Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Беременность при комбинированной эндокринной патологии

На правах рукописи

003485524

Перевозкина Ольга Владимировна

БЕРЕМЕННОСТЬ ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ЭНДОКРИННОЙ ПАТОЛОГИИ (САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И АУТОИММУННОМ ТИРЕОИДИТЕ)

14.00.01. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕК 2003

Волгоград - 2009

003485524

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Зильбер Марина Юрьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинский наук, профессор

Заслуженный врач РФ Башмакова Надежда Васильевна

доктор медицинский наук, профессор Жаркин Николай Александрович

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии министерства здравоохранения России

Защита диссертации состоится «_»_2009 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВолГМУ Росздрава

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор

Селихова Марина Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным Государственного регистра сахарного диабета Российской Федерации распространенность СД 1 типа среди женщин репродуктивного возраста составляет 2%. В 1% беременностей диабет существует исходно, а в 4,5% случаев возникает в гестационном варианте.

К тому же, в 5% под видом ГСД происходит манифестация СД (Савельева Г.М., Серов ВЛ, Сухих Г.Т., 2009). American Diabetes Association отмечает, что за 2008 год в мире, в зависимости от изучаемой популяции и применяемых методов диагностики до 14% всех беременностей осложнены каким-либо сахарным диабетом (Diabetes Саге, 2008, Савельева Г.М., Серов В.Н., Сухих Г.Т, 2009).

Вместе с тем, в популяции, на сегодняшний день, имеется достаточно высокий уровень больных, имеющих несколько эндокринных заболеваний (Дедов НИ, Балаболкин МЛ, Марова ЕМ., 2000, Aaltonen J., Horelli-Kuitunen N, Fan JE, 1997). В частности, наиболее часто встречается сочетание сахарного диабета 1 типа и аутоиммунного тиреоидита (Мартынова М.И., Смирнов ВВ., Сапелкина JI.B., Родионова Е.М, Пилклик В.Ф., 2000, Бронштейн М.И, Старкова Н.Т, 1996). Аутоиммунным тиреоидитом страдают 3-4% населения земного шара (Герасимов Г.А., Петунина Н.А., 1993). Частота встречаемости гипотиреоза при сахарном диабете 1 типа составляет 2% (Мартынова ММ., Смирнов ВВ., Сапелкина JIB, 2000). Антитела к тиреоидному глобулину и к тиреоидной пероксидазе обнаруживают практически у 40% больных сахарным диабетом 1 типа, что значительно выше, чем у здоровых - 5-14% (Балаболкин ММ, Клебанова ЕМ., Креминская ВМ, 2005, Kordonouri О, Klinghammer A, Lang ЕВ, 2002).

Комбинацию нескольких эндокринных заболеваний обуславливает аутоиммунный генез развития, о чем свидетельствует лимфоидная инфильтрация островков Лангерганса у больных, наличие аутоантител к инсулину, тиреоидной пероксидазе, лимфоцитарный характер изменений в щитовидной железе, как следствие аутоиммунного тиреоидита с выходом в гипотиреоз (Арбатская HJO, Демидова ИJO, 2003, Балаболкин ММ, Клебанова ЕМ, Креминская В.М, 2005).

Беременность как при сахарном диабете, так и при аутоиммунном тиреоидите несет в себе риск для здоровья матери и ребенка (Евсюкова ИМ, Кошелсва НГ, 2009, Мельниченко ГА, Фадеев ВВ, Дедов ИМ, 2003, Зильбер М.Ю., 2004). Наиболее частыми осложнениями беременности при сахарном диабете являются самопроизвольные аборты, внутриутробные пороки развития плода, чрезмерная рвота, гестоз, многоводие, воспалительные заболевания мочевыводящих путей, преждевременные роды. Они обусловлены уже имеющимися сосудистыми осложнениями у матери, зависят от формы заболевания и степени компенсации нарушений углеводного обмена (Евсюкова ИМ, Кошелева НГ, 2009, Федорова М.В, Краснопольский ВМ, Петрухин ВА, 2001). Между тем, беременность в условиях неадекватной заместительной терапии при аутоиммунном тиреоидите может

формами плацентарной недостаточности, отставанием физического и психического развития будущего ребёнка (Фадеев ВВ., Лесникова С.В., 2003, Мурашко Л .Е., Мельниченко ГА., 2002).

Исследования последних лет, позволяют судить о значительной изученности сахарного диабета и аутоиммунного тиреоидита в отдельности. Данные об одновременном влиянии этих патологий на беременность, роды, состояние плода и новорожденного нами найдены незначительные, разрозненные (Сентюрина Л.Б., 2001).

Ведение беременных с комбинированной эндокринной патологией и их новорожденных требует научного подхода, что определяет цель и задачи исследования.

Цель исследования: Прогнозирование и профилактика гестационных и ранних неонатальных осложнений при комбинированном влиянии сахарного диабета и аутоиммунного тиреоидита.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения беременности и родов у женщин с комбинированной эндокринной патологией.

2. Проанализировать особенности раннего неонатального периода у новорожденных от матерей с комбинированной эндокринной патологией.

3. Сравнить тяжесть осложнений и исходов беременности у женщин с сочетанием аутоиммунного тиреоидита с разными видами диабета: СД 1 типа и ГСД.

4. Выделить факторы риска развития гестационных и ранних неонатальных осложнений при комбинированной эндокринной патологии.

5. Предложить оптимизированный алгоритм ведения беременности, осложненной комбинированной эндокринной патологией.

Научная новизна. Работа является обобщающим исследованием, посвященным комплексной оценке течения беременности, родов, состояния плода и новорожденного у женщин с комбинированной эндокринной патологией (СД и АИТ). В ходе проведенного проспективного исследования определена частота осложнений беременности и раннего неонатального периода при комбинированной эндокринной патологии. Выявлены различия в течение беременности и состоянии новорожденных в зависимости от варианта сочетания (СД 1 типа и АИТ, ГСД и АИТ). В ходе работы выявлены факторы риска развития осложнений гестации и раннего неонатального периода при комбинированной эндокринной патологии.

Практическая значимость. Предложен алгоритм ведения беременности, осложненной СД и АИТ, в основе которого лежит ранняя диагностика комбинированной эндокринной патологии и своевременное назначение заместительной гормональной терапии, а также профилактика и лечение осложнений гестации. Внедрение оптимизированного алгоритма в практическую деятельность позволяет снизить частоту угрожающего выкидыша в 1,5 раза, развитие СДР у новорожденных в 1,5 раза и церебральной ишемии II и III степени у новорожденных в 2 раза.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Развитие осложнений беременности при комбинированной эндокринной патологии определяется компенсацией преимущественно сахарного диабета, частотой и тяжестью сопутствующей экстрагенитальной патологии. Влияние аутоиммунного тиреоидита на беременность автономно, реализуется преимущественно при манифестном гипотиреозе в критические периоды гесгации.

2. Состояние новорожденных и ранняя адаптация зависят от стабилизации гликемического профиля и тиреоидного гомеостаза, коррелируют со сроками снижения потребности в инсулине и тяжестью гестационных осложнений у данной категории беременных.

3. Оптимизированный алгоритм ведения беременных с комбинированной эндокринной патологией (сахарным диабетом и аутоиммунным тиреоидитом) позволит снизить осложнения гестации, профилактировать тяжелые перинатальные исходы, улучшить перинатальную адаптацию новорожденных.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам организации амбулаторного и диспансерного наблюдения за беременными женщинами с комбинированной эндокринной патологией внедрены в клиническую практику акушерско - гинекологической службы ЦГКБ №24, отдела охраны репродуктивного здоровья «Клинико-диагностического центра» г. Екатеринбурга, Екатеринбургского консультативно - диагностического центра Основные положения исследований используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уратьская государственная медицинская академия Росздрава» г. Екатеринбурга

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована 06.09.2009 г. на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебно -профилактического и педиатрического факультетов Уральской государственной медицинской академии, 19.10.2009 г. на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебно - профилактического и факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции, итоговой конференции молодых ученых с международным участием в 2007,2008,2009 гг., на городской научно-практической конференции, посвященной юбилею МУ ЦГКБ № 24 г. Екатеринбурга в 2007.

Публикации результатов работы. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 1 в журнале, входящим в рекомендованный ВАК перечень научных изданий.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 страницах компьютерного текста в текстовом редакторе Microsoft Word и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 125 источников, в том числе 82 отечественных и 43

зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 16 таблицами и 21 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебно -профилактического факультета, родильного дома городской клинической больницы № 40, специализированного по оказанию помощи беременным с эндокринной патологией. В основу работы положено проведенное нами комплексное обследование 210 беременных и их новорожденных с 1999 по 2007 гг. Обследованные контингенты и объем выборки представлены на рисунке 1.

Основная группа представлена 80 беременными с комбинированной эндокринной патологией и разделена нами на две подгруппы в зависимости от вида сахарного диабета: 1 подгруппа - 48 беременных с СД 1 типа и АИТ, 2 подгруппа - 32 беременные с ГСД и АИТ. Группа сравнения также поделена на две: 40 беременных с СД 1 типа (первая группа сравнения) и 40 беременных с АИТ (вторая группа сравнения). В контрольную группу вошли 50 беременных без эндокринной патологии.

Рис. 1. Дизайн исследования

Диагноз СД 1 типа ставился в соответствии с рекомендациями ВОЗ на основании уровня глюкозы в плазме крови натощак >7,0 ммоль/л, подтвержденным повторным определением в другие дни или при проведении 111' с нагрузкой 75г глюкозы через 2 часа уровень глюкозы в плазме крови >11,1 ммоль/л.

В 1 подгруппе основной группы диабет 1 типа средней степени тяжести без осложнений имели 6,25% (3) женщин, у 93,75% (45) беременных был диабет средней степени тяжести с осложнениями в виде ретинопатий у 70,8% (34) человек, нефропатий у 77,1% (37), полинейропатий у 33,3% (16), ангиопатий сосудов нижних конечностей у 8,3% (4) женщин. Компенсация сахарного диабета во время беременности наблюдалась у 4,17% (2) женщин, субкомпенсация у 91,67% (44) беременных и у 4,17% (2) декомпенсация, сопровождающаяся кетозом. Давность заболевания не более 3 лет имели 22,9% (11) беременных, 4-10 лет - 43,75% (21) женщин, более 10 лет - 35,4% (17) беременных. Группа сравнения с СД 1 типа практически не отличалась от основной по степени тяжести, стажу и наличию осложнений сахарного диабета. Все женщины с СД 1 типа находились на интенсивной инсулинотерапии.

Во 2 подгруппе диагноз ГСД был поставлен в I триместре 18,75% (6) женщин, во II триместре 71,9% (23) беременным, а в III триместре 9,4% (3). Субкомпенсация диабета в данной подгруппе наблюдалась у каждой второй женщины. Инсулинотерапию получали 56,25% (18) беременных. Остальным достаточно было соблюдать диету.

АИТ диагностировался по трем критериям: наличие первичного гипотиреоза (манифестного или стойкого субклинического), антител к ткани щитовидной железы и ультразвуковых признаков (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2008). В основной группе у 58,7% (47) диагноз был установлен до наступления беременности. Причем, в первой подгруппе количество АИТ, выявлешюго до беременности, превышало в 2 раза количество АИТ, поставленного в течение беременности. Субкомпенсированное состояние гипотиреоза во время беременности имели 43,8% (35) женщин основной группы и 57,5% (23) из второй группы сравнения, манифестная форма гипотиреоза выявлена у 11,3% (9) беременных основной группы и у 12,5% (5) беременных группы сравнения. Все больные для компенсации гипотиреоза принимали L-тироксин.

Все обследуемые нам женщины получали йодид калия в дозе 200 мкг в сутки в виде отдельных препаратов или в составе поливитаминных комплексов.

В работе использовались следующие методы диагностики: клинические, лабораторные (биохимические, гемостазиологические, гормональные, иммунологические), инструментальные, статистические. Для клинической оценки функций различных органов и систем привлекались специалисты: терапевт, окулист, эндокринолог, нефролог, уролог. Ранний неонатальный период оценивался неонатологами.

Помимо общеклинических анализов крови, мочи и мазка применялись и специфические. Для обследования углеводного обмена определялись: гликемический профиль, глюкозотолерантный тест (ГТТ), гликированный гемоглобин (HbAlc), ацетон крови, ацетон мочи, суточная глюкозурия. Липидный обмен характеризовался триглицеридами, холестерином, ß-липопротеидами. Белковый обмен оценивался с помощью общего белка крови и белковых фракций. Электролитный баланс определялся содержанием

Ca, К, C1 в плазме. Изучая состояние почек, исследовались: проба Нечипоренко, проба Реберга, проба Зимницкого, суточная протеинурия, посев мочи на микрофлору. С помощью печеночных проб оценивалась функция печени. Система гемостаза изучалась путем определения тромбоцитов, протромбинового индекса, времени свертывания крови, коагулограммы.

Для изучения функции щитовидной железы проводился иммуноферментный анализ тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (сТ4) с помощью тест-системы фирмы «Алкор-Био» (С.Петербург), антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) с использованием набора фирмы «Biomerica» (США) и полуавтоматического анализатора «Victor2» фирмы «Wallac» (Финляндия). Нормальные показатели: ТТГ 0,23,2 мМЕ/л, сТ4 10-25 пмоль/л, АТ-ТПО <35 мЕД/л.

Гормональная функция фетоплацентарного комплекса оценивалась по уровню прогестерона, альфафетопротеина (АФП), плацентарного лактогена (ПЛ) в плазме крови иммунохемолюминисцентным методом с использованием реактивов фирмы "Джонсон и Джонсон", серии В-107. Определение уровня эстриола проводилось с использованием иммуноферментных наборов «VEDALAB".

Урогенитальные инфекции диапюстировались с помощью культурапьного метода, полимеразноцепной реакцией (ПЦР) выделяли ДНК возбудителя в отделяемом цервикального канала, иммуноферментным анализом (ИФА) определяли в крови антитела анализаторами «Hofmann - La Rochec» (Швейцария) и «Medac» (Германия).

Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводили линейным датчиком 8 МГц на аппарате «Diagnostic Ultrasound System 3535» фирмы «В&К Medical» (Дания). Состояние плода и фетоплацентарного комплекса исследовалось при помощи аппаратов "Aloka SSD - 630", "Aloka SSD - 680" с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц. Определение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока проводилось в маточных артериях (МА), артериях пуповины (ПА), средней мозговой артерии плода (СМА) при помощи ультразвуковых сканеров "Aloka SSD - 1200", с использование трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 МГц. Кардиотокографию (К 11) проводили на аппаратах Colometrics -145 (США), Analogie Fetalgard - 2000 (США), Air Shields 1200.

У новорожденных изучался ранний адаптационный период. Определялась степень асфиксии с помощью шкалы Апгар, фиксировался рост, вес, степень зрелости и недоношенности ребенка. В последующие сутки проводились биохимические анализы: гемоглобин, гематокрит, билирубин, общий белок, сахар крови. Для выявления степени гипоксическо-ишемических поражения ЦНС проводилась нейросонография (НСГ) с помощью аппарат Aloka SSD-400.

Все данные о беременных и новорожденных подвергались математической обработке с использованием пакета прикладных программ MS Excel для Windows Vista, «Statistica 8.0». Некоторые данные представлены в виде

средней величины и стандартного отклонения (М±т). Достоверность различий между группами оценивалась критерием Манна-Уитни, в случае множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. Для определения информативности показателей расчет коэффициентов проводили с помощью методов многофакторною статистического анализа, реализованного в пакете «КВАЗАР», дискриминантнош анализа «Statgraphics 2.1». Взаимосвязь между параметрами оценивалась с помощью корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (г). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучая анамнез, выявлено, что характерной особенностью основной группы является высокая частота заболеваемости детскими инфекциями и частые ОРВИ, возможно, в некоторых случаях послужившими пусковым моментом в развитии эндокринной патологии. Краснухой болели 18,75% (15), корью - 20% (16), паротитом - 11,3% (9) женщин с комбинированной эндокринной патологией, что 2-2,5 раза чаще, чем в группе контроля (р<0,05). Частые ОРВИ в детстве отмечали 37,5% (30) беременных основной группы, 42,5% (17) женщин в группе сравнения с АИТ, в контрольной группе -14% (7) беременных.

Во время настоящей беременности ОРВИ тоже достоверно чаще встречались в группе с комбинированной эндокринной патологией (36,3% (29)) и группе сравнения с АИТ (40% (16)), по сравнению с другими группами (р<0,05). Известно, что тиреовдные гормоны обладают определенным антастрессорным эффектом и стимулирующим действием на Т-клеточное звено иммунитета. При их нехватке снижается противовирусный иммунитет.

Учитывая аутоиммунный генез развития СД 1 типа и АИТ, велика вероятность развития какой-либо аутоиммунной неэндокринной патологии. Так, у нашей когорты женщин выявлены 3 случая хронического гастрита типа А. У беременных основной группы и группы сравнения с АИТ обнаружено достаточно большое количество аллергических заболеваний: аллергодерматозы на различные аллергены, анафилактический шок и отек Квинке в анамнезе, аллергический ринит, конъюнктивит, атопический дерматит (45% (36) и 32,5% (13) соответственно, против группы контроля -12% (6) (р<0,05)).

Наличие каких-либо аутоиммунных заболеваний как эндокринного так и не эндокринного генеза, различных аллергических реакций, а также частые ОРВИ должны учитываться врачами при сборе анамнеза и предполагать обследование данной категории женщин на предмет АИТ, с целью как можно более ранней его диагностики.

Среди экстрагенитальной патологии чаще всего встречались воспалительные заболевания мочевыделительной системы. Так хронические пиелонефриты в группе с комбинированной эндокринной патологией встречались у 60% (48) женщин, в группе с сахарным диабетом у 40% (16), что статистически значимо по сравнению с группой контроля - 16% (8)

(р<0,05). Обострение хронического пиелонефрита во время настоящей беременности встречалось у 35% (28) женщин основной группы.

Помимо этого, у бальных с комбинированной эндокринной патологией обнаружен высокий удельный вес сердечнососудистых (40% (32)) и желудочно-кишечных заболеваний (41,3% (33)). Среди заболеваний сердечнососудистой системы наиболее часто встречаются нейроциркуляторная дистония, гипертоническая болезнь, миокардиодистрофия, варикозная болезнь, причем три последних в 2-3 раза преобладали в подгруппе гестационного диабета и аутоиммунного тиреовдша.

Изучая становление менструального цикла, обращало на себя внимание то, что позднее становление менструальной функции в основной группе было у каждой четвертой женщины, нерегулярный цикл наблюдался в 2-3 раза чаще, чем в других группах. С одинаковой частотой в группе с комбинированной эндокринной патологией встречались олигоопсоменорея и гиперполименорея (18,8-20,8%). Альгодисменорея констатирована у каждой второй женщины основной группы.

Изменение характера менструальной функции обычно связано с началом развития эндокринной патологии, а также с наличием у женщин основной группы других эндокринных и эндокринзависимых заболеваний, таких как гиперандрогения, ожирение, миома матки, поликистоз яичников, причем подавляющее количество встречается в подгруппе с ГСД в сочетании с АИТ. Так, ожирение встречалось в данной подгруппе у 81,3%, а в подфуппе СД 1 типа в сочетании с АИТ у 16,7%, гиперандрогения у 25% и 6,3% соответственно, миома матки у 18,8% и 4,2% соответственно. Поликистоз яичников зафиксирован только в подгруппе с гестационным диабетом у 12,5% женщин.

Воспалительные заболевания половых органов в анамнезе, такие как хронический аднексит, кольпиты, эрозия шейки матки отмечены одинаково часто во всех группах с эндокринной патологией и преобладали примерно в 2 раза над группой контроля. Достоверно чаще в основной группе выявлено первичное (20% (16) и вторичное (16,3% (13)) бесплодие, в группе с АИТ в 22,5% (9) случаев, тогда как в других группах - 5-6% (р<0,05).

Первые роды предстояли 62,5% (30) женщин в подгруппе с СД 1 типа в сочетании с АИТ, а в подгруппе с ГСД в сочетании с АИТ - 37,5% (12). Прерывание беременности в раннем сроке (аборты, выкидыши, регрессирующие беременности) зафиксированы в группе с комбинированной эндокринной патологией у 65% (52) женщин, что в 2 раза выше, чем в группе контроля. Это обусловлено эндогенными гормональными нарушениями, декомпенсацией основного заболевания и прерыванием беременности по медицинским показаниям. Так в основной группе аборты по медицинским показаниям составили 17,5% (14).

Наиболее часто встречающиеся осложнения беременности представлены на рисунке 2, из которого видно, что преобладали осложнения в группе с комбинированной эндокринной патологией: угрожающий выкидыш (55%), гестоз (67,5%), плацентарная недостаточность (93,8%),

многоводие (статистическая значимость с группой контроля р<0,05) и были обусловлены степенью компенсации углеводного обмена; а степенью компенсации гипотиреоза - угроза прерывания беременности, ПН, СЗРП, ОРВИ.

в Комбинированная патология аСД1тапа я АИТ и Контроль

Угрожающий Гестоз ПН Многоводие

выкидыш

* - статистическая значимость р<0,05 в сравнении с контролем ** - статистическая значимость р<0,001 в сравнении с контролем

Рис. 2. Осложнения беременности у женщин исследуемых групп

Угроза невынашивания беременности напрямую связана с компенсацией СД и гипотиреоза. Нами выявлено, что у женщин с повышенным содержанием в плазме крови гликозилированного гемоглобина (>7%) на ранних сроках беременности угрожающий выкидыш встречался в 45,5% случаев, что в 2 раза выше, чем у беременных с нормальным уровнем гликозилированного гемоглобина. Угрожающий выкидыш у женщин с некомпенсированным гипотиреозом встречался в 1,5 раза чаще, чем у беременных с хорошей компенсацией. Уровень ТТГ во II триместре у беременных с клиникой угрожающего выкидыша 3,57±2,34 мЕд/л, что выше, чем у женщин без соответствующего осложнения - 2,92±1,82 мЕд/л (р>0.05).

Тяжелый гестоз был зарегистрирован только в группах с сахарным диабетом, а гестоз средней степени тяжести преобладал больше, чем в два раза во всех группах с СД, в отличие от двух других групп. Многоводие встречалось немного чаще в подгруппе с ГСД и АИТ - 43,8%(14), чем в подгруппе с СД 1 типа и АИТ - 33,3% (16).

Мы проанализировали особенности нарушения фегоплацентарной системы, в зависимости от компенсации углеводного обмена в I триместре. В основной группе компенсированный углеводный обмен в I триместре имели 67,5% (54) женщин. Остальные 32,5% (26) составили группу с субкомпенсированным диабетом. В группе с субкомпенсированным диабетом плацентарная недостаточность развивалась раньше, так до 24 недель беременности ПН имели 34,6% (9) женщин, а

в группе с компенсированным диабетам - 18,5% (10). Выраженные признаки гипоксии плода по данным КТГ наблюдались у 65,4% (17) женщин с некомпенсированным углеводным обменом, в отличие от другой группы - 42,6% (23) (р<0,05). Нарушения МПК и 1 ULK на допплерометрии в III триместре зарегистрированы у 53,8% (14) пациенток, имевших гипергликемию в I триместре, а у женщин с нормогликсмией- 33,3% (18) (р=0,08).

По данным ультразвуковой фетометрии в срокс 30-34 недели СЗРП по ассиметричному типу достоверно чаще встречался в группе СД1 типа в сочетании с АИТ у 20,8% (10) женщин и в группе сравнения с АИТ - 32,5% (13). А в подгруппе ГСД и АИТ, в группе сравнения с СД 1 типа количество СЗРП соизмеримо с группой контроля (7,5%, 9,4% и 8% соответственно) (р<0,05). Достаточно большой процент СЗРП в подгруппе СД 1 типа в сочетании с АИТ возможно обусловлен влиянием гипотиреоза при АИТ. Хотя мы рассматриваем СЗРП не только как показатель плацентарной недостаточности, но и истощения ß-клеток поджелудочной железы плода в связи с длительной субкомпенсацией углеводного обмена у матери. С другой стороны, в подгруппе ГСД в сочетании с АИТ и в группе сравнения с СД 1 типа количество СЗРП невелико, хотя частота встречаемости плацентарной недостаточности - 87,5%-97,5%. В данном случае гипергликемия у матери во второй половине беременности приводит к усиленному липогенезу у плода, развивается макросомия.

В ходе гормональных исследований в III триместре у женщин основной группы мы определили тип регуляции ФПК. Состояние истощения ФПК испытывали 32% (26) женщин основной группы, из них 80,8% (21) беременные с СД 1 типа в сочетании с АИТ, 19,2% (5) с ГСД в сочетании с АИТ. У 61,3% (49) женщин зафиксировано состояние неустойчивости, у 5% (4) - состояние напряжения, лишь у 1 женщины с ГСД в сочетании с АИТ регуляция ФПК расценена как нормальная.

Проведенный нами многофакторный анализ выявил 15 признаков, имеющих наибольший информационный вес в развитии осложнений гестации (таблица 1).

В первую очередь это отсутствие компенсации сахарного диабета во время беременности (0.946), особенно в I триместре беременности (0.8700.810). Высокий информационный вес и у манифестации гипотиреоза во время беременности (0.691), но находится только на 5 месте, а субкомпенсированный гипотиреоз на 12 позиции (0.430).

Наиболее часто встречающаяся патология у новорожденных от матерей основной группы: асфиксия, пороки развития, диабетическая фетопатия, гипоксическо-ишемические поражения ЦНС, СДР (рисунок 3).

Удельный вес детей, рожденных в асфиксии в группах с СД 1 типа гораздо выше, чем в группе контроля (р<0,05). Так в подгруппе СД 1 типа и АИТ асфиксия зарегистрирована у 18,8% новорожденных, а в группе сравнения с СД 1 типа у 15%.

Таблица 1

Прогностические факторы осложнений гестацин при сахарном диабете и

аутоиммунном тиреоидите

Ранг Признак Информативность

1 Отсутствие компенсации диабета во время беременности 0.946

2 Зачатие при гипо или гипергликемии с различиями от нормальных показателей на 50 перцентилей 0.870

3 Гликолизированный гемоглобин больше 7% в I триместре беременности 0.810

4 Тяжесть осложнений диабета 0.745

5 Манифестация гипотиреоза во время беременности 0.691

6 В анамнезе рождение крупных детей с признаками диабетической фетопатии и различными осложнениями в раннем неонатальном периоде 0.611

7 Образование ретроплацентарньгх гематом в I триместре 0.597

8 Обострение хронической инфекции мочевыводящих путей 0.520

9 Острые респираторные инфекции во время настоящей беременности 0.510

10 Ультразвуковые признаки низкой плацентации 0.470

11 Перинатальные потери в анамнезе 0.440

12 Субкомпенсированный гипотиреоз 0.430

13 Персистирующая вирусная инфекция 0.422

14 Сопутствующая другая эндокринная патология 0.407

15 Сопутствующая аллергизация в анамнезе 0.402

В СД 1 типа и АИТ нГСДиАИТ вСД1тапа иАИТ оконтроль

фетопатая ишемические

поражения ЦНС

* - статистическая значимость р<0,05 в сравнении с контрольной группой

* *- статистическая значимость р<0,001 в сравнении с контрольной группой л - статистическая значимость р<0,05 между 1 и 2 группами

Рис. 3. Характеристика наиболее часто встречающейся патологии у новорожденных исследуемых

Больше половины детей (56,3% (27)), матери которых больны СД 1 типа и АИТ, родились в состоянии ниже удовлетворительного. Оценку по шкале Апгар ниже 7 баллов на первой минуте имели 28,1% (9) новорожденных от матерей с ГСД и АИТ, 47,5% (19) от матерей с СД 1 типа, 25% (10) от матерей с АИТ и 14% (7) в группе контроля. На пятой минуте оценка ниже 7 баллов была у 39,6% (19) детей из первой подгруппы, 18,8%

(6) детей из второй подгруппы, 30% (12) новорожденных из первой группы сравнения, 5% (2) новорожденных из второй группы сравнения и у 2% (1) детей из контрольной группы.

Несмотря на то, что недоношенных новорожденных в подгруппе СД 1 типа в сочетании с АИТ 70,8% (34), массу тела больше 3 килограмм имели 64,7% (22), а больше 4 килограмм - 17,6% (6). В подгруппе с ГСД в сочетании АИТ макросомия у недоношенных детей встречалась у каждого четвертого ребенка. При проведении корреляционного анализа выявлена следующая зависимость: понижение весоростовых показателей зависит от длительности и степени компенсации диабета (г = + 0,67), от присоединения гестоза (г = + 0,53). Найденная же в группе сравнения с АИТ, зависимость более низкой массы новорожденных от компенсации гипотиреоза в период зачатия и в I триместре беременности, в основной группе не подтвердилась (г = + 0,11). Вероятно, в данном случае гораздо значительнее влияние СД на липидный обмен.

Пороки развития (пупочная грыжа, крипторхизм, атрезия ануса, атрезия подвздошной кишки, гипоснадия, гсрмофрадитизм, дисплазия тазобедренных суставов) встречались у 6,3% (3) новорожденных от матерей с СД 1 типа и АИТ, у 3,8% (2) детей в группе сравнения с СД 1 типа. Мы выявили, что все пороки развития реализовывались в условиях некомпенсированного углеводного обмена и лишь один при комбинированном влиянии субкомпенсированного СД и манифестации гипотиреоза. Анализ неонаталыюго скрининга на врожденный гипотиреоз показал отсутствие последнего у всех детей рожденных от матерей исследуемых групп.

По данным НСГ гипоксическо-ишемические поражения ЦНС были установлены у всех новорожденных основной группы и первой группы сравнения. У большинства детей от матерей с комбинированной эндокринной патологией диагностирована церебральная ишемия II степени - 62,5% (30) в первой подгруппе и 56,3% (18) во второй подгруппе, что практически не отличается от первой группы сравнения - 65% (26). Церебральная ишемия III степени встречалась у 18,8% (9) детей от матерей с СД 1 типа и АИТ, 9,4% (3) новорожденных от матерей с ГСД и АИТ, 20% (8) новорожденных от матерей с СД 1 типа и у 3% (1) детей от матерей с АИТ. В контроле таких детей не было. Среди неонатальных поражений мозга у детей от матерей основной группы встречались также субарахноидальные кровоизлияния 13,8% (11), отек мозга 7,5% (6), судорожный синдром 8,8%

(7). В раннем восстановительном периоде перинатальное поражение мозга проявлялось в основном в виде синдрома двигательных нарушений (29,2%) и вегето-висцерального синдрома (54,2%) у детей от матерей из группы СД I типа в сочетании с АИТ.

Синдром дыхательных расстройств встречался в основной группе у 31,3%(25) детей, в группе сравнения с СД 1 типа у 35%(14), что достоверно по отношению ко второй группе сравнения и к группе контроля (р<0,001). В подгруппах СДР гораздо чаще встречался в подгруппе СД 1 типа и АИТ -41,7(20), нежели в подгруппе ГСД и АИТ - 15,6%(5) (р<0,001). У половины этих беременных во II триместре констатирован субкомпенсированный, а у некоторых и манифестный гипотиреоз, а тиреоидные гормоны, как известно, участвуют в синтезе сурфактанта.

Повышение СДР, возможно, является следствием отягощающего опосредованного влияния двух эндокринных патологий в сочетании с инфекционным фактором на течение беременности, усугубляющего перинатальную гипоксию и асфиксию, что приводит к ишемии легкого и ацидозу. Нами выявлена средняя положительная корреляционная зависимость между наличием гипергликемии матери в III триместре беременности и развитием СДР у новорожденных (г = -И),42, р=0,001).

Многофакторный анализ выявил 15 признаков, имеющих наибольший информационный вес в развитии осложнений раннего нсонатального периода (таблица 2). Из них наибольший информационный вес имели: отсутствие компенсации сахарного диабета во время беременности (0.968), большое значение имеет зачатие на фоне некомпенсированного углеводного обмена (0,820), манифестация гипотиреоза во время беременности также довольно значительна (0,780).

Таблица 2

Прогностические факторы неонатальных осложнений у новорожденных

от матерей с сахарным диабетом и аутоиммунным тиреоидитом

Ранг Признак Информативность

1 Отсутствие компенсации сахарного диабета во время беременности 0.968

2 Преждевременные роды в 30-32 недели гестации 0.932

3 Гликолизированный гемоглобин больше 7% в I триместре беременности 0.820

4 Тяжелый гестоз 0.795

5 Манифестация гипотиреоза во время беременности 0.780

6 Развише плацентарной недостаточности до 24 недель гестации 0.711

7 Признаки диабетической фетопатии по дашым УЗИ 0.695

8 Тяжесть осложнений диабета 0.660

9 Четверти тип гормональной регуляции ФПК - истощение 0.607

10 Угрожающее прерывание беременности в первом триместре 0.583

11 Нарушение ППК по данным допплерометрии 0.550

12 Гипогликемическое состояние в Ш триместре 0.545

13 Обострение хронической инфекции мочевыводящих путей 0.530

14 СЗРП 0.489

15 Острые респираторные инфекции во время настоящей беременности 0.471

Не мало важное значение играют и осложнения беременности и родов: преждевременные роды в 30-32 недели гестации (0.932), тяжелый гестоз (0.795), различные диагностические критерии тяжести ПН (развитие плацентарной недостаточности до 24 недель гестации (0.711), четвертый тип гормональной

регуляции ФПК - истощение (0.607), нарушение ППК по данным допплерометрии (0.550), гипогликемическое состояние в III триместре (0.545)).

Учитывая вышеперечисленное, состояние новорожденных и ранняя адаптация зависят от стабилизации гликемического профиля и тиреоидного гомеостаза, коррелируют со сроками снижения потребности в инсулине и тяжестью гесгационных осложнений у данной категории беременных.

Изучение особенностей течения беременности и раннего неонатального периода при комбинированной эндокринной патологии, а так же проведение многофакгорного анализа помогло прийти к заключению, что основным в ведении беременности с изучаемой патологией является своевременная диагностика и строгая компенсация сахарного диабета и гипотиреоза. Учитывая вышесказанное, мы разработали алгоритм ведения беременности у данной категории женщин, в основе которого лежит ранняя диагностика комбинированной эндокринной патологии и своевременное назначение заместительной гормональной терапии (рисунок 4), а также профилактика и лечение осложнений гестации. Основные положения алгоритма ведения беременности, осложненной комбинированной эндокринной патологией представлены в практических рекомендациях.

Предложенный алгоритм был опробован на небольшой когорте женщин (12), но уже виден положительный эффект: уменьшилась частота угрожающего выкидыша в 1,5 раза, у новорожденных снизилось развитие СДР в 1,5 раза и церебральной ишемии II и III степени в 2 раза Таким образом, изучение проблемы беременности, осложненной комбинированной эндокринной патологией (СД и АИТ) позволило сделать следующие выводы.

ВЫВОДЫ

1. Течение беременности у женщин с комбинированной эндокринной патологией осложнилось угрожающим выкидышем в 55%, гестозом в 67,5%, плацентарной недостаточностью в 93,8%, многоводием в 37,5%.

2. Ранний неонатальный период осложнился 100% гипоксическо-ишемическим поражением ЦНС, развитием СДР у 41,7%, асфиксии у 18,8%, наличием диабетической фетопатии у 81,3%, а так же пороками развития у 6,3%.

3. Течение беременности у женщин с сочетанием ГСД и АИТ по сравнению с СД 1 типа и АИТ имело некоторые отличия: больший удельный вес ИЦН - 12,5%, многоводия - 43,8%, несвоевременного излитая околоплодных вод -15,6%, почти в 3 раза меньше количество преждевременных родов. В раннем неонатальном периоде в 2 - 2,5 раза меньше встречались асфиксия и СДР.

4. Основными факторами риска развития осложнений гестации и раннего неонатального периода являются отсутствие компенсации сахарного диабета и гипотиреоза. Причем наиболее отягощающую роль играет СД, влияние аутоиммунного тиреоидита на беременность автономно, реализуется преимущественно при манифестном гипотиреозе в критические периоды гестации.

5. Оптимизированный алгоритм ведения беременности, осложненной комбинированной эндокринной патологией позволяет снизить угрозу выкидыша в 1,5 раза, развитие СДР у новорожденных в 1,5 раза и церебральной ишемии II и III степени у новорожденных в 2 раза.

Рис. 4. Алгоритм диагностики и лечения комбинированной эндокринной патологии (СД и АИТ) у беременных

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе планирования беременности у женщин с комбинированной эндокринной патологией (СД и АИТ) необходимо:

• Информировать женщин о риске беременности для нее и для плода;

• Периконцепционная подготовка включает в себя профилактику и лечение хронической экстрагенитальной патологии, урогенитальной инфекции, назначение поливитаминов, микроэлементов, препаратов железа, фолиевой кислоты, профилактический прием йодида калия;

• За 3-4 месяца до зачатия необходимо достичь компенсации СД по следующим параметрам: гликемия натощак 3,5-5,5 ммоль/л, постпрадиальная гликемия 5,0-7,8 ммоль/л, НЬА1с <6,5%;

• Перевести женщин с сахарным диабетом на интенсивную инсулинотерапию с использованием генно-инженерных человеческих инсулинов;

• Стабилизировать осложнений СД;

• Адекватная компенсация гипотиреоза у женщин с АИТ должна соответствовать уровню ТТГ 0,4-2,0 мМЕ/л.

2. В группу риска по развитию комбинированной эндокринной патологии во время беременности входят женщины с СД 1 типа, имеющие какие-либо аутоиммунные неэвдокринные заболевания, различные аллергические заболевания, неблагоприятную наследственность по заболеваниям щитовидной железы, в анамнезе - бесплодие, нарушение менструального цикла, частые ОРВИ в детстве. А также женщины с АИТ, имеющие избыточную массу тела, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа у родственников, отягощенный акушерский анамнез: перинатальная гибель и уродства плода, многоводие, рождение детей с массой тела 4000г и более, глюкозурия или ГСД во время предыдущей беременности.

3. Всем женщинам, входящим в группу риска по развитию данной комбинированной эндокринной патологии при наступлении беременности необходимо:

• Провести скрининг-тест с нагрузкой 50г глюкозы; при отрицательном результате скрининг-тест повторяют в 24—28 недель беременности, при положительном результате проводят полный оральный глюкозотолерантный тест с нагрузкой ЮОг глюкозы.

• Исследовать уровень ТТГ и сТ4 в крови; при нормальных значения исследование повторяют во II триместре.

4. Гестационный мониторинг у женщин с комбинированной эндокринной патологией осуществляется совместно акушером-гинекологом и эндокринологом в I половине беременности 1 раз в 2 недели, во II половине 1 раз в неделю. Плановая госпитализация рекомендуется при постановки на учет в I триместре для решения вопроса о возможности вынашивания беременности, в 18-20 недель, в 28-30 недель для коррекции углеводного обмена, диагностики, профилактики и лечения

осложнений беременности, в 34-36 недель для оценки состояния плода, определения срока и метода родоразрешения.

5. Во время беременности крайне важна адекватная компенсация углеводного обмена и гипотиреоза согласно критериям, установленным на этапе подготовки к беременности. Для этого необходимо:

• Ежедневный самоконтроль гликемии, определение уровня HbAlc во всех триместрах беременности, контроль уровня 111 каждые 4-6 недель;

• Диетотерапия, подбор инсулинотерапии и левотироксина натрия, согласно меняющейся потребности в инсулине и тироксине на протяжении беременности.

6. При ведении беременности с комбинированной эндокринной патологией уделяется внимание профилактики и лечению наиболее часто встречающихся осложнений гестации: угрожающего выкидыша, гестоза, плацентарной недостаточности, мношводия, диабетической фетопатии. В комплекс лечебных препаратов, применяемых при беременности, осложненной комбинированной эндокринной патологией, входят:

• Спазмолитики (папаверин, но-шпа), токолитики (магния сульфат);

• Антиоксиданты, антигипоксанты, препараты, улучшающие микроциркуляцию (витамины Е, С, группы В, Эссенциале, липоевая кислота, актовегин);

• Препараты, расширяющие сосуды маточно-плацентарного комплекса (трентал, пирацетам, эуфиллин);

• Препараты, улучшающие реологические свойства крови (курантил, витамин Е, ксантинола никотинат, Весел Дуэ Ф, фраксипарин, гепарин);

• Препараты метаболической терапии (витамины Е, С, РР, группы В, липоевая кислота, рибоксин, панангин, метионин, Магне В6, Эссенциале и др.);

• Антигипертензивные препараты (коринфар, допегит).

7. Антенатальная оценка состояния плода и плацентарного комплекса проводится с помощью:

• Определения гормонов ФПК в I, II, III триместрах;

• УЗИ в 7-10 недель для определения жизнеспособности плода, в 18 недель для выявления пороков развития, с 24 недели УЗИ проводят через каждые 4 недели для обследования биофизического профиля плода, количества околоплодных вод, оценка степени зрелости плаценты;

• Допплерометрия проводится с 18-20 недель беременности для оценки скорости кровотока в сосудах матки, пуповины и плода. Кратность проведения допплерометрии зависит от степени найденных нарушений;

• КТГ с 28 недель для определения сердечной деятельности плода, при необходимости каждые две недели.

8. Выбор срока и метода родоразрешения определяется состоянием матери, плода и акушерским анамнезом.

9. В послеродовом периоде проводят:

• Коррекцию углеводного обмена и тиреоидной функции в новых условиях;

• Диагноз ГСД реклассифицируется через 6 недель после родов путем проведения стандартного глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы.

• Антибактериальную и иммунокоррегирующую терапию с целью профилактики гнойно-септических заболеваний;

• Профилактику гипогалактии;

• Продолжают прием поливитаминов, препаратов железа и йодида калия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Перевозкина О.В. Влияние гестационных осложнений на перинатальные исходы при беременности, осложненной сахарным диабетом 1 типа и аутоиммунным тиреоидитом / О.В. Перевозкина, М.Ю. Зильбер, М.В. Трегубова II Уральский медицинский журнал. Перинатология. - Вып. 11. - Екатеринбург, 2009. - С.142 - 145.

2. Перевозкина О.В. Генетический скрининг у беременных с гестационным сахарным диабетом / О.В. Перевозкина // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. - Екатеринбург, 2002. - Вып.8. - С.229.

3. Перевозкина О.В. Современный подход к диабетической фетопатии / О.В. Перевозкина // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения. - Екатеринбург, 2003. - Вып. 9. - С. 18 - 20.

4. Перевозкина О.В. Программа коррекции тиреоидной недостаточности у беременных - путь к сохранению интеллектуального здоровья населения Уральского региона / О.В. Перевозкина // Сборник материалов конкурса на лучшую научно-исследовательскую работу, имеющую практическую значимость для развития г. Екатеринбурга. Вторая премия. -Екатеринбург, 2003. - С. 18 - 21.

5. Перевозкина О.В. Патоморфологические особенности плацентарной недостаточности при аутоиммунном тиреоидите и сочетанной с диабетом тиреоидной патологии / М.Ю. Зильбер, В.Ф. Солодянкина, Н.А. Зильбер, О.В. Перевозкина, В.В. Кащеева // Актуальные вопросы современной диагностики и лечения. Юбилейный сборник научных работ 1951-2006 гг. - Екатеринбург, 2006. - С.225 - 230.

6. Перевозкина О.В. Оценка тяжести плацентарной недостаточности при беременности, осложненной сахарным диабетом и аутоиммунным тиреоидитом / О.В. Перевозкина, М.Ю. Зильбер // Сборник тезисов I съезда акушеров-гинекологов Урала. - Екатеринбург, 2009. - С. 63.

7. Перевозкина О.В. Роль «индикаторов» фстоплацентарного комплекса в гестационной адаптации при комбинированных вариантах эндокринной

патологии / М.В. Трегубова, М.Ю. Зильбер, О.В. Перевозкина // Уральский медицинский журнал. Перинатология. - Вып. 11. -Екатеринбург, 2009. - С. 169 - 174.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИТ - аутоиммунный тиреоидит ВПР - врожденные пороки развития ГСД - гестационный сахарный диабет

КВАЗАР—комплекс вычислительных алгоритмов для задач распознавания

КТГ - кардиотокография

ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция

ПГ-прогестерон

ПЛ - плацентарный лактоген

ПН - плацентарная недостаточность

СД - сахарный диабет

СДР - синдром дыхательных расстройств СЗРП - синдром задержки развития плода сТ4 - свободный тироксин 111 - тиреттропный гормон УЗИ- ультразвуковое исследование ФПК - фетоплацентарный комплекс ЦНС - центральная нервная система 11ЬА1с - гликированный гемоглобин

ПЕРЕВОЗКИНА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

БЕРЕМЕННОСТЬ ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ЭНДОКРИННОЙ ПАТОЛОГИИ (САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И АУТОИММУННОМ ТИРЕОИДИТЕ)

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 19.10.2009г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №_152_. Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Росздрава, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.