Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Прогнозирование клинико-функциональных особенностей формирования и течения хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы

ÜÜ3457303

На правах рукописи

Прозорова Александра Владимировна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ФОРМИРОВАНИЯ И ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ДЕК 2008

Благовещенск - 2008

003457303

Работа выполнена в Государственном учреждении Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Перельман Юлий Михайлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Савинова Тамара Алексеевна доктор медицинских наук, профессор Леншин Анатолий Васильевич

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Владивостокский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ

Защита состоится 25 декабря 2008 года в 1000 часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.003.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ (675000, г.Благовещенск, ул.Горького, 95).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Амурской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ

Автореферат разослан "

Ученый секретарь диссертационного совета

Башкатов В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Хронические болезни органов дыхания, в первую очередь хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА), являются одними из наиболее распространенных (Е.И.Шмелев, 2007; И.В.Лещенко, 2007; GINA, 2007; GOLD, 2007; K.Lin, 2008) и наносят существенный ущерб (GOLD, 2007; D.M.Mannino, A.S.Buist, 2007).

Неотъемлемой особенностью течения ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующий характер (N.M.Siafakas, 2006; Е.И.Шмелев, 2007). Неконтролируемое и частично контролируемое течение БА также сопровождается ремоде-лированием дыхательных путей и характеризуется прогрессирующим нарушением функции внешнего дыхания (D.Bumbacea et al., 2004; A.L.James, 2007; K.R.Chapman et al., 2008). До настоящего времени не вполне определены кли-нико-функциональные детерминанты прогрессирующего течения хронических болезней органов дыхания.

Среди ключевых патофизиологических факторов, определяющих особенности течения ХОБЛ и БА, важное место наряду с бронхиальной обструкцией занимает измененная реактивность дыхательных путей (В.П.Колосов и соавт., 2006). Она является ярким проявлением способности дыхательной системы реагировать на экзогенные воздействия. В настоящее время можно считать доказанной взаимосвязь измененной бронхиальной реактивности с возникновением хронических заболеваний легких, что позволяет рассматривать ее в качестве одного из ведущих патофизиологических механизмов обструкции бронхов (А.Г.Приходько, 2003; P.M.O'Byrne, M.D.Inman, 2003; L.-P.Boulet, 2007).

Значительный интерес представляют изменения, происходящие в нейрогу-моральной регуляции бронхиального тонуса, в частности, в нарушении вегетативного статуса. Современные подходы к его изучению у больных хроническим обструктивным бронхитом показали наличие сдвигов вегетативного го-меостаза, нарастающих по мере прогрессирования бронхообструктивного синдрома (В.Н.Марченко и соавт., 2006; Р.Х.Зулкарнеев, 2007).

Остаются недостаточно исследованными особенности течения хронических

обструктивных процессов на ранних стадиях заболевания (М.Н.Махонько, 2006). Имеются лишь единичные работы, в которых отражены параметры прогнозирования риска возникновения заболевания, развития бронхообструктивного синдрома и увеличения степени тяжести болезни у больных хроническими бронхолегочными заболеваниями (В.П.Колосов и соавт., 2006; Я.Ре1^ппо а1., 2008). В то же время разработка критериев прогнозирования темпов про-грессирования тяжести заболевания, нарастания необратимой бронхиальной обструкции и изменений реактивности дыхательных путей позволила бы оптимизировать диспансерное наблюдение за больными и использоваться для разработки индивидуализированных программ вторичной профилактики ХОБЛ и БА.

Цель исследования состояла в определении клинико-функциональных особенностей формирования и течения хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы и разработке на этой основе комплекса взаимосвязанных критериев и способов их прогнозирования.

Задачи исследования:

1. Изучить многолетнюю динамику бронхиальной проходимости и реактивности во взаимосвязи с нарушениями кондиционирующей функции дыхательных путей у больных в группе риска развития ХОБЛ и БА.

2. Изучить взаимосвязь долговременных изменений реактивности и проходимости дыхательных путей с особенностями клинических проявлений ХОБЛ и БА.

3. Определить роль табакокурения в формировании клинико-функциональных особенностей течения ХОБЛ, изменений реактивности дыхательных путей и темпов прогрессирования бронхиальной обструкции.

4. Оценить степень влияния изменений вегетативной регуляции дыхательной системы на проходимость и реактивность дыхательных путей и характер их динамики в процессе естественного развития ХОБЛ и БА.

5. Разработать комплекс способов и критериев долговременного прогнозирования формирования и клинического течения ХОБЛ И БА на основе взаимо-

связанной оценки изменений реактивности дыхательных путей и бронхиальной проходимости.

Научная новизна исследования.

Новизна исследования заключается в определении зависимости клинической манифестации и особенностей течения ХОБЛ и БА от исходного состояния проходимости и реактивности дыхательных путей, кондиционирующей функции легких и вегетативного статуса. Впервые изучена взаимосвязь долговременных изменений реактивности и проходимости дыхательных путей при различных клинических вариантах развития ХОБЛ у больных с факторами риска. Показана неоднородность течения заболевания в зависимости от влияния неблагоприятных факторов (частых обострений, курения и наличия холодовой гиперреактивности дыхательных путей) на прогрессирование болезни и нарастание необратимой бронхиальной обструкции. Реализованы новые методические подходы к выявлению изменений вегетативной регуляции бронхиального тонуса во взаимосвязи с изменениями регуляции сердечного ритма. В основу построения системы прогнозирования формирования и течения ХОБЛ и БА положен комплекс функционально-диагностических критериев, позволяющих выявить взаимосвязь гиперреактивности дыхательных путей, бронхиальной проходимости и нарушений функции внешнего дыхания с применением формализованных математических моделей на основе дискриминантного анализа.

Практическая значимость и внедрение результатов работы.

Для практического здравоохранения разработаны и внедрены в клиническую практику на базе ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН способы прогнозирования ХОБЛ и БА, их прогрессирующего течения, прогрессирования бронхиальной обструкции, появления холодовой гиперреактивности дыхательных путей, что имеет важное значение для определения дальнейшей тактики ведения больного и необходимых рекомендаций по вторичной профилактике.

Разработаны функционально-диагностические критерии проспективной оценки бронхиальной проходимости, реактивности дыхательных путей и особенностей клинической симптоматики.

Разработан и внедрен способ прогнозирования темпа прогрессирования обструкции дыхательных путей (заявка на изобретение №2008138027).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей, состояние кондиционирующей функции легких и проходимости дистапьных бронхов являются факторами формирования БА и ХОБЛ в группе риска.

2. Особенности течения ХОБЛ и прогрессирование бронхиальной обструкции взаимосвязаны с курением, изменением вегетативной регуляции бронхиального тонуса, холодовой реактивностью и исходным состоянием проходимости дыхательных путей.

3. Клинико-функциональная оценка проходимости и лабильности дыхательных путей, их холодовой реактивности и кондиционирующей способности, вегетативной регуляции бронхиального тонуса, а также учет фактора курения позволяют существенно улучшить прогнозирование формирования и течения ХОБЛ и БА с использованием разработанных формализованных моделей.

Апробация работы. Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на VII, VIII региональной межвузовской научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2006, 2007); конференции молодых ученых «Молодые ученые - науке» (Благовещенск, 2006, 2007, 2008); представлены на 15, 16, 17 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006; Москва, 2005; Казань, 2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск, 2006); на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на II Съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007); на 4 конгрессе Евро-Азиатского Респираторного Общества (Ташкент, 2008); 18 European Respiratory Society Annual Congress (Berlin, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 14 научных работ, подана заявка на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах, состоит из введения, 5 глав, включающих собственные результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 60 таблицами. Список литературы содержит 201 источник: 106 отечественных и 95 зарубежных авторов.

Материал исследования.

Все исследования проведены с учетом нормативных документов и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН.

Дизайн исследования включал выбор из базы данных комплексно обследованных в ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН с 1988 по 1999 гг. больных хроническими болезнями легких, которым проводилось исследование реактивности и проходимости дыхательных путей. Критерием отбора для проведения исследования была группа риска по развитию ХОБЛ — больные хроническим необструктив-ным бронхитом. Комплексному клинико-физиологическому обследованию через 5-19 лет после первоначального подверглись 103 пациента из группы риска: 70 больным на момент повторного обследования поставлен диагноз ХНБ, 16 больным - ХОБЛ, 17 больным - БА. В качестве контрольной группы обследовано 27 здоровых лиц.

Обследование проходило в стадии ремиссии и включало клинические и инструментальные методы диагностики: сбор анамнеза заболевания, жизни, физикальные методы исследования, данные аплергологического обследования, функциональные методы исследования. При необходимости пациенты осматривались оториноларингологом, невропатологом и другими специалистами.

Методы исследования.

Исследование вентиляционной функции легких. На аппаратах «Ультра-скрин», «Флоускрин» (Эрих Егер) определяли параметры кривой "поток-объем" форсированного выдоха (ПОФВ): жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), пиковую объемную скорость выдо-

ха (ПОС), мгновенные и среднюю объемные скорости выдоха на уровне 25, 50, 75%, 25-75% ФЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75, МОС25-75, соответственно). Проводилось мониторирование пиковой скорости выдоха (ПСВ) с помощью пикфлоуметра (Эрих Егер).

Исследование респираторного теплообмена. Оценка кондиционирующей функции легких осуществлялась путем измерения температуры выдыхаемого воздуха в реальном масштабе времени. Для термометрии использовались малоинерционные термисторы МТ-57, помещенные в загубник и носовую маску.

Исследование реактивности дыхательных путей. Холодовая бронхопрово-кационная проба проводилась путем 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным (-20°С) воздухом (ИГХВ). ВФЛ до и после холодовой провокации оценивалась по параметрам ПОФВ. Контрольные спирометрические исследования выполнялись перед началом холодовой провокации и после нее на 1, 5-й минутах восстановительного периода.

С целью выявления реактивности дыхательных путей к осмотическому стимулу выполнялась ингаляционная проба с дистиллированной водой (ДВ). Исследование включало две последовательных ингаляции длительностью по 3 минуты через ультразвуковой ингалятор "Тотех Ь2" (Польша). Для первой ингаляции использовали стерильный изотонический (0,9%) раствор натрия хлорида, при второй - аэрозоль дистиллированной воды. Контрольные спирометрические исследования выполняли перед началом провокации, после ингаляции изотонического раствора и на 1 и 5-й минутах восстановительного периода.

Сатурация артериальной крови кислородом (БаОг) и ЧСС регистрировались при помощи пульсоксиметра(ЭЛОКС-01С2, Россия).

С целью уточнения механизмов обструкции, определения ее обратимого и необратимого компонентов проводились ингаляционные бронходилатационные пробы с применением в2-адреномиметического препарата фенотерола гидробромида и блокатора М-холинорецепторов - ипратропия бромида.

Исследование вегетативного тонуса. Для определения вегетативного го-меостаза использовалась кардиоинтервалография (КИГ). Исследование прово-

дили с помощью кардиоанализатора «Анкар-131» (г. Таганрог) на базе персонального компьютера на основе определения вариабельности сердечного ритма коротких участков ритмограмм до и после проб с фенотеролом, ипратропия бромидом, дистиллированной водой и ИГХВ. По результатам исследования проводился математический анализ и делалось заключение о степени напряжения регуляторных систем. Исследование состояния вегетативной нервной системы проводилось невропатологом с помощью адаптированных специальных схем (М.Вейн, 1981, 2003), включающих описание отдельных симптомов функциональных систем и их балльную оценку.

Методы статистической обработки данных. Для определения достоверности различий использовали непарный критерий в случаях негауссовых распределений - непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. При оценке внутригрупповых различий применяли парный критерий 1 Сравнение частот альтернативного распределения признаков проводили по критерию х2- При проведении корреляционного анализа рассчитывали коэффициенты корреляции (г). С помощью пошагового регрессионного анализа выводились уравнения регрессии. При дискриминантном анализе определялась дискриминантная функция с вероятностью различий не менее 95%, и выводилось дискриминантное уравнение.

Результаты исследования и их обсуждение.

1. Многолетние наблюдения за динамикой изменений клинической картины заболевания, бронхиальной проходимости и реактивности.

1.1. Клинико-функциональная динамика при многолетнем наблюдении.

Для прогнозирования развития ХОБЛ из первичной группы обследованных больных с факторами риска развития заболевания были сформированы 2 когорты больных: в первую вошли больные с персистирующим на протяжении всего срока наблюдения ХНБ, во вторую - с развившейся через 5-19 лет ХОБЛ.

На основании данных спирометрии и пневмотермометрии с помощью дискриминантного анализа были отобраны параметры с максимальным различием в указанных выборках, использованные для построения дискриминантно-

го уравнения:

(1 = -7,365хМОС5о - 4,087*Т°з„ + 2,178хТ°зр где с1 - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет -85,84; МОС50 - мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ (в л/с), Т°з„ - температура выдыхаемого носом воздуха после 10-секундной задержки дыхания (в °С), Т°зр - температура выдыхаемого ртом воздуха после 10-секундной задержки дыхаиия (в °С). Вероятность ошибочной классификации 6,861%, вероятность различия выборок 99,93%. При (1 менее -85,84 можно прогнозировать развитие ХОБЛ.

Данная модель указывает на существенную роль в патогенезе ХОБЛ нарушений проходимости дистальных бронхов и формирующейся несостоятельности кондиционирующей функции легких.

Аналогичный подход был использован при разработке способа прогнозирования развития БА. На основании данных спирометрии, ИГХВ и бронхоли-тической пробы с помощью дискриминантного анализа были отобраны параметры, использованные для построения дискриминантного уравнения: с! = 3,437хОФВ,/ЖЕЛ + 4,112хДМОС50 - 20,721 хДФЖЕЛф, где с1 - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 68,19; ОФВ,/ЖЕЛ - отношение объема форсированного выдоха за 1 секунду к жизненной емкости легких (в %), ДМОС50 - степень снижения МОС50 через 1 минуту после ИГХВ (в % от исходных значений), ДФЖЕЛ - прирост ФЖЕЛ после пробы с фенотеролом (в %). Вероятность ошибочной классификации составляет 38,36%, вероятность различия выборок 96,281%. При с! более 68,19 можно прогнозировать развитие БА.

Данная модель указывает на ключевую роль измененной реактивности дыхательных путей в патогенезе Б А. Вероятность клинической манифестации БА оказывается тем больше, чем выше степень холодовой гиперреактивности дыхательных путей и бронхиальной лабильности, верифицируемой по данным ингаляционной пробы с адреномиметиком.

На следующем этапе был проведен анализ динамики клинико-

функциональных проявлений заболевания при многолетнем наблюдении в каждой из вновь сформированных когорт больных: ХНБ, ХОБЛ и БА. Сопоставление первичных и повторных клинических данных у больных проводилось по данным анкетирования, историям болезни и архиву исследований, учитывался анамнез заболевания.

Ухудшение самочувствия отмечали 11 (69%) больных ХОБЛ (из них 36% больных с I стадией и 64% больных со И стадией заболевания) и 36 (51%) больной ХНБ. Увеличение частоты обострений с 1-2 до 2-3 раз в год наблюдалось у 13% больных ХОБЛ и 7% больных ХНБ, до 3-5 раз в год у 13% больных ХОБЛ и 7% больных ХНБ. 19% больных ХОБЛ и 12% больных ХНБ отмечали увеличение тяжести обострений, что проявлялось увеличением их продолжительности и потребностью в более высоких дозах препаратов для купирования обострения. У 63% больных ХОБЛ обострения заболевания стали чаще происходить в холодное время года, у 6% больных ХОБЛ и у 44% больных ХНБ исчезла сезонность, тогда как ранее обострения наблюдались весной и осенью. У части больных появился кашель с мокротой - у 17% больных ХНБ слизистой, у 7% слизисто-гнойной, у 5% гнойной, у 31% больных ХОБЛ слизнсто-гнойной, у 25% гнойной. У 81% больных ХОБЛ и 42% больных ХНБ кашель стал постоянным, независимым от обострения; у 81% больных ХОБЛ и 32% больных ХНБ редкий кашель стал частым. Возросло количество больных, отмечавших наличие одышки с 7 до 27% у больных ХНБ, с 19 до 50% у больных ХОБЛ. Ау-скультативно у 50% больных ХОБЛ и 30% больных ХНБ появился жесткий оттенок везикулярного дыхания, у 31 % больных ХОБЛ и 4% больных ХНБ дыхание стало жестким. У 25% больных ХОБЛ и 10% больных ХНБ стали выслушиваться рассеянные хрипы, у 50% больных ХОБЛ и 46% больных ХНБ единичные сухие хрипы. Перкуторно легочный звук с коробочным оттенком появился у 44% больных ХОБЛ и 5% больных ХНБ.

В группе больных Б А 10 (59%) пациентов с частично контролируемым и неконтролируемым течением отмечали нарастание тяжести клинической картины заболевания. У 12% больных отмечалось учащение приступов затрудне-

ния дыхания до 1-2 раз в сутки. У 41% больных появился сухой кашель, у 18% с мокротой, из них у 25% слизистой, у 75% слизисто-гнойной. У 70% кашель стал носить приступообразный характер, у 30% стал постоянным; у 80% редким, у 20% частым. Аускультативно у 12% больных появились рассеянные хрипы, у 29% единичные сухие хрипы; перкуторно у 24% больных появился коробочный оттенок. За эти годы у 41% больных БА появились признаки ХОБЛ.

Не у всех больных хроническими болезнями легких наблюдалось неуклонное прогрессирование заболевания, утяжеление клинической симптоматики и стойкое ухудшение данных функциональных и других методов исследований. Мы постарались выделить фенотипы больных, исходя из характера прогресси-рования клинической картины заболевания. В каждой из вновь сформированных когорт больные были разделены на 2 группы: в I группу вошли пациенты, отмечавшие существенное ухудшение течения заболевания, во 2 группу -пациенты с относительно стабильным течением заболевания. Под прогрессиро-ванием заболевания подразумевалось увеличение частоты, продолжительности и тяжести обострений, смена характера кашля в сторону утяжеления симптома у больных ХНБ и ХОБЛ; увеличение частоты симптомов затрудненного дыхания и потребности в ингаляционных бронхолитиках у больных БА.

Установлены параллели между изменениями клинической симптоматики и данными функциональных исследований. Отмечено, что у больных с прогрессирующим течением болезни во всех нозологических группах среднегодовые темпы падения ОФВ1 были выше (ХНБ 47,1±7,21, ХОБЛ 60,5±13,57, БА -56,2±11,57 мл в год), чем у лиц со стабильным течением заболевания (ХНБ 30±7,35 мл в год, ХОБЛ 49,7±11,89, БА 31±9,62 мл в год).

Прогрессирование ХНБ, видимо, сопровождается необратимыми изменениями в бронхах воспалительного генеза, так как с годами наблюдалось снижение реакции дыхательных путей на пробу с бронхолитиком и ИГХВ.

У больных ХОБЛ, наряду с необратимыми изменениям« дыхательных путей, механизм нарастающей обструкции с прогрессирующей симптоматикой

заболевания связан и со спастическим компонентом. Это доказывает увеличение с годами реактивности дыхательных путей в ответ на бронходилатацион-ные и бронхоконстрикторш'е пробы.

Для группы больных БА с нарастающей клинической картиной заболевания за годы наблюдения было характерным увеличение ответной реакции на бронходилататор и персистирование холодовой гиперреактивности дыхательных путей, в то время как у пациентов без прогрессирования симптоматики, наоборот, отмечалось снижение ответной реакции бронхов на ингаляцию холодным воздухом и отсутствие изменений ответа на фенотерол.

Нам удалось построить формализованные математические модели, использующие дискриминантные уравнения, с помощью которых можно прогнозировать прогрессирование заболевания.

Предложен способ прогнозирования прогрессирующего течения ХОБЛ, основанный на определении исходного МОС75 и степени ответа ОФВ, на ИГХВ, путем решения дискриминантного уравнения:

с]=-3,010*ДОФВ| - 77,734хМОС75, При с! более -70,89 можно прогнозировать прогрессирующее течение ХОБЛ.

Прогнозировать неконтролируемое течение БА можно на основании данных спирометрии и степени ответа на фенотерол и ИГХВ:

й= 5,844хМОС75 - 1,526хДМОС,5-75 - 2,5 8 2хДОФВ,/ЖЕЛф, при с1 менее 11,09 можно прогнозировать присоединение обструктивных нарушений и неконтролируемое течение БА.

1.2. Изменения показателей вентиляционной функции легких в процессе динамического наблюдения.

У больных ХНБ наиболее высокими темпами снижалась проходимость на уровне средних и мелких бронхов (рис. 1). Темпы регрессии ОФВ) у больных БА в целом по группе были сопоставимы с темпами у больных ХОБЛ, это связано с тем, что у 59% больных высокие темпы прогрессирования обструкции связаны с ремоделированием воздухоносных путей, утяжелением заболевания и присоединением ХОБЛ (табл. 1).

ФЖЕЛ

0ФВ1

МСЮ50 МОС75

ИХНБ первично ОХНБ повторно CilХОБЛ первично SХОБЛ повторно Ш БА первично ЕЗБА повторно

Рис. 1. Многолетняя динамика показателей вентиляционной функции легких (в процентах к должным величинам).

Таблица 1

Среднегодовые темпы снижения показателей ВФЛ

Показатель ХНБ (п=70) ХОБЛ (п=16) БА (п=17)

ФЖЕЛ, мл в год 29,2±8,57 62,5± 14,92* 66,2± 19,17

ОФВ], мл в год 27,4±6,29 49,6±9,92* 45,4± 14,43

МОС 50, мл/с в год 37,8± 11,23 68,6±12,14 84,7±27,44*

МОС75, мл/с в год 44,3±7,84 41,3±11,08 29,3±15,51

Примечание: звездочкой отмечены достоверные различия показателей в сравнении больными ХНБ (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001).

Выявленные корреляционные связи показали, что быстрые темпы снижения показателей ВФЛ характерны для лиц с исходно высокими спирометрическими показателями. В группе больных ХНБ найденные корреляционные связи показывают, что темпы снижения показателей ВФЛ связаны с высокой степенью ответной реакции на ИГХВ и с нарушением кондиционирующей функции дыхательных путей. У больных ХОБЛ высокие темпы падения показателей

ВФЛ были связаны с низкой ответной реакцией на бронходилататор при первичном исследовании. Имеющиеся корреляционные связи темпов убыли ВФЛ с реакцией на бронходилататор, значениями суточной вариабельности и суточным разбросом пиковой скорости выдоха показали, что высокая лабильность дыхательных путей у больных БА является прогностически неблагоприятным признаком. Наличие холодовой гиперреактивности дыхательных путей у этой категории больных также ассоциировалось с большими темпами прогрессиро-вания обструкции.

1.3. Изменения бронходилатационного ответа дыхательных путей в процессе динамического наблюдения.

Обращает на себя внимание тот факт, что реакция на (3-адреномиметик за время наблюдения у больных БА достоверно увеличилась, у больных ХОБЛ не претерпела изменений, а у больных ХНБ в конце наблюдения уменьшалась. Среднегодовая убыль реакции на препарат в среднем по группе у больных ХНБ была наибольшей и составила -0,30±0,09%, ХОБЛ -0,08±0,38%, тогда как у больных БА среднегодовой прирост на р-адреномиметик составил 1,29±0,55%, (рис. 2).

%

ИХНБ первично ПХНБ повторно НХОБЛ первично ¡3 ХОБЛ повторно НБА первично ЕЗБА повторно

Рис. 2. Изменения ответной реакции ВФЛ на |3-адреиомиметик за годы на-

блюдения( в %)

1.4. Динамика показателей вентиляционной функции легких и реактивности дыхательных путей в зависимости от темпов прогрессирования обструкции.

Учитывая, что в каждой нозологической группе темпы прогрессирования обструкции у больных не были одинаковыми, мы изучили особенности проходимости и реактивности дыхательных путей, разделив пациентов каждой из нозологических когорт по темпу прогрессирования обструкции: в 1 группу вошли больные, у которых среднегодовая убыль ОФВ[ не превышала 50 мл в год, 2 группа состояла из больных с падением ОФВ] равным или больше 50 мл в год.

У больных ХНБ при высоких темпах снижения показателей ВФЛ (падение ОФВ, в 1 группе - 26,76±2,80, во 2 группе - 77,60±8,60 мл в год, р<0,001) во 2 группе исходно отмечались более высокие показатели ВФЛ. Достоверных различий в реакции дыхательных путей на ИГХВ между группами больных ХНБ при первичном и повторном исследовании не обнаружено.

На основании данных спирометрии, пробы ИГХВ и бронходилатационной пробы с помощью дискриминаитного анализа были отобраны параметры, использованные для построения дискриминаитного уравнения, позволяющего с большой вероятностью прогнозировать быстрые темпы снижения ОФВ) у больных ХНБ:

с1 = 2,759хОФВ, - 0,72хДМОС5о' + 0,Ю1хДМОС505 + ДМОС75ф

где с1 - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 11,84; ОФВ| - объем форсированного выдоха за 1 секунду (в л); ДМОС50' и ДМОС505- амплитуда снижения МОС50 на 1 и 5 минуте после ИГХВ (в %): ДМОС75ф - прирост МОС75 после пробы с фенотеролом (в %). При с! более 11,84 можно прогнозировать быстрые темпы падения ОФВ, у больных ХНБ.

При значительных темпах снижения показателей ВФЛ у больных ХОБЛ 2 группы наблюдались более высокие исходные значения ВФЛ. Существенно различалась между первичными исследованиями МОС75 на 1 минуте после ИГХВ, что свидетельствует о влиянии холодовой гиперреактивности дыхательных путей на прогрессирование бронхиальной обструкции. С помощью спиро-

метрии и пробы ИГХВ были отобраны параметры, использованные для построения, дискриминантпого уравнения, которое позволяет с большой вероятностью прогнозировать быстрые темпы прогрессирования обструкции у больных ХОБЛ:

с1 = 6,093 хОФВ] + 0,137хДОФВь где с! - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 16,55; АОФВ, - максимальное снижение амплитуды ОФВ| на ИГХВ (в %). При й более 16,55 можно прогнозировать быстрые темпы прогрессирования обструкции у больных ХОБЛ.

В 1 группе больных БА отмечалось более выраженное снижение холодовой гиперреактивности дыхательных путей, чем у больных 2 группы. На основании данных спирометрии и бронходилатационной пробы с помощью дискриминантпого анализа были отобраны параметры, использованные для построения уравнения, которое позволяет прогнозировать быстрые темпы прогрессирования обструкции у больных БА:

а=-14,964хМОС75+8,388хМОС5о+0,163хАМОС5оф+0,089хАМОС75ф, где с1 - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 12,83; МОС5о и МОС75 - показатели проходимости на уровне средних и дис-тальных бронхов (в л/с); ДМОС50Ф и АМОС75ф - прирост показателей спирометрии после пробы с бронходилататором (в %). При с1 более 12,83 можно прогнозировать быстрые темпы прогрессирования обструкции у больных БА.

1.5. Изменения холодовой гиперреактивности дыхательных путей в процессе динамического наблюдения.

Субъективная реакция на холод в зимнее время года при первичном исследовании была отмечена у 19% больных ХНБ, 44% больных ХОБЛ и у 41% больных БА. За годы наблюдения увеличилось количество больных ХНБ, ХОБЛ и Б А, отмечавших наличие реакции на холод, соответственно, с 19 до 51% (р<0,01); с 44 до 53% (р>0,05); с 41 до 71 % (р<0,05). Длительность холодовой гиперреактивности у больных ХНБ составила в среднем 13,5±1,27 лет, у больных ХОБЛ 13,5± 1,85 лет, у больных БА 11,8± 1,37 лет.

За годы развития заболевания у больных ХОБЛ чаще стало отмечаться появление кашля с мокротой на улице в холодное время года (12% в начале исследования и 62% в конце исследования, р<0,05). Больные БА, ответившие положительно на вопрос о наличии реакции на холод, отмечали появление затруднения дыхания холодным воздухом на улице в 41% случаев при первичном исследовании и в 71% - при повторном (р<0,05), за годы наблюдения большее количество больных стали отмечать на холоде першение, боль, чувство комка в горле (6% первоначально и 47% повторно, р<0,05). За период наблюдения больше больных БА при бронхоспазме во время дыхания холодным воздухом стали пользоваться ингаляционным бронходилататором (6 и 35%, р<0,05).

При индивидуальном анализе холодовой реактивности дыхательных путей при естественном развитии ХНБ из 65% больных с исходной отрицательной реакцией на ИГХВ при повторном исследовании у 24% больных она осталась отрицательной, у 4% больных появилась холодовая гиперреактивность дыхательных путей. Из 23% больных с исходной положительной реакцией у 5% повышенная реактивность исчезла, у 5% больных реакция дыхательных путей уменьшилась, но проба оставалась положительной. У 12% пациентов с исходной парадоксальной реакцией на ИГХВ проба стала отрицательной.

У 29% больных ХОБЛ с исходно отрицательной пробой ИГХВ реактивность за годы наблюдения не изменилась. Из 57% больных с исходной положительной пробой лишь у 6% сохранилась холодовая гиперреактивность дыхательных путей. У 14% больных с исходной парадоксальной реакцией на ИГХВ проба стала отрицательной.

У больных БА при индивидуальном анализе холодовой реактивности дыхательных путей из 86% больных, ранее имевших положительную пробу на ИГХВ, в динамике у 33% больных проба стала отрицательной. У 14% больных, не имевших холодовой гиперреактивности дыхательных путей, реакция на пробу ИГХВ не изменилась.

Ухудшение проходимости дыхательных путей сопровождалось тенденцией к уменьшению реакции бронхов на ИГХВ в группах больных ХНБ и ХОБЛ, но

сохранением, ее амплитуды у больных БА. В начале наблюдения максимальное снижение ОФВ| после ИГХВ составляло у больных ХНБ -9,1±4,98%, у больных ХОБЛ -14,9±6,88%, у больных БА -16,2±3,17%, тогда как по истечении срока наблюдения -4,95±1,07, -6,46±1,25 и -12,09±4,20%, соответственно.

Для исследования взаимосвязи долговременных изменений ВФЛ с формированием холодовой гиперреактивности дыхательных путей были выделены 2 группы: в 1 группу вошли 8 больных, в настоящее время имеющих холодовую гиперреактивность дыхательных путей; 2 группу составили 23 больных без признаков холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

Для больных 1 группы были характерны незначительные среднегодовые темпы падения показателей ВФЛ, по сравнению со 2 группой (для ОФВ|, соответственно, -2,2±1,51 и -31,4±9,55 мл в год, р<0,05). При динамическом анализе ВФЛ установлено, что исходно у больных 1 группы значения ОФВ1/ЖЕЛ и МОС50 были ниже, чем у больных 2 группы, при повторном исследовании между группами существенных различий выявлено не было. Наряду с холодовой гиперреактивностыо дыхательных путей, у больных I группы отмечалась высокая ответная реакция на р-адреномиметик, которая за годы наблюдения имела тенденцию к снижению (ДОФВ, с 17,7±4,69 до 12,1±0,60%).

Хотя группы формировались по наличию холодовой гиперреактивности в настоящее время, видно, что и при первичном исследовании реакция дыхательных путей на ИГХВ у больных 1 группы была высокой и за годы наблюдения не изменилась (максимальная величина ДОФВ] исходно равнялась в среднем -15,2±1,62, повторно -15,5±2,00%). У больных 2 группы при минимальной реакции дыхательных путей на холодный воздух реактивность снижалась (максимальная величина ДОФВ, исходно равнялась в среднем -7,7±3,33, повторно -3,81±0,79%). Таким образом, для больных с холодовой гиперреактивностыо дыхательных путей характерно ее персистирование, высокая лабильность дыхательных путей и незначительные темпы падения показателей ВФЛ.

На основании данных бронходилатационных проб и пневмотермометрии были отобраны параметры, использованные для построения дискриминантного

уравнения, позволяющего прогнозировать развитие холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных с хроническими болезнями легких: с1 = - 0,194хДМОС75 + О.МбхДОФВ, + 0,743хТ°з где <1 — дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 28,39; ДМОС75 - изменение МОС75 на 1 минуте после ИГХВ, ДОФВ, - прирост ОФВ, на фенотерол (в %), Т°з - температура выдыхаемого ртом воздуха после 10-секундной задержки дыхания. При с1 более 28,39 можно прогнозировать развитие холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

1.6. Многолетняя динамика кондиционирующей функции дыхательных путей.

У больных ХНБ температура выдыхаемого воздуха была исходно выше (Т°з 34,2±0,27°С при дыхании носом, 34,2±0,33°С при дыхании ртом), чем у больных ХОБЛ и БА в начале исследования (Т°з 33,7±0,17 и 33,1±0,87°С при дыхании носом, 33,9±0,40 и 33,2±0,59°С при дыхании ртом, соответственно). При этом у больных ХНБ были выше и среднегодовые темпы снижения показателей пневмотермометрии (Т°з при дыхании носом -0,15±0,04°С против 0,04±0,08°С у больных ХОБЛ и -0,09±0,08°С у больных БА).

У больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при первичном исследовании имелось нарушение кондиционирующей функции легких, и с годами дальнейшего снижения температуры выдыхаемого воздуха не наблюдалось. У больных, у которых отсутствовала реакция на ингаляцию холодного воздуха, темпы снижения показателей термометрии были достоверно выше (Т°з при дыхании носом -0,25±0,03°С) при исходно более высоких показателях, чем у больных, имеющих холодовую гиперреактивность дыхательных путей (Т°з при дыхании носом -0,07±0,03°С).

Обращает внимание более существенное падение температурных значений у больных с медленными темпами прогрессирования обструкции по отношению к больным с быстрыми темпами (Т°выд при ротовом дыхании -0,11±0,04°С против 0,32±0,37°С, р<0,05). Ретроспективный анализ показал, что у больных с падением ОФВ | более 50 мл в год исходно имелись более низкие значения тем-

пературы выдыхаемого воздуха, и в дальнейшем наблюдалось снижение температуры выдыхаемого воздуха только при дыхании носом, а температура выдыхаемого ртом воздуха с течением времени существенно не изменялась. Кроме того, у этих больных нами была выявлена тесная корреляционная связь между исходными значениями температуры выдыхаемого носом воздуха, измеренной при спокойном дыхании, и среднегодовым снижением ОФВ| (г=0,99; р<0,001).

Таким образом, у лиц с прогрессирующим течением заболевания ремоде-лирование дыхательных путей ухудшает респираторный теплообмен.

1.7. Влияние курения на проходимость и реактивность дыхательных путей у больных ХНБ и ХОБЛ.

Для исследования темпов изменений проходимости и реактивности дыхательных путей при естественном течении заболевания в зависимости от факта курения нами были обследованы 86 больных ХНБ. У 16 больных с годами сформировалась ХОБЛ, а у 70 продолжал персистировать ХНБ. Первую группу составили 40 курящих больных. Стаж курения от 3 до 38 лет, в среднем 21±2,1 год, ИК составил в среднем по группе 22,6±2,75 пачка/лет. Вторую группу составили 46 некурящих больных.

Анализ динамики естественного развития заболевания показал, что в обеих группах больных вентиляционная функция легких характеризовалась неуклонным снижением параметров, с более существенными изменениями у курящих больных. У курящих больных наблюдались более высокие темпы падения не только ОФВ|, но и ФЖЕЛ, ОФВ,/ЖЕЛ, ПОС, МОС50, что свидетельствовало о более быстром прогрессировании обструкции дыхательных путей. Темп падения ОФВ| у курящих был более 50 мл в год и составил в среднем 51,2±8,47 мл в год, в то время, как у некурящих больных он не превышал скорость физиологической убыли показателя (27,2±5,10 мл в год, р<0,05).

При увеличении стажа курения отмечалось достоверное снижение прироста МОС75 и ПОС в ответ на ингаляцию фенотерола, за годы наблюдения у не-куривших больных достоверно уменьшился прирост ОФВ, и ОФВ1/ЖЕЛ (р<0,05). На момент повторного обследования у куривших больных бронходи-

латационный ответ ОФВ,, МОС25. МОС50, ОФВ1/ЖЕЛ был достоверно выше, чем у некуривших. В группе куривших больных наблюдалось большее количество лиц, положительно реагировавших на пробу, чем среди некуривших - 38 и 14% (х2=14,40; р<0,05) при первичном исследовании, 25 и 8% (х2=8,88; р<0,05) при повторном. В начале динамического наблюдения амплитуда падения спирометрических показателей на провокацию холодным воздухом не имела различия между группами. В конце наблюдения у больных 1 группы умеренная холодовая гиперреактивность дыхательных путей продолжала персистировать (максимальное падение ОФВ, после холодовой пробы при первичном исследовании составило в среднем -7,3±2,24%, при повторном -6,9±1,0%) и достоверно отличалась от 2 группы, в которой реактивность уменьшилась более чем в 2 раза (падение ОФВ| первично -6,9±2,57%, повторно -3,2±1,14%).

Индекс курящего человека имел прямую корреляционную связь с бронхо-дилатационным ответом: с ДОФВ, (г=0,51, р<0,05), с ДПОС (г=0,43, р<0,05), с ДОФВ|/ЖЕЛ (г=0,42, р<0,05). Это может свидетельствовать об увеличении бронхоспастического компонента проходимости дыхательных путей при табакокурении. Выявлена обратная зависимость темпов падения ПОС (г^-0,44, р<0,05) и МОС75 (г=-0,42, р<0,05) от ИК.

Таким образом, табакокурение способствует более быстрым темпам про-грессирования обструкции, что связано с ремоделированием как мелких, так и крупных бронхов. Многолетняя персистенция холодовой гиперреактивности дыхательных путей может рассматриваться одним из важных факторов про-грессирования бронхиальной обструкции у данной категории больных.

2. Особенности вегетативного тонуса и его взаимосвязь с бронхиальной проходимостью и реактивностью дыхательных путей.

Среди больных ХНБ и БА, как и среди здоровых лиц, преобладали лица с симпатической активностью. Большинство больных ХОБЛ (58%) - лица со смешанным вариантом вегетативного тонуса, треть больных (33%) - симпато-тоники. Выявлено, что у лиц с преобладающим вагусным влиянием нет прогрессирующей редукции ОФВ|.

При анализе изменений показателей КИГ после пробы с фенотеролом (табл. 2) во всех группах обследуемых наблюдалось напряжение симпатической активности ВНС, более выраженное у больных ХОБЛ, у которых были выявлены корреляционные связи между показателями КИГ и ответной реакцией на р-адреномиметик. В ответ на острую пробу с ингаляцией фенотерола они продемонстрировали напряжение симпатического тонуса ВНС. У больных с быстрым прогрессированием бронхиальной обструкции высокая степень ответа на пробу с фенотеролом усиливала вагусное влияние.

Таблица 2

Изменение вариабельности сердечного ритма при пробе с Р-адреномиметиком

Показатель, % Здоровые (п=27) ХНБ (п=70) ХОБЛ (п=16) БА (п=17)

ДАМО 0,7±5,82 р2<0,05 7,0±5,!3 р2<0,05 31,7±13,61 • р<0,05 Р|<0,05 9,3± 15,60

ДЧСС 4,4±1,73 р3<0,05 2,1±0,98 5,3±2,55 р3<0,05 -0,9±1,63 р<0,05 р2<0,05

ДИН 7,8±13,76 36,7±13,27 68,1±39,87 37,6±44,8

Примечание: здесь и далее: р - уровень значимости различий в сравнении со здоровыми, р! - уровень значимости различий в сравнении с ХНБ, р2 - уровень значимости различий в сравнении с ХОБЛ, рэ - уровень значимости различий в сравнении с БА.

Как показало наше исследование, после пробы с блокатором М-

холинорецепторов (табл. 3) во всех группах обследованных отмечалось усиление симпатических влияний, наиболее выраженное у больных ХОБЛ.

Таблица 3

Изменение показателей ВСР при пробе с блокатором М-холинорецепторов

Показатель, % Здоровые (п=27) ХНБ (п=70) ХОБЛ (п=16) БА (п=17)

ДАМО 6,3±9,13 5,0±4,39 7,7± 12,59 12,5±11,31

ДЧСС 0,4±1,86 -3,9±1,59 -3,5±2,49' -5,2±4,04

ДИН 9,2± 14,92 р2<0,05 14,6±22,47 р2<0,05 168,3±106,59 р<0,05 р,<0,05 39,3±30,36

Корреляционный анализ также показал взаимосвязь активизации симпатического отдела ВНС с измененной реактивностью дыхательных путей при пробе с ипратропия бромидом.

Так же, как и при пробах с Р-адреномиметиком и блокатором М-холинорецепторов, проба с осмотическим стимулом вызывала напряжение симпатического отдела ВНС, наиболее выраженное у больных БА (табл. 4).

Таблица 4

Изменение показателей ВСР при пробе с осмотическим стимулом

Показатель, % Здоровые (п=27) ХНБ (п=70) ХОБЛ (п=1б) БА (п=17)

ААМО 7,3±9,05 -3,5±5,61 4,6±10,55 20,6± 18,55

АЧСС 0,4±1,69 0,4±1,09 Рз<0,05 -4,0±5,04 6,0±3,47 р,<0,05

АИН 17,8±17,95 9,9±41,98 Рз<0,05 24,4±41,98 109,8±72,91 р,<0,05

Проба ИГХВ (табл. 5) вызывала напряжение парасимпатического отдела ВНС во всех группах больных, но больше у больных БА.

Таблица 5

Изменение показателей ВСР при пробе ИГХВ

Показатель, % Здоровые (п=27) ХНБ (п=70) ХОБЛ (п=16) БА (п=17)

ААМО -0,5±3,20 р2<0,05 р3<0,05 0,1±8,62 -22,9±9,55 р<0,05 -33,1±13,96 р<0,05

АЧСС -5,3±2,55 -2,7±1,44 -5,8±2,60 р3<0,05 9,2±6,48 р,<0,05 р2<0,05

ЛИН -5,9±2,06 р2<0,05 Рз<0,05 -20,9± 16,35 -31,2±22,55 р<0,05 -40,9±12,58 р<0,05

Измененная реактивность дыхательных путей при пробе с ИГХВ у больных БА, а также в группе больных с быстрым прогрессированием обструкции, приводила к усилению парасимпатического контура регуляции, а у больных

ХНБ и ХОБЛ - к напряжению симпатического отдела ВНС. У больных ХОБЛ и БА была обнаружена взаимосвязь вегетативного тонуса со среднегодовыми темпами падения показателен ВФЛ, у больных ХНБ эта связь отсутствовала. При этом установлено, что на темпы падения показателей ВФЛ у больных ХОБЛ и БА, несмотря на сходство патогенеза обструкции дыхательных путей, влияют разные отделы ВНС, в первом случае влияние оказывает симпатический отдел, во втором - парасимпатический отдел ВНС.

Прогнозирование темпов прогрессирования обструкции, неблагоприятного клинического течения заболевания, появления холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных хроническими болезнями легких, основанное на математических моделях, должно войти в клиническую практику, поскольку позволяет выделять пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания и формировать индивидуальные программы профилактики.

ВЫВОДЫ

1. Нарушение кондиционирующей способности и холодовой реактивности дыхательных путей, снижение проходимости дистальных бронхов являются факторами, формирующими клинико-функционапьные особенности возникновения и клинического течения ХОБЛ и БА в группе риска.

2. У больных ХОБЛ табакокурение способствует более быстрым темпам прогрессирования обструкции, формированию и персистенции холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

3. Для больных Б А и ХОБЛ характерно уменьшение степени холодовой гиперреактивности дыхательных путей по мере прогрессирования болезни и ее зависимость от кондиционирующей функции легких.

4. При многолетнем течении заболевания у больных ХОБЛ степень бронходилатационного ответа снижается, что связано с ремоделированием дыхательных путей, в то время как у больных БА - увеличивается, что отражает высокую лабильность дыхательных путей, прогностически неблагоприятную для данной нозологии.

5. Состояние вегетативной нервной системы определяет формирование

особенностей долговременной динамики функционального состояния дыхательных путей, темпы прогрессирования бронхиальной обструкции, характер и степень клинических проявлений хронических болезней легких.

6. С помощью совокупности разработанных формализованных моделей, основанных на применении дискриминантного анализа, можно прогнозировать формирование, характер клинического течения ХОБЛ и БА, развитие холодо-вой гиперреактивности дыхательных путей и темпы прогрессирования бронхиальной обструкции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обеспечения возможности и повышения эффективности долговременного прогнозирования формирования и особенностей клинического течения БА и ХОБЛ в группе риска рекомендуется, наряду с определением параметров бронхиальной проходимости, проводить функциональную диагностику кондиционирующей функции и холодовой реактивности дыхательных путей, состояния вегетативного статуса.

2. Для прогнозирования развития ХОБЛ и БА в группе риска рекомендуется использовать разработанные дискриминантные модели на основе определения исходной проходимости дистальных бронхов, реакции на ИГХВ, бронхо-дилатационного ответа и температуры выдыхаемого воздуха, характеризующей кондиционирующую способность дыхательных путей.

3. Для прогнозирования прогрессирующего течения ХОБЛ рекомендуется определять исходную проходимость дистальных бронхов и степень ответа ОФВ, на ИГХВ:

а= -3,ОЮхДОФВ, -77,734хМОС75,

при с1 более -70,89 можно прогнозировать прогрессирующее течение ХОБЛ.

4. Для прогнозирования неконтролируемого течения БА рекомендуется использовать спирометрические показатели бронхиальной проходимости и степени их ответа на пробы с фенотеролом и ИГХВ, путем решения дискриминантного уравнения:

d= 5,844хМОС73 - 1,526хЛМОС25-75 - 2,582хДОФВ,/ЖЕЛф, при d менее 11,09 можно прогнозировать присоединение обструктивных нарушений и неконтролируемое течение БА.

5. Для прогнозирования быстрых темпов прогрессирования бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ и БА, а также у лиц группы риска предлагается использование совокупности формализованных моделей, основанных на определении исходных спирометрических показателей бронхиальной проходимости, их реакции на бронхолитическую пробу с адреномиметиком и бронхопро-вокационную пробу с ИГХВ.

Список печатных работ по теме диссертации

1. Изменение бронхиальной проходимости и реактивности у больных хроническим необструктивным бронхитом по результатам многолетнего наблюдения// Пульмонология: 15 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Учредительный конгресс Евроазиатского респираторного общества: Сб. тезисов. - М., 2005. - С. 18 (№48) (в соавт. с Приходько А.Г.)

2. Многолетние наблюдения изменений бронхиальной проходимости и реактивности у больных хроническим необструктивным бронхитом// Молодежь XXI века: шаг в будущее: материалы VII региональной межвузовской научно-практической конференции, посвященной 150-летию основания г. Благовещенска. - Благовещенск: Изд-во БГПУ, 2006. -Кн.1.-С.60-61.

3. Анализ многолетней динамики реактивности дыхательных путей у больных хроническим необструктивным бронхитом// XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. II Конгресс Евроазиатского Респираторного Общества: Сб. трудов конгресса. - С.-Пб., 2006. - С.57 (№208) (в соавт. с Приходько А.Г., Перельманом Ю.М.).

4. Изменения холодовой гиперреактивности у больных хроническим необструктивным бронхитом и бронхиальной астмой при естественном развитии за-болевания//Экология человека. - 2006 (Приложение 4/2): Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на севере» 16-17 ноября 2006 г.,

г. Архангельск.-С. 404 (в соавт. с Приходько А.Г.).

5. Изменения реактивности дыхательных путей в процессе естественного развития бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких// Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2006. - Вып. 23 (Приложение). - С.38-42 (в соавт. с Приходько А.Г., Перельманом Ю.М.).

6. Влияние фенотерола и ипратропиума бромида на вариабельность сердечного ритма у больных хроническим бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких// XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сб. материалов конгресса. - М, 2007. - С.185 (в соавт. с Перельманом Ю.М.).

7. The influence of osmotic stimulus on variability of the heart rate in patients with chronic obstructive pulmonary disease// Медицинская наука и здравоохранение России и Японии в начале XXI века. Пути развития и перспективы: Сб. тезисов докладов конф. - Благовещенск: АГМА, 2007. - С.87 (в соавт. с Приходько А.Г.).

8. Особенности респираторного теплообмена у больных хроническими болезнями органов дыхания в процессе естественного развития заболевания// II съезд врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока: Сб. трудов. - Благовещенск, 2007. - С.115-116 (в соавт. с Перельманом Ю.М., Приходько А.Г.).

9. Прогнозирование формирования гиперреактивности дыхательных путей у больных хроническим бронхитом// 17 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов. - Казань, 2007. - С.72 (№185) (в соавт. с Перельманом Ю.М., Приходько А.Г.).

10. Влияние пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом на вариабельность сердечного ритма у больных хроническими болезнями органов дыхания// 17 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. трудов. - Казань, 2007. - С.71 (№184) (в соавт. с Приходько А.Г., Ястребовой В.А.).

11. Особенности респираторного теплообмена у больных хроническим бронхитом в процессе естественного развития заболевания// Бюллетень физио-

логии и патологии дыхания. - 2007. - Вып. 27. - С.35 (в соавт. с Приходько А.Г., Перельманом Ю.М.).

12. Влияние фенотерола на вегетативный тонус у больных бронхиальной астмой// 4 конгресс Евро-Азиатского Респираторного Общества: Сб. трудов. -Ташкент, 2008. - С.25 (Реф.74) (в соавт. с Приходько А.Г.).

13. The correlation of annual rate of FEVi decline with the temperature of expired air in COPD patients// European Respiratory Society Annual Congress: Abstract Book. - Berlin, 2008. - P.71s (№P528) (в соавт. с Prikhodko A.G., Perelman J.M.).

14. Построение прогнозной модели прогрессирующего течения хронической обструктивной болезни легких// Информатика и системы управления. -2008. - №2 (16). - С.168-169 (в соавт. с Приходько А.Г.).

Список сокращений и обозначений

АМО - амплитуда моды

БА. - бронхиальная астма

вне - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВФЛ - вентиляционная функция легких

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИВР - индекс вегетативного равновесия

ИГХВ - изокапническая гипервентиляция холодным воздухом

ик - индекс курящего человека

ИЛ - индекс лабильности дыхательных путей

ИН - индекс напряжения регуляторных систем

киг - кардиоинтервапография

МО - значение моды

МОС25 - мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 25% ФЖЕЛ

МОС50 - мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ

мое,5 - мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ

МОС25-75 - средняя объемная скорость выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ

ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПОС - пиковая объемная скорость форсированного выдоха

ПОФВ - «поток-объем» форсированного выдоха

пев - пиковая скорость выдоха

ДЯЯ - вариационный размах

СВ - суточная вариабельность

ско - среднеквадратичное отклонение

СР - суточный разброс

Т°выд - температура выдыхаемого воздуха при спокойном дыхании

Т°з - температура выдыхаемого воздуха после задержки дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХНБ - хронический необструктивный бронхит

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЧСС - частота сердечных сокращений

БаОг - насыщение крови кислородом

Отпечатано в типографии ИП Сажинова А. А. г. Благовещенск, ул. Горького, 172/1, оф.5. Усл.- печ. л. 1,6. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ от 21.11.2008 г.

Хронические болезни органов дыхания, в первую очередь хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА), являются одними из наиболее распространенных (Е.И.Шмелев, 2007; И.В.Лещенко, 2007; GINA, 2007; GOLD, 2007; K.Lin, 2008) и наносят существенный социально-экономический ущерб (GOLD, 2007; D.M.Mannino, A.S.Buist, 2007).

Неотъемлемой особенностью течения ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующий характер (N.M.Siafakas, 2006; Е.И.Шмелев, 2007). Неконтролируемое и частично контролируемое течение БА также сопровождается ремоделированием дыхательных путей и характеризуется прогрессирующим нарушением функции внешнего дыхания (D.Bumbacea et al., 2004; A.L James, 2007; K.R.Chapman et al., 2008). До настоящего времени не вполне определены клинико-функциональные детерминанты прогрессирующего течения хронических болезней органов дыхания. Имеются лишь единичные работы, в которых отражены параметры прогнозирования риска возникновения заболевания, развития бронхообструктивного синдрома и увеличения степени тя жести болезни у больных хроническими бронхолегочными заболеваниями. В то же время разработка критериев прогнозирования темпов прогрессирова-ния тяжести заболевания, нарастания необратимой бронхиальной обструкции и изменений реактивности дыхательных путей позволила бы оптимизировать диспансерное наблюдение за больными и положить их в основу индивидуализированных программ вторичной профилактики ХОБЛ и БА.

Среди ключевых патофизиологических факторов, определяющих особенности течения ХОБЛ и БА, важное место наряду с бронхиальной обструкцией занимает измененная реактивность дыхательных путей (В.П.Колосов и соавт., 2006). Она является наиболее ярким проявлением способности дыхательной системы реагировать на экзогенные воздействия. В настоящее время можно считать доказанной взаимосвязь изменений бронхиальной реактивности с возникновением хронических заболеваний легких, что позволяет рассматривать ее в качестве одного из ведущих патофизиологических механизмов обструкции бронхов (А.Г.Приходько, 2003; Р.М.О'Вугпе, M.D.Inman, 2003; L.-P.Boulet, 2007).

Значительный интерес представляют изменения, происходящие в ней-рогуморальной регуляции бронхиального тонуса, в частности, в нарушении вегетативного статуса. Современные подходы к его изучению показали наличие сдвигов вегетативного гомеостаза, нарастающих по мере прогрессирова-ния бронхообструктивного синдрома (В.Н.Марченко и соавт., 2006; Р.Х.Зулкарнеев, 2007).

Остаются недостаточно исследованными особенности течения хронических обструктивных процессов на ранних стадиях заболевания (М.Н.Махонько, 2006). Несмотря на интенсивные исследования проблемы ХОБЛ до настоящего времени затруднено прогнозирование ее клинического течения (С.И.Овчаренко, 2003; А.Г.Чучалин, 2003). Особую остроту и актуальность приобретает разработка эффективных подходов к прогнозу ХОБЛ и Б А в регионе Сибири и Дальнего Востока в связи с высокой заболеваемостью населения, обусловленной воздействием специфического комплекса клима-то-географических факторов (М.Т.Луценко и соавт., 1978, 1998; Ю.С.Ландышев, А.В.Леншин, 2003; В.П.Колосов и соавт., 2007).

Цель исследования Цель настоящего исследования состояла в определении клинико-функциональных особенностей формирования и течения хронической об-структивной болезни легких и бронхиальной астмы и разработке на этой основе комплекса взаимосвязанных критериев и способов их прогнозирования.

Задачи исследования

1. Изучить многолетнюю динамику бронхиальной проходимости и реактивности во взаимосвязи с нарушениями кондиционирующей функции дыхательных путей у больных в группе риска развития ХОБЛ и БА.

2. Изучить взаимосвязь долговременных изменений реактивности и проходимости дыхательных путей с особенностями клинических проявлений ХОБЛ и БА.

3. Определить роль табакокурения в формировании клинико-функциональных особенностей течения ХОБЛ, изменений реактивности дыхательных путей и темпов прогрессирования бронхиальной обструкции.

4. Оценить степень влияния изменений вегетативной регуляции дыхательной системы на проходимость и реактивность дыхательных путей и характер их динамики в процессе естественного развития ХОБЛ и БА.

5. Разработать комплекс способов и критериев долговременного прогнозирования формирования и клинического течения ХОБЛ и БА на основе взаимосвязанной оценки изменений реактивности дыхательных путей и бронхиальной проходимости.

Научная новизна исследования

Новизна исследования заключается в определении зависимости клинической манифестации и особенностей течения ХНБ, ХОБЛ и БА от исходного состояния проходимости и реактивности дыхательных путей, кондиционирующей функции легких и вегетативного статуса. Впервые изучена взаимосвязь долговременных изменений реактивности и проходимости дыхательных путей при различных клинических вариантах развития ХОБЛ у больных с факторами риска. Показана неоднородность течения заболевания в зависимости от влияния неблагоприятных факторов (частых обострений, курения и наличия холодовой гиперреактивности дыхательных путей) на про-грессирование болезни и нарастание необратимой бронхиальной обструкции. Реализованы новые методические подходы к выявлению изменений вегетативной регуляции бронхиального тонуса во взаимосвязи с изменениями регуляции сердечного ритма. В основу построения системы прогнозирования течения ХНБ, ХОБЛ и БА положен комплекс функционально-диагностических критериев, позволяющих выявить взаимосвязь гиперреактивности дыхательных путей, бронхиальной проходимости и нарушений функции внешнего дыхания с применением формализованных математических моделей, использующих дискриминантный анализ.

Практическая значимость и внедрение результатов работы.

Для практического здравоохранения разработаны и внедрены в клиническую практику на базе ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН способы прогнозирования ХОБЛ и БА, их прогрессирующего течения, прогрессирования бронхиальной обструкции, появления холодовой гиперреактивности дыхательных путей, что имеет важное значение для определения дальнейшей тактики ведения больного и необходимых рекомендаций по вторичной профилактике.

Разработаны функционально-диагностические критерии проспективной оценки бронхиальной проходимости, реактивности дыхательных путей и особенностей клинической симптоматики.

Разработан и внедрен способ прогнозирования темпа прогрессирования обструкции дыхательных путей (заявка на изобретение №2008138027).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей, состояние кондиционирующей функции легких и проходимости дистальных бронхов являются факторами формирования БА и ХОБЛ в группе риска.

2. Особенности течения ХОБЛ и прогрессирование бронхиальной обструкции взаимосвязаны с курением, изменением вегетативной регуляции бронхиального тонуса, холодовой реактивностью и исходным состоянием проходимости дыхательных путей.

3. Клинико-функциональная оценка проходимости и лабильности дыхательных путей, их холодовой реактивности и кондиционирующей способности, вегетативной регуляции бронхиального тонуса, а также учет фактора курения позволяют существенно улучшить прогнозирование формирования и течения ХОБЛ и БА с использованием разработанных формализованных моделей.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные в результате исследования критерии и способы клини-ко-функционального прогнозирования течения хронических болезней легких внедрены в практику работы клинико-поликлинических подразделений ГУ Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН.

144 ВЫВОДЫ

1. Нарушение кондиционирующей способности и холодовой реактивности дыхательных путей, снижение проходимости дистальных бронхов являются факторами, формирующими клинико-функциональные особенности возникновения и клинического течения ХОБЛ и БА в группе риска.

2. У больных ХОБЛ табакокурение способствует более быстрым темпам прогрессирования обструкции, формированию и персистенции холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

3. Для больных Б А и ХОБЛ характерно уменьшение степени холодовой гиперреактивности дыхательных путей по мере прогрессирования болезни и ее зависимость от кондиционирующей функции легких.

4. При многолетнем течении заболевания у больных ХОБЛ степень бронходилатационного ответа снижается, что связано с ремоделированием дыхательных путей, в то время как у больных БА — увеличивается, что отражает высокую лабильность дыхательных путей, прогностически неблагоприятную для данной нозологии.

5. Состояние вегетативной нервной системы определяет формирование особенностей долговременной динамики функционального состояния дыхательных путей, темпы прогрессирования бронхиальной обструкции, характер и степень клинических проявлений хронических болезней легких.

6. С помощью совокупности разработанных формализованных моделей, основанных на применении дискриминантного анализа, можно прогнозировать формирование, характер клинического течения ХОБЛ и БА, развитие холодовой гиперреактивности дыхательных путей и темпы прогрессирования бронхиальной обструкции.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. Для обеспечения возможности и повышения эффективности долговременного прогнозирования формирования и особенностей клинического течения БА и ХОБЛ в группе риска рекомендуется, наряду с определением параметров бронхиальной проходимости, проводить функциональную диагностику кондиционирующей функции и холодовой реактивности дыхательных путей, состояния вегетативного статуса.

2. Для прогнозирования развития ХОБЛ и БА в группе риска рекомендуется использовать разработанные дискриминантные модели на основе определения исходной проходимости дистальных бронхов, реакции на ИГХВ, бронходилатационного ответа и температуры выдыхаемого воздуха, характеризующей кондиционирующую способность дыхательных путей.

3. Для прогнозирования прогрессирующего течения ХОБЛ рекомендуется определять исходную проходимость дистальных бронхов и степень ответа ОФВ] на ИГХВ: d= - ЗДНОхДОФВ, - 77,734хМОС75, при d более -70,89 можно прогнозировать прогрессирующее течение ХОБЛ.

4. Для прогнозирования неконтролируемого течения БА рекомендуется использовать спирометрические показатели бронхиальной проходимости и степени их ответа на пробы с фенотеролом и ИГХВ, путем решения дискриминантного уравнения: d= 5,844хмос75 - 1,526хДМОС25-75 " 2> 582хдофв1/ЖЕЛф, при d менее 11,09 можно прогнозировать присоединение обструктивных нарушений и неконтролируемое течение БА.

5. Для прогнозирования быстрых темпов прогресснрования бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ и БА, а также у лиц группы риска предлагается использование совокупности формализованных моделей, основанных на определении исходных спирометрических показателей бронхиальной проходимости, их реакции на бронхолитическую пробу с адреномиметиком и бронхопровокационную пробу с ИГХВ.

147