Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Профилактика и лечение нарушений репродуктивной функции у женщин с аутоиммунным тиреоидитом

005011648

ПЕТРОВА Светлана Вячеславовна

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 0Е3 2012

Санкт-Петербург 2012

005011648

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Татарова Нина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Новиков Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор Баласанян Виктория Григорьевна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 01 марта 2012 года в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 при Федеральном бюджетном государственном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова Министерства обороны Российской Федерации»

(194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова по адресу: Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6.

Автореферат разослан ^^ января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Долгов Геннадий Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. В последнее десятилетие частота аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у женщин репродуктивного возраста составляет 10-26%, с тенденцией к увеличению (Obuobie К., 2005; Kasagi К, et а)., 2009 Мельниченко Г.А.,2011). Аутоиммунный тиреоидит является основной причиной первичного гипотиреоза, частота которого распределяется следующим образом: манифестный - 3-6%, субклинический - 7-10% (Фадеев В.В., 2005; Lazarus J.H., 2005, Hansen P.S., et al., 2006). Это заболевание вызывает у женщин формирование функциональных кист яичников, гиперплазию эндометрия, нарушения менструального цикла и бесплодие (Перминова С.Г.,

2010). Беременность и роды на фоне аутоимунного тиреоидита характеризуются высокой частотой осложнений: ранним токсикозом, невынашиванием беременности, развитием позднего гестоза, хронической внутриутробной гипоксией и задержкой внутриутробного развития плода (Шестакова Т.П., 2006). Во время родов у пациенток часто наблюдается дискоординация родовой деятельности, что неблагоприятно влияет на течение родового акта и нередко является показанием к оперативному родоразрешению (Велданова М.В., 2005).

Физиологическая концентрация гормонов щитовидной железы в крови беременной женщины обеспечивает нормальное психоневрологическое развитие будущего ребенка (Касаткина Э.П., 2002, Kooistra L., 2006, Dosiou Ch. et al.,

2011). У новорожденных, от матерей с патологией щитовидной железы, не редко развивается перинатальная энцефалопатия, анемия, врожденные пороки развития с преимущественным поражением центральной нервной системы (гидроцефалия, микроцефалия) и эндокринной системы (врожденный гипотиреоз, тиреотоксикоз) (Stagnaro-Green А., 2011).

В последнее время в научной литературе особенно активно обсуждается вопрос связи наличия антител к пероксидазе тироцитов с риском самопроизвольного прерывания беременности и неблагоприятных последствий для матери и ребенка (Matalón S.T. et al., 2005, Brian M., 2005 Glinoer D., 2011). Среди тиреоид-специфических генов главными в развитии аутоиммунных нарушений щитовидной железы являются гены, кодирующие ТГ и рецепторы ТТГ (Tomer Y. et al., 2010). Полагают, что эти гены помимо участия в развитии функциональных нарушений щитовидной железы, играют ключевую роль в выработке антител к ней (Ban Y, et al., 2008; Zaletel К, et al., 2010). По данным Карлович H.B. с соавт. (2005), Stagnaro-Green A., Abalovich М. et al. (2011) риск спонтанного аборта в первом триместре беременности у женщин с бессимптомым аутоиммунным тиреоидитом в 2-4 раза выше, чем у женщин без тиреоидной патологии.

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные профилактике и лечению репродуктивных нарушений у женщин с аутоиммунным тиреоидитом, вопросы тактики ведения этой категории пациенток являются крайне противоречивыми (American Thyroid Association (ATA) 81st Annual Meeting, 2011, Фадеев В.В., 2011). Остается не ясным, требуется ли лечение при эутериоидном варианте аутоиммунного тиреоидита с высоким титром антител к пероксидазе

тироцитов у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе; не разработаны референтные значения свободного тироксина для разных сроков беременности; предлагаются различные схемы заместительной терапии ¿-тироксином с отменой препарата на различных сроках гестации; четко не определены факторы включения пациенток с аутоиммунным тиреоидитом в группу риска развития гипотиреоза при последующей беременности, всё это и определило цель нашей работы.

Цель исследования: на основе изучения репродуктивных и перинатальных рисков у женщин с аутоиммунным тиреоидитом разработать эффективные методы профилактики и лечения осложнений беременности и родов и заболеваний у новорожденных.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести клинико-статистический анализ репродуктивных потерь у женщин с аутоиммунным тиреоидитом.

2. Определить прогностически благоприятный и неблагоприятный тирео-идный статус у беременных женщин с аутоиммунным тиреоидитом на различных сроках гестации.

3. Исследовать течение беременности и родов у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом на фоне заместительной терапии ¿-тироксином в сравнении с женщинами, имеющими нормальную функциональную активность щитовидной железы.

4. Разработать методы профилактики и лечения акушерской и перинатальной патологии у женщин с аутоиммунным тиреоидитом в I, II и III триместрах беременности.

Научная новизна. На основе комплексного анализа тиреоидного статуса в I, II и III триместрах гестации получены новые данные о нарушениях репродуктивной функции, характерных для различных вариантов самопроизвольного прерывания беременности (самопроизвольный аборт, неразвивающаяся и внематочная беременность, преждевременные роды) на фоне аутоиммунной патологии щитовидной железы.

Дана сравнительная характеристика анамнестических и клинико-лабораторных показателей у женщин на ранних сроках беременности с благоприятным исходом на фоне заместительной терапии и у женщин с репродуктивными потерями.

Определены факторы риска наиболее характерных акушерских осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом и предложены меры по их профилактике.

Практическая значимость.

Разработан комплекс научно-обоснованных мероприятий по предупреждению акушерских и перинатальных осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом. Предложены алгоритмы ранней диагностики и коррекции выявленных нарушений еще на этапе прегравидарной подготовки. Оценена эффективность лечения, уточнены референтные значения основных показателей функции щитовидной железы при беременности, которые могут быть исполь-

зованы в клинической практике.

В данной работе предложена схема лечения аутоиммунного тиреоидита у беременных, позволяющая уменьшить число осложнений беременности и родов и значительно снизить частоту репродуктивных потерь.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин с невыявленным аутоиммунным тиреоидитом прерывание беременности чаще происходит до 15 недель гестации (80,1%). Из них, на долю неразвивающейся беременности приходится 53,5%, самопроизвольного аборта - 33,3%, внематочной беременности - 12,4%, ВПР плода-0,8%.

2. У женщин с физиологическим течением беременности тиреоидный статус в I триместре характеризуется средними значениями: ТТГ - 0,9±0,09 мМЕ/л, fT4 - 18,3±0,3 пмоль/л. Во II и III триместрах беременности: ТТГ - 1,3±0,09 мМЕ/л, fT4 - 16,4±0,2 пмоль/л. У пациенток с аутоиммунным тиреоидитом наблюдаются следующие особенности: повышение значения ТТГ, титра АТ-ТПО и понижение уровня свободного тироксина.

3. Проведение у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом заместительной терапии ¿-тироксином с учетом срока беременности и индивидуальной чувствительности к препарату позволяет снизить количество акушерских и перинатальных осложнений до уровня, сопоставимого с частотой осложнений у женщин с эутиреоидным состоянием щитовидной железы.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертации заслушаны и обсуждены на заседаниях: научно-практической конференции, посвященной 100-летию СПбГМА им. И.И. Мечникова (СПб., 2007); научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины и биологии» СПбГМА им. И.И. Мечникова (СПб., 2010); Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика: новые горизонты» (М., 2010); Междисциплинарной конференции по акушерству, пе-ринатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» (СПб., 2011); 1-ой конференции СЗГМУ им. И.И. Мечникова «Профилактическая медицина-2011» (СПб., 2011); Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (М., 2011).

Материалы диссертации внедрены в практическую деятельность врачей акушеров-гинекологов гинекологического отделения МУЗ «Ломоносовская ЦРБ», СПб ГУЗ «Родильный дом № 17», женской консультации при СПб ГУЗ «Поликлиника № 110», женских консультаций №29, №39 и СПб ГУЗ «Поликлиника № 72», а также в учебный процесс на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Северо-западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова и на кафедре акушерства и гинекологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицин-

ской академии.'

Основные положения и выводы исследования опубликованы в 7 научных печатных работах, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК и 1 - в печати.

Объем работы и структура диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 38 рисунками. Список литературы состоит из 61 отечественного и 123 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе женской консультации и гинекологического отделения МУЗ «Ломоносовская ЦРБ» и СПБ ГУЗ «Родильный дом № 17» в 20062010 гг. Работа основана на 280 клинических случаях: в исследуемые группы были включены 119 беременных и 161 женщина с репродуктивными потерями на различных сроках гесггации. Для каждого случая проведена оценка более 200 параметров: акушерский и соматический анамнез, антропометрические данные, клинические, биохимические и иммуноферменгные показатели, данные УЗИ.

По результатам иммуноферментного и УЗИ ЩЖ 119 беременных женщин были разделены на две группы в зависимости от показателей активности ЩЖ (ТТГ, Л^, АТ-ТПО) и ее эхографических признаков: 1-ая группа (основная) - 66 беременных с признаками АИТ, получавших ¿-тироксин в дозе 1,6-2,0 мкг/кг веса на протяжении всей беременности; 2-ая группа (контрольная) - 53 беременные без признаков АИТ.

Из женщин с репродуктивными потерями (группа сравнения) были сформированы три подгруппы в зависимости от срока прерывания беременности. В первую подгруппу вошли 129 женщин, с репродуктивными потерями до 15 недель беременности; во вторую подгруппу - 22 женщины с самопроизвольным прерыванием беременности на сроке от 16 до 27 недель; в третью подгруппу - 10 женщин с преждевременными родами на сроке 28-37 недель. Выбранные группы были однородны по возрасту (26-28 лет).

При сборе акушерского анамнеза особое внимание обращали на наличие репродуктивных потерь. Проводилась оценка гинекологической патологии с целью выявления гормонально-зависимых заболеваний. Во всех группах оценивались проявления различных видов соматической патологии во время настоящей беременности. В первую очередь обращалось внимание на симптоматические проявления со стороны эндокринной системы, отягощение наследственности по заболеваниям ЩЖ. Особое внимание уделялось выявлению малых симптомов, характеризующих снижение функции ЩЖ, таких как склонность к запорам, сухость кожи, выпадение волос, ломкость ногтей, сонливость, нарушение сна, вялость, апатичность, эмоциональная лабильность. Ведение беременных женщин по

триместрам осуществлялось в соответствии с отраслевыми стандартами объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатологии. В течение настоящей беременности оценивались следующие особенности: наличие симптомов гестоза первой и второй половины беременности (тошнота, рвота в первой половине беременности; отеки и артериальная гипертензия во второй половине беременности), частота угрозы прерывания беременности. Проводился анализ исходов родов: срочность родов, особенности течения, длительность родового акта и безводного периода. Оценка состояния новорожденных включала: наличие случаев интранатальной гипоксии плода, баллы по шкале Апгар, антропометрические показатели, неонатапьный скрининг на наследственные заболевания (врожденный гипотиреоз).

Все женщины прошли общее кпинико-лабораторное обследование на базе клинической и иммуноферментной лаборатории МУЗ «Ломоносовская ЦРБ», которое включало следующие показатели:

■ клинический анализ крови проводился на гематологическом аппарате Sysmex XT 1800 (Roche, Япония);

■ биохимический анализ крови - на биохимическом анализаторе Cobas Integra 400 Plus (Roche, Швейцария);

■ определение содержания в сыворотке крови тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4), аутоантител к пероксидазе тироцитов (АТ-ТПО) производилось методом иммуноферментного анализа с использованием тест системы НПО "Алкор-Био"(Россия, Санкт-Петербург), шейкера БиоРад и спектрофотометра БиоРад;

■ обследование на хроническую урогенитапьную инфекцию для исключения ее воздействия на течение беременности и роды - методом полимеразной цепной реакции выполнено в лабораторном центре Института цитологии РАН.

Всем пациенткам проводилось ультразвуковое исследование ЩЖ и скри-нинговое обследование на сроках беременности -12-14 недель, 22-24 недели и 3234 недели (УЗ-аппарат Siemens Sonolini G-40). Особое внимание уделялось исследованию головного мозга плода, т.к. наиболее часто при патологии ЩЖ формируются ВПР головного мозга. Пренатальная диагностика нарушений развития плода осуществлялась на базе медико-генетической консультации ГУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», там же проводилось обследование всех новорожденных на врожденный гипотиреоз.

Для описания количественных переменных, эмпирический закон распределения которых не противоречил теоретическому закону нормального (Гауссово) распределения, использованы средние арифметическое значение и стандартное отклонение (СКО) - Хср ± а. Для описания прочих количественных переменных средняя тенденция оценена медианой, а особенности закона распределения уточнены границами интерквартильного размаха - Me[Q25%, С?75%] - процентили 25% и 75%. При статистической обработке данных наличие или отсутствие различий в показателях устанавливалось дифференцированно в основной группе, в группе сравнения и в контрольной группе. Достоверность различных показателей анализировалась с

помощью критерия знаков, парного Т-критерия Вилкоксона, парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Достоверность различия определяли с доверительным интервалом более 95% (р - для t-критерия и р - для Т-критерия). Статистический анализ данных осуществлялся с использованием пакета программ «Statistica 6.0» (фирмы StatSoft, Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ репродуктивных потерь у женщин с аутоиммунным тиреоидитом показал, что наибольшее число неблагоприятных исходов беременности (129 случаев; 80,1%) произошло до 15 недель гестации; на сроке 16-27 недель геста-ции отмечено 22 (13,7%) неблагоприятных исхода, а позже 28 недель - 10 (6,2%). Установлено, что среди причин самопроизвольного прерывания беременности в I триместре гестации одно из ведущих мест принадлежит эндокринной патологии. На это указывает отягощенность анамнеза по заболеваниям ЩЖ у 16,7% женщин этой подгруппы при отсутствии подобной отягощенности в двух других подгруппах. В подгруппе до 15 недель гестации чаще отмечалось отклонение веса от нормальных значений, как в сторону дефицита, так и в сторону избытка.

У 49 женщин (30,4%) группы сравнения в анамнезе были неблагоприятные исходы беременностей (70 эпизодов). Таким образом, на момент обследования число случаев репродуктивных потерь в группе составило 231 эпизод (57,3%) от общего числа беременностей (403). Варианты репродуктивных потерь в исследуемой группе в зависимости от срока гестации представлены в табл. 1.

Таблица 1

Репродуктивные потери в группе сравнения на разных сроках гестации

Показатель Срок прерывания беременности Всего

до 15 нед. (1) 16-27 нед. (2) 28-37 нед. (3)

абс. Г % абс. п % абс. % абс. %

Замершая (неразвивающаяся) беременность 69 53,5* 2 9,1 * 0 0,0 71 44,1

Самопроизвольный аборт 43 33,3* 16 72,8* 1 ю,о* 60 37,3

Внематочная беременность 16 12,4 0 0,0 0 0,0 16 9,9

Антенатальная гибель плода 3 13,6* 6 60,0* 9 5,6

ВПР плода 1 0,8* I 4,5 3 30,0* 5 3,1

Примечание. * р < 0,05 (t-тест Стьюдента).

Из таб. 1 следует, что наиболее часто прекращение развития эмбриона/плода происходило по типу неразвивающейся беременности и самопроизвольного аборта до 15 недель гестации. Среднее значение объема ЩЖ в группе репродуктивных потерь (20,9+0,5 мл) незначительно превышало нормальный объем, при этом у всех пациенток группы было зафиксировано снижение эхо-

генности ткани железы (косвенный признак АИТ). Исследование функции ЩЖ проводилось сразу после прерывания беременности.

На рис.1 обращает на себя внимание высокое среднее значение ТТГ (2,1± 0,2 мМЕ/л) в подгруппе с прерыванием беременности до 15 недель. Однако, именно в этот период гестации, учитывая стимулирующие щитовидную железу факторы, уровень ТТГ должен был снижаться до нижней границы нормы. При анализе рис. 2 показательно, что наиболее низкое среднее значение свободного тироксина наблюдалось у женщин в сроки прерывания беременности от 16 до 27 недель, что свидетельствует о неблагоприятном влиянии гипотироксинемии на исход беременности.

Среднее значение АТ-ТПО (рис.3) у женщин, с репродуктивными потерями на разных сроках беременности составило 66,6±13,9 мЕд/л. Наиболее высокие его уровни (77,5 ±17,1 мЕд/л) определены у пациенток в подгруппе с прерыванием беременности до 15 недель.

ТТГ (мМЕ/л)

Верхняя граница нормы

до 15 кед. 16-27 ад. 28-37 нед.

ГГ4 (пмоль/л)

Рис. I. Уровни ТТГ (мМЕ/л) у пациенток группы сравнения

Рис. 2. Уровни (пмоль/л) у пациенток группы сравнения

АТ-ТПО (мЕд/л)

Рис. 3. Уровни АТ-ТПО (мЕд/л) у пациенток группы сравнения Тиреоидный статус в подгруппах имел характерные отличия у женщин

с репродуктивными потерями на различных сроках прерывания беременности. В подгруппе до 15 недель при высоконормальном значении ТТГ и низконормальном {Т4 были определены наиболее высокие показатели титра АТ-ТПО. В подгруппах с более поздними сроками прерывания беременности при самых низких средних значениях всех оцениваемых показателей, на неблагоприятный исход беременности повлияла только гипотироксинемия.

Анализ данных тиреоидного статуса с разными вариантами самопроизвольного прерывания беременности представлен в табл. 2. Для замершей (неразвивающейся) беременности характерно сочетание высоконормального значения ТТГ и низконормального Л^ при высоких значениях титра АТ-ТПО. При самопроизвольном аборте достоверных различий в уровнях ТТГ и П^ не выявлено, но среднее значение антител к пероксидазе тироцитов оказалось значительно ниже, чем при замершей беременности.

Таблица 2

Тиреоидный статус у женщин с различными типами репродуктивных потерь

Показатель Значение** в норме (1) выше нормы (2) ниже нормы (3) Всего

абс.| %* абс. 1 % * абс. 1 %* абс. 1 %

ТТГ (норма для I триместра: 0,2-2,5, для Н-Ш триместров: 0.3-3.0 мМЕ/л1

Замершая беременность 2,1 ±0,4 49 69,0 22 31,0 0 0,0 71 100,0

Самопроизвольный аборт 2,0+0,2 35 583 25 41,7 0 0,0 60 100,0

Внематочная беременность 1,9±0,4 10 62,5 6 37,5 0 0,0 16 100,0

Антенатальная гибель плода 1,4±0,3 7 77,8 1 11,1 1 11,1 9 100,0

(норма: 10,2-23,0 пмоль/л)

Замершая беременность 13,5±0,4 67 94,4 1 1,4 3 4,2 71 100,0

Самопроизвольный аборт 12,4±0,4 50 83,3 0 0,0 10 16,7 60 100,0

Внематочная беременность 13,9±1,2 9 56,3 1 6,3 6 37,5 16 100,0

Антенатальная гибель плода 11,8+1,3 5 55,6 0 0,0 4 44,4 9 100,0

АТ-ТПО (норма: 0-30 мЕд/л)

Замершая беременность 91,4+27,6 (11,2 [2,543,0])*** 50 70,4 21 29,6 71 100,0

Самопроизвольный аборт 37,5±8,5 (18,1 [0,946,01)*** 38 63,3 22 36,7 60 100,0

Внематочная беременность 103,0+55,9 (21,0 [5,344,2])*** 10 62,5 6 37,5 16 100,0

Антенатальная гибель плода 22,4+7,0 (21,6 [2,239,0])*** 6 66,7 з ■ 33,3 9 100,0

Примечание: * р < 0,05 ((-тест Стьюдента); ** - описание с использованием Хср ±<т; *** - описание с использованием медиан показателя МеГО25%, 075%]-процентили 25% и 75%.

Тиреоидный статус у женщин с внематочной беременностью имел следующие особенности: титр АТ-ТПО был самым высоким среди других типов прекращения развития беременности; наблюдалась высокая частота манифестного гипотиреоза и гипотироксинемии. У женщин с антенатальной гибелью плода характерными оказались самые низкие средние значения всех оцениваемых показателей. На неблагоприятный исход беременности повлияла гипотироксинемия. Таким образом, прогностически неблагоприятным для дальнейшего развития беременности в первом триместре следует считать тиреоидный статус: ТТГ > 2,0 мМЕ/л, ГГ4 < 13,0 пмоль/л и повышение титра АТ-ТПО более 30 мЕд/л.

В ходе исследования была проведена сравнительная оценка тиреоидного статуса женщин с репродуктивными потерями до 15 недель гестации (129 человек из группы сравнения), которые были впервые обследованы только после прекращения развития эмбриона/плода и беременных основной группы (66 человек), обследование которых проведено при первом посещении врача на сроке 8-9 недель. Сравниваемые группы были статистически однородны по возрасту и соматической патологии.

На наследственную отягощенность по заболеваниям ЩЖ в основной группе указали 16,7% женщин, а в подгруппе сравнения - 16,3%. На долю гормонально-ассоциируемых заболеваний репродуктивной системы в основной группе приходилось 42,4%, а в подгруппе с репродуктивными потерями -38,0%.

Анализируя менструальную функцию как качественный показатель функциональной активности репродуктивной системы, нами выявленно, что отклонения от нормы более часто встречаются в подгруппе женщин с репродуктивными потерями.

Таблица 3

Исходы предыдущих беременностей_

Показатель Основная группа Группа с равнения

абс. % * абс. % *

Общее число беременностей 110 311

Общее число репродуктивных потерь 41 37,3 185 59,4

Самопроизвольный аборт (всего случаев) 22 20,0 77 24,7

- до 15 недель 21 19,1 77 24,7

- от 16 до 27 недель 1 0,9 0 0,0

Замершая беременность 15 13,6 83 26,6

Антенатальная гибель плода 1 0,9 1 0,32

Перинатальная гибель новорожденного 1 0,9 0 0,0

Внематочная беременность 2 1,8 23 7,4

Общее число произведенных абортов 42 38,2 62 19,9

Общее число родов 27 64

Примечание: * - относительно общего числа беременностей.

Из табл. 3 видно, что общее число анамнестических репродуктивных по-

терь в группе сравнения в 1,6 раза превышало этот показатель в основной группе. Наиболее часто прерывание беременности происходило по типу замершей беременности и самопроизвольного аборта (рис.4). Доля случаев внематочной беременности составила 7,4% (расчет этого показателя производится относительно общего числа беременностей в группе), что превысило среднепопуляционную частоту в 5,7 раза. Частота преждевременных родов в основной группе составила 11,1%, а в группе сравнения 7,8%.

На основании сравнительного анализа исходного тиреоидного статуса у беременных женщин с АИТ и у пациенток с неблагоприятными исходами беременности сделан вывод о том, что средние значения ТТГ в исследуемых группах были практически одинаковы (рис. 5). При этом свободный тироксин в обеих группах находился на низком уровне нормальных значений (рис.6).

Основная группа

% 5% 2%

м

т

ш Самопроизвольный аборт (54%)

& Замершая беременность (37%)

й Антенэ' плодэ (2%)

' Внематочная беременность (5%)

8 Перинатальна» гибель новорожденного (2%)

Группа сравнения

|И1»%

а Самопроизвольный аборт (42%) Замершая

беременность (45%) ® Антенатальная гибель плода (1%) Внематочная беременность (12%)

Рис.4. Структура анамнестических репродуктивных потерь в основной группе и группе сравнения

Рис. 5. Уровни ТТГ (мМЕ/л) Рис.6. Уровни Г Т4 (пмоль/л)

у пациенток исследуемых групп у пациенток йсследуемых групп

Достоверных различий по среднему значению АТ-ТПО в сравниваемых

П"4 (пмоль/л)

12,4 '^шшш ГI

г!'

ТТГ (мМЕ/л)

группах не выявлено: в основной группе - 82,3±15,5 мЕд/л, а в подгруппе сравнения - 77,5+17,1 мЕд/л (рис.7). Эти показатели превышают верхнюю границу нормы в 2-3 раза.

Среднее значение объема ЩЖ в основной группе составляло 18,5+0,5 мл, что достоверно (р <0,001) меньше, чем в подгруппе с репродуктивными потерями до 15 недель гестации (20,6+0,5 мл). Увеличение объема ЩЖ (свыше 18 мл) выявлено у 39 (59,1%) женщин основной группы, что достоверно (р <0,001) меньше, чем у подгруппы с репродуктивными потерями до 15 недель - 117 пациенток (90,7%). В основной группе нормальный объем ЩЖ диагностирован у 27 (40,9%) женщин, что достоверно (р <0,001) больше аналогичного показателя в подгруппе сравнения - 12 (9,3%). Таким образом, по тиреоидному статусу и эхографическим характеристикам ЩЖ сравниваемые группы идентичны.

АТ-ТПО (мЕд/л)

основная срзанения

Рис. 7. Уровни АТ-ТПО (мЕд/л) у женщин исследуемых групп

Исходы беременностей в основной группе женщин, получавших заместительную гормонотерапию ¿-тироксином, были следующими: срочные роды произошли у 62 (94,0%), преждевременные - у 3 (4,5%) и у одной женщины (1,5%) - роды были запоздалыми. Частота преждевременных родов в данной группе снизилась до 4,5%, что в 2,5 раза меньше по сравнению с аналогичным показателем по исходам предыдущих беременностей.

В подгруппе с самопроизвольным прерыванием до 15 недель гестации на долю замершей беременности пришлось 69 (53,5%) случаев, самопроизвольный аборт произошел у 43 (33,3%) женщин, прооперировано по поводу внематочной беременности - 16 (12,4%) и один случай (0,8%) - ВПР плода, выявленный на 12-ой неделе беременности (рис.8).

* Замершая беременность (53,5%)

в Самопроизвольный аборт {33,3%)

я Внематочная беременность (12,4%)

Я вПР плода (0,8%)

Рисунок 8. Исходы беременностей в подгруппе с самопроизвольным прерыванием до 15 недель гестации

На следующем этапе исследования был проведен сравнительный анализ течения и исходов беременности у женщин с аутоиммунным тиреоидитом на фоне терапии ¿-тироксином и у женщин с нормальной функцией щитовидной железы. Сравниваемые группы были однородны по возрасту. Соматическая патология, отягощенность по заболеваниям ЩЖ и гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы достоверно чаще встречались у женщин основной группы. У женщин основной группы оказался выше удельный вес преждевременных родов и неудачных исходов предыдущих беременностей. Репродуктивные потери в основной группе составили 37,3% , а в контрольной -2,2%. Это значит, в группе женщин с АИТ каждая третья беременность имела неблагоприятный исход, а у женщин, не имеющих заболеваний ЩЖ - только каждая сорок пятая.

Учитывая тот факт, что до 15 недель беременности развитие эмбриона/плода зависит только от тиреоидных гормонов матери, очень важно было провести обследование на самых ранних сроках гестации. Но срок первого обращения к врачу зависел только от пациентки, поэтому нам удалось провести полное обследование у женщин основной группы в среднем на 8-9 неделе гестации, а в группе контроля - на 9 неделе. Повторная оценка тиреоидного статуса производилась с 8-недельным интервалом и служила ориентиром в оценке адекватности заместительной терапии ¿-тироксином в основной группе женщин и для динамической оценки функциональной активности ЩЖ в группе контроля.

Анализ показателей массы тела свидетельствовал о том, что у женщин основной группы, по причине функциональной недостаточности ЩЖ, исходные показатели ИМТ были более высокими, по сравнению с женщинами контрольной группы. Но на фоне заместительной терапии ¿-тироксином достоверной разницы в изменении ИМТ в обеих группах не наблюдалось.

Уровень ТТГ по триместрам беременности

Таблица 4

Показатель Основная Контрольная

абс. | % абс. | %

Среднее значение ТТГ при постановке на учет (М ± ш), мМЕ/л 2,0 ± 0,17 ** 0,9 + 0,09 **

Число пациенток, у которых ТТГ: - в норме - выше нормы - ниже нормы Итого 38 28 0 66 57,6* 42,4 * 0,0* 100,0 43 0 10 53 81,1 0,0 18,9 100 0

Среднее значение ТТГ во 2-ом триместре (М ± т), мМЕ/л 1,1 ±0,08** 1.1 ± 0,09 **

Число пациенток, у которых ТТГ: - в норме - выше нормы - ниже нормы Итого 62 0 4 66 93,9 0,0 6,1 100,0 50 0 3 53 94,3 0,0 5,7 100,0

Среднее значение ТТГ в 3-ем триместре (М ± ш), мМЕ/л 0,9 ± 0,06 ** 1,3 ± 0,1 **

Число пациенток, у которых ТТГ: - в норме - выше нормы - ниже нормы Итого )имечанир- * п < (1 ПЧ г»_т¿4-, .«„-.„„ч. ** 62 0 4 66 93,9 0,0 6,1 100,0 52 0 1 53 98,1 0,0 1,9 100,0

При анализе табл. 4 обращает внимание, что среднее значение ТТГ у женщин основной группы при первом обращении к врачу было существенно выше, чем в контрольной группе. Однако, более низкое значение ТТГ является более благоприятным и отражает адекватный ответ ЩЖ на стимулирующие факторы на ранних сроках гестации. Во II и III триместре беременности средние значения ТТГ в обеих группах выровнялись.

У женщин контрольной группы отмечено высокое среднее значение 1Т4 что в рамках физиологического течения беременности является необходимым фактором обеспечения возрастающих потребностей организма беременной женщины в тиреоидных гормонах (табл. 5). Значительно более низкое среднее значение этого показателя в основной группе свидетельствует, в сочетании с повышенным уровнем ТТГ, о высокой степени функционального напряжения ЩЖ матери.

Таблица 5

Уровни fT4 по триместрам беременности

Основная Контрольная

Показатель абс. | %* абс. | %*

Среднее значение Л1,, при постановке на учет 12,4 + 0,3 ** 18,3 ±0,3**

(М + ш), пмоль/л

Число пациенток, у которых Л"4: - в норме - выше нормы - ниже нормы Итого 60 0 6 66 90,8 0,0 9,2 100,0 52 1 0 53 98,1 1,9 0,0 100,0

Среднее значение П"4 во 2-ом триместре (М + 14,4 + 0,4 ** 17,1 + 0,2**

т), пмоль/л

Число пациенток, у которых ЛУ. - в норме - выше нормы - ниже нормы Итого 61 1 4 66 92,4 1,5 6,1 100,0 53 0 0 53 100,0 0,0 0,0 100,0

Среднее значение ГГ4 в 3-ем триместре (М ± 15,7+0,3 ** 16,4 ±0,2**

ш), пмоль/л

Число пациенток, у которых П"4: - в норме - выше нормы - ниже нормы 64 0 2 97,0 0,0 3,0 53 0 0 100,0 0,0 0,0

Итого 66 100,0 53 100,0

Примечание: * р < 0,05 (t-тест Стьюдента); ** - описание с использованием Хср ±сх.

У женщин основной группы среднее значение титра АТ-ТПО было выше, чем в контрольной группе в 8 раз (табл. 6).

Таблица 6

Уровни АТ-ТПО в первом триместре беременности

Среднее значение АТ-ТПО при постановке на учет(М ± ш), мЕд/л

Показатель

Число падиенток, у которых АТ-ТПО:

- в норме

- выше нормы (30-100 МЕ/л)

- значительно выше нормы (>100) Итого

Основная

абс.

%

83,2+15,5 **

0 48 18 66

0,0* 72,7* 27,3* 100,0

Контрольная

абс.

%

10,5 + 1,2**

53 0 о

53

100,0 0,0 0,0 100,0

Примечание: * р < 0,05 (t-тест Стьюдента); ** - описание с использованием Хср ±о.

При первичном УЗИ ЩЖ у женщин основной группы отмечалось достоверно более высокое среднее значение объема ЩЖ, чем в контроле: 18,5+0,5 мл и 14,5+0,5 мл соответственно. Объем ЩЖ у женщин основной группы за время наблюдения увеличился в среднем на 2,9 мл, а у женщин контрольной группы - на 3,6 мл. Во время физиологически протекающей беременности в зоне умеренного йодного дефицита происходит увеличение объема органа, но клинически значимым увеличением считается изменение объема не менее, чем на 5 мл, что не наблюдалось ни в одном случае.

Был проведен сравнительный анализ течения беременности у женщин с АИТ на фоне терапии ¿-тироксином (основная группа) и без заболеваний ЩЖ (контрольная группа) (рис. 9 и 10).

беременности

__________1%»;.

Патологи- Гестаци-

ческая Отеки Гестоз ониый Угроза

прибавка пиело- прерывания

веса нефрит

Рис. 9. Осложнения первой половины Рис. 10. Осложнения второй половины бере-беременности менности

Примечание: * - различия с показателем в группе сравнения достоверны (р < 0,05).

Частота возникновения токсикоза первой половины беременности в основной группе достоверно выше аналогичного показателя в контрольной: 9 (13,6%) и 3 (5,7%) случая соответственно. По сравнению с первой половиной беременности у женщин основной группы частота угрозы прерывания беременности во второй половине уменьшилась в 5 раз.

Следует отметить, что в основной группе беременных женщин из сопутствующих заболеваний достоверно чаще, чем в контрольной, встречались метаболические нарушения, заболевания ССС, миома матки и заболевания опорно-двигательного аппарата (рис. 11). У женщин основной группы была достоверно выше частота оперативного родоразрешения: операция кесарева сечения произведена 23 (34,8%) женщинам, тогда как в контрольной группе - только 5 (9,4%). Высокий удельный вес оперативного родоразрешения в основной группе связан с сопутствующими соматическими заболеваниями, высоким риском перинатальной и акушерской патологии, наличием в анамнезе репродуктивных потерь и высокой частотой бесплодия (13,6%) у обследованных женщин. По

частоте дискоординации родовой деятельности, слабости потуг, раннего послеродового гипотонического кровотечения достоверных значимых различий в группах не выявлено.

15

10

Я Основная Контрольная 13,6%*

______ , „ - Заболевания

Метаболи- опорге). 3а6олевания

матки ческие ^СС

нарушения йога аппарата

Рисунок 11. Сопутствующие заболевания Примечание: * - различия с показателем в группе сравнения достоверны (р < 0,05).

В основной группе 47 новорожденных (71,2%) имели оценку по шкале Апгар 8-9 баллов, в контрольной группе - 42 (79,2%). Оценку 7-8 баллов получили 19 (28,8%) и 8 (15,2%) новорожденных соответственно. Разница по этому показателю может быть связана с тем, что в основной группе чаще производилась операция кесарево сечение. В контрольной группе трое новорожденных(5,6%) имели оценку 6-7 баллов, что было следствием применения выходных акушерских щипцов и вакуум-экстрактора Средний вес новорожденных в основной группе был равен 3410,9±67,4 грамм, а в контрольной 3464,0±63,7 грамм.

По результатам данного исследования были определены группы риска развития гипотиреоза при беременности у женщин:

® с нарушениями функции ЩЖ, послеродовым тиреоидитом и операциями на ЩЖ, облучением головы и шеи в анамнезе; с отягощенной наследственностью по заболеваниям эндокринной системы и семейным анамнезом заболеваний ЩЖ; с зобом; с антителами к ЩЖ; с симптомами или клиническими проявлениями тиреотоксикоза и гипотиреоза; с сахарным диабетом 1 типа;

• с репродуктивными потерями в анамнезе (самопроизвольный аборт, замершая беременность, антенатальная гибель плода, внематочная беременность);

• с гормонально-ассоциированными заболеваниями репродуктивной системы (бесплодием, НМЦ, миомой матки и др.); в возрасте старше 30 лет;

• с высоким риском метаболических нарушений: ИМТ> 40 кг/м2, а также со

значительным изменением массы тела в сторону увеличения или уменьшения в течение 2-3 лет до беременности;

• с угрозой прерывания, особенно в первом триместре беременности; с ВПР плода при предыдущих беременностях;

• с многоплодной беременностью; после вспомогательных репродуктивных технологий;

• имеющих детей с задержкой нервно-психического развития; с депрессией в послеродовом периоде при предыдущих беременностях;

• проживающих в регионе с умеренным или значительным дефицитом йода.

Показанием для первичного обследования тиреоидного статуса у беременной женщины во II и Ш триместрах беременности могут явиться (кроме описанных выше факторов риска) патологическая прибавка массы тела, отеки различной степени выраженности, гестоз, ВСД по гипертоническому типу, анемия, а также синдром задержки развития плода. Объем обследования вышеперечисленных категорий пациентов должен включать определение тиреоидного статуса (ТТГ, ГГА, АТ-ТПО) и проведение УЗИ ЩЖ на прегравидарном этапе и/или при установлении факта беременности. Диагностические критерии, при выявлении сочетания которых беременной женщине целесообразно назначение превентивной заместительной терапии ¿-тироксином, легли в основу предлагаемых в диссертации практических рекомендаций.

ВЫВОДЫ

1. Аутоиммунный тиреоидит и связанный с ним манифестный или субклинический гипотиреоз оказывают выраженное негативное воздействие на течение и исход беременности. Так, у обследованных беременных женщин, страдающих аутоиммунным тиреоидитом, анамнестические репродуктивные потери при отсутствии коррекции функциональных нарушений щитовидной железы составили 57,3% беременностей, а у женщин с нормальной функцией щитовидной железы - лишь 2,2%.

2. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом репродуктивные потери возникают преимущественно до 15 недель беременности (80,1% случаев самопроизвольного прерывания). Наиболее часто прерывание беременности происходит по типу замершей (неразвивающейся) беременности (53,5% от общего числа неблагоприятных исходов).

3. Снижены референтные значения ТТГ при аутоиммунном тиреоидите и клинически доказана необходимость учета уровня ГГ4 при решении вопроса о назначении заместительной терапии ¿-тироксином. В I триместре прогностически неблагоприятным для дальнейшего развития беременности следует считать уровни: ТТГ>2,0 мМЕ/л, ГГ4<13,0 пмоль/л, повышение титра АТ-ТПО более 30 мЕд/л. Прогностически благоприятным для течения беремен-

ности и родов является тиреоидный статус до 15 недель: ТТГ - 0,90±0,09 мМЕ/л и {Т4 - 18,3±0,3 пмоль/л. Во II и III триместрах беременности оптимальны значения в середине референтных интервалов ТТГ - 1,30±0,09 мМЕ/л, ГГ4 - 16,4±0,2 пмоль/л.

4. Заболевания щитовидной железы, связанные со снижением ее функциональной активности, являются фактором риска развития внематочной беременности. Частота внематочной беременности у женщин с заболеваниями щитовидной железы в группе репродуктивных потерь до 15 недель составила 7,4%, что значительно выше средне-популяционного показателя (1,2-1,4%).

5. Своевременное назначение заместительной терапии ¿-тироксином беременным с аутоиммунным тиреоидитом приводит к значительному (в 5 раз) снижению частоты угрозы прерывания беременности и других ее осложнений.

6. Определены группы риска и разработана тактика лечения на прегравидарном этапе и ранних сроках беременности с целью профилактики репродуктивных нарушений у женщин с аутоиммунным тиреоидитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. К группе беременных с высоким риском развития гипотиреоза следует относить женщин с невынашиванием, внематочной беременностью и другими репродуктивными потерями, с отягощенной наследственностью по заболеваниям щитовидной железы, а также проживающих в регионе с умеренным или значительным дефицитом йода.

2. Объём диагностики дисфункции щитовидной железы у женщин групп риска, предложенных в данной работе, должен включать определение тиреоидного статуса (ТТГ, fT4, АТ-ТПО) и УЗИ щитовидной железы на прегравидарном этапе и/или при диагностике беременности и ее ведении.

3. В программе прегравидарной подготовки женщин при показателях: ТТГ>2,5 мМЕ/л, fT4<l 3,0 пмоль/л, АТ-ТГ10>30 мЕд/л необходимо назначить заместительную терапию L-тироксином в дозе (1,6-1,9) мкг/кг веса. Контроль показателей тиреоидного статуса на этапе планирования беременности необходимо проводить не реже 1 раза в 8 недель.

4. Коррекцию функции щитовидной железы L-тироксином в I триместре беременности следует начинать при следующих показателях: ТТГ>2,0 мМЕ/л.; fT4<13,0 пмоль/л.; АТ-ТГ10>30 мЕд/л.

5. При аутоиммунном тиреоидите во II и III триместрах беременности L-тироксин необходимо назначать в следующих случаях: 1) ТТГ>3,0 мМЕ/л; 2) ТТГ от 2,0 до 3,0 мМЕ/л, fT4<3,0 пмоль/л и АТ-ТПО>30 мЕд/л.

6. Контроль показателей тиреоидного статуса у беременных, получающих L-тироксин, в I триместре необходимо проводить не реже 1 раза в 4 недели, во II и III триместрах - 1 раз в 8 недель (на сроках 20-24 и 28-32 недели).

7. В послеоперационном периоде у женщин с внематочной беременностью следует провести обследование функциональной активности щитовидной

железы с целью исключения влияния аутоиммунного тиреоидита на ее возникновение. В случае подтверждения этого факта и/или при планировании следующей беременности провести коррекцию нарушений функции щитовидной железы ¿-тироксином.

8. При выявлении во II триместре беременности начальных эхографических признаков гидроцефалии плода (расширение заднего рога бокового желудочка мозга плода или/и расширение большой цистерны) показано срочное определение уровней ТТГ, АТ-ТПО и Щ и, при необходимости, коррекция дисфункции щитовидной железы ¿-тироксином.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Татарова H.A., Мнрзабалаева А.К., Петрова C.B. Особенности течения и профилактика кандидозного вульвовагинита у женщин репродуктивного возраста, использующих комбинированную гормональную контрацепцию //Проблемы репродукции 2009 №5 С. 66-69.

2. Атласов В.О., Маградзе Р.Н., Петрова C.B. Комплекс мероприятий по профилактике невынашивания беременности в супружеской паре //Проблемы городского здравоохранения. Вып.15. СПб.,2010. С. 329-332.

3. Петрова C.B., Танчук Е.В., Сохадзе Х.С., Каспрюк Ф.А. Особенности течения индуцированной беременности у женщин с различными формами бесплодия //Актуальные проблемы медицины и биологии: Материалы научно-практической конференции. СПб.: СПбГМА им. И.И.Мечникова, 2010. С. 361-362.

4. Татарова H.A., Петрова C.B., Сохадзе Х.С. Роль условно-патогенной микрофлоры в развитии преждевременных родов и поздних абортов // Медицинский вестник Юга России. 2011. №2. С. 106-108.

5. Татарова H.A., Петрова C.B., Сохадзе Х.С. Профилактика репродуктивных потерь у женщин с дисфункцией щитовидной железы. //Бюллетень ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова: Материалы 6 Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный». СПб., 2011. С. 116.

6. Татарова H.A., Петрова C.B. Профилактика репродуктивных потерь у женщин с дисфункцией щитовидной железы. //Профилактическая медицина -2011: Материалы 1 конференции. СПб.: СЗГМУ им. И.И.Мечникова, 2011. С. 301-302.

7. Татарова H.A., Петрова C.B. Заболевания щитовидной железы как фактор риска внематочной беременности //Профилактическая медицина - 2011: Материалы 1 конференции. СПб.: СЗГМУ им. И.И.Мечникова, 2011. С.303-304.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1Т4 - свободный тироксин

¿-тироксин - левотироксин

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АТ-ТПО - антитела к пероксидазе тироцитов

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ВПР - врожденный порок развития

ВСД - вегето-сосудистая дистония

ИМТ - индекс массы тела

НМД - нарушение менструального цикла

ТВП - трансворотниковое пространство

ТТГ - тиреотропный гормон

т4 - тироксин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЩЖ - щитовидная железа

Подписано в печать25.01.12

Обьем 1 п.л. . Тираж 100 экз.

Формат 60x84/16 Заказ № 75

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.