uveal melanoma Text. / D.H. Char, K. Huhta, F. Waldman // Am. J. Ophthalmol. 1989. - Vol. 107, № 1. - P. 65-72.

96. Char, D.H. Tumors of the eye and ocular adnexa Text. / D.H. Char. -London, 2001.-476p.

97. Clarijs, R. Pathophysiological implications of stroma!pattern formation in uveal melanoma Text. / R. Clarijs, DJ. Ruiter, R. de Waal // J. Cell. Physiol. -2003. Vol. 194, № 3. - P.267 - 271. 1

98. Clinical and histopathological characteristics of uveal melanoma in asian indians. A study of 103 patients Text. / J. Biswas, S. Cabra, S. Krishnakumar et al. // Ind. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 54. - P. 41-44.

99. Cobalt plaque versus enucleation for uveal melanoma: comparison of survival rates Text. / K.S. Adams, D.H. Abramson, R.M. Ellsworth et al. // Br. J. Ophthalmol. 1988. - Vol. 72. - P. 494-497.

100. Combined plague radiotherapy and transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma: 5 years' experience Text. / Y.M. Bartlema, J.A. Oosterhuis, J.G. Journee-de Korver et al. // Br. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 87. - P. 13701373.

101. Comparative genomic hybridization analysis of archival formalin-fixed paraffin-embedded uveal melanomas Text. / S. Ghazvini, D.H. Char, S. Kroll et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1996. - Vol. 90, №2. - P. 95-101.

102. Comparison of clinical, echographic, and histopathological measurements from eyes with medium-sized chorioidal melanoma in the collaborative ocular melanoma study Text. / COMS // Arch. Ophthalmol. 2003. - Vol. 121, № 8. -P. 1163-1171.

103. Computerized histologic assessment of malignant potential: a method for determinating the prognosis of uveal melanomas Text. / J.W. Gamel, I.W. McLean, R.A. Greenberg et al. // Hum. Pathol. -1982. Vol. 13, № 10. - P. 893897.

104. Crawford, J.B. Histopathology of uveal melanomas treated with charged particle radiation Text. / J.B. Crawford, D.H. Char // Ophthalmology. 1987. -Vol. 94, № 6. — P.639-643.

105. Cytometry of uveal melanoma: fine needle aspiration biopsy versus standart histology Text. / Char D.H., Kroll S.M., Stoloff A. et al. // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1989. - Vol. 87. - P. 197-212.

106. Damato, B. Ocular tumours. Diagnosis and treatment Text. / B. Damato. — Oxford, 2000. 250p.

107. Davey, C.C. Through the eye, a needle: intraocular fine needle aspiration biopsy Text. / C.C. Davey, A.R. Deery // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1986. -Vol. 105.-P. 78-83.

108. Deoxyribonucleic acid ploidy studies in choroidal melanomas Text. / Coleman K., Baak J.P., Dorman A. et al. // Am. J. Ophthalmol. 1993. - Vol.l 15, № 3. - P. 376-383.

109. Diaz, C.E. Clinicopathologic findings in recurrent choroidal melanoma after transpupillary thermotherapy Text. / C.E. Diaz, A. Capone, H.E. Grossniklaus // Ophthalmology. 1998. - Vol. 105. - P. 1419-1424.

110. DNA aneuploidy and low S-phase fraction as favourable prognostic signs in metastatic melanoma Text. / T. Muhonen, S. Pyrhonen, A. Laasonen et al. // Br. J. Cancer. 1991. - Vol. 64, № 4. - P.749-752.

111. DNA content analysis of uveal melanoma Text. / J. McMillan, D.H. Char, I.W. McLean et al. // Arch. Ophthalmol. 1989. -Vol: 107, № 9. - P. 1278.

112. DNA index and S phase fraction in uveal malignant melanomas Text. / W.G. Hodge, A.J. Duclos, G. Rocha et al. // Br J Ophthalmol. 1995. - Vol. 79: -P. 521-526.

113. DNA ploidy and S-phase fraction as prognostic factors in patients with uveal melanomas Text. / M. Karlsson, B. Boeryd, J. Carstense et al. // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 71. - P. 177-181.

114. DNA ploidy in early gastric carcinoma (Tl): a flow cytometric study of 100 european cases Text. / M.J. Brito, M.A. Filipe, G.T. Williams et al. // Gut. -1993. Vol. 34. - P. 230-234.

115. DNA ploidy pattern in choroidal melanoma: correlation with survival. A flow cytometry study on archival material Text. / P. Toti, G. Greco, P. Mangiavacchi et al. // Br. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 82. - P. 1433-1437.

116. Enucleation after plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma: Histopathologic findings Text. / C.L. Shields, J.A. Shields, U. Karlsson et al. // Ophthalmology. 1990. - Vol. 97, № 12. - P. 1665-1670.

117. Eskelin, S. The development and early diagnosis of primary and disseminated uveal melanoma Text. / S. Eskelin. Helsinki; 2003. - 85p.

118. Estimation of DNA content in uveal melanomas by flow cytometry Text.'/ I.G. Rennie, R.C. Rees, M.A. Parsons et al. // Eye. 1989. - Vol. 3. - P. 611-617.

119. Flow cytometric and histopathological correlation of primary intracranial neoplasms Text. / M. Lahiri, S. Sehgal, V.K. Как et al. // Neurol. India. 2001. -Vol. 49, Iss. 2.-P. 124-127.

120. Flow cytometry of uveal melanomas Text. / B.E. Shapiro; N.T. Felberg, L.A. Donoso et al. // Cancer Biochem. Biophys. 1986. - Vol. 8,№3.-E: 235238.

121. Gamel, J.W. A comparison of prognostic covariates for uveal' melanoma Text. / J.W. Gamel, J.B. McCurdy, I.W. McLean // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1992.-Vol. 33;-P. 1919-1922.

122. Gamel, J.W. Computerized histopathologic assessment of malignant potential.III. Refinements of measurement and data analysis Text. / J.W. Gamel, I.W. McLean // Anal. Quant. Cytol. 1984. - Vol. 6, №1. - P. 37-44.

123. Gamel, J.W. Modern developments in histopathologic assessment of uveal melanomas Text. / J.W. Gamel, I.W. McLean // Ophthalmology. 1984. - Vol: 91, № 6. - P.679-684.

124. Gasparri, F. Multiparametric cell cycle analysis by automated microscopy Text. / Gasparri F., Cappella P., Galvani A. // J. Biomolec. screen. 2006. - Vol. 11, №6. -P. 586-598.

125. Hadden, P.W. Histopathology of eyes enucleated after endoresection of choroidal melanoma Text. / P.W. Hadden, P.S. Hiscott, B.E. Damato // Ophthalmology. 2004. - Vol. 111, № 1. - P. 154-160.

126. Hedley, D.W. Application of DNA flow cytometry to paraffin-embedded archival material for the study of aneuploidy and its clinical significance Text. / D.W. Hedley, M.L. Friedlander, I.W. Taylor // Cytometry. 1985. - Vol. 6, № 4. -P. 327-333.

127. Henderson, E. Iris melanoma Text.' / E. Henderson, C.E. Margo // Arch. Pathol: Lab. Med. 2008. - Vol.132. - P. 268-272.

128. Hill; H.Z. UVA, pheomelanin and the carcinogenesis of melanoma Text. / H.Z. Hill, G.J. Hill // Pigment Cell Res. 2000: - Vol. 13, suppl. 8. - P. 140-144.

129. Histologic findings and prognosis of uveal malignant melanoma in Japanese patients Text. / T. Sakamoto, M. Sakamoto, H. Yoshikawa et al'. // Am. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 121. - P. 276-283.

130. Histological findings in human choroidal' melanomas after transpupillary thermotherapy Text. / J.G. Journee-de Korver, J.A. Oosterhuis, D. de Wolff-Rouendal et al. // Br J Ophthalmol. 1997. - Vol. 81. - P. 234-239.

131. Histopathologic characteristics of uveal melanomas in eyes enucleated from the Collaborative Ocular Melanoma Study Text. / COMS report №6 // Am. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 125, № 6. - P. 745-766.

132. Histopathologic findings in eyes treated with a ruthenium plaque for uveal melanoma Text. / E. Messmer, N. Bornfeld, M. Foerster et al. // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1992. - Vol. 230, № 4. - P. 391-396. •

133. Histopathologic findings in1 large uveal melanomas after brachytherapy with iodine 125' ophthalmic plaques Text. / H. Schilling, N. Bornfeld, W. Friedrichs et al. // Ger. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 3, № 4-5. -P.232-238.

134. Histopathologic study of eyes after iodine I 125 episcleral plaque irradiation for uveal melanoma Text., / M.A. Saornil, M.R. Fisher, R.J. Campbell et al. // Arch. Ophthalmol. 1997.-Vol. 115.-P. 1395-1400.

135. Histopathologic study of melanoma of the choroid' after proton therapy Text. / M. Devouassoux, J.D. Grange, L.M. Patricot et al. // Ann. Pathol. -1997. -Vol. 17, № 3. — P:187-192.

136. Histopathology of proton beam-irradiated vs enucleated uveal melanomas Text. / M.A. Saornil, K.M. Egan, E.S. Gragoudas et al. // Arch. Ophthalmol. -1992.-Vol. 110, № 8.-P.l 112-1118.

137. Hochdosisbrachytherapie des malignen Aderhaut- and Ziliarkokorpermelanoms mit 106-Ruthenium (Eine klinisch-pathologische studie) Text. / L.M. Heidi, M. Lotter, V. Strnad et al. // Ophthalmologe. 2007. -Vol.104.-P. 149-157.

138. Incidence of uveal melanoma in Europe Text. / G. Virgili, G\ Gatta, L. Ciccolallo et al. // Ophthalmology. 2007. - Vol.114. - P. 2309-2315.

139. Ingeborg, M. A. Role of ploidy, chromosome lp and Schwann cells in the maturation of neuroblastoma Text. / M.A. Ingeborg, A. Zellner, B. Roald // NEJM. 1996. - Vol. 334. - P. 1505-1511.

140. Integrative genomic analysis of aneuploidy in uveal melanoma Text. / J.P. Ehlers, L. Worley, M.D. Onken et al. // Clin. Cancer Res. 2008. - Vol.14, №1. -P. 115-122.

141. Intratumoral blood pools and prognosis of malignant uveal melanoma treated with enucleation Text. / B. Kantelip, E. Albuisson, F. Bacin et al. // Ophthalmologic. 1989. - Vol. 3, № 1. - P. 49-52.

142. Iris ring melanoma: fine needle biopsy Text. / Char D.H., A.E. Kemlitz, T. Miller et al. // Br. J. Ophthalmol. 2006. - Vol. 90. - P: 420-422.

143. Irradiated' uveal melanomas: cytopathologic correlation with prognosis Text. / D.H. Char, S.M. Kroll, T.R. Miller et al. // Am. J: Ophthalmol. 1996. -Vol. 122, № 4. — P.509-513.

144. Isager, P. Prognostic factors for survival after enucleation for choroidal and ciliary body melanomas Text. / P. Isager, N. Exlers, J. Overgaard // Acta Ophthalmol. Scand. 2005. - Vol. 83, № 3. - P. 398-399.

145. Kujala, E. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma Text. / E. Kujala, T. Makitie, T. Kivela // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P. 4651-4659.

146. Kvam, E. The role of melanin in the induction of oxidative DNA base damage by ultraviolet A irradiation of DNA or melanoma cells Text. / E. Kvam, R.M. Tyrrell // J. Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 113, № 2. - P. 209-213. ?

147. Lanigan, D. Comparison of flow and image cytometry in the determination of ploidy Text. / D. Lanigan, P.A. McLean, B. Curran et al. // J. Clin. Pathol. -1993.-Vol. 46. -P.135-139.

148. Lattman, J. Cell cycling and prognosis in uveal melanoma Text. / J. Lattman, S. Kroll, D.H. Char // Clin. Cancer Res. 1995. - Vol. 1, Iss. 1. - P. 4147.

149. Li, R. Aneuploidy vs. gene mutation hypothesis of cancer: Recent study claims mutation but is found to support aneuploidy Text. / R. Li, A. Sonik, R. Stindl et al. // Cell Biol. 2000. - Vol. 97, № 7. - P. 3236-3241.

150. Makitie, T. Prognostic indicators in choroidal and ciliary body melanoma Text. / T. Makitie. Helsinki, 2001. - 90p.

151. Manschot, W.A. Uveal melanoma: therapeutic consequences of doubling times and;irradiation results; a review Text.,/ W.A. Manschot, R. van Strik // Int. Ophthalmol. 1992. - V.16, № 2. -P. 91-99.

152. Maximizing local tumor control and survival after proton beam radiotherapy of uveal melanoma Text. /Е. Egger, A. Schalenbourg,L. Zografos et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001.- Vol: 51, № 1. - P. 138-147.

153. Meecham, W.J. DNA content abnormalities and' prognosticv in uveal melanoma Text. / W.J. Meecham; D.H. Char // Arch. Ophthalmol. 1986. -Vol. 104, № 11.-P. 1626. t

154. Modelling uveal melanoma Text. / A. Foss, I. A. Cree, P. J. Dolin et al. // Br. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 83. -P.588-594.

155. Modifications of Calender's classification of uveal melanoma at the. Armed Forces Institute of Pathology Text. / I.W. McLean, W.D. Foster, L.E. Zimmerman et al. // Am: J. Ophthalmol. 1983.-.Vol. 96, №4. -P. 502-509:

156. Mooy, C.M. Ploidy analysis in uveal melanoma Text. / C.M. Mooy // Br. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 82. - P. 1352-1353.

157. Mooy, C.M. Prognostic parameters in uveal melanoma: a review Text. / C.M. Mooy, P.T. De Jong // Surv. Ophthalmol. 1996. - Vol. 41, № 3. - P: 215228.

158. Muhonen, T. Improving the prognostic value of DNA flow cytometry in metastatic melanoma by combining ploidy and S-phase fraction Text. / T. Muhonen // Melanoma Res. 1992. - Vol. 2, №4. - P.247-252.

159. Optic nerve invasion of uveal melanoma. Histopathological characterization and influence on prognosis Text. / J. Lindegaard, P. Isager, J:U. Prause et al. // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. 2007. - Vol. 115, № 1. -P. 1-16.

160. Optic nerve invasion of uveal melanoma: clinical* characteristics andjmetastatic pattern Text. / J. Lindegaard, P. Isager, J.U. Prause et al.7/ Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. - Vol. 47. - P. 3268-3275.

161. Pathologic examination of ciliary body melanoma1 treated- with proton» beam irradiation Text. / A.P. Ferry, CJ. Blair, E.S. Gragoudas et al. // Arch Ophthalmol. 1985. - Vol. 103, № 12. -P.1849-1853. f'

162. Petrovich, Z. Histopathologic changes following irradiation for uveal tract melanoma Text. / Z. Petrovich, J.M. McDonnell, D. Palmer // Am. J. Clin. Oncol. 1994.-Vol. 17, №4.-P. 298-306.

163. Plaque radiotherapy for uveal melanoma / C.L. Shields, J.A. Shields, J. Cater et al. // Arch. Ophthalmol. 2000. - Vol. 118. - P. 1219-1228.

164. Pogrzebielski, A. Uveal melanoma in young patients Text. / A. Pogrzebielski, J. Orlowska-Heitzman, B. Romanozska-Dixon // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006. - Vol.244. - P.l646-1649.

165. Post-brachytherapy initial tumor regression rate correlates with metastatic spread in posterior uveal melanoma Text. /1. Kaiserman, I. Anteby, I. Chowers et al. // Br. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 88. - P. 892-895.

166. Prognostic implications of monosomy 3 in uveal melanoma Text. / G. Prescher, N. Bornfeld, H. Hirche et al. // Lancet. 1996. - Vol. 347, № 9010. - P. 1222-1225.

167. Prognostic value of DNA ploidy as assessed with flow cytometry in uveal melanoma Text. / LJ. Elavathil, J. LeRiche, J. Rootman et al. // Can. J.

168. Ophthalmol. 1995. - Vol. 30, № 7. -P.360-365.

169. Randomized study on adjuvant chemotherapy in stage I high-risk ovarian cancer with evaluation of DNA-ploidy as prognostic instrument Text. / C. Trope, J. Kaern, T. Hogberg et al. // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11. - P. 281-288.

170. Rietchel, P. Variates of survival in metastatic uveal, melanoma Text. / P. Rietchel, K.S. Panageas, C. Hanlon // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23, № 31. - P. 8076-8080.

171. Ring melanoma of the ciliary body: clinical and ultrasound biomicroscopic characteristics Text. / L.M. Vasquez, C.J. Pavlin, H. McGovan and al. // Can. J. Ophthalmol. 2008. - Vol. 43, № 2. - P. 229-233.

172. Robertson, D.M. Changing concepts in the management of choroidal' melanoma Text. / D.M. Robertson // Am. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 136, № 1. -P. 161-170.

173. Saornil, M.A. Iris colour and uveal melanoma. Text. / M.A. Saornil // Can. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 39. - P. 448-452.

174. Schwartz, J.L. The contribution of DNA ploidy to radiation sensivity in human tumour cell lines Text. / J.L. Schwartz, J. Murnane, R.R. Weichselbaum // Br. J. of Cancer. 1999. -Vol. 79. - P. 744-747.

175. Singh, A.D. Clinical ophthalmic oncology Text. / A.D. Singh, B.E. Damato, J. Pe'er et al. Philadelphia, 2007. - 612p.

176. The histopathologic effects of transpupillary thermotherapy in human eyes Text. / B.P. Connolly, C.D. Regillo, R.C. Eagle et al. // Ophthalmology. 2003. -Vol. 110, № 2. — P.415-420.

177. The Zimmerman-McLean-Foster hypothesis: 25 years later / A.D. Singh, I.G. Rennie, T. Kivela et al. // BMJ: 2004. - Vol. 88. - P. 962-967.

178. Transformation of cell type in uveal melanomas. A quantitative histologic analysis Text. / N.E. Bechrakis, K. Weng Sehu, W.R. Lee et al. // Arch. Ophthalmol. -2000. Vol. 118, № 10. - P. 1406-1412.

179. Tumour cell proliferation after failed ruthenium plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma Text. / S. Seregard, G. Lundell, I. Lax et al. // Acta Ophthalmol. Scand. 1997. - Vol. 75, № 2. -P.148-154.

180. Tumour growth and DNA flow cytometry parameters as prognostic factors in metastatic melanoma Text. / T. Muhonen, S. Pyrhonen, A. Laasonen et al. // Br. J. Cancer. 1992. - Vol. 66, № 3. -P.528-532.

181. Value of DNA ploidy and S-phase fraction as prognostic factors in stage III cutaneous melanoma Text. / G. Martin, F. Halwani, H. Shibata et al. // Can. J. Surg. 2001. - Vol. 43, № 1. - P. 29-34.

182. Young, L.H. Macular uveal melanoma treated with proton beam irradiation. 10-year follow-up observation with histopathologic correlation Text. / L.H. Young, E.S. Gragoudas // Retina. 1994. - Vol. 14, № 1. - P.43-46.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Прогнозирование течения увеальной меланомы (клинико-морфологическое исследование)

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогнозирование течения увеальной меланомы (клинико-морфологическое исследование)

Оглавление диссертации Жидкова, Анна Сергеевна :: 2009 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Жидкова, Анна Сергеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование течения увеальной меланомы (клинико-морфологическое исследование)"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Жидкова, Анна Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций