Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование развития синдрома гиперстимуляции яичников при использовании методов вспомогательной репродукции

На правах рукописи

'1111111111111И11111111М1

□ ОЗОБ"? 13 1 Дмитриев Дмитрий Викторович "П1 ¿ии/

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МЕТОДОВ ВСПОМОГАТЕЛЬНОЙ РЕПРОДУКЦИИ

14 00 01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена в отделе репродукции человека ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» и кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО педиатров ГОУ ВПО Московской медицинской академии им ИМ Сеченова федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель-Доктор медицинских наук,

профессор Т.Д. Назаренко

Официальные оппоненты-

Доктор медицинских наук,

профессор Т А Фёдорова

Доктор медицинских наук,

доцент Е.А. Калинина

Ведущая организация*

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится 27 марта 2007 г в __ ч на заседании

диссертационного совета К001 053 01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» по адресу 117997, Москва, ГСП-7, ул академика Опарина, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» Автореферат разослан 20 февраля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По данным ВОЗ и исследователей, частота бесплодных браков в разных странах и регионах составляет от 5% до 30%, также сохраняется тенденция к её увеличению (Carisen Е et al, 1992, Araoye M 0 , 2003, Giwa-Osagie О F, 2004, Andersen A N, 2006)

Методы BPT, предполагающие проведение стимуляции овуляции и суперовуляции яичников с последующим забором ооцитов и оплодотворением их m vitro, широко используются в клинической практике для лечения различных форм женского и мужского бесплодия (Кулаков В И и соавт, 2005, Vayena Е et al, 2002)

Проводя индукцию овуляции, мы добиваемся собственно гиперстимуляции, поэтому в зарубежной научной литературе укрепился термин «контролируемая гиперстимуляция яичников», отражающий как цель проводимого лечения, так и присутствие ятрогенного воздействия (Arslan M et al, 2005, Karatekeh E et al, 2006) С одной стороны, положительная сторона такого подхода заключаются в том, что среди большого множества развивающихся фолликулов и созревших ооцитов есть большая вероятность получения полноценных и способных к оплодотворению клеток Особенно это имеет значение для проведения программ BPT (Cohen J , 2003) В то же время, всё это сопровождается развитием СГЯ, который является осложнением, а в тяжёлой форме -угрожает жизни пациентки СГЯ характеризуется как ятрогенное состояние, в основе которого лежит нефизиологический ответ яичников на экзогенное введение препаратов стимуляторов овуляции (Кулаков В И и соавт, 2005, Golan А, 1988)

К сожалению, до сих пор не найдено реального и эффективного способа снижения риска развития СГЯ Многие учёные отмечают наличие факторов риска, известны классификации, теории патогенеза развития СГЯ, в основном связанные с высоким, суперфизиологическим уровнем эстрадиола, а также использованием в качестве триггера овуляции и для поддержки лютеиновой фазы чХГ (Калинина Е А, 1995, Гордеева В Л, 1999, Navot D et al, 1992, Schenker J G, 1995, Al-Shawaf T et al, 2003) Долгое время учёные искали неизвестный, так называемый «Х-фактор», обсуждали в развитии СГЯ роль цитокинов, ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиального васкулярного фактора роста (Orvieto R et al, 1998, Schenker J G , 1999, Enskog A et al,

2001, Del vigne A et al, 2002) Эти теории патогенеза СГЯ пока не нашли своего должного подтверждения и, вероятнее всего, не найдут Более реальным является предположение, основанное на повышении сосудистой проницаемости и все, вышеназванные факторы, потом спонтанно участвуют в дальнейших процессах развития СГЯ (Deivigne A et al,

2002, Orvieto R et al, 2004, Delbaere A et al, 2005) Достоверно патогенез развития СГЯ не известен, поэтому все существующие на сегодняшний день методы лечения являются симптоматическими (Al-Shawaf T et al, 2003)

J Schenker et al, 1978 и A Golan et al, 1989 выделяют прогностические критерии риска развития СГЯ молодой возраст, ИМТ менее 25, наличие СПКЯ, наличие СГЯ в анамнезе Диагностическая значимость этих критериев, к сожалению, не является особенно высокой, поэтому продолжается поиск других критериев, более точных

Анализ литературы, посвящённой профилактике СГЯ, позволяет говорить о том, что действенные, клинически значимые меры профилактики заключаются в модификации схем индукции и усовершенствовании эмбриологического этапа

Нечёткость прогностических критериев риска развития СГЯ, недифференцированный подход в оценке уже известных критериев риска, отсутствие методов значительно снижающих, а ещё лучше - нивелирующих риск развития СГЯ с одновременным сохранением эффективности лечения, в конечном итоге ухудшает результаты и безопасность широко используемых в настоящее время методов лечения бесплодия

В связи с этим, целью исследования явилось уточнение критериев, прогнозирующих риск развития СГЯ и оценка эффективности и безопасности модифицированных схем стимуляции функции яичников в программах ВРТ Задачи исследования

1 Провести анализ зависимости возникновения СГЯ от исходных клинико-лабораторных характеристик пациенток и выделить наиболее значимые из них для прогноза развития этого синдрома

2 Определить зависимость развития СГЯ от используемого протокола стимуляции функции яичников, а также стартовой и курсовой дозы индуктора

3 Оценить эффективность применения модифицированной схемы стимуляции функции яичников с использованием отсроченного введения триггера овуляции (чХГ) и его замены на аГнРГ

4 Оценить эффективность использования «малых» доз чХГ (250 МЕ) на финальном этапе фолликулогенеза

5 Изучить возможность и оценить эффективность применения ингибиторов ароматазы в схемах стимуляции функции яичников

6 Определить целесообразность использования модифицированных схем стимуляции функции яичников в программах ВРТ

Научная новизна

В работе впервые достоверно определена и научно обоснована значимость различных критериев риска развития СГЯ и обозначен дифференцированный подход в оценке этих критериев для разных возрастных групп женщин, страдающих бесплодием Впервые у женщин с риском развития СГЯ проведена оценка эффективности и безопасности использования стандартных и новых, модифицированных протоколов стимуляции функции яичников для снижения этого риска

Практическая значимость

Определены факторы риска развития СГЯ и предложена их дифференцированная оценка при отборе пациенток для лечения бесплодия методами ВРТ

Оценка эффективности модифицированных протоколов стимуляции функции яичников, включающая такие параметры, как частота наступления беременности и снижение риска развития СГЯ, показала, что в ряде случаев снижение частоты развития СГЯ сопряжено с резким снижением эффективности цикла лечения, вследствие чего, протокол с отсроченным введением триггера овуляции (чХГ) может быть использован лишь при проведении ИИСМ, а замена триггера (чХГ на аГнРГ) признана не целесообразной

Рекомендованы к применению перспективные модифицированные схемы стимуляции функции яичников, снижающие риск развития СГЯ без потери эффективности лечения у пациенток, имеющих риск развития указанного осложнения

Положения, выносимые на защиту

I Достоверно значимыми характеристиками, прогнозирующими риск развития СГЯ, являются возраст женщины, объём яичников и число антральных фолликулов в них Избыточная масса тела, как прогностический фактор низкого риска развития СГЯ, значима у женщин старшего возраста При выявлении факторов риска в исходном состоянии пациентки, выбор фармакологической стимуляции овуляции в рамках стандартных протоколов не гарантирует снижения риска развития СГЯ

II Для оптимизации результатов лечения бесплодия и снижения риска развития СГЯ целесообразно на финальном этапе фолликулогенеза использовать «малые» дозы чХГ, прекращая при этом введение ФСГ Отсроченное введение триггера овуляции может быть использовано в циклах контролируемой индукции овуляции, при этом период

выжидания не должен превышать 48 ч Использование аГнРГ в качестве триггера овуляции нельзя считать целесообразным, т к это снижает эффективность лечения

Ш Ингибиторы ароматазы могут быть эффективным средством стимуляции функции яичников у пациенток, чувствительных к антиэстрогенным препаратам Преимуществами этой группы препаратов, по сравнению с кломифена цитратом, являются отсутствие периферического антиэсгрогенного эффекта и снижение риска развития СГЯ

Реализация полученных результатов

Результаты исследования внедрены в работу отдела репродукции человека ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии», Волгоград, 2004 г, VI Российском форуме «Мать и дитя», Москва, 2004 г, XV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Чебоксары, 2005 г, XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2006 г, а также в виде лекций для практических врачей на тему «Современные и модифицированные схемы стимуляции функции яичников для снижения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников» на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО педиатров ГОУ ВПО ММА им И М Сеченова По теме диссертации опубликовано 6 научных работ

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на совместном заседании научно-методической конференции кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО педиатров ГОУ ВПО Московской медицинской академии им И М Сеченова Росздрава и отдела репродукции человека ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» 26 декабря 2006 г и заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» 23 января 2007г

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 12 рисунков, 23 таблицы Библиографический указатель содержит 278 работ, в том числе 14 отечественных и 264 работы зарубежных авторов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аГнРГ - агонист гонадотропин-рилизинг гормона

антГнРГ - антагонист гонадотропин-рилизинг гормона

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон

ГТ - гонадотропины

д м ц - день менструального цикла

Ег - эстрадиол

ИА - ингибиторы ароматазы

ИИСМ - искусственная инсеминация спермой мужа

ИКСИ - ICSI - интрацитоплазматическое введение сперматозоида

ИМТ - индекс массы тела

КЦ - кломифена цитрат

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛФ - лютеиновая фаза

МЕ - международные единицы

рЛГ - рекомбинантный лютеинизирующий гормон

рФСГ- рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

УЗ - ультразвук

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХГ - хорионический гонадотропин

ЧМГ - человеческий менопаузальный гонадотропин

чХГ- хорионический гонадотропин человека

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для выполнения цели исследования и поставленных задач в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции (руководитель - профессор Назаренко ТА) отдела репродукции человека ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» было обследовано в период с января 2003 г по июль 2006 г 458 стационарных и амбулаторных пациенток - женщин репродуктивного возраста, обратившихся за медицинской помощью по поводу лечения бесплодия различного генеза

При проведении первого этапа работы и выделения прогностических критериев развития СГЯ был сделан ретроспективный анализ историй болезней, амбулаторных карт 228 впервые госпитализированных пациенток и сформированы две группы Число этих пациентов и количество исследованных циклов стимуляции яичников совпадало

I группу составили 179 пациенток, которым был установлен диагноз СГЯ средней или тяжёлой степени Это были пациентки, находившиеся с указанным диагнозом в стационарном отделении с января 2003 г по декабрь 2005 г

II группу, для сравнения, составили отобранные случайным образом 49 пациенток, находившихся под наблюдением в том же стационарном отделении после проведения фармакологической стимуляции яичников для выполнения программ ВРТ в 2004 г У этих пациенток СГЯ не был выявлен

Указанные группы подверглись многофакторному анализу, который состоял из следующих блоков параметров первый - исходные характеристики пациенток - возраст, ИМ Г, длительность бесплодия, форма бесплодия, попытка получеши беременности, наличие в анамнезе СГЯ, состояние овариального резерва на 2-3 д м ц, включающее результат УЗИ объема яичников и числа в них антральных фолликулов, уровни ЛГ, ФСГ, Ег в плазме крови, второй блок - ответ пациенток на проводимые программы ВРТ -фармакологическая схема стимуляции яичников, стартовая доза лекарственного средства, общее количество введённого за курс лечения препарата, используемый триггер овуляции и его доза, использованные препараты для поддержки ЛФ, характер фолликулогенеза (число растущих фолликулов), если проводилось ЭКО, то оценивали число полученных ооцитов и перенесенных эмбрионов, в группе пациенток, перенёсших СГЯ средней и тяжёлой степени - день, на который развился СГЯ, объём гиперегимулированных яичников, наличие асцита, гидроторакса Для обеих групп фиксировали показатель эффективности проведения программы ВРТ - наступление беременности

Для оценки были выбраны пациентки, которым проводили «стандартные», используемые в качестве основных в нашей стране и большинстве развитых стран, схемы стимуляции овуляции, в которых применяли обычные стартовые и курсовые дозы ГТ, без каких-либо специальных модификаций Это были фармакологические протоколы с использованием только рФСГ и только ЧМГ, совместного использования рФСГ и ЧМГ, «короткого», «длинного» протокола с аГнРГ, «сверхдлинного» протокола с аГнРГ, протокола с антГнРГ Все препараты на момент использования были разрешены к применению на территории Российской Федерации для целей получения беременности

Дополнительно, из выше обозначенных двух групп, подвергшихся ретроспективному анализу, нами были выделены пациентки молодого возраста (до 30 лет) Были сформированы две подгруппы по 25 человек, одна - с диагнозом СГЯ средней и тяжёлой степени, вторая - без развития СГЯ

Подобное выделение двух подгрупп было сделано для более достоверной оценки вклада исходных характеристик, обеспечивающих результативность индуцированного цикла в отношении развития СГЯ

Второй - проспективный - этап работы был проведен для оценки возможных вариантов снижения риска развития СГЯ На этом этапе работы приняло участие 230 страдающих бесплодием женщин репродуктивного возраста от 20 до 35 лет, у которых не

было противопоказаний для проведения стимуляции яичников с целью получения беременности

На основании результатов первого этапа работы нами были выделены и фиксировались на 2-3 д м ц или менструальноподобной реакции наиболее значимые для прогноза риска развития СГЯ исходные характеристики у всех 230 пациенток, отобранных для второго этапа работы Это были следующие клинико-лабораторные параметры возраст, ИМТ, объем левого яичника, объем правого яичника, число антральных фолликулов в левом яичнике и, отдельно, в правом, а также уровни ЛГ, ФСГ и Ег в плазме крови

Для оценки эффективности отсроченного введения овуляторной дозы триггера овуляции - чХГ (coasting) мы выбрали группу больных из 40 женщин Слепым методом пациентки были разделены на две равные группы по 20 человек I группа -отсроченное введение триггера овуляции не использовали (группа контроля), II группа — с использованием отсроченного введения триггера овуляции I группа была разделена на следующие подгруппы IA - для проведения программ стимуляции и ИИСМ - 13 женщин, Ш - для проведения программ ЭКО - 7 пациенток II группа была разделена на подгруппы IIA - для проведения программ стимуляции и ИИСМ - 13 женщин, НБ - для проведения программ ЭКО - 7 пациенток Подгруппу IIA мы дополнительно разделили на небольшие две группы с периодом выжидания до момента введения триггера 2 дня (1IA-1 - 7 человек) и периодом выжидания - в 4 дня (IIA-2 - 6 человек)

Пациенткам для стимуляции яичников и ИИСМ назначали «чистую» схему с использованием прямого индуктора - рФСГ - лекарственного средства, вводимого подкожно со 2-3 д м ц один раз в день в одно и то же время суток в индивидуально подбираемых дозах (150 или 225 ME, а на стадии финального созревания ооцитов - 75 ME) и содержащего фоллитропин а в виде препарата Гонал-Ф (Serono, Швейцария) или фоллитропин ß - Пурегон (Organon, Нидерланды) В качестве триггера внутримышечно, однократно вводили чХГ в дозе 10000 ME в виде препарата Хорагон (Ferring, Германия) или Прегнил (Organon, Нидерланды)

Если пациентке планировали ЭКО, то, наряду с вышеназванными препаратами, для стимуляции суперовуляции проводили десенситизацию гипофиза по классическому «длинному» протоколу с использованием аГнРГ - препарата содержащего трипторелина ацетат - Декапептил (Ferring, Германия) или Диферелин (Beaufour Ipsen, Франция), который вводили в дозе 0,1 мг ежедневно подкожно, начиная с 21 дмц, предшествующего лечебному до момента введения триггера В процессе индукции овуляции доза вводимого аГнРГ могла быть редуцирована наполовину в день

Для оценки схемы с заменой триггера овуляции, т е когда в качестве триггера использовали не чХГ, а аГнРГ мы обследовали 60 пациенток Также, слепым методом, они были разделены на две группы по 30 человек

В I группе вводили традиционный триггер овуляции - чХГ в дозе 10000 ME в виде препарата Хорагон или Прегнил, а II группе вводили в качестве триггера овуляции аГнРГ - препарат Декапептил или Диферелин в дозе 0,1мг

В каждой группе 20 пациенткам была проведена стимуляция овуляции с последующей ИИСМ, а 10 пациенткам - с последующей программой ЭКО

Пациенткам для стимуляции яичников и ИИСМ назначали «чистую» схему с использованием прямого индуктора - рФСГ

В циклах ЭКО назначали «короткую» схему с дополнительным введением антГнРГ ганиреликса (Оргалутран, Organon, Нидерланды) по достижении одним фолликулом диаметра 14-15 мм или несколькими фолликулами 12-13 мм Препарат в дозе 0,25 мг вводили подкожно в одно и тоже время суток до дня введения триггера овуляции включительно После старта антагониста дозу вводимого рФСГ оставляли неизменной, по крайней мере, в течение первых 48 ч

Результаты лечения с использованием «малых» доз чХГ (250 МЕ) на финальных этапах фолликулогенеза оценивали у 50 пациенток, которым планировали стимуляцию функции яичников с последующим проведением ИИСМ Так была сформирована I группа

Группой сравнения были 20 пациенток с ановуляторными формами бесплодия, которым не назначали «малые» дозы чХГ (II группа)

Пациенткам для стимуляции яичников назначали «чистую» схему с использованием прямого индуктора - рФСГ

I группа исследования была нами разделена произвольно на две подгруппы - 1А и 1Б - по 25 женщин в каждой из подгрупп

Пациенткам подгруппы 1А на этапе фолликулогенеза, когда размеры растущих фолликулов достигали 14-16 мм, снижали дозу вводимого рФСГ до 75 МЕ или 50 МЕ, что соответствовало, приблизительно, 9 дню индуцированного цикла Последующие 3-4 дня до введения триггера овуляции, наряду с редуцированной дозой ГТ, назначали 250 МЕ чХГ ежедневно, внутримышечно

В подгруппе больных 1Б на аналогичном этапе фолликулогенеза прекращали дальнейшее введение рФСГ, и заканчивали цикл лишь вводя 250 МЕ Прегнила ежедневно, внутримышечно

В качестве триггера во всех группах вводили чХГ в дозе 10000 МЕ в виде препарата Хорагон или Прегнил

Мы исследовали возможность использования ингибитора ароматазы, а именно препарата, содержащего анастрозол, для стимуляции функции яичников, в сравнении с КЦ В качестве средства, содержащего анастрозол, использовали выпускаемый компанией АвЬ^епеса, Великобритания препарат Аримидекс В одной таблетке содержится 1 мг анастрозола

Это исследование проводили при полной информированности пациенток о его целях, механизме действия препарата, имеющихся данных в отношении применения этого вида лечения Всё это было зафиксировано в информированном согласии пациентки, которое она подписывала совместно с врачом-исследователем

Первый вариант лечения заключался в назначении Аримидекса группе из 30 женщин в дозе 2 мг в день с 3 по 7 дмц Группой сравнения служили 30 пациенток, получавших КЦ (Клостипбегит, ЕОК, Венгрия) в дозе 100 мг в день, также, с 3 по 7 д м ц Оба препарата пациентки принимали в виде таблеток, однократно, внутрь, в одно и то же время суток

Второй вариант лечения заключался в сочетанном назначении Клостилбегита, либо Аримидекса в вышеуказанных дозах с малыми дозами рФСГ - 50 МЕ фоллитропина /? в одинаковом режиме для обеих групп - на 5, 7, 8, 9, 10 и 11 дни индуцированного цикла Это лечение было проведено 26 пациенткам с выявленной резистентностью к первому варианту лечения, 12 из них в режиме Клостилбегит с Пурегоном, 14 -Аримидекс с Пурегоном

Все больные были репродуктивного возраста от 20 до 35 лет, имеющие СПКЯ как единственную причину бесплодия Диагноз СПКЯ был верифицирован у больных по критериям, принятым многими специалистами все женщины имели нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, ановуляцию, бесплодие и гиперандрогению У всех пациенток средний объем яичников был более 10 см3, а среднее число антральных фолликулов в каждом яичнике больше 10, у 56,7% зарегистрирован повышенный уровень ЛГ в плазме крови, у 16,7% - ожирение, у 18,3% - инсулин резистентность

В качестве триггера во всех группах, где применяли антиэстрогены, вводили чХГ в дозе 10000 МЕ в виде препарата Хорагон или Прегнил

Анализ эффективности (мониторирование) исследованных модифицированных схем индукции овуляции производили на основании следующих показателей начальная (стартовая) доза рФСГ, общая (курсовая) доза рФСГ, длительность введения индуктора

(рФСГ), день введения триггера, число растущих, число и размер доминантных преовуляторных фолликулов в каждом яичнике, объем яичника на 9 день индуцированного цикла, уровень Е2 в плазме крови на 8 или 9 день стимуляции и в момент введения триггера, уровень Л Г в плазме крови через 12 часов после введения в качестве триггера аГнРГ, толщина эндометрия на 9 день индукции и в день введения триггера, УЗ-признаки овуляции, толщина эндометрия в раннюю ЛФ При проведении ЭКО фиксировали также общее число полученных ооцитов и количество полученных ооцитов неудовлетворительного качества

При сравнении эффективности антиэстрогенных препаратов и их способности снижать риск развития СПЯ (анастрозол и КЦ) дополнительно оценивали такой исходный параметр, как наличие инсулин-резистентности по следующим критериям клиническим -ИМТ>25, висцеральный тип распределения жира, соотношение объема талии к объёму бёдер больше 0,8 и наличие негроидного акантоза, лабораторным - результат глюкозо-толерантного теста с соотношением инсулин/глюкоза через 1,5 часа после начала исследования больше, чем 2,2 ± 0,8 и определение сниженной концентрации тестостерон-эстрадиол связывающего глобулина в сыворотке крови (норма - 20,8 ± 9,7 нмоль/л) На 11 день стимуляции измеряли следующие показатели уровень Ег в плазме крови, число и размер доминантных фолликулов, а также толщину эндометрия

У всех пациенток контролировали наличие или отсутствие развития СГЯ средней или тяжелой степени после проведённой индукции Диагноз СГЯ определяли согласно классификации JG Schenker (1995) В случае наступления беременности обращали внимание на наличие её гетеротопической формы и/или многоплодия

Перед проведением той или иной программы лечения, направленной на достижение беременности, все пациентки были обследованы по утверждённым рекомендациям

На 2-3 день спонтанной менструации или индуцированной гестагенами или комбинированными пероральными контрацептивами менструально-подобной реакции всем пациенткам проводили трансвагинальное УЗИ яичников и матки для определения исходных показателей Исследование выполняли на аппарате «Sonolme Sienna» (Siemens, Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц в режимах сканирования в двухмерной серой шкале (B-mode)

Посредством УЗИ во время индукции овуляции определяли диаметр растущих, доминантных фолликулов и толщину эндометрия в разные д м ц

На 2-3 д м ц у всех пациенток методом венепункции получали кровь для определения сывороточных концентраций ФСГ, ЛГ, Ег Исследование проводили радиоиммунологическим методом в лаборатории эндокринологии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» (руководитель - профессор Фанченко H Д )

Трансвагинальную пункция фолликулов с последующим эмбриологическим этапом программы ЭКО проводили в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия (руководитель - профессор Кузьмичёв Л H ) отдела репродукции человека ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий»

Степень зрелости ооцита оценивал эмбриолог

Для поддержки лютеиновой фазы в циклах с ИИСМ через 72 часа после введения триггера овуляции назначали микронизированный прогестерон (Утрожесган, Laboratoires Besms International, Франция) ежедневно в дозе 300-600 мг/сутки, в некоторых случаях дополнительно внутримышечно вводили 2,5% масляный раствор прогестерона в дозе 0,10,2 мг/сутки

Посгтрансферный период вели по схеме, принятой многими специалистами Утрожестан назначали через 24 ч после проведения трансвагинальной пункции фолликулов в возрастающей дозе 200-400-600 мг/сутки В ряде случаев одновременно внутримышечно вводили 2,5% масляный раствор прогестерона в дозе 0,1-0,2 мг/сутки

С целью ранней диагностики беременности всем пациенткам через 14 дней после овуляции проводили забор крови для определения сывороточной концентрации /3-субъединицы ХГ Тест на беременность считали положительным при уровне /8-ХГ более 20 МЕ/л («биохимическая» беременность) УЗ-диагностику клинической беременности проводили wepet 21 день после овуляции, когда в толще эндометрия определяли плодное яйцо

Статистическая обработка данных выполнена на персональном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v 6 0, StatSoft Inc (США)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты обобщения статистических исследований (ретроспективный анализ)

Таблица 1

Сравнение средннх исходных показателей (М ± ш) пациенток 2* групп_

1 группа (СГЯ) п=179 II группа (без СГЯ) п=49 Р*

Возраст, лет 30,4 ± 0,3 33,1 ±0,7 0,0004

ИМТ, кг/м' 22,5 ± 0,3 26,3 ± 0,6 0,0000

е О X Объём левого яичника, см3 14,9 ±0,6 9,6 ±0,6 0,0000

Объём правого яичника, см3 15,4 ±0,6 9,8 ± 0,6 0,0000

8" 2 Число антральных фолликулов в левом яичнике 8,7 ±0,1 6,8 ±0,3 0,0000

«о О 2 8 S 4> i ° Число антральных фолликулов в правом яичнике 9,1 ±0,2 7,2 ± 0,3 0,0000

Я a а о ЛГ, МЕ/л 9,3 ± 0,8 8,3 ± 0,5 0,5224

ФСГ, МЕ/л 5,7 ± 0,2 6,4 ± 0,3 0,0541

Е2, пмоль/л 193,5 ±8,4 132,5 ±8,7 0,0003

жнрным шрифтом выделены достоверные различия (Р<0,05) курсивам выделена тенденция, близкая к достоверной (Р близко к 0,05), обычным шрифтом набран показатель отсутствия достоверных различий (Р>0,05)

Нами получены достоверные различия (таблица 1) по возрасту, ИМТ, объёму яичников и числу в них антральных фолликулов Выявлены достоверные различия в уровне Е2 в плазме крови

Оценивая фармакологические схемы стимуляции по изолированным параметрам стартовой дозы и общей, курсовой дозы введения ГТ, мы не зарегистрировали разницы в группе с развившимся СГЯ и в группе без развития СГЯ Т о, СГЯ развивался вне зависимости от использованных препаратов и их доз

Мы пришли к заключению, что наиболее ценными прогностическими критериями, отнесёнными нами впоследствии к факторам риска, являются исходные характеристики пациенток Манипулирование в рамках стандартных протоколов (без каких-либо модификаций) не является решающим в профилактике развития СГЯ

Для выявления наиболее ценных параметров, из всех ретроспективно обследованных, мы выбрали случайным образом пациенток возраста до 30 лет включительно Таким образом должна была получиться наиболее эталонная выборка, на которой можно было бы отследить наличие или отсутствие закономерностей, которые нами были ранее установлены в общей группе пациенток, средний возраст которых

превышал 30 лет Было создано две подгруппы по 25 человек подгруппа 1А с СГЯ средней и тяжёлой степени и подгруппа ПА - без СГЯ (для сравнения)

Таблица 2

Сравнение средних исходных показателей (М ± ш) молодых пациенток _2' подгрупп_

Подгруппа 1А (СГЯ) п=25 Подгруппа ПА (без СГЯ) п=25 Р*

Возраст, лет 28,3 ±0,5 29,4 ± 0,4 0,0863

ИМТ, кг/м' 23,033 ±0,6 24,51 ±0,5 0,0833

о Объем левого яичника, см'1 18,18 ±2,0 9,904 ±0,6 0,0002

о X Объём правого яичника, см"1 18,3 ± 1,9 10,512 ±0,9 0,0005

л 5 x о. я Число антральных фолликулов в левом яичнике 9,16 ±0,4 7,08 ± 0,4 0,0009

03 О о с x V 4 а % а Я Число антральных фолликулов в правом яичнике 9,4 ±0,4 7,64 ± 0,5 0,0063

ЛГ, МЕ/л 11,06 ± 1,7 7,96 ± 0,6 0,0997

1 ФСГ, МЕ/л 6,302 ± 0,4 6,156 ±0,6 0,8363

с Ег, пмоль/л 244,5 ±40,0 131,2± 12,5 0,0095

жирным шрифтом выделены достоверные различия (Р<0,05), обычным шрифтом набраны показатели отсутствия достоверных различий (Р>0,05)

При анализе фенотипических особенностей выявлено (таблица 2), что в подгруппах 1А и НА не было достоверных различий по ИМТ, те в подгруппе с развившимся СГЯ были пациентки с избыточной массой тела Анализируя этих пациенток мы обнаружили у них наличие мультифолликулярных яичников Все эти факты нам показались несколько необычными, поскольку в литературе обсуждается вопрос влияния ожирения на ответ яичников при проведении программ ВРТ со следующими противоречивыми мнениями некоторые авторы говорят, что избыточная масса тела значительно снижает параметры фолликуло- и оогенеза, другие не находят достоверной разницы между женщинами с избыточной и нормальной массой тела

Нам же ситуация представляется следующим образом

У молодых женщин избыточная масса тела, как правило, сопровождается наличием мультифолликулярных яичников Такое состояние яичников является предрасполагающим фактором риска развили СГЯ В старшем возрасте появляются, либо нарастают метаболические изменения, снижающие овариальный резерв При сниженном овариальном резерве риск развития СГЯ минимален У молодых и юных с избыточной массой тела овариальный резерв постоянно находится на гиперергическом уровне Если масса тела и далее, в старшем возрасте, остаётся избыточной и часто даже нарастает, всплеск, скорее всего, заменяется подавлением функции яичников, которое характеризуется низким овариальным резервом Таким образом, в разные возрастные периоды избыточная масса тела по-разному сочетается с понятием повышенного риска развития СГЯ В молодом возрасте избыток массы тела говорит скорее о наличии риска развития СГЯ По крайней мере, риск находится на том же уровне, как и у остальных женщин той же возрастной группы В старшем возрасте ситуация меняется на противоположную, а избыток массы тела уже говорит о «протективном» влиянии метаболических процессов и низком риске развития СГЯ Если не производить разделения на возрастные группы, то наш результат расчётов в общей группе, как и результаты многих других учёных, будет говорить о том, что женщины с ИМТ более 25 меньше подвержены развитию СГЯ Такой слишком обобщённый вывод может привести к ошибкам в практической медицине и расхождением между теоретическими знаниями специалиста и получаемыми им практическими результатами

Проведённый нами этап исследования позволил сделать ряд заключений для женщин общей группы (п=179), возраст которых соответствовал репродуктивному, но средний возраст превышал 30 лет, выявлена зависимость развития СГЯ от возраста, ИМТ и таких показателей овариального резерва, как объём яичников, число антральных фолликулов, уровень Ег в плазме крови (чем больше объём яичников, число фолликулов и чем выше уровень Е2, тем выше риск развития СГЯ, чем больше ИМТ, тем меньше риск развития СГЯ), развитие СГЯ не зависит от какой-либо применяемой стандартной схемы стимуляции функции яичников и стартовой дозы препарата ГТ, но, для выборочной подгруппы молодых пациенток (средний возраст подгруппы 1А - 28,3 ± 0,5 лет, подгруппы НА - 29,4 ± 0,4 лет), при сохранении остальных перечисленных зависимостей, избыточный вес не явился прогностическим фактором

В общей группе, где средний возраст превышал 30 лет, была выявлена дополнительная зависимость возникновения СГЯ от числа перенесенных эмбрионов Чем больше переносили эмбрионов, тем выше была частота наступления беременности и чаще развивалась отсроченная форма СГЯ

И, хотя в диагнозах синдром не подразделялся на ранний и поздний, можно с уверенностью говорить о большей частоте возникновения поздней формы СГЯ у тех женщин, у которых была большая вероятность забеременеть (в том числе многоплодной беременностью) из-за большего количества перенесенных им эмбрионов В группе молодых женщин такой зависимости не наблюдалось Этот факт подтверждает ненужность увеличения общего числа переносимых эмбрионов у молодых женщин, у которых качество полученных ооцитов выше, чем у женщин позднего репродуктивного возраста

Т о мы убедились в нецелесообразности переноса более двух эмбрионов этой возрастной группе В молодом возрасте, в связи с более высоким качеством получаемых ооцитов и эмбрионов, увеличение количества переносимых эмбрионов не увеличивает частоту наступления беременности, однако, при этом увеличивается риск осложнений, связанных с многоплодием У женщин старшего возраста перенос большего количества эмбрионов оправдан в большей степени, но в этом случае увеличение частоты наступления беременности сочетается с увеличением риска возникновения СГЯ

Определив отсутствие зависимости риска возникновения СГЯ от используемых «стандартных» схем и стартовых доз препаратов ФСГ мы попытались модифицировать общепринятые схемы Подобную модификацию нами решено было провести в рамках имеющихся современных мировых исследований по проведению фармакологической стимуляции фолликулогенеза, в которых изучается отсроченное введение овуляторной дозы чХГ, замена триггера овуляции, введение «малых» доз чХГ на финальных этапах фолликулогенеза и применение ингибиторов ароматазы

Результаты проспективного анализа клинические способы снижения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников

а) Отсроченное введение триггера овуляции Пациентки исследуемых групп не различались по своим исходным клиническим и лабораторным характеристикам (таблица 3)

Представленные данные свидетельствуют о том, что выбранные группы пациенток имели высокий риск развития СГЯ, что было показано нами в предыдущем разделе работы

Таблица 3

Клинико-лаборагорные характеристики пациенток группы контроля и группы с _использованием отсроченного введения триггера овуляции (М ± т)_

1 группа п=20 II группа п=20 Р

Возраст, лет 28,4 ±0,3 29,1 ±0,3 0,3572

ИМТ, кг/м2 21,4 ±0,2 20,7 ± 0,2 0,4821

о Объем левого яичника, см'1 13,3 ±0,5 12,5 ±0,4 0,0861

о X Объём правого яичника, см3 14,5 ±0,5 13,4 ±0,5 0,0632

5 x о. га Число антральных фолликулов в левом яичнике 9,5 ±0,2 8,9 ± 0,2 0,0927

со о. о «¡> к 4> г 3 Число антральных фолликулов в правом яичнике 9,4 ±0,1 9,5 ± 0,2 0,5636

ЛГ, МЕ/л 11,3 ±0,5 13,6 ±0,8 0,0863

V. о ФСГ, МЕ/л 6,0 ± 0,2 5,9 ± 0,2 0,7214

Ег, пмоль/л 168,3 ±8,2 186,1 ±8,4 0,1541

Р>0,05 - различия не достоверны

Из 40 пациенток, подвергшихся лечению, одинаковому числу женщин I и II группы проводилась стимуляция функции яичников для ИИСМ и для программ ЭКО, а именно 7 пациенткам I и 7 - II группы проведены программы ЭКО, по совокупности причин бесплодия - СПКЯ в сочетании с мужским и/или трубно-перитонеапьным фактором, 13 пациенткам I и 13 - II группы проведена стимуляция овуляции с целью проведения ИИСМ, причиной бесплодия у последних был СПКЯ

I группа была разделена на следующие подгруппы 1А - для проведения программ стимуляции и ИИСМ - 13 женщин, 1Б - для проведения программ ЭКО - 7 пациенток II группа была разделена на подгруппы НА - для проведения программ стимуляции и ИИСМ - 13 женщин, ПБ - для проведения программ ЭКО - 7 пациенток

Ориентируясь на данные литературы, мы разделили НА подгруппу, выбрав два периода выжидания 2 дня от момента введения последней дозы индуктора (НА1 - 7 человек) и 4 дня от момента введения последней дозы индуктора (НА2 - 6 человек) Вопрос о длительности такого периода до конца, согласно опубликованным данным, не решён

Период выжидания до момента введения овуляторной дозы триггера овуляции в программах ЭКО (подгруппа НБ) был только 2 дня

Анализируя данные, характеризующие показатели фолликуло- и стероидогенеза у пациенток исследуемых групп, мы сделали следующие заключения исходно женщины не отличались по своим клиническим и лабораторным параметрам, все они имели высокий риск развития СГЯ, начальная доза вводимого индуктора не различалась Курсовая доза была закономерно меньше у пациенток, использующих отсроченное введение триггера овуляции При двухдневном отсроченном введении триггера в среднем на 3-4 ампулы (225-300 МЕ рФСГ), а при четырёхдневном - в среднем на 4-6 ампул (300450 МЕ рФСГ)

На 8-9 день цикла у пациенток обеих подгрупп была отмечена тенденция к развитию СГЯ, что выражалось в увеличении объёма яичников - левого до 134,2 ± 9,7 смЗ, правого до 108,6 ± 8,6 смЗ и наличию в каждом из них множества растущих фолликулов - до 12, каждый размерами от 13 до 16 мм в диаметре

Уровни Ег в этот период времени не различались, и составляли в 1А подгруппе 8352,6 ± 462,6 пмоль/л, во НА подгруппе - 8735,8 ± 577,4 пмоль/л

В дальнейшем, в 1А подгруппе женщин для снижения риска СГЯ были уменьшены дозы вводимого индуктора

Введение индуктора продолжали в дозе 75 МК рФСГ в течение 3-4 дней до получения фолликулов диаметром 18-20 мм (преовуЛйТОрных). Таких фо.шикулов у женщин окачалось в пределах до 10.

Уровень Е 2 соответствовал 17642,4 ± I 124,2 л моль/л.

О такой ситуации вводили овуляторную дозу чХГ (0000 МЁ однократно, внутри мы шеч но.

Во !1Д1 подгруппе женщин прекращали назначать индуктор на 9-11 дни введения, и в течение периода в 2 дня пациентки не получали никаких препаратов.

R подгруппе 1IA2 индуктор не применяли с 8-9 дни введения, i)ерерыв до введения триггера двупяши составлял 4 дня.

Применение индукторов овуляции у пациенток подгрупп НА 1 и IIА2 схематически показано на рисунке 1.

Рисунок I. Отсроченное введение триггера овуляции (без продолжения введения в отом периоде рФСГ) и некоторые данный мониторинга на 8-9 и 13 д.м.ц. в подгруппах для ИИСМ.

У 7 пациенток (подгруппа НА I) через 2 дня перерыва была введена овуляторная доза чХГ 10000 МЁ, при этом уровень Ег соответствовал 7538,7 ± 402,3 пмопь/л, объем левого яичника был 110,4 ± 9,3 см3, правого 126,2 ± 9,9 ем3. В каждом яичнике определялось от 3 до 6 фолликулов размерами от 16 до 18 мм в диаметре.

У 6 женщин (подгруппа НА2) на момент введения триггера объём левого яичника был 154,2 1 8,5 емЗ, правого 162,6 ± 10,2 емЗ. в каждом яичнике определялись 3-4 фолликула диаметром 15-17 мм, уровень Е2 составил 2652,6 ± 82,3 пмоль/л.

ЩГЯ разнился у 4 женщин из !3 без проведения отсроченного введения триггера, Причем это были средней тяжести и тяжелые формы, У остальных наблюдались явления ГИперстиыуляции яичников в виде абдоминальных болей, которые были расценены как СГЯ умеренной степени выраженности, не требующие дополнительного лечения. Из 7 больных с периодом выжидания в 2 дня выраженный СГЯ развился у 2, и еще у 2 отмечались умеренные явления гиперстимуляции яичников У пациентов д периодом выжидания н 4 дня мы не наблюдали развития выраженных явлений СГЯ

Следовательно, отсроченное введение триггера овуляции снижает риск развития СГЯ, причём, чем больше длительность этой отсрочки (до 4 дней), тем менее выражены клинические проявления синдрома. Однако, обратная зависимость была зарегистрирована нами в отношении эффективности лечения. 'Гак, в группе женщин, не применявших отсроченное введение триггера, частота наступления беременности составила 30,8% (4), из них 25% (1) многонводные. У пациенток с периодом выжидания в 2 дня беременность наступила п 28,6% (2) случаев, а с периодом выжидания в 4 дня - мы не зарегистрировали беременностей,

I I 1 I I 1 I I Í II I II

д.м.ц, 1 1 j ■! 5 й г а (i ii) п i2 0 u

Таким образом, использование отсроченного введения триггера, с одной стороны, может снижать риск развития СГЯ, с другой - чревато значительным снижением эффективности лечения

Те же самые закономерности мы наблюдали и при проведении программ ЭКО, хотя число пациенток, которым было использовано отсроченное введение триггера в этих программах, было невелико

Используя отсроченное введение триггера в программах ЭКО мы не получили беременности (в контрольной группе беременность наступила у 28,6% - 2х женщин) Более того, практически 70% полученных ооцигов были неудовлетворительного качества - имели фрагментацию и другие признаки низкого имплантационного потенциала, не смотря на то, что при проведении программ ЭКО период выжидания до момента введения овуляторной дозы триггера составлял не более 48 часов

В отношении развития СГЯ средней и тяжёлой степени в подгруппах 1Б и НБ мы не получили значимых различий (14,3% и 14,3% соответственно), возможно это связано с малым числом наблюдений Однако, в группе с отсроченным введением триггера овуляции уровень Ег в момент введения триггера был значимо ниже такового в контрольной группе 1Б (8840,3 ± 310,3 пмоль/л и 18341,6 ± 1006,3 пмоль/л соответственно)

Следовательно, при осуществлении ИИСМ, когда достаточно наличие одного полноценного ооцита, можно делать перерыв до момента введения триггера, но не более чем на 48 часов В программах ЭКО, где очень важна возможность получения как можно большего количества полноценных ооцигов, использование метода отсроченного введения триггера овуляции вряд ли является оправданным, т к приводит к неэффективным попыткам

Ь) Замена триггера овуляции Для оценки схемы с заменой триггера овуляции, т е когда в качестве триггера использовали не чХГ, а аГнРГ, способный освободить собственный пик ЛГ и произвести овуляцию (финальное созревание ооцитов), мы обследовали женщин с СПКЯ или с нормогонадотропной ановуляцией и мультифолликулярными яичниками

В I группе вводили традиционный триггер овуляции - чХГ в дозе 10000 МЕ, а у II группы больных в качестве триггера овуляции применяли аГнРГ в дозе 0,1 мг

Клинические и лабораторные характеристики больных представлены в таблице 4 В циклах ИИСМ использовали так называемые чистые схемы с введением рФСГ В циклах ЭКО — «короткие» схемы с антГнРГ

Таблица 4

Клинико-лабораторные характеристики пациенток группы контроля и

исследованной (М ± ш)

I группа п=30 II группа п=30 Р

Возраст, лет 28,9 ±0,3 29,2 ±0,4 0,4898

ИМТ, кг/м" 23,6 ± 0,3 24,1 ±0,3 0,3973

Объём левого яичника, см"1 12,8 ± 0,4 13,2 ±0,5 0,2311

о X Объём правого яичника, см'' 12,4 ±0,6 13,1 ±0,5 0,3953

к О. Число антральных фолликулов в левом яичнике 8,8 ± 0,2 8,4 ±0,3 0,4735

п а о а> к 8 Число антральных фолликулов в правом яичнике 7,8 ± 0,1 7,8 ±0,2 0,4996

си 9 ЛГ, МЕ/л 8,0 ± 0,5 8,5 ± 0,4 0,1619

В о ФСГ, МЕ/л 4,9 ±0,2 5,5 ±0,2 0,1580

Ег, пмоль/л 147,4 ±8,5 140,0 ±8,7 0,2683

Р>0,05 - различия не достоверны

При замене триггера овуляции, а именно чХГ на аГнРГ, практически во всех случаях регистрировали достаточно высокие уровни ЛГ, в среднем 118,4 ± 32,6 МЕ/л, что теоретически должно было бы осуществлять овуляцию Но, в 60% случаях мы не зарегистрировали овуляцию, несмотря на такой, достаточно высокий уровень ЛГ, а в 40% была констатирована овуляция, однако из всей массы зрелых фолликулов овулировали лишь 1-2, остальные либо лютеинизировались, либо персистировали в виде фолликулярных кист, что, естественно, отразилось на процессах созревания эндометрия, толщина которого, по данным УЗИ, отставала и даже уменьшалась

Все это закономерно отразилось на частоте наступления беременностей В циклах с введением чХГ мы наблюдали беременность в 25% (5) случаев, в циклах с заменой триггера беременностей не было

При проведении циклов ЭКО всем больным была использована схема с многократным введением 0,25 мг препарата антГнРГ на фоне применения рФСГ По исходным клиническим и лабораторным характеристикам пациентки не различались

Антагонисты ГнРГ вводили ежедневно в гибком протоколе, когда фолликулы достигали диаметра 14 мм Длительность введения составила от Зх до 5 дней

Беременность наступила только в группе с введением в качестве триггера овуляции чХГ у 20% (2)

Теоретически, аГнРГ должен был высвободить собственный пик ЛГ Мы полностью подтвердили этот факт, определяя уровень ЛГ в сыворотке крови через 12 ч после введения в качестве триггера овуляции аГнРГ (ЛГ = 131,8 ± 26,8 МЕ/л) Более того, у некоторых пациентов были зарегистрированы очень высокие уровни ЛГ, превышающие необходимый порог в 40 МЕ/л в несколько раз1 Тем не менее, мы получили парадоксально низкую (нулевую) эффективность лечения, хотя СГЯ не развился Согласно оценке эмбриолога, число ооцитов неудовлетворительного качества при проведении ЭКО в цикле с заменой триггера было в 2 раза больше, чем при использовании классического триггера овуляции - чХГ (6,7 ± 0,3 и 3,3 ± 0,2 соответственно) Такой факт на основании нашего исследования объяснить достаточно сложно Возможно, для финального созревания ооцитов и овуляции важна не только высота пика ЛГ, но и продолжительность определённой, пороговой, концентрации гормона, которую препарат аГнРГ, введённый в качестве триггера, поддерживать не способен Регистрируемая нами концентрация ЛГ в сыворотке крови может появляться также самостоятельно, без участия какого-либо препарата Она, как правило, не является эффективной в циклах стимуляции функции яичников, тогда, учитывая наши результаты, использование препарата аГнРГ в качестве триггера становится спорным даже теоретически

Наши данные показывают нецелесообразность этого способа снижения риска развития СГЯ ценой нулевой эффективности попытки лечения

с) Использование «малых» доз чХГ для финального созревания ооцитов Причинами бесплодия у женщин этих групп явились СПКЯ, нормогонадотропная ановуляция, субфертильные показатели спермы мужа

Больные исследуемой группы и группы сравнения достоверно не различались по клиническим и лабораторным показателям (таблица 5)

I группа исследования была нами разделена произвольно на две подгруппы - по 25 женщин в каждой из подгрупп

Пациенткам подгруппы 1А на этапе фолликулогенеза, когда размеры растущих фолликулов достигали 14-16 мм, мы снижали дозу вводимого рФСГ до 75МЕ или 50 МЕ, что соответствовало, приблизительно, 9 дню индуцированного цикла Последующие 3-4 дня до введения триггера овуляции, наряду с редуцированной дозой ГТ, назначали «малые» дозы чХГ (250 МЕ) ежедневно, внутримышечно

В подгруппе больных 1Б на аналогичном этапе фолликулогенеза мы прекращали дальнейшее введение рФСГ, и заканчивали цикл лишь вводя «малые» дозы чХГ

Анализ полученных данных показывает, что больные не различались по своим клиническим и лабораторным характеристикам, и начальные этапы фолликулогенеза проходили у всех трёх групп больных одинаково Те не различался на 9 день индуцированного цикла объем яичников, число растущих фолликулов, их размеры, характеристики эндометрия и уровни Ег

Таблица 5.

Клинико-лабораторные характеристики пациенток группы сравнения и

исследования (М ± ш).

I группа п=50 II группа сравнения п=20 Р

Возраст, лет 28,3 ± 0,4 28,9 ±0,3 0,2897

ИМТ, кг/мг 24,2 ± 0,3 23,9 ±0,4 0,1713

о Объём левого яичника, см3 9,9 ± 0,4 10,1 ±0,3 0,2516

о Объём правого яичника, см'' 9,8 ± 0,3 9,2 ± 0,2 0,1816

А Ш X а. я Число а игральных фолликулов в левом яичнике 6,9 ±0,2 7,1 ±0,2 0,3811

«а а ^ г я ° Число антрапьных фолликулов в правом яичнике 7,6 ±0,3 8,1 ±0,2 0,2214

й ¡3 ЛГ, МЕ/л 8,3 ± 0,4 8,8 ±0,3 0,3216

л о ФСГ, МЕ/л 6,3 ±0,1 6,1 ±0,1 0,3832

С Ег, пмоль/л 99,9 ± 7,3 98,6 ± 6,4 0,4248

Р>0,05 - различия не достоверны

Вместе с тем, в группе сравнения (без использования «малых» доз чХГ), в день введения триггера овуляции были зарегистрированы уровни преовуляторного эстрадиола в пределах 12476,8 ± 707,5 пмоль/л при этом средний объём яичника составил 205,3 ± 7,2 смЗ, и в каждом из них регистрировалось от 4 до 9 фолликулов 0 18-22 мм, толщина эндометрия составила в среднем 9,5 ± 0,1 мм

Параметры индуцированного цикла у женщин подгруппы 1А достоверно не различались от таковых группы контроля

Достоверные различия в параметрах фолликуло- и стероидогенеза были получены между подгруппой Ш и остальными анализируемыми группами, а именно средний объём яичника оказался достоверно меньше в преовуляторном периоде - 131,2 ± 8,0 см3, по сравнению с 214,9 ± 6,9 см3 в подгруппе 1А и 205,3 ± 7,2 см в группе II, в каждом из яичников регистрировалось меньшее число преовуляторных фолликулов, которое составило не более трёх в каждом, несколько больше была преовуляторная толщина эндометрия - 10,5 ± 0,1 мм, по сравнению с 9,5 ±0,1 мм во II группе Также ниже оказался преовуляторный уровень эстрадиола - 8212,4 ± 322,4 пмоль/л, по сравнению с 12476,8 ± 707,5 пмоль/л в контрольной группе

Рассматривая данные, представленные в таблице 6, очевидно увеличение частоты наступления беременности в группе исследования (как в подгруппе 1А, так и в подгруппе Ш), по сравнению с группой контроля 32%, 36% и 25% соответственно

Вместе с тем, частота развития СГЯ составила в группе сравнения 10%, в подгруппе 1А - 12% Тогда как число больных с развившимся СГЯ в подгруппе 1Б оказалось значительно меньшим и составило лишь 4%

Таблица 6.

Клинические результаты при использовании «малых» доз чХГ для финального _созревания ооцнтов (М ± ш)__

I группа 11 группа сравнения п=20

Подгруппа 1А п=25 Р* Подгруппа 1Б п=25 Р*

Развитие СГЯ средней и тяжёлой степени 12% 0,0864 4% 0,0002 10%

Беременность 32% 0,0078 36% 0,0006 25%

Многоплодная беременность 37,5% 0,0248 11,1% 0,0068 20%

Сочетание маточной и внематочной беременностей 25% 0,0000 0 - 0

жирным шрифтом выделены достоверные различия (Р<0,05),

обычным шрифтом набран показатель отсутствия достоверных различий (Р^0,05)

Полученные нами данные позволили прийти к следующему заключению введение «малых» доз чХГ повышает эффективность лечебного цикла, что было показано и в ряде других работ Вместе с тем, у пациенток, имеющих тенденцию к развитию СГЯ, чему соответствовали больные исследуемой группы, одновременное введение рФСГ и «малых» доз чХГ не снижает риск развития СГЯ, даже в случае уменьшения дозы вводимого фоллитропина, и, более того, по нашим данным, способствует формированию многоплодных беременностей, в том числе и таких редких, казуистических форм, как сочетание маточной и внематочной их локализации одновременно Можно предположить, что подобные случаи действительно связаны с овуляцией всех имеющихся фолликулов, которые стимулируются продолжающимся введением фоллитропина, а также и с улучшением финального созревания ооцитов - повышением их качества

Успешной оказалась схема лечения, при которой прекращалось введение рФСГ при размерах фолликула 15-16 мм и финальное созревание осуществлялось введением только «малых» доз чХГ, который исполнял роль ЛГ

В этом случае мы получили высокую частоту беременности, низкий уровень развития СГЯ и, соответственно, небольшое число многоплодных беременностей

Мы считаем, что у пациенток, имеющих высокий риск развития СГЯ, использование подобной схемы является безопасным и эффективным методом достижения беременности, а добавление «малых» доз чХГ с продолжающимся введением фоллитропина, скорее всего, целесообразно в диаметрально противоположных случаях, т е в случаях бедного ответа яичников

В настоящее время появился новый препарат, содержащий рЛГ в чистом виде, использование которого может в большей степени оптимизировать этот метод лечения

ф Использование ингибиторов ароматазы (препарата, содержащего анастрозол) в сочеманпых схемах индукции овуляции.

При оценке результатов проведённого лечения положительная реакция на введение анастрозола (адекватный фолликулогенез) была зарегистрирована у 16 пациенток (53,3%) 14 женщин не ответили на введение анастрозола, что нами было расценено, как состояние анастрозол резистентности, т е нечувствительности к вводимому препарату

В группе пациенток, использующих КЦ, ответили на его введение 18 пациенток (60%), остальные 12 оказались резистентными к назначению препарата

Число резистентных пациенток, как в группе с анастрозолом, так и в группе с КЦ оказалось приблизительно одинаковым и составило 46,7% и 40% соответственно

Сравнительный анализ терапевтического действия анастрозола и КЦ у чувствительных к этим препаратам пациенток представлен в таблице 7

Данные, представленные в таблице, показали одинаковую эффективность циклов лечения с использованием как анастрозола, так и КЦ Частота наступления беременностей составила 18,7% в группе с применением анастрозола и 16,7% в группе с применением КЦ, что достоверно не различалось

По показателям фолликулогенеза достоверные различия наблюдались по числу преовуляторных фолликулов, которых при использовании анастрозола было меньше, по сравнению с использованием КЦ (1,2 ± 0,1 против 6,2 ±0,1), и, соответственно, в группе анастрозола выявлялся более низкий уровень Ег - 971 4 ± 21,3 пмоль/л Наиболее значимыми оказались различия в толщине эндометрия В группе применения анастрозола предимплантационный эндометрий, по данным УЗИ, всегда был необходимой толщины и хорошего качества, и, напротив, при использовании КЦ часто ярко проявлялся его периферический антиэстрогеновый эффект, который хорошо известен как побочный Эндометрий в этом случае был заметно тоньше, что, как правило, всегда снижает эффективность лечения Следовательно, использование анастрозола дает ощутимое преимущество в плане отсутствия периферического антиэстрогенового эффекта на эндометрий В группе КЦ у одной пациентки развился СГЯ средней степени тяжести, что составило 5,6%

Мы выделили ряд клинико-лабораторных показателей, по которым найдены достоверно значимые различия у чувствительных и резистентных пациенток Вместе с тем, анастрозол-чувствительные значимо не различались по тем же параметрам от КЦ-чувствительных, и анастрозол-резистеншые от КЦ-резистентных Эти данные представлены в таблице 8

Анализ данных, представленных в таблице, позволил сделать вывод о том, что резистентные пациентки оказались аналогичными по своим характеристикам как в группе с анастрозолом, так и в группе с КЦ Т е, это, как правило, были женщины более старшего возраста, с избыточной массой тела (ИМТ>25), которые в 83,3% случаев при КЦ резистентности и в 78,6% случаев при анастрозол резистентности имели инсулин резистентность Уровень ЛГ более 15 МЕ/л был у 14,3% анастрозол резистентных и 16,7% КЦ резистентных пациенток Значительно чаще в группах таких женщин регистрировался больший объём яичников У 21,4% анастрозол резистентных и 25% КЦ резистентных пациенток определялся уровень Ег в плазме крови менее 100 пмоль/л

Ориентируясь на принятую многими специалистами и достаточно успешную тактику, когда при КЦ резистентности назначают адъювантные схемы - КЦ с ГТ - мы воспользовались таким подходом и в случае анастрозол резистентности Тем пациенткам, которые оказались резистентными к анастрозолу и КЦ, те 14 и 12 соответственно, в дальнейшем было проведено лечение по, так называемым, сочетанным схемам, а именно назначался анастрозол или КЦ, как описано нами выше, с присоединением низкой дозы рФСГ в одинаковом режиме для обеих групп - на 5, 7, 8, 9, 10 и 11 дни индуцированного цикла по 50 МЕ фоллитропина /3 (рисунок 2)

Таблица 7

Особенности терапевтического действия анастрозола и кломнфена цитрата у

Гр\ппа «анпстрозол» п=16 Группа «кломифена цитрат» п=18

0 а: 1 о 5 & 5 а- а з 5 ^ к | ^ с гч с 13-14 (введение триггера) а § 1 Ч 1 « о. о * а. * а. 5 5 1 5 I- а.

Уровень ЛГ, МЕ/л 13,7 ±6,4 _+* - - 12,8 ±1,4 гч -а- т 5 - -

Уровень ФСГ, МЕ/л 8,6 ±0,5 - - - 7,8 ±0,6 Г» о о" - - -

Уровень Е2, пмоль/л 110,8 ±21,1 287,4 тх 630,2 ±18,9 971,4 ±21,3 122,3 ±12,8 о г-1 <4 о 426,7 ±19,2 3 о 849,2 ±32,4 о о о О 1243,4 ±48,5 «в О о с>. о

Объём левого яичника, см3 11,6 ±0,4 - — 43,8 ±1,2 12,1 ±0,5 3 гсп о* - — 82,2 ±2,6 о о о о о

Обьбм правого яичника, см3 10,8 ±03 - - 54 4 ±2,7 11,2 ±0, = сч о _ - 91,9 ±3,4 г* § о €>

Число доминантных фолликулов (на 2-3 дни -число антральных фолликулов) 9,3 ±3,1 3,4 ±0,1 2,2 ±0,1 1,2 ±0,1 8,6 ±0,4 гч о о" 7,3 3:0,2 гч § о о 6,6 ±0,1 О о" 6,2 ±0,1 о о о о о

Размер доминантных фолликулов (на 2-3 дни - средний размер антральных фолликулов) мм 6,8 ±0,1 13,2 ±0,2 148 ±0,2 17,9 ±0,4 7,1 ±0,1 гя о о СП о" 12.6 ±0 2 ^ с? 16,9 ±0,2 о о" 19,1 ±0 3 во 8 о

Толщина эндометрия, мм тепгю 4,2 ±0,1 6,4 ±0,1 10,8 ±0,1 2,8 ±0,1 «Г) о о о* 5,1 ±0,1 Г* ГЧ т о о 6,2 ±0 1 3 о о о

Частота наступления беременностей 18,7% 16,7% Р=0,0830

Частота развития СГЯ 0 5,6%

* - жирным шрифтом выделены достоверные различия (Р<0,05),

обычным шрифтом набран показатель отсутствия достоверных различий (Р>0,05) ** - показатель не измеряли

Таблица 8.

Сравнение чувствительных и резистентных к исследованным препаратам

пациенток

Анастрозол -чувствительные, п—16 Кломифена цитрат-чувствительные, п=18 Анастрозол -резистентные, Кломифена цитрат -резистентные, п=12

Возраст, лет (М±т) 27,4 ± 0,3 26,2 ± 0,3 31,6 ±0,2 32,4 ± 0,3

Ожирение Инсулин-резистентность ЛГ>15 МЕ/л 1 Ej<! 00 пмоль/л 0 о _______0_____ 18,8% 11,1% 64,3% 75%

5,6% 0 ______0______ 11,1% 78,6% 14,3% 21,4% 83,3% ' ~16,7% 25% 33,3%

Объем яичников>15 см1 42,9%

Объйм яичников<15 см' 87,5% 88,9% 57,1% 66,7%

Таблица 9.

Сравнительные характеристики пациенток, полученные при использовании сочетакных схем (М ± ш).

Анастрозол + рФСГ п=14 Кломифена цитрат + рФСГ п=12 Р*

Исходный уровень ЛГ, МЕ/л 16,1 ±1,3 | 17,2 ±1,1 0,0841

Исходный уровень ФСГ, МЕ/л 6,2 ±0,3 j 7,1 ±0,3 0,1394

Исходный уровень Ез, пмоль/л 83,7 ±8,4 90,4 ±7,6 0,2077

Исходный объём яичника, см"

левого правого 14,2 ±0,6 12,4 ±0,4 12.6 ±0,4 13.7 ±0,3 0,0639 0,0917

Преовуляторный объём яичника, см левого 74,8 ± 9,2 90,3 ± 6,8 0,0771

правого 92,6 ± 8,8 84,2 ±9,1 0,1013

Преовуляторный уровень Ег, пмоль/л 1082,4 ± 17,2 1282,1 ±32,4 0,0176

Число доминантных фолликулов 1,4 ±0,1 2,8 ±0,1 0,0000

Толщина эндометрия в день введения триггера, мм 11,3 ±0,2 6,5 ±0,1 0,0006

Развитие СГЯ средней и тяжёлой степени 0 8,3% 0,0012

Частота наступления беременности 21,4% 16,7% 0,0064

*— жирным шрифтом выделены достоверные различия (Р<0,05),

обычным шрифтом набран показатель отсутствия достоверных различий (Р>0,05)

Характеристики проведённых циклоп лечения представлен ¡.г и таблице 9.

АиМи! представленных данных достоверно показал эффективность ддъюваяТной схемы а настроила с рФСГ. причём как по показателям частоты наступления беременности, которая составила 21,4% против 16,7%, так и mi показателям безопасности При назначении анастрозола совместно с ГТ нами не было зарегнегрироваио распития СГЯ средней н тяжёлой степени, тогда как при подобном сочетании КЦ е ГТ развитие СГЩ требующее госпитализации, было у 8,3%.

Различил в фолликула- и стероидогенезе вполне закономерны и связаны с меньшим числом преовулято(зных фолликулов в случае использовании йкастрозола. Вместе е тем, высокая частота наступления беременности, возможно, свидетель ста уст о более хорошем качестве ооиитов, но бесспорным фактом Шляется отсутствие у анастрозола периферического ачтиэетрогенового эффекта, что под тверждено достоверной разницей толщины эндометрия | день введения триггера в том и другом случае. По всей видимости, именно этот факт и обеспечил большую частоту наступления беременности.

Кпопшрена цитрам 100 иШ&нь или Анастроюл

2 и&/0ень

Oouyf ( I I ( ( I ( ( I I I Г I I

д.м.ц. I 1 з л ( 6 7 s 9 н) 111: и ы

4 14444

VLчХГ 10000 МЕ

рФСГ SO МЕ/йень

Ркеуиок 2. Сочетанная схема применения анастрозола либо Кйомифена цитрата с низкими дозами рФСГ.

Интересной особенностью ИЛ оказалась, выявленная нами резистентность некоторых шяиекток на вводщиый препарат1 Существование КЦ-резистентностн н сё критерии у определён ныл пациенток изиеетпы. Существование а настро ю л-резистентности в литературе не обсуждалось Мы впервые столкнулись с существованием подобного эффекта анастрозола.

Нами выделены ряд Хпннико-лабораторных показателей, по которым найдены достоверно! значимые различия у чувствительных и резистентных пациенток Вместе е тем, анастрозол-чувствительные значимо не различались но тем же параметрам от КЦ. чувствительных, и анастрозол-резистентные от КЦ-резистентных

Вопросы КЦ резистентности достаточно интенсивно и скрупулёзно изучаются. На сегодняшний день имеется единое мнение исследователей о сочетании клинических и лабораторных признаков, которые характерны дли этого феномена Однако, такое понятие, как анаспрозол резистентность не употребляется и доступных для нас источниках литературы. Но, на основании проведённого нами исследования, можно экстраполировать критерии КЦ резистентности также и на анастрозол резистентных пациенток, и, таким образом, исключить возможность применения этого метода лечения в тех группах больных, которые могут быть не чувствительны к назначению препаратов анастрозола, так же, как и к назначению препаратов, содержащих КЦ. В связи с этим мы позволили себе еще раз привести эти критерии с незначительными коррективами, уже используй их для формирования понятия анастрозол резистентности.

Итак, по нашему мнению, анастрозол резистентность встречается у пациенток со следующими характеристиками

1) возраст больше 30 лет,

2) ИМТ больше 25,

3) объём яичников по данным УЗИ больше 15 см3,

4) уровень ЛГ в плазме крови больше 15 МЕ/л,

5) уровень Ег в плазме крови менее 100 пмоль/л

Более того, мы считаем необходимым говорить о понятии резистентности в более широком, а именно патогенетическом смысле Мы предполагаем, что понятие резистентности не связано непосредственно с используемым препаратом Проблема резистентности состоит в индивидуальной неспособности организма адекватно отвечать выработкой ФСГ на падение уровня эстрогенов Каким образом, или каким препаратом вызывается данное падение уровня эстрогенов, либо «имитация» такого падения (в случае с КЦ), скорее всего, не имеет значения С разными препаратами, можно предположить, будет различна степень выраженности подобной резистентности В данных ситуациях уместно ввести новое, универсальное понятие, отражающее либо неспособность гипоталамо-гипофизарных структур обеспечить адекватную секрецию ФСГ, либо неспособность органов-мишеней (яичников) ответить на адекватную секрецию ФСГ даже в случаях, когда снижение уровня Ег достигнуто теми или другими препаратами В нашем исследовании у группы пациентов проявилась неспособность центральных механизмов вырабатывать ФСГ при снижении уровня Ег Такую, не редкую ситуацию в клинической практике можно назвать гипофизарной резистентностью гонадотропной функции Возможно, со временем, исследователями будет дано более точное название, определение и подтверждение этого феномена, изучены локализации уровней такой резистентности (или её других видов) на гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, а также найдена причина его возникновения

Так мы пришли к мнению, отличному от существующего в литературе Как правило, показаниями для назначения ИА специалисты считают наличие у пациенток КЦ резистентности Наше исследование позволяет рассматривать противоположную точку зрения - если пациентка резистентна к КЦ, то велика вероятность наличия у неё резистентности к препаратам ингибирующим ароматазу Тем более, что оба препарата являются антиэстрогенами Высказанное предположение может принципиально изменить тактику подбора пациенток для лечения ИА

Наше исследование показало, что анастрозол имеет несомненное преимущество при назначении сочетанных схем с низкими дозами рФСГ, в виде отсутствия периферического антиэстрогенового эффекта и наличия способности стимулировать меньшее число фолликулов, достигающих стадии преовуляторных, что значительно снижает риск развития СГЯ при достаточно высокой частоте наступления беременности

Проведённое нами исследование в значительной степени касалось способности анастрозола эффективно снижать риск СГЯ и является пилотным В его рамках не стояла задача получения ответа на все вопросы, которые могли бы возникнуть, исходя из механизма действия ингибиторов ароматазы Наши результаты открывают целесообразность продолжения изучения анастрозола, а именно в аспекте определения доз вводимого препарата, режимов его введения и формирования наиболее перспективных показаний и нозологических форм для его применения в группе больных бесплодием

выводы

1 Возникновение синдрома гиперстимуляции яичников связано с исходными характеристиками пациентки Наиболее значимыми из них являются молодой возраст (до 30 лет), объем яичников больше 15 см3 при числе антральных фолликулов более 10 и уровне эстрадиола в раннюю фолликулярную фазу выше 190 пмоль/л

Не обнаружено достоверной связи между исходными уровнями гонадотропинов и развитием синдрома гиперстимуляции яичников

2 Избыточная масса тела может снижать риск развития синдрома гиперстимуляции яичников у пациенток более старшего возраста (после 30 лет), у женщин молодого возраста этот фактор не является прогностически значимым

3 При наличии факторов риска развития синдрома гиперстимуляции яичников выбор протокола стимуляции функции яичников среди стандартных схем («длинный» или «короткий» протоколы с агонистами ГнРГ, либо протокол с антагонистами ГнРГ), а также стартовых и курсовых доз индуктора не является определяющим в профилактике возникновения этого синдрома.

4 Отсроченное на 48 ч и более от момента введения последней дозы препарата ФСГ назначение триггера овуляции не оптимизирует результаты лечения бесплодия в программах искусственной инсеминации спермой мужа (ИИСМ) и ЭКО При этом отсутствует достоверная разница в частоте развития синдрома гиперстимуляции яичников В программе ИИСМ частота наступления беременности не различается (контроль - 30,8%, отсроченное введение триггера - 28,6%), а в программе ЭКО лечение оказалось вообще безрезультатным (контрольная группа - 28,6%, отсроченное введение триггера - 0%)

5 Замена триггера овуляции чХГ на аГнРГ не представляется целесообразной, хотя синдром гиперстимуляции яичников у пациенток исследуемых групп не развился (0%, контроль - 12,5%), беременность также не наступила

6 Использование «малых» доз препаратов хорионического гонадотропина человека (чХГ) при прекращении одновременного введения ФСГ на финальном этапе фолликулогенеза оптимизирует результаты лечения снижает частоту возникновения синдрома гиперстимуляции яичников с 10% до 4% и увеличивает частоту наступления беременности с 25% до 36% Сочетанное введение препаратов чХГ и ФСГ, несмотря на высокую эффективность лечения, повышает вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников (с 10% до 12%) и в программе ИИСМ - многоплодия (с 20% до 37,5%)

7 У пациенток с синдромом поликистозных яичников в схемах стимуляции функции яичников целесообразно использовать не кломифена цитрат, а ингибиторы ароматазы, которые при сопоставимой эффективности лечения бесплодия снижают риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, многоплодия и не обладают периферическим антиэстрогеновым эффектом

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При отборе пациенток для лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции с целью выявления групп риска и своевременного планирования адекватных профилактических и лечебных мероприятий целесообразно оценивать исходные клинико-лабораторные характеристики пациентки и выявлять факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников возраст пациентки, объём яичников и число антральных фолликулов в них, а также уровень эстрадиола в сыворотке крови в раннюю фолликулярную фазу

2 К факторам такого риска следует относить молодой возраст женщины до 30 лет, объем яичников больше 15 см3 с наличием в них более 10 антральных

/л / ' /

фолликулов и уровень эстрадиола более 190 пмоль/л Не следует считать, что у женщин молодого возраста (до 30 лет) избыточная масса тела снижает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, тогда как у женщин более старшего возраста она может быть фактором, снижающим этот риск

3 У пациенток групп риска выбор схем стимуляции функции яичников между содержащими аГнРГ и антГнРГ не снижает этот риск

4 Применение модифицированных схем стимуляции функции яичников, состоящих в отсроченном введении триггера овуляции или его замене на аГнРГ, не целесообразно, т к при их использовании риск развития синдрома гиперстимуляции яичников существенно не снижается, а эффективность цикла лечения уменьшается значительно

5 Для пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников можно считать перспективными схемы стимуляции функции яичников с назначением «малых» доз чХГ (250 ME в сутки) на этапе финального созревания фолликулов (по достижении доминантными фолликулами диаметра 14-16 мм), причем с началом введения чХГ целесообразно прекратить введение ФСГ При таком режиме лечения эффективность может достигать 36%, а частота развития синдрома гиперстимуляции яичников - 4% В случае сочетанного назначения ФСГ и чХГ повышается риск развития этого синдрома и многоплодия

6 Ингибитор ароматазы анастрозол следует расценивать как эффективное средство стимуляции функции гонад у пациенток с синдромом поликистозных яичников Будучи препаратом антиэстрогенового действия, он, в отличие от кломнфена цитрата, не обладает периферическим антиэстрогеновым эффектом и стимулирует монофолликулярный рост, снижая, тем самым, риск развития синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодия

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Индукция овуляции при СПКЯ прогнозирование исхода Назаренко Т А , Гус А И , Смирнова А А , Чечурова Т Н , Киракосян К Э , Соловьева Н Г, Дмитриев Д В Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя», Москва, 2004 г, с 424425

2 Коррекция нарушения репродуктивной системы у больных бесплодием и доброкачественными образованиями яичников Гатаулина Р Г, Ежова J1С , Соловьева Н Г, Дмитриев Д В , Киракосян К Э Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, Волгоград, 2004 г, с 41

3. Прогнозирование исхода индукции овуляции гонадотропинами у пациенток с синдромом поликистозных яичников Смирнова А А , Назаренко ТА , Чечурова Т Н , Соловьева Н Г, Киракосян К Э, Дмитриев Д В Проблемы репродукции, №, 2004 г, с21-29

4 Могут ли ингибиторы ароматазы стать новым средством стимуляции функции яичников при СПЮР Дмитриев Д В, Назаренко Т А, Фанченко Н Д Тезисы XV международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Чебоксары, 2005 г, с 66-68

5 Современные методы мониторинга фертильности менструального цикла Вачейшвили Т В , Ревишвипи Н А , Мишиева Н Г, Дмитриев Д В Тезисы XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2006 г, с 26-27

6. Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине (обзор литературы) Назаренко Т А , Дмитриев Д В Проблемы репродукции, № 1,2007 г, с 14-21

Дмитриев Дмитрий Викторович

http //doctors obgyn net/dmitriev E-mail dmitii-dtmlriev@mail ru

Подписано в печать 16 02 2007 г Формат 60x90, 1/16 Объём 1,75 п л Тираж 150экз Заказ №