Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Увеальная меланома как проявление первичной множественности опухолей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО

ОБРАЗОВАНИЯ

На правах рукописи

Лернер Марина Юрьевна

УВЕАЛЬНАЯ МЕЛАНОМА КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ПЕРВИЧНОЙ МНОЖЕСТВЕННОСТИ ОПУХОЛЕЙ

14.00.08 - «Глазные болезни» 14.00.14 - «Онкология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Доцент, доктор медицинских наук Гришина Е.Е.

Профессор, доктор медицинских наук Поддубная И.В.

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель наук РФ, член-корр. РАМН, профессор, доктор медицинских наук, Бровкина А.Ф.

Профессор, доктор медицинских наук

Бойко А.В.

Ведущая организация: РГМУ _

я. га20й4 г. в.

Защита состоится., заседании Диссертационного Совета Д.208.071.03 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ

Адрес: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2\1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской Медицинской Академии постдипломного образования.

Автореферат разослан

«сЗ/ »лМофл^

2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Мосин И.М.

Актуальность темы: Первичная множественность злокачественных опухолей (ПМЗО) является сложной и многогранной проблемой современной онкологии. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости первично-множественными опухолями, что связано с улучшением диагностики и успехами в лечении онкологических больных, а также с ростом общей онкологической заболеваемости [Сельчук В.Ю., 1996; Чиссов В.И. с соавт., 2000]. Исследование этой проблемы позволяет выявить группу больных с повышенным риском развития второй (и более) злокачественной опухоли, что может быть использовано для планирования целенаправленного обследования онкологических больных и составления схем научно-обоснованного поиска первично-множественных опухолей [Сельчук В.Ю., 1996]. Правильно поставленный диагноз дает возможность провести адекватное лечение, что продлевает жизнь больных и улучшает её качество [Чиссов В.И. с соавт., 2000; Бойко А.В. с соавт., 2002].

Увеальная меланома является редкой злокачественной опухолью с частотой встречаемости 7,6-13,4 новых случаев на миллион взрослого населения в год [Гришина Е.Е., 1998; Bergman L. с соавт., 2001; Saomil V.A. с соавт., 2001]. Однако она является наиболее частой внутриглазной опухолью и основной причиной смертности и инвалидизации больных онкологическими заболеваниями органа зрения [Бровкина А.Ф., 2002].

В литературе имеются данные о том, что увеальная меланома может встречаться в сочетании с другими злокачественными опухолями, но эти данные немногочисленны и преимущественно описательного характера. Имеются разные мнения относительно частоты встречаемости данной патологии, наиболее частых сочетаниях первично-множественных опухолей и прогноза у таких больных. Не изучены клинические, гистологические и гистоиммунохимические особенности увеальной меланомы как проявления первичной множественности опухолей. Между тем, имеются указания на

трудности дифференциального диагноза увеальной

множественности опухолей и увеальных метастазов висцеральных опухолей [Travis L.V., 1996; Abramson D.H. с соавт., 1997; bureau M.A. с соавт., 1998; Hasturk S . с соавт., 2001].

Схожесть клинической картины, преимущественное вовлечение заднего отдела сосудистого тракта, наличие онкологического заболевания в анамнезе, с одной стороны, возможность развития атипичных форм увеальной меланомы, с другой стороны, могут привести к диагностическим ошибкам. Правильно установленный диагноз позволяет как можно раньше начать адекватное лечение, что повышает эффективность органосохранных: форм лечения при увеальной меланоме, продлевает жизнь больных, а иногда сохраняет трудоспособность; снижает риск осложнений, позволяет сохранить зрительные функции при внутриглазных метастазах и улучшить качество жизни больных [Бровкина А.Ф., 1996; Гришина Е.Е., 2000]. Указанные обстоятельства обусловили цель данного исследования. Цель исследования: изучение особенностей увеальной меланомы как проявления? первичной множественности опухолей и дифференциально-диагностических критериев увеальной меланомы и увеальных метастазов. В соответствие с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1. Установить наиболее частые локализации опухолей, сопутствующих увеальной меланоме.

2. Изучить клинические, гистологические и иммунологические особенности солитарной увеальной меланомы и увеальной меланомы при первичной множественности опухолей.

3. Определить продолжительность жизни больных и возможные прогностические факторы, влияющие на нее

4. Выявить дифференциально-диагностические критерии увеальной меланомы и увеальных метастазов.

Научная новизна: Впервые проведено комплексное изучение; увеальной меланомы при первичной множественности опухолей. Выявлен характер распределения больных го полу и возрастным группам, а также наиболее

часто встречающиеся сочетания первично-множественных опухолей. Изучены клинические, морфологические и иммунологические особенности солитарной увеальной меланомы и увеальной меланомы при первичной множественности опухолей. Определена продолжительность жизни больных увеальной меланомой в сочетании с висцеральными опухолями. Проведен сравнительный анализ и выявлены дифференциально-диагностические критерии увеальной меланомы при первичной множественности опухолей и увеальных метастазов висцеральных опухолей.

Практическая значимость: Проведено изучение и выявлены особенности увеальной меланомы при первично-множественном опухолевом поражении. Показано, что по клинической и гистологической картине она не отличается от солитарной увеальной меланомы. Доказано, что первичная множественность опухолей при увеальной меланоме не является фактором, отягчающим прогноз для жизни.

Выявлены дифференциально-диагностические критерии наиболее частых злокачественных опухолей сосудистой оболочки глаза — увеальной меланомы и увеальных метастазов.

Полученные результаты позволяют повысить эффективность своевременного выявления и диагностики злокачественных внутриглазных опухолей, что является важным для своевременного назначения адекватного лечения.

Апробация работы: Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии, кафедры онкологии и врачей ОКБ 28 ноября 2003 года. Публикации: По материалам диссертации опубликовано 6 работ. Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 128 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов их исследования, раздела собственных исследований, обсуждения, выводов, практических

рекомендаций, списка литературы, включающего 46 отечественных и 75 зарубежных публикаций. Библиография содержит 31 рисунок и 24 таблицы.

Основное содержание работы: Материалы иметоды исследования В исследование включено 164 больных с внутриглазными опухолями, находившимися на диспансерном учете в онкологическом кабинете ОКБ со сроком наблюдения от 1 года до 15 лет (медиана 11 лет).

Увеальная меланома была диагностирована у 129 больных, увеальные метастазы у 35 больных. Другие. злокачественные опухоли в сочетании с увеальной меланомой выявлены у 50-ти больных. Таким образом, обследовано 79 больных солитарной увеальной меланомой, 50 больных увеальной меланомой с первично-множественным поражением и 35 больных с увеальными метастазами.

Лечение больных увеальной меланомой проводилось по стандартным общепринятым методикам. Диагноз «увеальная меланома» верифицирован при гистологическом исследовании энуклеированного глаза у 39 больных с первично-множественным поражением и 68 больных солитарной увеальной меланомой (энуклеацию проводили в ОКБ г. Москвы и НИИ ГБ им. Г.Л. Гельмгольца). У 12 больных с первично-множественным поражением и И больных солитарной увеальной меланомой было проведено органосохранное лечение в Отделе офтальмоонкологии и радиологии НИИ ГБ им. ГЛ. Гельмгольца. Диагноз у этих больных был установлен на основании клинического обследования и инструментальных методов; исследования. У одной больной с первично-множественными; опухолями мы наблюдали двухстороннее поражение, при этом один глаз был энуклеирован, а на другом проведена лучевая (бета-аппликационная) терапия начальной меланомы хориоидеи.

Контрольные группы для гистологического,

гистоиммунохимического исследования и анализа продолжительности жизни были сбалансированы по нескольким признакам.

В исследование также были включены 35 больных с метастатическим поражением сосудистой оболочки глаза. Все первичные опухоли у этих больных верифицированы гистологически, что-подтверждено запросами в лечебные учреждения, где больные проходили обследование и лечение у специалистов-онкологов. Лечение увеальных метастазов; проводилось по общепринятым методикам в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Все больные проходили общее обследование для выявления других метастатических поражений.

Офтальмологические методы исследования выполнялись больным в Офтальмологической клинической больнице г. Москвы по общепринятым методикам.

Размеры опухоли определяли на ультразвуковом аппарате «Humphrey instruments A\B scan system, model 837», позволяющем выделить изображение опухоли на экране монитора, определить форму опухоли, измерить ее высоту и диаметр основания.

Флюоресцентная ангиография проводилась по общепринятой методике на фундус-камере фирмы «Opton» (Германия) с использованием 10% содового раствора флюоресцеина фирмы, «Ciba Vision» (Франция).

Клиническая стадия увеальной меланомы устанавливалась в соответствии с классификацией опухолей органа зрения по системе TNM.

Материалом для гистологических исследований служил архивный материал в виде гистологических препаратов энуклеированных глаз с увеальной меланомой больных-жителей Москвы, приготовленных, по стандартной методике в патоморфологической лаборатории ОКБ.

Гистоиммунохимическое исследование увеальной меланомы проводилось в Гематологическом научном центре РАМН.

Продолжительность жизни больных, факт и причина смерти с указанием точной даты подтверждены запросами Центрального адресного бюро и результатами аутопсии.

Комплекс онкологического обследования по органам проведен в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, в Городском онкологическом диспансере №1 и районных онкодиспансерах г. Москвы. Все опухоли внеглазной локализации были верифицированы гистологически, что подтверждено запросами в лечебные учреждения, где проходили лечение больные. Во всех случаях первично-множественного поражения опухоли развивались из тканей различных зародышевых листков, что является достоверным признаком ПМЗО.

Лечение больных увеальной меланомой и с внутриглазными метастазами проводилось по стандартным общепринятым методикам.

Методы, применяемые в настоящем исследовании при обработке клинико-функциональных данных, были основаны на. стандартных алгоритмах вариационной статистики.

Результаты исследований и их обсуждение

Среди обследованных 50 больных увеальной меланомой с первично-множественным поражением преобладали женщины: 43 женщины и 7 мужчин, соотношение женщины/мужчины равно 6,1:1. В популяции больных увеальной меланомой это соотношение равно 1,5:1, что говорит о более частом поражении первично-множественными опухолями, одна из которых увеальная меланома, женщин.

Возраст больных с первичной множественностью опухолей был от 41 до 82 лет (медиана 62 года). Возраст женщин составил от 41 до 82 лет (медиана 60 лет), возраст мужчин от 55 до 78 лет (медиана 67 лет).

Увеальная меланома при первичной множественности опухолей встречалась одинаково часто на 5-м, 6-м и 8-м десятилетии жизни (20, 20 и 18%). Пик заболеваемости как у женщин, так и у мужчин приходился на

возрастной промежуток от 60 до 69 лет (40%). Между тем, для возникновения первой опухоли при первично-множественном поражении и для солитарной увеальной меланомы была характерна одинаковая более низкая встречаемость на 6-м и 7-м десятилетии жизни (23,9 и 24,5%). В первых трех декадах жизни и у лиц старше 80 лет увеальная меланома в обеих группах встречалась редко, с частотой менее 3% (рис. 1).

Распределение больных увеальной меланомой по возрастным группам

0-9 10- 20- 30- 40- 50- 60- 70- 80- 9019 29 39 49 59 69 79 89 99 Возраст больных, годы,

□ Возраст больных с ПМЗО намомент возникновения УМ

В Возраст больных с ПМЗО на момент возникновения первой опухоли

□ Возраст больных на момент возникновения солитарной УМ

Рисунок 1.

Наиболее часто при первичной множественности опухолей встречалось поражение двух органов. Из 50 больных это выявляли у 45 больных (90%). Поражение трех и более органов выявлено редко: трех органов - у 4 больных (8%), четырех - у 1 больной (2%).

Преобладало метахронное поражение: у 39 больных (78%) злокачественные новообразования возникали в сроки от 6 месяцев до 37 лет (медиана 5 лет). Синхронное поражение имело место у 6 больных (12%). Первично-множественное поражение было метахронно-метахронным у 4

больных. У одной пациентки с 4-мя опухолями было зафиксировано метахронно-метахронно-синхрошюе поражение.

При опухолевом поражении 2-х локализаций более половины (51,1%) вторых опухолей возникали в сроки от 6 месяцев до 5 лет. Наиболее часто вторые опухоли выявляли через 1, 2 и 3 года после первой злокачественной опухоли (8,5%, 15,5% и 13,4%). Синхронное возникновение двух опухолей диагностировано в 13,4% наблюдений. Таким образом, вторая опухоль возникла в сроки до 5 лет у 64,5% больных, а в сроки от 5 до 10 лет - у 15,6%, т. е. в период наблюдения до 10 лет вторые опухоли возникали более чем у 80% больных.

Наиболее часто встречалось сочетание увеальной меланомы и рака молочной железы - 37,8% среди всех первично-множественных опухолей (44,7% среди женщин) (табл. 1). Между тем, в структуре онкологической заболеваемости женщин на долю рака молочной железы приходится 17,8%, а среди всех первично-множественных поражений - от 9,5 до 21,9% [Чиссов В.И. с соавт., 2000; Трапезников H.H. с соавт., 1996].

Таблица 1.

Частота вторых злокачественных опухолей при увеальной меланоме

Название второй- . опухоли Всего Синхронно е поражение. Метахронн ое поражение Мужчины Женщины

Рак молочной железы 17 (37,8%) 2 15 0 17 (44,7%)

Рак матки 5(11,2%) 0 5 0 5 (13,2%)

Рак ободочной кишки 5(11,2%) 1 4 0 5 (13,2%)

Рак почки 4(8,8%) 1 3 2 2 (5,3%)

Рак желудка 2 (4,4%) 1 1 1 1 (2,6%)

Рак кожи 9 (20%) 1 8 2 7 (18,4%)

Рак яичника 1 (2,2%) 0 1 0 1 (2,6%)

Рак легкого 1 (2,2%) 0 1 1 0

При первично-множественном поражении 2-х локализаций более чем в половине случаев (61,5%) увеальная меланома возникала в сроки до 5 лет после рака молочной железы. Молочная железа также была вовлечена у 4-х из 5-ти больных с первичной множественностью опухолей более 2-х локализаций. При этом у 3-х больных рак молочной железы предшествовал увеальной меланоме.

Значительно реже при первично-множественном поражении в сочетании с увеальной меланомой встречались рак кожи (20%), рак матки (11,2%), рак кишечника (11,2%) и рак почки (8,8%).

Таким образом, увеальная меланома чаще возникала у женщин в возрасте от 60 до 69 лет как вторая опухоль метахронно после перенесенного рака молочной железы в сроки до 5 лет наблюдения. Однако у 1/3 больных увеальная меланома и рак молочной железы была диагностирована в срок наблюдения от 7 до 37 лет. Полученные данные свидетельствуют о том, что женщины, перенесшие рак молочной железы, должны пожизненно находиться под наблюдением врача-офтальмоонколога.

У большинства больных с первично-множественным поражением увеальная меланома была выявлена в стадии ТЗ (31 глаз - 60,8%), в стадии Т1- только у 5 больных (9,8%), в стадии Т2 - у 9 больных (17,6%). Увеальная меланома с выходом за пределы фиброзной капсулы глаза (стадия Т4) была диагностирована у 6 больных (11,8%). Преимущественное выявление увеальной меланомы на поздних стадиях говорит о необходимости участия врача-офтальмолога в диспансерных осмотрах больных, имеющих в анамнезе злокачественную опухоль. . ,.

Наиболее частыми жалобами больных увеальной меланомой как при солитарном, так и при первично-множественном поражении были снижение

остроты зрения (95,2%) и дефекты поля зрения (75%). Объективные данные обследования в обеих группах также не отличались (р>0,1). Клиническая картина увеальнои меланомы при первичной множественности не отличалась от солитарной увеальнои меланомы. В начальных стадиях опухоль была представлена небольшим компактным плоским или слегка проминирующим очагом округлой формы с нечеткими границами, очагами пролиферации пигментного эпителия и новообразованными сосудами (14 больных - 28%). По мере роста опухоли на ее поверхности появлялись пятна «оранжевого пигмента». На более поздних стадиях опухоль представляла собой плотный узел чаще правильной полушаровидной (23 больных - 46%) или грибовидной (12 больных - 24%) формы. Степень пигментации опухоли варьировала в широких пределах. Значительно реже (7,7%) встречались амеланотические меланомы. Рост опухоли сопровождался вторичной отслойкой сетчатки и кровоизлияниями в ткань опухоли и сетчатку вследствие циркуляторных нарушений. Предэкваториалыюе расположение опухоли сопровождалось локальным расширением эпибульбарных сосудов соответственно локализации опухоли (3 больных - 6%). При локализации меланомы в радужке и цилиарном теле, кроме видимой при биомикроскопии, гониоскопии и циклоскопии опухоли, выявлялась деформация зрачка с выворотом пигментной каймы, изменение глубины передней камеры, контактная катаракта, развивались нарушения циркуляции внутриглазной жидкости с развитием вторичной глаукомы (2 больных - 4%).

По данным литературы, прогноз для жизни у больных солитарной увеальной меланомой определяется рядом факторов. Важную роль при этом играют гистологические особенности опухоли. Нами проведен сравнительный анализ гистологической картины солитарной увеальной меланомы и увеальной меланомы при первичной множественности опухолей. В исследование были включены гистологические препараты энуклеированных глаз 39 больных увеальнои меланомой с первично-множественным поражением. Контрольная группа из 40 больных солитарной

увеальной меланомой была сбалансирована по возрастным группам. В результате проведенных исследований мы выявили, что по клеточному составу, степени пигментации, особенностям расположения в пределах глазного яблока и выхода за его пределы увеальная меланома при первично-множественном поражении не отличалась, от солитарной увеальной меланомы (р>0,1). Достоверные различия были только выявлены в степени развития сосудистой сети опухолей (р<0,01). При этом наличие менее выраженной сосудистой сети в увеальной меланоме при первичной множественности опухолей говорит о потенциально меньшей ее способности к метастазированию

В настоящее время доказано, что прогноз для жизни при злокачественной опухоли определяется также и гистоиммунохимическими факторами опухоли. Наиболее значимыми являются белки, регулирующие пролиферацию, апоптоз и ангиогенез. Важную роль, при этом, играет изменение соотношения пролиферации и апоптоза. Нами проведен сравнительный анализ факторов апоптоза и пролиферации при солитарной увеальной меланоме и увеальной меланоме при первично-множественном поражении. В исследование вошло 10 больных с первично-множественными опухолями. Контрольная группа из 10 больных солитарной увеальной меланомой была идентична по стадии заболевания, размерам и клеточному составу опухоли. Достоверных различий факторов апоптоза и пролиферации в этих двух группах выявлено не было, т. е. соотношение апоптоза и пролиферации не отличалось. Таким образом, не выявлено достоверной связи факторов клеточной пролиферации и апоптоза с первичной множественностью опухолей.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что увеальная меланома при первичной множественности по клиническим проявлениям, своему гистологическому составу и гистоиммунохимическим характеристикам не отличается от солитарной увеальной меланомы, что имеет прогностическое значение.

Достоверных различий в продолжительности жизни больных солитарной УМ и УМ при ПМЗО выявлено не было (р>0,05). 5-летняя выживаемость в обеих группах составила 80%, 10-летняя выживаемость -70% при солитарной УМ и 60% при ПМЗО.

По данным литературы и нашим собственным наблюдениям, клиницисты нередко сталкиваются с трудностями при дифференциальной диагностике внутриглазных образований. О трудностях дифференциального диагноза увеальных меланом в сочетании с другими злокачественными опухолями и возможным метастатическим поражением увеального тракта сообщают многие авторы [Henkind Р. с соавт., 1971; Gass J., 1980; Kiemer I. с соавт., 1992; Travis L.V., 1996; Abramson D.H. с соавт., 1997; bureau MA с соавт., 1998; Hasturk S. с соавт., 2001]. Большой интерес представляет сочетание увеальной меланомы и рака молочной железы [Jensen O.A., 1963; Henkind P. с соавт, 1971; Egan K.M. с соавт., 1988; Lischko A.M. с соавт., 1989; Turner B.J. с соавт., 1989; Schachat A.P. с соавт., 1990]. У пациентов с верифицированной карциномой молочной железы увеальная опухоль чаще оказывается метастазом. С другой стороны, до 70% метастатических опухолей увеального тракта являются метастазами рака молочной железы [Гришина Е.Е., 1998]. Разные подходы в лечении увеальной меланомы и увеального метастаза требуют как можно более раннего установления правильного диагноза.

В связи с этим нами обследовано 35 больных с увеальными метастазами (44 глаза) и 32 больных увеальной меланомой, имеющих в анамнезе онкологическое заболевание, т.е. с ПМЗО (33 глаза).

В обеих группах значительно преобладали женщины: среди обследованных с метастатическим внутриглазньш поражением соотношение женщины/мужчины было равно 4,8:1; среди больных с первично-множественным - 5,4:1.

Возраст больных на момент возникновения висцеральной опухоли при внутриглазном метастатическом поражении составил от 21 до 69 лет

(медиана 46 лет). При первично-множественном поражении возраст на момент возникновения первой (висцеральной) опухоли был несколько выше: от 29 до 76 лет (медиана 53 года).

Внутриглазная метастатическая опухоль возникала у больных в возрасте от 22 до 73 лет (медиана 46 лет), а увеальная меланома при ПМЗО -в возрасте от 41 до 82 лет (медиана 65 лет). Метастатическое поражение сосудистой оболочки глаза наиболее часто встречалось в возрастном промежутке от 40 до 49 лет (37,2%), между тем, увеальная меланома при первичной множественности у больных со злокачественной опухолью в анамнезе чаще выявлялась на 7-м десятилетии жизни (37,5%). Более чем у половины больных (57,1%) внутриглазные метастазы возникали в возрасте до 50 лет, в то время как в этом возрастом промежутке увеальная меланома была второй злокачественной опухолью только у 21,9% больных.

Увеальные метастазы развивались в сроки от 0 до 11 лет после висцеральной опухоли (медиана 2 года). Увеальная меланома при ПМЗО возникала в более отдаленные сроки после выявления висцеральной опухоли. Промежуток между двумя опухолями при ПМЗО составил от 4 до 37 лет (медиана 7 лет).

Таким образом, для метастатического поражения сосудистой оболочки был характерен более ранний возраст на момент висцеральной опухоли и внутриглазного поражения и меньшие сроки между висцеральным и увеальным поражением.

Локализация опухоли в молочной железе и при первично-множественном, и при метастатическом внутриглазном поражении встречалась более чем в 3 раза чаще других злокачественных опухолей (в том числе рака легкого и рака кожи), несмотря на то, что в структуре онкологической заболеваемость у мужчин I место занимает рак легкого, у женщин I место - рак молочной железы, а Ш-1У место у обоих полов - рак кожи (табл. 2). Полученные данные позволяют предположить, что такое сочетание первично-множественных опухолей не является случайным.

Таблица 2.

Локализация висцеральных опухолей при внутриглазном поражении

Опухоль При внутриглазном метастазе При увеальной меланоме

Количество больных % Количество больных %

Рак молочной железы 26 74,2% 14 43,8%

Рак легкого 7 20% 1 3,1%

Рак матки - - 5 15,6%

Рак желудка - - 2 6,2%

Рак ободочной кишки - - 1 3,1%

Рак почки, - - 4 12,5%

Рак кожи - - 4 12,5%

Рак яичка - - • - -

Рак яичника 1 2,9% 1 3,1%

Рак щитовидной железы 1 2,9% - -

Всего 35 100 32 100

Наиболее частое сочетание увеальной меланомы и рака молочной железы, а также метастазирование в сосудистую оболочку преимущественно рака молочной железы позволяет выделить женщин, имеющих в анамнезе рак молочной железы, в группу риска развития злокачественных внутриглазных образований, что требует регулярного наблюдения их у специалиста-офтальмоонколога. При - этом наиболее активно необходимо проводить поиск внутриглазных опухолей в этой группе больных в первые 5 лет после перенесенного рака молочной железы, так как в этот период возникает до 100% внутриглазных метастазов в сосудистую оболочку висцеральной опухоли и более 60% первично-множественных опухолей с поражением сосудистой оболочки глаза.

Жалобы больных увеальной меланомой и больных с метастатическим поражением сосудистой оболочки практически не отличались. Наиболее частыми жалобами были снижение остроты зрения и дефекты поля зрения, которые определялись размерами опухоли и степенью распространенности вторичной отслойки сетчатки, а также вовлечения в процесс центральных отделов глазного дна. При осмотре парного глаза были выявлены 11,4% внутриглазных опухолей, что говорит о важности тщательного обследования офтальмологом обоих глаз у онкологических больных.

Несмотря на схожие жалобы, клиническая картина увеальной меланомы и внутриглазных метастазов имеет как общие черты, так и определенные различия. При обоих поражениях опухоль чаще локализуется в хориоидее, преимущественно в центральных отделах глазного дна и на ранних стадиях выглядит как округлый слабо проминирующий очаг с нечеткими границами более плотный и компактный при меланоме и более рыхлый при метастазе. Для первичной меланомы хориоидеи более характерна правильная полушаровидная (42,1 %) или грибовидная (26,3 %) форма опухоли, при метастазах же чаще встречается неправильная конфигурация опухоли («двугорбая», «трехгорбая», полигональная, «стелящаяся») (90%). Кровоизлияния на поверхности опухоли более характерны для первичной увеальной меланомы (36,7% и 4,6% соответственно). Обе опухоли могут быть неравномерно пигментированы. Беспигментные опухоли значительно реже встречаются при меланоме, чем пигментированные (7,7%), в то время как метастазы преимущественно беспигментны (91%). Однако возможность развития беспигментной меланомы, с одной стороны, и появление очаговой пигментации над метастатической опухолью в результате химиотерапии в процессе рубцевания, с другой, осложняет дифференциальную диагностику этих двух наиболее частых внутриглазных поражений. Многофокусность и бинокулярность поражения могут существенно помочь при диагностике, так

как многофокусное как монолатеральное (17,4%), так и билатеральное (8,6%) поражение встречалось нами только у больных с метастатическим поражением сосудистой оболочки. Бинокулярное поражение хориоидеи мы выявляли в обеих группах больных, но необходимо отметить, что при увеальной меланоме - это довольно редкое явление, в то время как при метастатическом внутриглазном поражении двухсторонние метастазы выявлялись у 1/4 больных (25,7%).

Современные инструментальные методы исследования оказывают существенную помощь при постановке диагноза у больных с внутриглазным поражением. Флюоресцентная ангиография является одним из информативных методов диагностики внутриглазных опухолей. Ангиографическая картина увеальной меланомы и увеального метастаза изучена достаточно хорошо. Для ангиографической картины увеальной меланомы характерна длительная пятнистая гиперфлюоресценция, двойное кровоснабжение опухоли за счет новообразованных сосудов, симптомы «бордюра» и «горячих пятен». В то же время для метастаза характерна относительная гипофлюоресценция в центральной части опухоли в ранние фазы с постепенным усилением гиперфлюоресценции, «россыпь крупы» по периферии опухоли.

Однако, тяжелое соматическое состояние онкологических больных с генерализованной стадией заболевания, высокая отслойка сетчатки над метастатической опухолью, катаракта, гемофтальм, вторичная глаукома, предэкваториальная локализация опухоли ограничивают возможности флюоресцентной ангиографии при дифференциальной диагностике внутриглазного поражения у онкологических больных.

Наиболее информативным для уточнения характера увеальной опухоли может быть тонкоигольная аспирационная биопсия, однако большинство исследователей пришли к выводу, что аспирационная биопсия внутриглазных опухолей сопряжена с риском осложнений, ограничивающих проведение органосохранных форм лечения, и должна применяться только в

сомнительных случаях [Kremer I с соавт., 1992.; Shields C.L. с соавт., 1993; Бровкина А.Ф., 1996].

Между тем, ультразвуковое исследование с успехом может быть использовано у всех больных. Нами были выявлены достоверные различия в ультразвуковой картине внутриглазных образований (р<0,01). При увеальной меланомы чаще выявлялась правильная полушаровидная форма опухоли. Неправильная форма опухоли (полигональная, «двугорбая» или «трехгорбая») была более характерна для увеального метастаза. Грибовидная форма опухоли выявлялась нами только при увеальной меланоме и не встречалась при метастатическом поражении. Для метастазов хориоидеи было характерно преобладание диаметра опухоли над ее высотой -«стелящаяся» опухоль. Экскавация хориоидеи вследствие роста опухоли встречалась только при увеальной меланоме.

Установить правильный диагноз при внутриглазном поражении у онкологических больных также помогает информация о наличии других метастазов, поэтому больным проводилось полное обследование по органам. Всем больным с внутриглазными опухолями проводили общий и биохимический анализ крови, анализ мочи, рентгенографию грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, при необходимости сцинтиграфию печени и костей. Одновременно с метастатической увеальной опухолью у 74,4% больных были выявлены метастазы в других органах, а в течение года множественные метастазы были выявлены у 97% больных. При увеальной меланоме клинически выявляемых метастазов по органам одновременно и в течение года после диагностики внутриглазной опухоли обнаружено не было.

Таким образом, мы выявили, что увеальная меланома может встречаться в сочетании с другими злокачественными опухолями. Однако правильный диагноз нередко вызывает определенные трудности. При выявлении внутриглазной опухоли у больных с онкологическим заболеванием в анамнезе перед врачом встает сложная задача правильной

диагностики характера поражения сосудистой оболочки. Наличие в анамнезе онкологического заболевания еще не означает, что поражение хориоидеи является метастазом. Первичная меланома хориоидеи может возникать синхронно с другими злокачественными опухолями, предшествовать им или развиваться в различные сроки после их выявления. При этом преимущественное вовлечение в процесс центральных отделов хориоидеи, схожесть клинической картины, наиболее частое сочетание увеальной меланомы и рака молочной железы, а также метастазирование в сосудистую оболочку преимущественно рака молочной железы, осложняет дифференциальную диагностику первичной увеальной меланомы и метастаза в сосудистую оболочку висцеральной опухоли. Между тем, мы выявили, что увеальная меланома при первичной множественности опухолей по ряду признаков (срокам возникновения висцеральной и внутриглазной опухолей, промежутком между висцеральным и внутриглазным поражением, клинической, ангиографической и ультразвуковой картине) отличается от увеального метастаза. Полученные данные могут быть использованы при дифференциальной диагностике этих двух наиболее частых поражений сосудистой оболочки у онкологических больных, что принципиально важно для своевременного назначения адекватного лечения.

Таблица 3.

Дифференциальная диагностика увеальной меланомы при первичной

множественности опухолей и внутриглазного метастаза

Увеальная меланома Увеальный метастаз

1. Возраст на момент висцеральной опухоли 29-76 лет (медиана 53 года) 21-69 лет (медиана 46 лет)

2. Возраст на момент внутриглазной опухоли 41-82 лет (медиана 65 лет) 22-73 года (медиана 46 лет)

3. Сроки между возникновением первой висцеральной опухоли и внутриглазной опухолью 4-37 лет (медиана 7 лет) 0-11 лет (медиана 2 года)

4. Наличие других метастазов Одновременно и в течение года не встречались 74,4% одновременно с внутриглазной опухолью 97% в течение года после внутриглазной опухоли

5. Наиболее частые локализации висцеральной опухоли Молочная железа 47% Матка 15,6% Почка 15,6% Кожа 9,1% Молочная железа 74,2% Легкое 20%

6. Клиника Типичен плотный компактный узел правильной формы, неравномерно пигментированный, редко беспигментный, нередки кровоизлияния на поверхности опухоли, серозная отслойка сетчатки Типичен рыхлый беспигментный очаг неправильной формы, отслойка сетчатки над опухолью и «на протяжении»

7. Наличие бинокулярного поражения 3,1% 25,7%

8. Наличие многофокусного поражения Не встречалось 17,4%

9. Наличие бинокулярного и многофокусного поражения Не встречалось 8,6%

10. Локализация в пределах глазного яблока относительно экватора постэкваториальная - 59,4% экваториальная - 31,2% предэкваториальная - 9,4% постэкваториальная - 57,1% экваториальная - 28,4 % предэкваторальная - 2,9%

11. Ангиографические признаки Характерна длительная пятнистая гиперфлюоресценция, двойное кровоснабжение опухоли за счет новообразованных сосудов, симптом «горячих пятен» Характерна относительная . гипофлюоресценция в центральной части опухоли в ранние фазы с постепенным усилением пшерфлюоресценции, «россыпь крупы» по периферии опухоли

12. Ультразвуковые признаки Типична правильная. полушароввдная форма, возможна грибовидная форма, возможна экскавация хориоидеи Типична неправильная форма опухоли, не встречаются грибовидные формы, диаметр опухоли преобладает над высотой, не встречается экскавация; хориоидеи'

выводы

1. Увеальная меланома как проявление первичной множественности опухолей чаще встречается у женщин, чем у мужчин (6,1:1) в возрастном промежутке от 60 до 69 лет. У подавляющего большинства больных увеальной меланомой при первичной множественности опухолей развиваются два злокачественных образования (90%). Преобладает метахронное первично-множественное поражение (78%).

2. Наиболее часто выявляется сочетание увеальной меланомы и рака молочной железы (37,8%). Значительно реже у женщин встречается сочетание увеальной меланомы и рака кожи (18,4%), матки (13,2%) и ободочной кишки (13,2%). У мужчин чаще выявляется сочетание увеальной меланомы и рака кожи (28,6%) и почки (28,6%).

3. Увеальная меланома при первичной множественности опухолей не отличается по клинической, гистологической и гистоиммунохимической картине от солитарной увеальной меланомы.

4. Прогноз для жизни больных увеальной меланомой при первично-множественном поражении не хуже, чем при солитарной увеальной меланоме.

5. Выявлены дифференциально-диагностические критерии увеальной меланомы при первичной множественности опухолей и увеальных метастазов:

- возраст больных на момент висцеральной и внутриглазной опухолей (увеальная меланома развивается у лиц более старшего возраста),

- срок между висцеральным и внутриглазным поражением (более длительный при увеальной меланоме),

- клинические особенности (крайне редкое бинокулярное и многофокусное поражение при увеальной меланоме в отличие от увеальных метастазов, наличие пигментации и кровоизлияний на поверхности увеальной меланомы, отсутствие метастазов в других органах одновременно с внутриглазной опухолью при увеальной меланоме),

данные флюоресцентной ангиографии (длительная пятнистая гиперфлюоресценция, друзы в виде «бордюра» по периферии опухоли при увеальной меланоме; относительно слабая флюоресценция, «россыпь крупы» по периферии при увеальном метастазе)

- ультразвуковые признаки (правильная полушаровидная или грибовидная форма и экскавация хориоидеи вследствие роста увеальной меланомы, неправильная форма опухоли при метастазах).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Внутриглазная опухоль у онкологических больных может иметь как метастатический характер, так и быть самостоятельной, независящей от первой опухоли (первично-множественное поражение). У любого пациента с увеальной меланомой должно быть осуществлено полное клиническое обследование. Необходимо убедиться не только в отсутствии метастазов увеальной меланомы в других органах и тканях, но и исключить синхронно возникающие первично-множественные поражения.

2. Высокая частота выявления увеальной меланомы при первично-множественном поражении на поздних стадиях (более 72% в стадиях ТЗ-Т4) делает необходимым включение врача-офтальмолога в диспансерное наблюдение онкологических больных.

3. Наиболее частое метахронное сочетание увеальной меланомы и рака молочной железы, а также метастазирование в сосудистую оболочку преимущественно рака молочной железы позволяет выделить женщин, имеющих в анамнезе рак молочной железы, в группу риска развития злокачественных внутриглазных образований, что требует регулярного наблюдения их у врача-офтальмоонколога. При этом наиболее активно необходимо проводить поиск внутриглазных опухолей в этой группе больных в первые 5 лет после перенесенного рака молочной железы, так как в этот период возникает до 100% внутриглазных метастазов в сосудистую оболочку висцеральной опухоли и более 60% первично-множественных опухолей с поражением сосудистой оболочки глаза. Однако возможность развития увеальной меланомы в более отдаленные сроки после перенесенного рака молочной железы свидетельствует о том, что женщины, перенесшие рак молочной железы, должны пожизненно находиться под наблюдением врача-офтальмоонколога.

4. Были выявлены случайно при осмотре парного глаза 11,3% бессимптомных внутриглазных опухолей, что говорит о важности тщательного обследования офтальмологом обоих глаз у онкологических больных.

5. Для решения вопросов дифференциальной диагностики внутриглазных опухолей, имеет значение комплексное обследование больных, включающее- данные анамнеза, клинические особенности (многофокусность и бинокулярность поражения, наличие кровоизлияний и пигментации опухоли, форму опухоли, наличие метастазов в других органах) и инструментальных методов исследования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гришина Е.Е., Лернер М.Ю., Федотова О.Ф., Иванова А.Н.

«О роли ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике метастатических опухолей и первичных меланом хориоидее», Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора В.В.Волкова, П., 2001, стр. 326-327.

2. Лернер М.Ю., Гришина Е.Е., Федотова О.Ф.

«Эпидемиологические аспекты увеальной меланомы при первично-множественных опухолевых поражениях», Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Достижения и перспективы офтальмоонкологии», М., 2001, стр. 12-13.

3. Гришина Е.Е., Лернер М.Ю., Федотова О.Ф.

«О трудностях дифференциальной диагностики метастатических опухолей и первичный меланом хориоидеи», Научно-практический публицистический журнал «Врач», М., №9,2001, стр. 21-22.

4. Лернер М.Ю.

«Первично-множественные поражения с вовлечением сосудистой оболочки глаза (обзор литературы)», Журнал «Современная онкология», М., № 1, 2003, стр. 24-29

5. Поддубная И.В., Гришина Е.Е., Лернер М.Ю., Федотова О.Ф., Агеенкова О.А

«Увеальная меланома' как проявление первичной множественности опухолей», Научно-практический публицистический журнал «Врач», М, № 5,2003, стр. 24-27.

6. Поддубная И.В., Гришина Е.Е., Лернер М.Ю., Нечестнюк СЮ. «Гистологические и гистоиммунохимические особенности увеальнои меланомы при первично-множественном поражении и солитарнои увеальнои меланомы», Журнал «Современная онкология», М., № 3,2003, стр. 132-134.

Подписано в печать 22.01.2004г. Заказ № 22. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «ПАИС». Адрес: 107023, Москва, ул. Б. Семеновская, 49. Телефоны: 366-90-22,369-18-73.

m - 25 2 8

Первично-множественные злокачественные опухоли представляют собой сложную и многогранную проблему современной онкологии. Первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗО), или полинеоплазия, - одновременное или поочередное образование злокачественных опухолей. Они развиваются самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов организма человека в разные временные отрезки. Критерии первичной множественности, не потерявшие своего значения до сих пор, сформулированы еще в 1932 году Warren S. и Gates О. [10]:

1. Каждая из опухолей должна иметь четкую картину злокачественности;

2. Опухоли должны отличаться друг от друга по гистологическому строению;

3. Каждая из опухолей не должна быть метастазом другой.

В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости ПМЗО, что обусловлено улучшением диагностики и лечения злокачественных опухолей и увеличением продолжительности жизни больных [1, 7, 8]. Первично-множественное поражение уже не является казуистикой, и накоплено достаточно много установленных фактов [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Однако остается много спорных и нерешенных вопросов этой актуальной проблемы. Представляет интерес изучение полинеоплазий с развитием опухолей отдельных локализаций: сведения об их гистогенезе, частоте, особенностях роста и прогноза [5, 6].

Увеальная меланома (УМ) является наиболее частой внутриглазной опухолью и основной причиной смертности и инвалидизации больных онкологическими заболеваниями органа зрения [34, 35]. Изучение особенностей увеальной меланомы при первичной множественности опухолей может помочь проведению дифференциального диагноза с другой наиболее часто встречающейся онкологической патологией глаза — увеальными метастазами. Правильный диагноз важен для назначения адекватного лечения, что продлевает жизнь больных и улучшает ее качество, а в ряде случаев при успешном органосохранном лечении способствует излечению и сохранению трудоспособности [45, 74].

Однако данные литературы об увеальной меланоме как проявлении первичной множественности опухолей немногочисленны и разноречивы.

Нет единого мнения относительно частоты встречаемости данной патологии, наиболее частых сочетаниях опухолей и прогнозе у таких больных. В то же время имеются указания на трудности дифференциальной диагностики характера поражения сосудистой оболочки глаза у больных, имеющих в анамнезе онкологическое заболевание и связанные с этим ошибки в лечении

56, 59, 60, 61, 62, 63, 64]. Наибольшие трудности возникают при синхронном выявлении висцеральной и внутриглазной опухолей, а также при имеющемся указании на онкологическое заболевание в анамнезе, так как внутриглазная опухоль в этом случае чаще оказывается метастазом [58]. Между тем, увеальная меланома и метастатическое поражение сосудистой оболочки требуют принципиально разных подходов к лечению [27, 45, 119, 120, 121, 74].

Указанные обстоятельства обусловили цель данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение особенностей увеальной меланомы как проявления первичной множественности опухолей и дифференциально-диагностических критериев увеальной меланомы и увеальных метастазов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить наиболее частые локализации опухолей, сопутствующих увеальной меланоме.

2. Изучить клинические, гистологические и иммунологические особенности солитарной увеальной меланомы и увеальной меланомы при первичной множественности опухолей.

3. Определить продолжительность жизни больных увеальной меланомой при первичной множественности опухолей и возможные прогностические факторы, влияющие на нее.

4. Выявить дифференциально-диагностические критерии увеальной меланомы и увеальных метастазов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное изучение увеальной меланомы при первичной множественности опухолей. Выявлен характер распределения больных по полу и возрастным группам, а также наиболее часто встречающиеся сочетания первично-множественных опухолей. Изучены морфологические и иммунологические особенности солитарной увеальной меланомы и увеальной меланомы при первичной множественности опухолей. Определена продолжительность жизни больных увеальной меланомой в сочетании с висцеральными опухолями. Проведен сравнительный анализ и выявлены дифференциально-диагностические критерии увеальной меланомы при первичной множественности опухолей и увеальных метастазов висцеральных опухолей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведено изучение и выявлены особенности увеальной меланомы при первично-множественном опухолевом поражении. Показано, что по клинической и гистологической картине она не отличается от солитарной увеальной меланомы. Доказано, что первичная множественность опухолей при увеальной меланоме не является фактором, отягчающим прогноз для жизни.

Проведен сравнительный анализ, включающий клинические проявления и инструментальные методы исследования увеальной меланомы и увеальных метастазов висцеральных органов, выявлены дифференциально-диагностические критерии этих двух наиболее частых злокачественных опухолей сосудистой оболочки глаза.

Полученные результаты позволяют повысить эффективность своевременного выявления и диагностики злокачественных внутриглазных опухолей, что является важным для своевременного назначения адекватного лечения.

выводы

1. Увеальная меланома как проявление первичной множественности опухолей чаще встречается у женщин, чем у мужчин (6,1:1) в возрастном промежутке от 60 до 69 лет. У подавляющего большинства больных увеальной меланомой при первичной множественности опухолей развиваются два злокачественных образования (90%). Преобладает метахронное первично-множественное поражение (78%).

2. Наиболее часто выявляется сочетание увеальной меланомы и рака молочной железы (37,8%). Значительно реже у женщин встречается сочетание увеальной меланомы и рака кожи (18,4%), матки (13,2%) и ободочной кишки (13,2%). У мужчин чаще выявляется сочетание увеальной меланомы и рака кожи (28,6%) и почки (28,6%).

3. Увеальная меланома при первичной множественности опухолей не отличается по клинической, гистологической и гистоиммунохимической картине от солитарной увеальной меланомы.

4. Прогноз для жизни больных увеальной меланомой при первично-множественном поражении не хуже, чем при солитарной увеальной меланоме.

5. Выявлены дифференциально-диагностические критерии увеальной меланомы при первичной множественности опухолей и увеальных метастазов:

- возраст больных на момент висцеральной и внутриглазной опухолей (увеальная меланома развивается у лиц более старшего возраста),

- срок между висцеральным и внутриглазным поражением (более длительный при увеальной меланоме), клинические особенности (крайне редкое бинокулярное и многофокусное поражение при увеальной меланоме в отличие от увеальных метастазов, наличие пигментации и кровоизлияний на поверхности увеальной меланомы, отсутствие метастазов в других органах одновременно с внутриглазной опухолью при увеальной меланоме), данные флюоресцентной ангиографии (длительная пятнистая гиперфлюоресценция, друзы в виде «бордюра» по периферии опухоли при увеальной меланоме; относительно слабая флюоресценция, «россыпь крупы» по периферии при увеальном метастазе)

- ультразвуковые признаки (правильная полушаровидная или грибовидная форма и экскавация хориоидеи вследствие роста увеальной меланомы, неправильная форма опухоли при метастазах).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Внутриглазная опухоль у онкологических больных может иметь как метастатический характер, так и быть самостоятельной, независящей от первой опухоли (первично-множественное поражение). У любого пациента с увеальной меланомой должно быть осуществлено полное клиническое обследование. Необходимо убедиться не только в отсутствии метастазов увеальной меланомы в других органах и тканях, но и исключить синхронно возникающие первично-множественные поражения.

Высокая частота выявления увеальной меланомы при первично-множественном поражении на поздних стадиях (более 72% в стадиях ТЗ-Т4) делает необходимым включение врача-офтальмолога в диспансерное наблюдение онкологических больных.

Наиболее частое метахронное сочетание увеальной меланомы и рака молочной железы, а также метастазирование в сосудистую оболочку преимущественно рака молочной железы позволяет выделить женщин, имеющих в анамнезе рак молочной железы, в группу риска развития злокачественных внутриглазных образований, что требует регулярного наблюдения их у врача-офтальмоонколога. При этом наиболее активно необходимо проводить поиск внутриглазных опухолей в этой группе больных в первые 5 лет после перенесенного рака молочной железы, так как в этот период возникает до 100% внутриглазных метастазов в сосудистую оболочку висцеральной опухоли и более 60% первично-множественных опухолей с поражением сосудистой оболочки глаза. Однако возможность развития увеальной меланомы в более отдаленные сроки после перенесенного рака молочной железы свидетельствует о том, что женщины, перенесшие рак молочной железы, должны пожизненно находиться под наблюдением врача-офтальмоонколога.

При осмотре парного глаза были выявлены 11,4% бессимптомных внутриглазных опухолей, что говорит о важности тщательного обследования офтальмологом обоих глаз у онкологических больных.

Для разрешения вопросов дифференциальной диагностики внутриглазных опухолей имеет значение комплексное обследование больных, включающее данные анамнеза, клинические особенности (многофокусность и бинокулярность поражения, наличие кровоизлияний и пигментации опухоли, форму опухоли, наличие метастазов в других органах) и результаты инструментальных методов исследования.