Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Мукоцилиарный клиренс и бронхиальная проходимость при стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой

/

и

На правах рукописи

ОШУР ЛАРИСА ЮРЬЕВНА

МУКОЦИЛИАРНЫЙ КЛИРЕНС И БРОНХИАЛЬНАЯ ПРОХОДИМОСТЬ ПРИ СТАНДАРТНОЙ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Благовещенск - 2004

Диссертация выполнена в Государственном Учреждении Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Рохийской академии медицинских наук (директор-академик РАМН, профессор М.Т. Луценко)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор

Колосов В.П.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН ЛуценкоМ.Т.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Перельман Ю.М.

кандидат медицинских наук Путинцев Д.В.

Ведущая организация: Дальневосточный государственный

медицинский университет

Зашита состоится Жгода в^Тасов на заседании диссертационногб совета Д. 208.003.01. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурская государственная медицинская академия (675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 9.5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Амурской государствен но й медицинской академии (675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95).

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д. м. н., профессор Нарышкина СВ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА Бронхиальная астма

ГР Гиперреактивность дыхательных путей

ЖЕЛ Жиз ненная емкость легких

ИГКС Ингаляционные глюкокортикостероиды

ИВ Индекс воспаления

ИСИЛ Интенсивность сцинтиграфического изображения т( псих

МОС25 Максимальная объемная скорость выдоха на уровн г 25% ФЖЕЛ

МОС50 Максимальная объемная скорость выдоха на уровн; 50% ФЖЕЛ

МОС7, Максимальная объемная скорость выдоха на уровн г 75% ФЖЕЛ

МЦК Мукоцилиарный клиренс

МЦС Мукоцилиарная система

МЦН Мукоцилиарная недостаточность

ОФВ) Объем форсированного выдоха за 1 сек

ПОСвыя Пиковая объемная скорость выдоха

ПСГ Пульмоносцинтиграфия

ПСВ Пиковая скорость выдоха

РФП Радиофармпрепарат

СГКС Системные глюкокортикостероиды

СИЧ Содержание ингалированных частиц

99тТс

Технеций

ФЖЕЛ Форсированная жизненная емкость легких

ФВД Функция внешнего дыхания

цАМФ Циклический аденозинмонофосфат

РОС НАЦМЯАЛЫиЯ

миигам с«

Актуальность исследования. В последние годы во всем мире, в том числе и в России, прогрессивно увеличивается число больных страдающих БА (Федосеев .Б. и др., 1994; Чучалин А.Г., 1997; 3\йкова Т.Г. и др, 2000; Holgate S., 1991). Среди изрослого населения болезнь регистрируется от 4 до 8% случаев, чгсто имеет тяжелое течение, приводящее к инвалидизации больных молол ого возраста. В то же время, несмотря на значительные успехи в области диагностики и лечения этого заболевания, смертность при БА продолжает увеличиваться (Кириллов М.М. и др., 2002; FitzGerald J.M., MacklemP.T., 1995). Неблагоприятная динамика заболеваемости, тяжести течения и легальности, происходящие одновременно с увеличением потребления лекарственных препаратов больными БА, обусловливают постоянно растущее внимание ученых к проблемам этиологии, патогенеза, диагностики и терапии данного заболевания (Sistek D. et al., 2001).

В последнее десятилетие значительно возрос интерес к изучению причинных факторов, способных приводить к тяжелому течению обострения БА, предрасполагающи> к неконтролируемым проявлениям симптомов болезни. Быстропрогрессирующая астма, характеризуется как сложная или нестабильная астма, адекватно не отвечающая на стандартное лечение (Огородова Л.М. и др., 2001; Чучалин А.Г., 2001; Княжеская Н.П., 2002). В основе выделения нестабильной БА лежит феномен гиперреактивности (ГР). Именно воспалсние участвует в формировании гиперчувствительности и ГР бронхов - узлового звена патогенеза этого заболевания (Абросимов В.Н., Порядин Г.В.. 1994). Морфологическую и биохимическую основу ГР составляют изменения дыхательных путей, которые оцениваются как следствие аллергического хронического воспаления, вызванного продолжительна воздействием специфических (аллергических) и неспецифических (вирусно-бактериальная инфекция, поллютанты) факторов окружающей среды (Раков АЛ. и др., 2000; Солопов В.К., 2001; Шапорова НЛ., 2002). Воспалительная природа заболевания, проявляется в морфологичесь их изменениях стенки бронхов: инфильтрацией клеточными элементами, дисфункцией ресничек мерцательного эпителия, деструкцией эпителиальных клеток вплоть до десквамации, дезорганизацией основного вещества, гиперплазией и гипертрофией слизистых желез и бокаловидных клеток (Федосеев Г.Б., Услонцев Б.М., 1992; Логвиненко А.С., Короленко Л.П., 1999). Длительное течение воспаления приводит к необратимым морфофункциональным изменениям, характеризующимися резким утолщением базальной мембраны и склерозом стенки бронхов (Черняев АЛ., Самсонова М.В., 2001; Fredberg J.J., 2004). Описанные изменения способствуют формирозванию бронхообструктивного синдрома с нарушением бронхиальной проходимости за счет спазма гладкой мускулатуры (Reader J.F/ et at. 2003), воспалительного отека слизистой

оболочки бронхов, гипер- и дискринии бронхиального секрета в сочетании с нарушением мукоцилиарного клиренса приводящих к развитию тяжелых форм БА (Масуев КА, 1997; AgeItoft Ь et я!., 2000).

К сожалению, до настоящего времени с клинической позиции не определена роль и место функционирования МЦС в моделировании бронхиальной проходимости на разных этапах фармакотерапевтического контроля БА. Не раскрыты механизмы формирования вторичной резистентности больных БА к стандартной базисной терапии с позиций оценки адекватности ответа со стороны бронхиальной проходимости и бронхиального МЦК. Решение указанных вопросов значительно расширяет наши представления об особенностях этиопатогенеза БА в условиях Дальневосточного региона, позволяет подвести теоретический фундамент для получения эффективного клинического контроля за симптомами астмы.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение функциональных особенностей мукоцилиарной системы и бронхиальной проходимости при стандартной базисной терапии для разработки способов контроля и прогнозирования течения бронхиальной астмы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить характер взаимосвязей мукоцилиарного клиренса и бронхиальной проходимости в зависимости от степени тяжести заболевания и в процессе стандартной базисной терапии.

2. На основании установленных взаимосвязей изучить возможность разработки способа диагностики мукоцилиарной недостаточности по спирографическим показателям.

3. На основании установленных закономерностей разработать способ количественной оценки доли вклада МЦК в генез бронхиальной обструкции.

4. Определить прогностическую значимость мукоцилиарной недостаточности в формировании резистентности к стандартной базисной терапии.

5. На основании полученных данных разработать способ прогнозирования резистентности к стандартной базисной терапии.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное изучение мукоцилиарного клиренса и вентиляционной функции легких в процессе 48 недель базисной стандартной терапии у больных с различной степенью тяжести заболевания. На основании установленных закономерностей разработан способ диагностики мукоцилиарной недостаточности по параметрам кривой «поток-объем» форсированного выдоха и способ количественной оценки доли несостоятельности МЦК в генезе бронхиальной обструкции. Показана существенная роль мукоцилиарной недостаточности в формировании резистентности к стандартной базисной терапии. С учетом установленных закономерностей разработан способ прогнозирования

нестабильного течения бронхиальной астмы.

Практическая ценность работы. Разработаны и внедрены:

-способ диагностики мукоцилиарной недостаточности (заявка на изобретение № 2004110729 от 08.04.2004г.);

-способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы (заявка на изобретение № 2004107936 от 17.03.2004г.);

-способ количественной оценки доли несостоятельности МЦК в генез бронхиальной обструкции.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изучение ссобенностей функциональной взаимосвязи мукоцилиарной системы и бронхиальной проходимости у больных бронхиальной астмой позволяет существенным образом улучшить способы диагностики эффективности функционирования мукоцилиарного клиренса и мукоцилиарной недостаточности.

2. В формировани резистентности к стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой существенная роль принадлежит мукоцилиарной недостаточности.

3. Изучение особенности функционирования мукоцилиарной системы в процессе 48 недель стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмы позволяет оптимизировать способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ученого совета ДНЦ ФПД СО РАМН (1999, 2000гг.); на научной конференции, посвященной Дню науки в России (Благовещенск, 1999). Результаты диссертации представлены на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации в местной и центральной печати опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Диссертация содержит 47 таблиц и 7 рисунков. Библиографический список включает 158 работ отечественных и 12 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования. Обследование больных проводилось на базе пульмонологического отделения ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН с применением общеклинических, функциональных, рентгенологических, аллергологических, бронхологических, бактериологических, лабораторных и статистических методов. Обследовано 110 больных БА, в том числе 19 пациентов с атопической, 91 - со смешанной формами заболевания, в возрасте от 17 до 67 лет. Но половому признаку среди обследованных преобладали женщины - 64 (58.2%) человека, мужнин было 46 (41,8%). Контрольную группу практически здоровых людей в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст 32,9d;3,7 года) составили 19 человек.

Диагноз бронхиальной астмы верифицировался на основании критериев, принятых международным консенсусом ВОЗ (1995). Степень тяжести заболевания устанавливалась по критериям GINA (Global Initiative for Asthma., 2002).

В своей работе мы выделили 3 группы больных, соответственно, степени тяжести БА. В I группу, состоящую из 25 (22,7%) человек, включены больные с легкой персистирующей формой БА, II группа состояла из 51 (46,4%) больных со средней степенью тяжести БА и III группа - из 34 (30,9%) пациентов с тяжелым течением БА. Все пациенты получали базисную терапию в соответствии с пакетом Международного соглашения «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (1995). Пересмотр 2002 г.», основанную на ступенчатом или пошаговом подходе. Принцип поэтапного подхода к терапии подразумевает, что после достижения контроля БА, удерживающегося в течгние 3 месяцев, можно уменьшить терапию (ступень вниз), и ступень вверх если течение астмы ухудшается, то количество и частоту приема лекарств увеличивают (J.G. Aures, J.F. Miles, P.J. Barnes, 1998; CINA, 2002). В качестве препарата базисной терапии был использован ингаляционный глюкокоргикостероид 3-го поколения, «Будесонид форте» (фирмы «Glaxo Wellcome», Великобритания), обладающий высоким сродством к глюковортикоидным рецепторам и мощной противовоспалительной активностью.

У пациентов с тяжелым течением БА, в соответствии с отечественной формулярной системой, ИГКС сочетали с системными глюкокортикостероидами (СГКС). В качестве СГКС применяли преднизолон в среднесуточной дозе 0,5 мг/кг внутрь коротким курсом. Среднесуточная доза ИГКС (в пересчете на бекламетазон) для больных с легким персистирующим течением составила 250-500 мкг, для БА средней степени тяжести - 800-1200 мкг, для тяжелой формы -1400-2300 мкг.

В качестве бронхолитических препаратов использовали ßj-aromcTbi короткого действия (фенотерол, сальбутамол), комбинированный ингаляционный бронходилататор беродуал (фирма «Boehiinger Ingelheim», Германия) в кэличестве 4-6 доз/сут. или р2-агонист пролонгированного действия сальметерол (серевент) в суточной дозе 50 мкг, в два приема с интервалом 12 часов.

Больные обследовались в динамике патологического процесса: при первичном поступлении до назначения терапии, а затем через 12 и 48 недель лечения. В динамике после проведенного курса терапии было обследовано 97 (88,2%) болых. Основными причинами исключения больных явилась низкая комплаентность — 13 (11,8%). Все пациенты вели дневники самоконтроля, в которых отмечали количество дневных и ночных симптомов, использовании ингаляционного -агониста короткого действия, а так же результаты утреннего (7.00-8.00) и вечернего (19.00-20.00) ежедневного мониторинга ПОСвь,д, определяемого с помощью пикфлоуметра («Clement Clark'), Великобритания).

Контроль за течением бронхиальной астмы проводили по критериям Е. Bateman (2001), которые были дополнены параметрами МЦК, показателями функции внешнего дыхания и эндоскопической картиной. Пациенты, достигшие стандарта «хорошо контролируемой» астмы по критериям Bateman, составили группу больных со стабильной БА. Больные, с принципиально иным ответом на проводимую терапию, вошли в группу нестабильной БА.

Параметры функции внешнего дыхания изучались в динамике с использованием аппарата «Ultrascreen» («Эрих Егер», Германия). Полученные результаты выражались в абсолютных значениях и в процентах к должным величинам. Оценивались следующие показатели: ЖЕЛ, ФЖЕЛ,

ОФВ,, мос25, мос50, мсс75, посвыд.

С целью отделения реактивности дыхательных путей всем больным проводились бронходилатационные пробы с ингаляцией фенотерола (беротека) и холинолитического препарата ипратропиум бромида (атровента). Анализировались параметры кривой «поток-объём» форсированного выдоха до и после ингаляции фенотерола и ипратропиум бромида. Проба считалась положительной при величине прироста ОФВ1 равной или превышаюшей 15% от должной (Айсанов З.Р., 2003).

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки предусматривало полипозиционную широкоформатную флюорографию или рентгенографию легких в двух проекциях.

ЭКГ в 12 отведениях регистрировали по общепринятой методике. На основании данных литературы были выбраны наиболее информативные ЭКГ-признаки гипертрофии правого желудочка (ПЖ), по которым

проводился анализ (Клинико-функциональные критерии хронического легочного сердца и их использование во врачебно-трудовой экспертизе, 1990; Бережницкий М.Н. и др., 1991; Incalzi RA, etal., 1999).

Комплексное ультразвуковое исследование сердца проводили на аппарате «Aloka» SSD-1700 (Япония) в М, В и доплеровских режимах по стандартной методике (Мухарлямов Н.М., 1987) с использованием датчика с частотой 3,5 МГц. Гипертрофию ПЖ устанавливали при утолщении передней стенки ПЖ в диастолу больше или равной 0,5 см (5мм) согласно нормативам стандартных измерений в парастернальной позиции (Новиков Ю.К., 1998).

При поступлении в стационар и в динамике больные были обследованы с применением бронхоскопического метода, с использованием фибробронхоскопа фирмы «Olympus» (Япония) под местной анестезией Sol. Lidocaini 2% в количестве 10-15 ml. При интерпргтации эндоскопической картины руководствовались классификацией эндобронхитов по Lcmoine J. (1971) с уточнениями для определения интенсивности воспаления, внесенными Лукомский Г.И. с соавт. (1973, 1982). По распространенности выделяли односторонний, двусторонний, ограниченный или диффузный эндобронхит.

Исследование МЦС осуществляли радиологическим методом при помощи динамической пульмоносцинтиграфии, в качестве радиофармпрепарата (РФП) использовали меченые технецием (99тТс) микросферы альбумина из стандартного набора ТСК-5 фирмы «Cea-Ire-Sorin» (Франция), активностью 200-250 МБк с исходным размером частиц 19-50 мкм. Ингаляция РФП проводилась в течение 3,0-3,5 мин. в режиме, однотипном для всех пациентов, при скорости воздушного попка 12 л/мин в условиях умеренно частого и неглубокого дыхания. Регистрацию и анализ качественных (визуальных) и количественных параметров и признаков сцинтигрированных изображений легких, осуществили с помощью гамма-камеры MB 9100-9101/А (Венгрия) и комплекса системы обработки данных ПЭВМ IBM 486 DX 2 сразу же после ингаляции микросфер альбумина, и через 1 час (Крамер Е.Ф., 1985; Кобылянский В.И., 1995; Линденбратен Л.Д., 2000).

Статистический анализ результатов исследования проводился на мини -ЭВМ PDP-11/23+ с помощью экспертной системы «Автоматизированная пульмонологическая клиника» (Ульянычев Н.В., 1993) на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по критериям Стьюдента (t) с использованием корреляционного и дискриминантного анализов. Сравнение частот альтернативного распределения признаков производили по критерию Х2.

Результаты исследования и их обсуждение. У больных БА по мере усугубления тяжести заболевания существенно изменяется легочная вентиляция (табл. 1).

Таблица 1

Показатели функции внешнего дыхания у больных БА, (М±т)

Показатели Контрольная группа, п=19 I группа, п=25 II группа, n=51 III группа, n=34

ОФВ,,% 'И,2010,25 91,54±3,24 Pi>0,05 66,89±2,84 p2<0,001 43,92+2,35 p3<0,001

ФЖЕЛ, % 108,61±1,50 107,85+3,56 Pi>0,05 89,13±3,2 p2<0,001 71,2+3,57 Рз<0,001

ЖЕЛ, % 112,00+1,52 107,08±3,07 Pi>0,05 89,2312,89 p2<0,001 75,0713,35 р3<0,001

МОС25, % 92,0614,44 64,18±4,02 р,<0,001 43,1413,64 p2<0,001 22,9512,05 p3<0,001

МОС50, % ,55,61+0,56 55,4613,02 Pi<0,001 39,0414,26 p2<0,001 16,7811,26 p3<0,001

МОС75, % .53,72+0,61 54,42+3,54 р,<0,001 37,29+3,9 p2<0,001 20,2411,41 p3<0,001

ПОС, % 93,614,8 91,00+3,60 Pi>0,05 77,812,87 p2<0,001 52,1913,9 p3<0,001

Примечание: pi - уровень значимости различий между I и контрольной групп; ми; р2 - уровень значимости различий между II и контрольной группами; уровень значимости различий между III и контрольной группами.

По данным спирометрии форсированного выдоха, отмечено закономерное сужение параметров кривой «поток-объем» форсированного выдоха у больных со среднетяжелым и тяжелым течением БА.

В сравнении с контролем во II группе, в среднем, достоверно снизились параметры ОФЕ,, (66,89±2,84%; р<0,001), ФЖЕЛ (89,13±3.2%; р<0,001), ЖЕЛ (89,23+2,89%; р<0,001), ПОС (77,8±2,87%; р<0,001), МОС25 (43,14±3,64%; р<0,001), MOCsj (39,04+4,26%; р<0,001), МОС75 (37,29±3,9%; р<0,001). Отмечено дальнейшее достоверное падение МОС25, МОС50, МОС75 (р<0,01) по сравнению с I группой.

По данным спирометрии, отмечается дальнейшее прогрессирование степени обструкции дыхательных путей у больных БА III группы.

В среднем у больных III группы, в сравнении с контролем и I группой, все вышеперечисленные показатели функции внешнего дыхания имели высокую достоверность различий (р<0,001).

Достоверный прирост скоростей форсированного выдоха (табл. 2, 3),

свидетельствующий об устранении или уменьшении степени бронхоспазма, отмечался при использовании фармакологических гроб с ингаляцией двух доз Рг-адреномиметического препарата - фенотерола (беротек) и холинолитического препарата ипратропиум бромида (атровент).

Таблица 2

Реакция дыхательных путей на ингаляцию |Згадреномиметика фенотерола (в % от исходного знамения)

Показатели I группа, п=25 II группа, n=:;i III группа, n=34

АОФВ, 18,73±3,98 28,29±4,76 Pi>0,05 41,95±6,00 Pi<0,05

ДПОС 17,18±3,78 28,75±5,19 Pi>0,05 38,39±6,08 Рг<0,05

AMOCjs 47,44±13,04 54,56± 10,33 Pi>0,05 7^-,19±13,58 Р2>0,05

ДМОС50 48,55± 10,47 66,19113,41 Pi>0,05 67,83± 12,73 р2>0,05

ДМОС75 36,89±11,98 77,88±23,29 Pi>0,05 80,40±17,92 Рг>0,05

Примечание: pi - уровень значимости различий между I и [I группами;

р2 - уровень значимости различий между J и III группами,

Таблица 3

Реакция дыхательных путей на ингаляцию холинолитика ипратропиума бромида (в % от исходного значения)

Показатели I группа, п=25 II группа, п=>1 III ipynna, n=34

ДОФВ, 9,2±2,91 р!-2<0,01 32,9±7,04 Р2-3<0,01 39,7±9,01 р.-з<0,05

ДПОС 12,6±4,05 pi-2<0,05 32,9±6,21 Р2з<0,05 31,5±11,10 Рп>0,01

ДМОС25 24,4± 11,48 Pi-2<0,05 69,6±14,42 Рг.з<0,05 41,8±17,63 Рп>0,01

ДМОС50 23,0±5,63 Pi-2<0,05 17,0± 10,99 Р2-з>0,05 29,1 ±7,51 Р1-з<0,05

ДМОС75 19,9±6,0 р,.2<0,05 61,6±16,1 Р2-3<0,01 57,6±7,53 р,-з>0,05

Примечание: pi - уровень значимости различий между I и [I группами;

Р2 - уровень значимости различий между II и III группами; рз- уровень значимости различий между I и III группами.

Частичная обратимость бронхиальной обструкции на всех стадиях заболевания отражает ключевую роль гиперреактивности дыхательных путей в формировании нарушений бронхиальной проходимости при БА. Сохранение бронходилатационной реакции в ответ на -адренергический стимул при среднетяжелой и тяжелой астме свидетельствует, что наряду с процессами ремоделирования бронхиальной стенки сохраняется мощный сократительный потенциал гладкой мускулатуры.

Обращает на себя внимание уменьшение медиаторной функции холинореактивных структур бронхиальной стенки по мере нарастания тяжести заболевания, что выразилось в исчезновении дилатационной реакции дистгльных бронхов на ингаляцию ипратропиума бромида у больных с тяжелым течением бронхиальной астмы (табл. 3).

Выявленные коррелиционные взаимосвязи между приростом ОФВ| и скоростью МПК по данным динамической пульмоносцинтиграфии и бронходилятационной пробой с фенотеролом и ипратропиума бромидом, соответственно свидетельствуют о том, что не

только бронхиальная прсходимость, но и реактивность дыхательных путей оказывается непосредственно связанной с эффективностью мукоцилиарного клиренса. По мере снижения способности бронхов реагировать на адрено- и холиномедиаторные стимулы падает и скорость выведения частиц из их просвета, что отражает общность механизмов вегетативной регуляции этих процессов.

В формировании бронхиальной обструкции ведущую роль играло воспаление слизистой оболочки бронхов. Воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве по данным эндоскопического исследования выявлены у 102 из 110 обследованных больных БА, что составило 92,6%. Отмечено, что выраженность воспалительных изменений увеличивается в зависимости от степени тяжести заболевания.

Основные показатели ингаляционной пульмоносцинтиграфии у здоровых лиц представлены в таблице 4.

Таблица 4

Показатели ингаляционной пульмоносцинтиграфии у здоровых лиц, (М±т)

Показатели п=19

СИЧ-центр, % 62,17±1,67

СИЧ-периферня, % 42,87+2,23

МЦК, % за 1 ч 1С 45,5±1,11

Скорость клиренса ингалированных "тТс-микросфер альбумина у

здоровых лиц равнялась 45,5± 1,11% за 1 час. У них же темпы устранения ингалированных частиц из просвета бронхов на проксимальном и дистальном уровнях достоверно различались и соответственно составляли 62,17+1,67% и 42,87±2,23% за 2 часа. Указанные особенности элиминации РФП свидетельствуют о том, что удаление чужеродных частиц из крупных бронхов более эффективно, чем из мелких.

С целью разработки количественных критериев мукоцилиарной недостаточности с учетом среднеквадратичного отклонения (5) оценивали статистические границы нормы для показателя МЦК. В соответствии с рекомендациями Н.Н. Канаева (1980), для показателя, изменения которого носят, как в нашем случае одностороннею направленноетъ, за диапазон нормы были взяты изменения, находящиеся в пределах М-1,655. При отклонении параметра на величину, превышающую установленную границу, диагностировали мукоцилиарную недостаточность.

Для степенной оценки мукоцилиарной недостаточности использовали следующие статистические критерии отклонения от нормального значения: отклонения в интервале 1,65-35 от среднего значения были отнесены к умеренной (I) степени МЦН, 35-55 - к значительной (II), свыше 55 - к резкой (III) степени (табл. 5).

Таблица5

Границы нормы и градации отклонения от нормы МЦК

Показатель Изменения МЦН

Отсутствуют Умеренные I степень Значительные II степень Резкие III степень

Менее 1,658 1,65-35 ' 3,0-56 Более 55

МЦК, % за 1 час Более 37,5 37,4-31,0 29,9-21,35 Менее 21,35

Из 110 обследованных больных БА МЦН отмечена у 101 (91,8%) пациента, в том числе I степени - в 21 (20,8%), II степени - в 33 (32,7%) и III степени - в 47 (46,5%) случаях. Выявлена зависимость выраженности МЦН от степени тяжести заболевания (х2=97,5; р<0,001), а также от степени интенсивности воспаления (х2=85,73; р<0,001). Коэффициент корреляции Чупрова А.А. (К) составил 0,4.

У больных БА установлена зависимость функционирования МЦК от формы заболевания. Мукоцилиарная недостаточность по разработанным нами количественным критериям, выявлена у 13 (63,4%) из 19 пациентов с атопической и у 88 (96,7%) из 91 со смешенной формой БА (РциФ^Об). При этом у больных атопической БА, в отличие от смешанной, наблюдалась преимущественно первая степень МЦН, соответственно, у 8 (61,5%) из 13

пациентов и 13 (14,8%) из 88 человек (Ртмф<0,05). При атопической БА отмечались менее выраженные изменения МЦК.

Определена зависимость с высокой степенью достоверности между степенями нарушений МЦК и функцией внешнего дыхания (х2=40,27; р<0,001). Однако величина этой связи оказалась невысокой, коэффициент корреляции Чупрова А.А. (К) составил 0,14. По всей вероятности, установленная зависимость носит нелинейный характер.

При анализе показателей ингаляционной пульмоносцинтиграфии угнетение МЦК у больных БА довольно четко прослеживалось, начиная с легкой степени тяжести (габл. 6).

Таблица 6

Показатели ингаляционной пульмоносцинтиграфии у больных БА,

(М±т)

Показатели Контрольная группа, п=19 I группа п=25 II группа, п=51 III группа, п=34

СИЧ-центр, % 6:!,17±1,67 70,13±2,48 Pi>0,05 77,38±1,19 р2<0,001 80,81± 1,04 р2<0,001

СИЧ-периферия, % 4:!,87±2,23 27,17±2,83 р,<0,01 21,41±1,14 р2<0,001 17,62±0,94 р2<0,001

МЦК, % 4:i,57±l,Il 39,97±2,42 р<0,01 27,4± 1,71 р2<0,001 27Д±1,47 р2<0,001

ИСИЛ,% 1!!,45±1,24" 28,47*3,02 Pi<0,05 48,3±1,88 р2<0,001 51,39±1,73 Рг<0,001

Примечание: pi - уровень значимости различий между I и контрольной

группами; рг - уровень значимости различий между II и контрольной группами; р3- уровень значимости различий между III и контрольной группами.

Следует отметить, что при легкой персистирующей БА нарушение функционирования мукоцилиарной системы и функции внешнего дыхания происходит преимущественно на уровне дистальных бронхов, о чем свидетельствует достоверное уменьшение фиксации РФП на периферии (р<0,01) и показателя МОС75, который оказался сниженным в большей степени (р<0,01). При эндоскопическом осмотре трахеобронхиального дерева выявляются гиперсекреция и отек слизистой бронхов.

Наиболее значительные нарушения функционирования МЦК характерны для тяжелого и среднетяжелого течения БА. Так, с возрастанием картины негомогенного распределения радиоактивного аэрозоля в легких, у больных II группы гревалирует фиксация РФП в центральной зоне (77,38± 1,19; р<0,001) и уменьшение его оседания на периферии (21,41+1,14; р<0,01). В такой ситуации скорость выведения ингалированных меченых

частиц альбумина из дыхательных путей во II группе достоверно снизилась (р<0,001), при этом МЦН регистрировалась всех Ш-х степеней, что характеризовало нарастание ремоделирования бронхиальной стенки и степени обструкции.

Во II группе чаще (86,3%) выявлялись значительные нарушения вентиляционной функции легких. Выявленные достоверные корреляции между ОФВ| и накоплением РФП в центральной зоне у больных БА II группы (г=-0,34; р<0,05) и на периферии (г=0,46; р<0,01) свидетельствуют о том, что, по мере нарастания бронхиальной обструкции, происходит ухудшение вентиляции периферических отделов легких. Проведенные исследования показали наличие тесной положительной корреляционной связи между спирометрическими показателями бронхиальной проходимости (ОФВ|, МОС75) и скоростью выведения радиофармпрепарата при динамической пульмоносцинтиграфии, отражающей мукоцилиарный клиренс (соответственно: г=О,53, р<0,01; г=0,36, р<0,05). Выявленные корреляции подтверждают тесную связь показателей скорости бронхиального МЦК и вентиляционной функции легких. При этом степень проникновения РФП в периферические отделы бронхиального дерева прямо зависела от показателей вентиляционной функции легких и тяжести течения БА.

При анализе зависимости изменений показателей МЦС от тяжести течения БА, установлено, что по мере утяжеления клинических проявлений обострения болезни, признаки диффузионного неравномерного отложения РФП в бронхиальной системе нарастали. У пациентов III группы нарушение поступления проникновения частиц РФП в просвет бронхиальной системы прогрессирует за счет выраженного воспалительного процесса и нарастания бронхообструктивного синдрома. Снижение активности мукоцилиарной системы в зависимости от уровня недостаточности поступления аэрозоля микросфер альбумина в бронхиальное дерево (центральная зона легких или периферические отделы) сопровождалось чаще всего П-Ш степенью МЦН. Снижение функционирования МЦК до 27,20±1,47 (р<0,001) на фоне персистирующего воспаления ведет к нарушению вентиляционной функции легких и бронхоспазму, выраженность которого тесно взаимосвязана со степенью гиперреактивности дыхательных путей.

При анализе корреляционных связей между показателями, характеризующими функциональное состояние МЦК и степенью нарушения ФВД, у больных БА с тяжелым течением более высокую степень достоверности носит положительная взаимосвязь с МЦК (г=0,74;

р<0,001), с СИЧ-периф. (г=0,48; р<0,01), с СИЧ-центр (г=0,79; р<0,001), что указывает на выраженность бронхиальной обструкции и резкое снижение вентиляции периферических отделов легких. В отличие от II группы, у

больных БА с тяжелым течение заболевания отмечается достоверная корреляция между ЖЕЛ и СИЧ-центр (г=0,59, р<0,01), между скоростью выведения РФП и МОС25 (г=0,87, р<0,001). Выявленные коррелятивные взаимосвязи подтверждают тесную связь показателей поступления, распределения и скорости выведения ингаляционных меченых микросфер альбумина из бронхиального дерева с показателями вентиляционной функции легких.

На основании выявленной корреляции, между степенью снижения ОФВ1 и степенью нарушения скорости выведения РФП, был разработан способ диагностики выраженности нарушений функции бронхиального МЦК и его доли вклада в формирование обструктивного синдрома. Способ выполняется в два этапа.

На первом - производится определение наличия у пациента бронхиальной обструкции путем спирографического измерения.

На втором этапе - оценивается МЦК радиоаэрозольным методом путем динамической ингаляционной пульмоносцинтиграфии.

Доля вклада измененного МЦК в формирование бронхиальной обструкции у конкретного пациента рассчитывается следующим образом:

Определяется прогнозируемая для данного уровня МЦК величина ОФВ1 по формуле:

ОФВ, (% от должной) = 57,36 + 0,58 (МЦК (%)

Вычисляется доля (в %) вклада нарушения МЦК в снижение ОФВ1 по формуле:

прогнозируемая ОФВ: - фактическая ОФВд х 100%

Воспроизводимость и клиническая адекватность результатов предлагаемого способа 86,5%.

Предложенный способ диагностики эффективности функционирования МЦК у больных бронхиальной астмой позволил идентифицировать генез бронхиальной обструкции, обусловленный изменением МЦК или другими факторами в 100% случаев из числа обследованных пациентов.

На основании выявленной корреляции между степенью снижения и степенью нарушения скорости выведения РФП с использованием дискриминантного анализа, проведенного в двух выборках пациентов бронхиальной астмы с отсутствием и наличием мукоцилиарной недостаточности, верифицированной по величине МЦК, был разработан способ диагностики мукоцилиарной недостаточности, основанный на анализе параметров кривой «поток-объем» форсированного выдоха, путем решения дискриминантного уравнения (Д):

Д =-28,723 хОФВ>.

Граничное значение дискриминантной функции составляет -83,30.

Мукоцилиарную недостаточность у больных с патологией органов дыхания диагностируют при Д больше граничного значения.

Разработанные способы позволяют решить довольно сложный клинический вопрос, касающийся трудностей количественной оценки степени выраженности нарушения функционального состояния бронхиального МЦК и доли этих изменений в сформировавшемся обструктивном синдроме. Такой подход дает возможность повысить качество контроля за течением заболевания и индивидуализировать корригирующую терапию на различных этапах формирования БА, путем улучшения дренажной функции бронхов и снятия обструктивного синдрома на основании целенаправленной фармакологической терапии.

В процессе динамического наблюдения за больными обнаружились определенные различия ответа на стандартную базисную терапию в изучаемой группе исходно однородных пациентов.

Анализ клинико-функциональных проявлений БА по параметрам количества дневных и ночных симптомов астмы, потребности в применении -агонистов и вариабельности в течение суток, показал наличие

довольно выраженных отличий в адекватности реакции на 48-недельный курс базисной терапии (табл. 7).

У 70 (72,2%) из 97 обследованных лиц по критериям Е. Ба1ешап (2001) установлено благоприятное течение астмы (группа А). Напротив, у других 27 (27,8%) пациентов отмечен неблагоприятный исход болезни в виде отсутствия существенной динамики исходных показателей в клинической характеристике (группа В).

Пациенты, достигшие стандарта «хорошо контролируемой» астмы по критериям Ба1ешап (2001), составили группу больных со стабильной БА. Больные с принципиально иным ответом на проводимую терапию, вошли в группу нестабильной БА.

Отмечена зависимость исхода лечения от степени тяжести заболевания (табл. 8).

Таким образом, нами было установлено, что при легкой персистирующей БА в 12,0% случаев отмечается неблагоприятное течение болезни, при среднетяжелой степени - в 29,5% и при тяжелом течение - в 39,3%.

У больных со стабильным течением БА при 48 недель базисной терапии наблюдалась более выраженная динамика улучшения бронхиальной проходимости (табл. 9).

Таблица 7

Динамика изменений клинико-функциональных показателей БА в процессе 48 недель базисной терапии, (М±т)

Показатели Исходные показатели Длительность наблюдения

12 недель 48 недель

Клинические группы Клинические группы

А, п = 70 в, п = 27 А, п = 70 в, п = 27

Приступы удушья днем (число/сутки) 6,1±1,4 0,610,1 р<0,05 4,912,1 р>0,05 Р1<0,05 0,110,1 р<0,05 4,311,9 р>0,05 р2<0,05

Приступы удушья ночью (число/ сутки) 1,511,3 0,2Ю,0 р<0,05 1,310,2 р>0,05 р,<0,05 0,0210,0 р<0,05 1,210,2 р>0,05 Р2<0,05

Потребность в (52-агонистах (ингаляций/ сутки) 4,911,1 0,710,1 р<0,05 4,2+0,8 р>0,05 Р1<0,05 0,1+0,0 р<0,05 4,310,9 р>0,05 Рг<0,05

ДПОС.ад, % 49,817,5 14,511,3 р<0,05 42,8+5,9 р>0,05 р,<0,05 5,910,9 р<0,05 37,5+5,5 р>0,05 Рг<0,05

Примечание: р - для обеих групп на всех этапах лечения по сравнению

с исходными показателями; р| - для группы А по сравнению с группой В через 12 недель терапии; р2 - для группы А по сравнению с группой В на момент окончания исследования.

Таблица 8

Эффективность применения базисной терапии у больных БА

Показатели эффективности I группа II группа III группа

Стабильное течение 22 (88,0%) 31 (70,5%) 17 (60,7%)

Нестабильное течение 3 (12,0%) 13(29,5%) 11(39,3%)

У пациентов со стабильным течением БА, по сравнению с нестабильным, достоверно увеличились показатели кривой «поток-объём» форсированного выдоха: ОФВ, (ргО.01), ФЖЕЛ (р2<0,05), ЖЕЛ (р2<0,05), МОС^ (р2<0,05).

Восстановление бронхиальной проходимости в группе пациентов со стабильным течением БА происходило за счет более выраженной регрессии воспалительных изменений в трахеобронхиальном дереве (табл. 10).

Таблица 9

Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных БЛ А- и B-групп, (М±ш)

Показатели Контрольная группа, п=19 Группа А, п=70 Группа В, п=27 Р> Р2

ОФВ,, % 94,20±0,25 67.5012.70 91,5013,52 40.9712.09 75,6813,53 <0,01 <0,01

ФЖЕЛ, % 108,6111,50 88.1813.60 110,5014,53 68.0612.84 96,4413,37 <0,05 <0,05

ЖЕЛ, % 112,00+1,52 85.4213.85 108,6414,29 71.1213.42 92,6813,29 >0,05 <0,05

МОС25, % 92,06+4,44 43.7713.52 76,4014,44 20.8411.98 47,8615,32 <0,05 >0,05

МОС50, % 85,61 ±0,56 42.3314.25 69,6713,28 15.4611.16 45,0014,99 <0,01 >0,05

МОС75,% 83,72±0,61 41.0013.91 66,9113,84 20.7911.57 43,8014,21 <0,05' <0,05

Примечание: в числителе показатели до начала лечения больных, в

знаменателе - через 48 нед. терапии; р, - достоверность различия между группами А и В до лечения; рг -достоверность различия между группами А и В через 48 недель.

Таблица 10

Эндоскопическая картина исходов 48-недельной стандартной базисной терапии -

' Клинические исходы лечения

Изучаемые показатели Группа А Контролируемая БА Группа В Резистентная БА

п 67 26

Нормальная картина бронхиального дерева 5 (7.5) 38 (56,7) ш

Степень интенсивности воспаления

I 18(26.9) 21 (31,3) 5 (19.2) 12(46,2)

II 39 (58.2) 8(11,9) 14 (53.8) 14 (50,0)

III 5 (7.5t 6(23,1)

Примечание: в числителе представлены исходные показатели, в знаменателе - после 48-недельной базисной терапии. В скобках указан процент.

Как следует из представленных в таблице данных, у больных контролируемой БА в 49,3% случаев применение стандартной базисной терапии позволило достигнуть ликвидации признаков обострения эндобронхита. У 26 (38,8%) пациентов отмечалась существенная положительная динамика с сохранением остаточных явлений обострения воспалительного процесса. У 3 (4,5%) больных, контролируемой БА, не получено изменений в эндоскопической картине эндобронхита.

При резистентной форме БА у всех пациентов при динамическом наблюдении выявлялись признаки обострения воспалительного процесса трахеобронхиального дерева. Частичная регрессия признаков обострения эндобронхита отмечена у 13 (50,0%) из 26 больных. У 1 (3,8%) больного по данным эндоскопического исследования наблюдалась отрицательная динамика.

При стабильной БА наблюдалась более выраженная динамика восстановления функции мукоцилиарной системы (табл. 11).

Таблица 11

Динамика функционирования МЦС у больных БА через 48-неделъ базисной терапии, (М±ш)

Группы больных СИЧ-центр, % СИЧ- периферия, % МЦК,% Частота изменения ИСИЛ (в%)

I II III

А 72,31+2.42 69,97+2,65 26,83+1,84 35,14±2,23 22,33±2,41 39,20+238 M 18,2 72.7 81.8 22,7 0,0

В 80,81+1,04* 78,10±1,00** 17,62+0.94* 21,01±0,93** 13,91±3.02* 27,4011,71** M 6,5 51,6 77,4 48,4 16,1

Контрольная группа 62,17±1,67 42,87+2,23 45,5±1,11

Примечание: в числителе показатели до начала лечения больных, в знаменателе - через 48 нед. терапии; *р<0,05 - уровень значимости между группами А и В до лечения; ** р<0,01 - уровень значимости между группами А и В через 48 недель лечения.

Полученные нами данные характеризуют обратимые механизмы обструкции дыхательных путей за счет подавления персистирующего воспалительного процесса, который приводит к структурным изменениям на всем протяжении бронхиального дерева у БА (Bousquet J. et al., 2000).

Ретроспективный анализ показал, что ответ на стандартную базисную терапию зависит от степени обструкции и функционального состояния

мукоцилиарной системы

В группе больных с нестабильным течением в исходном состоянии, по данным показателей ОФВ|, ФЖЕЛ, ЖЕЛ, МОС75 достоверно (р<0,05) наблюдались более выраженные обструктивные нарушения. Наиболее ярко это прослеживалось на параметрах ОФВ1 и МОС75 (рис. 1).

100

% 50

[¿1

-Яр

о

ОФВ1 мое 75

□ Стабильная БА ■ Нестабильная БА Рис. 1. Исходные характеристика функции внешнего дыхания у больных БА

По данным анализируемых показателей (СИЧ-центр, СИЧ-переферии, МЦК) у пациентов, с нестабильным течением БЛ, степень нарушений мукоцилиарной системы в исходном состоянии была достоверно (р<0,05) выше (рис. 2).

Рис. 2. Исходные характеристика МЦС у больных БА.

Мукоцилиарная недостаточность И-Ш степени, оказывала существенное

влияние на исходы лечения. Относительный риск формирования

..2

резистентности у пациентов с МЦН И-Ш степени составил 5,3 = 9,7; р<0,01), атрибутный риск - 30 (табл. 12).

Следовательно, у 30% больных с МЦН П-Ш степени формирование

резистентности непосредственно связано с данным прогностическим фактором

Таблица 12

Результаты сопряженности исхода 48-недельной стандартной базисной терапии у больных БА в зависимости от Н-Ш степени МЦН

Прогностический Исход Всего

фактор Контролируемая Резистентная

астма астма

Мукоцилиарная

недостаточность

Н-Ш степени

Есть 42 25 67

Нет 28 2 30

Итого 70 27 97

Х2 = 9,7;р<0,01

На основании установленных закономерностей разработан способ прогнозирования резистентности к стандартной базисной терапии или нестабильного течения бронхиальной астмы путем решения дискриминантного уравнения (Д):

Д=-0,6 х МЦК,

где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой -15,51.

Нестабильное течение бронхиальной астмы прогнозируется при Д больше граничного значения, а при Д меньше -15,51 прогнозируется стабильное течение бронхиальной астмы. Точность прогноза составляет 87%.

Нежелательные эффекты лечения при использовании стандартной базисной терапии выявлены у 7 (6,4%) из НО больных. Из них у 1 пациента был кандидоз ротовой полости, у 6 - отмечались сухость и першение в горле при использовании ИГКС. Наибольшее количество побочных эффектов выявлено в III группе с использованием комбинации СГКС+ИГКС.

Таким образом, совокупность проведенных исследований позволяет рассматривать мукоцилиарную недостаточность как одну из важнейших составляющих в механизмах формирования резистентности к стандартной базисной терапии.

ВЫВОДЫ

1. У больных бронхиальной астмой, степень выраженности несостоятельности функции мукоцилиарной системы, определяется, клиническими особенностями заболевания, коррелирует с активностью воспалительного процесса, тяжестью течения и является существенным

фактором нарушения бронхиальной проходимости.

2. Наличие корреляционной связи между OФB1 и МЦК позволяет диагностировать мукоцилиарную недостаточность с помощью решения дискриминантного уравнения.

3. Количественную оценку доли вклада измененного мукоцилиарного клиренса в формирование бронхиальной обструкции можно определить с помощью формулы, включающей ОФВ1 и МЦК.

4. Резистентность к стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой зависит от тяжести заболевания, степени выраженности обструктивных нарушений и функционального состояния мукоцилиарной системы.

5. Мукоцилиарная недостаточность П-Ш степени является прогностическим фактором резистентности к стандартной базисной терапии, которую можно прогнозировать с помощью дискриминантного уравнения на основании измерения МЦК.

6. Использование в комплексном обследовании больных бронхиальной астмой параметров оценки функционирования мукоцилиарной системы существенным образом, оптимизирует, прогноз течения астмы, выбор базисной терапии и контроль её эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется внедрить в клиническую практику в схему обследования и динамичного наблюдения за больными БЛ параметры оценки мукоцилиарной системы, что имеет существенное значение в определении прогноза течения астмы, выборе адекватной терапии и оценки ее эффективности.

2. С целью расширения возможности диагностики мукоцилиарной недостаточности в общеклинической практике путем оценки бронхиальной проходимости методом спирометрии рекомендуется использовать дискриминантное уравнение (Д):

Д = -28,723 х ОФВР где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет -83,30.

Мукоцилиарную недостаточность у больных бронхиальной астмой диагностируют при Д больше граничного значения.

3. С целью повышения точности количественной оценки доли вклада измененного МЦК в формировании бронхиальной обструкции у конкретного пациента рекомендуется использовать следующую формулу, которая включает в себя:

а) определение прогнозируемой для данного уровня МЦК величины

ОФВ| по формуле:

ОФВ,(% от должной) = 57,36 + 0,58 х МЦК(%);

б) вычисление доли (в %) вклада нарушения МЦК в снижение ОФВ| по формуле:

прогнозируемая ОФВ|- фактическая ОФВ| ,„„„,

ПЛП " X 100%

прогнозируемая ОФВ|

4. С целью улучшения диагностики резистентности к стандартной базисной терапии и прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы рекомендуется использовать дискриминантное уравнение (Д):

Д = -0,6хМЦК,

где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой -15,51. Нестабильное течение бронхиальной астмы прогнозируют при Д больше граничного значения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели мукоцилиарного клиренса и состояние р-адренергической рецепции у больных БА при различных вариантах медикаментозной терапии (Сообщение 1)//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-1999.-Вып.4.-СЛ2-16 (соавт. Пирогов А.Б., Лукьянов И.Н., Одиреев А.Н., Папов А.А.).

2. Мукоцилиарный клиренс: лабораторный маркер эффективности медикаментозной терапии бронхиальной астмы//Новые научные технологии в Дальневосточном регионе: Тез. докл.' III Дальневосточной регионарной конференции с Всероссийским участием, сентябрь, 1999.-Благовещенск, 1999.-С.86-87.

3. Предикторы терапевтически резистентных форм бронхиальной астмы к стандартной базисной терапии//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: Сборник резюме.-Санкт-Петербург,10-14 ноября 2003г.-№УП.90 (соавт. Одиреев А.Н., Пирогов А.Б., Луценко MX, Колосов В.П.).

4. Функция рецепторов глюкокортикоидных гормонов при терапии больных бронхиальной астмой фликсотидом и аколатом//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й:Сборник резюме.-Санкт-Петербург,10-14 ноября 2003 г.-№УП.87 (соавт. Одиреев А.Н., Пирогов А.Б.)

5. Роль и место несостоятельности мукоцилиарного клиренса трахеобронхиального дерева как маркера тяжелой бронхиальной астмы/ЛП Конференция молодых ученых России с международным участием: Сборник тезисов.-М: 20-24 января, 2004.-С.274.

6. Эффективность комбинированной терапии фликсотидом и аколатом в лечении неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы с позиций

патофизиологии рецепторов глюкокортикоидных гормонов//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-ВыпЛ6.-2004.-С.23-29. (соавт. Пирогов А.Б., Надточий Е.В., Одиреев А.Н., Лукьянов И.Н., Тюрикова Т.И.).

7. Особенности функционирования мукоцилиарной системы у больных бронхиальной астмой с различной чувствительностью к стандартной базисной терапии//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-Вып.17.-2004.-С.35-38. (соавт. Пироговым А.Б.)

8. Кинетика ингалированных аэрозолей и бронхиальный мукоцилиарный клиренс у больных бронхиальной астмой//Бюл. физиол. и патол. дыхания.-Вып.17.-2004.-С. 18-24.

Отпечатано в типографии ЧП Торгунакова А А Усл п л 1,6 Тираж 100 экз Подписано к печати 22 11 04

124508

Актуальность исследования. Проблемы патогенеза, диагностики и лечения бронхиальной астмы (БА) продолжают волновать специалистов различных направлений, и в особенности пульмонологов. В последние годы во всем мире, в том числе и в России, прогрессивно увеличивается число больных, страдающих БА (Федосеев Г.Б. и др., 1994; Чучалин А.Г., 1997; Зуйкова Т.Г. и др., 2000; Holgate S., 1994). Среди взрослого населения болезнь регистрируется от 4 до 8% случаев, часто имеет тяжелое течение, приводящее к инвалидизации больных молодого возраста. В то же время, несмотря на значительные успехи в области диагностики и лечения этого заболевания, смертность при БА продолжает увеличиваться (Кириллов М.М. и др., 2002; FitzGerald J.M., MacldemP.T., 1995).

По данным разных авторов, смертность от БА, колеблется от 3,4 до 8,1%; от хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) - 18,6 на 100000 населения. В России этот показатель составил 31,9 на 100000 населения (Мартыненко Т.И., 2003). Неблагоприятная динамика заболеваемости, тяжести течения и летальности, происходящие одновременно с увеличением потребления лекарственных препаратов больными БА, обусловливают постоянно растущее внимание ученых к проблемам этиологии, патогенеза, диагностики и терапии данного заболевания (Sistek D. et al., 2001).

Особенности этиопатогенеза БА на территории Дальневосточного региона представляют довольно важную проблему, учитывая экстремальные климатические и экологические условия в сочетании с техногенными факторами различных его зон (Ландышев Ю.С., Ковшик В.И., 1997; Ландышев Ю.С., Леншин А.В., 2003). Анализируя статистические данные за последние годы, следует отметить рост инвалидизации больных БА, увеличение первичных случаев среди работоспособного населения, преобладание инфекционно -зависимой БА (Лысенко М.В. и др., 1998). Установлено, что на территории Дальневосточного региона БА в большинстве случаев регистрируется в виде среднетяжелой и тяжелой форм, со сниженной чувствительностью к стандартной базисной терапии за счет развития ранних процессов ремоделирования дыхательных путей (структурных морфофункциональных изменений на всем протяжении бронхиального дерева) в виде субэпителиального фиброза слизистой на фоне преобладания фиброза над воспалением. По данным выполненных исследований (М.Т.Луценко и др., 2002) риск формирования и прогрессирования картины ремоделирования бронхиального аппарата и, в конечном счете, развитие так называемой рефракторной (неконтролируемой) астмы, очень высок у пациентов БА при наличии стойкой недостаточности бронхиальной проходимости, особенно в дистальных отделах трахеобронхиального дерева на фоне только частично обратимых изменений структурной организации бронхиального мукоцилиарного комплекса.

В последнее десятилетие значительно возрос интерес к изучению причинных факторов, способных приводить к тяжелому течению обострения БА, предрасполагающих к неконтролируемым проявлениям симптомов болезни. Быстропрогрессирующая астма, характеризуется как сложная или нестабильная БА, адекватно не отвечающая на стандартное лечение (Огородова Л.М. и др., 2001; Чучалин А.Г., 2001; Княжеская Н.П., 2002). Нестабильная астма составляет одну из важных проблем по управлению этим заболеванием в условиях Дальневосточного региона с учетом имеющихся сведений о некоторых формах (чаще смешанная) БА с нарастанием необратимой бронхиальной обструкции и эмфиземы легких.

В основе выделения нестабильной БА лежит феномен гиперреактивности (ГР). Именно воспаление участвует в формировании гиперчувствительности и ГР бронхов - узлового звена патогенеза этого заболевания (Абросимов В.Н., Порядин Г.В., 1994). Морфологическую и биохимическую основу ГР составляют изменения дыхательных путей, которые оцениваются как следствие аллергического хронического воспаления, вызванного продолжительным воздействием специфических (аллергических) и неспецифических (вирусно-бактериальная инфекция, поллютанты) факторов окружающей среды (Раков A.JI. и др., 2000; Солопов В.Н., 2001; Шапорова H.JL, 2002). Воспалительная природа заболевания проявляется в морфологических изменениях стенки бронхов: инфильтрацией клеточными элементами, дисфункцией ресничек мерцательного эпителия (МЭ), деструкцией эпителиальных клеток вплоть до десквамации, дезорганизацией основного вещества, гиперплазией и гипертрофией слизистых желез и бокаловидных клеток (Федосеев Г.Б., Услонцев Б.М., 1992; Логвиненко А.С., Короленко Л.П., 1999). Длительное течение воспаления приводит к необратимым морфофункциональным изменениям, характеризующимися резким утолщением базальной мембраны и склерозом стенки бронхов (Черняев А.Л., Самсонова М.В., 2001). Описанные изменения способствуют формированию бронхообструктивного синдрома с нарушением бронхиальной проходимости за счет спазма гладкой мускулатуры, воспалительного отека слизистой оболочки бронхов, гипер- и дискринии бронхиального секрета в сочетании с нарушением мукоцилиарного клиренса (МЦК), приводящих к развитию тяжелых форм БА (Масуев К.А., 1997; Agertoft L. et al., 2000). Следует обратить внимание, что огромное влияние на обострение и характер течения БА оказывают клинико-погодные условия, в частности, низкие температуры (Казначеев В.П., 1980; Луценко М.Т. и др., 1981). Действительно, по мнению Луценко М.Т. и др. (1998) основным отрицательным действием низких температур считается обострение инфекционного процесса в дыхательных путях, выброс медиаторов аллергического воспаления, усиление перекисного окисления липидов в клеточных мембранах эпителия слизистой бронхов. Более того, на этом фоне повышается ГР, происходит ингибирование функционирования мукоцилиарной системы (МЦС) слизистой бронхов и нарастание дискринии (Ушаков В.Ф. и др., 1998; Луценко М.Т. и др., 2002). В такой ситуации вопросы особенности перестройки функционирования отдельных звеньев МЦК по обеспечению максимальной защиты трахеобронхиального дерева от повреждающих факторов полностью не изучены.

К сожалению, до настоящего времени с клинической позиции не определена роль и место функционирования МЦК в моделировании бронхиальной проходимости на разных этапах фармакотерапевтического контроля БА. Не раскрыты механизмы формирования вторичной резистентности больных БА к стандартной базисной терапии с позиций оценки адекватности ответа со стороны бронхиальной проходимости и бронхиального МЦК. Решение указаных вопросов значительно расширяет наши представления об особенностях этиопатогенеза БА в условиях Дальневосточного региона, позволяет подвести теоретический фундамент для получения эффективного клинического контроля за симптомами астмы.

Цели и задачи исследования. Целью работы явилось изучение функциональных особенностей мукоцилиарной системы и бронхиальной проходимости при стандартной базисной терапии для разработки способов контроля и прогнозирования течения бронхиальной астмы.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить характер взаимосвязей мукоцилиарного клиренса и бронхиальной проходимости в зависимости от степени тяжести заболевания и в процессе стандартной базисной терапии.

2. На основании установленных взаимосвязей изучить возможность разработки способа диагностики мукоцилиарной недостаточности по спирографическим показателям.

3. На основании установленных закономерностей разработать способ количественной оценки доли вклада МЦК в генез бронхиальной обструкции.

4. Определить прогностическую значимость мукоцилиарной недостаточности в формировании резистентности к стандартной базисной терапии.

5. На основании полученных данных разработать способ прогнозирования резистентности к стандартной базисной терапии.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное изучение мукоцилиарного клиренса и вентиляционной функции легких в процессе 48 недель базисной стандартной терапии у больных с различной степенью тяжести заболевания. На основании установленных закономерностей разработан способ диагностики мукоцилиарной недостаточности по параметрам кривой «поток-объем» форсированного выдоха и способ количественной оценки доли несостоятельности МЦК в генезе бронхиальной обструкции. Показана существенная роль мукоцилиарной недостаточности в формировании резистентности к стандартной базисной терапии. С учетом установленных закономерностей разработан способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы.

Практическая ценность работы. Разработаны и внедрены: способ диагностики мукоцилиарной недостаточности (заявка на изобретение № 2004110729 от 08.04.2004г.); способ прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы (заявка на изобретение № 2004107936 от 17.03.2004г.); способ количественной оценки доли несостоятельности МЦК в генез бронхиальной обструкции.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изучение особенностей функциональной взаимосвязи мукоцилиарной системы и бронхиальной проходимости у больных бронхиальной астмой позволяет существенным образом улучшить способы диагностики эффективности функционирования мукоцилиарного клиренса и мукоцилиарной недостаточности.

2. В формировании резистентности к стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой существенная роль принадлежит мукоцилиарной недостаточности.

3. Изучение особенности функционирования мукоцилиарной системы в процессе 48 недель стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмы позволяет оптимизировать способы прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ученого совета ДНЦ ФПД СО РАМН (1999, 2000 гг.); на научной конференции, посвященной Дню науки в России (Благовещенск, 1999). Результаты диссертации представлены на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации в местной и центральной печати опубликовано 8 научных работ.

ВЫВОДЫ

1. У больных бронхиальной астмой, степень выраженности несостоятельности функции мукоцилиарного клиренса, определяется, клиническими особеностями заболевания, коррелирует с активностью воспалительного процесса, тяжестью течения и является существенным фактором нарушения бронхиальной проходимости.

2. Наличие корреляционной связи между ОФВ1 и МЦК позволяет диагностировать мукоцилиарную недостаточность с помощью решения дискриминантного уравнения.

3. Количественную оценку доли вклада измененного мукоцилиарного клиренса в формирование бронхиальной обструкции можно определить с помощью формулы, включающей ОФВ] и МЦК.

4. Резистентность к стандартной базисной терапии у больных бронхиальной астмой зависит от тяжести заболевания, степени выраженности обструктивных нарушений и функционального состояния мукоцилиарной системы.

5. Мукоцилиарная недостаточность II-III степени является прогностическим фактором резистентности к стандартной базисной терапии, которую можно прогнозировать с помощью дискриминантного уравнения на основании измерения МЦК.

6. Использование в комплексном обследовании больных бронхиальной астмой параметров оценки функционирования мукоцилиарной системы существенным образом, оптимизирует, прогноз течения астмы, выбор базисной терапии и контроль её эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется внедрить в клиническую практику в схему обследования и динамичного наблюдения параметры оценки мукоцилиарной системы, что имеет существенное значение в определении прогноза течения астмы, выборе адекватной терапии и оценке ее эффективности. С целью расширения возможности диагностики мукоцилиарной недостаточности в общеклинической практике, путем оценки бронхиальной проходимости методом спирометрии, рекомендуется использовать дискриминантное уравнение (Д):

Д = -28,723 хОФВь где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет -83,30.

Мукоцилиарную недостаточность у больных бронхиальной астмой диагностируют при Д больше граничного значения.

С целью повышения точности количественной оценки доли вклада измененного МЦК в формировани бронхиальной обструкции у конкретного пациента, рекомендуется использовать следующую формулу, которая включает в себя: а) определение прогнозируемой для данного уровня МЦК величины OOBi по формуле:

ОФВ!(% от должной) = 57,36 + 0,58 х МЦК(%); б) вычисление доли (в %) вклада нарушения МЦК в снижение ОФВ \ по формуле: прогнозируемая ОФВ) - фактическая ОФВ1 х 100% прогнозируемая ОФВ1 С целью улучшения диагностики резистентности к стандартной базисной терапии и прогнозирования нестабильного течения бронхиальной астмы, рекомендуется использовать дискриминантное уравнение (Д):

Д = -0,6хМЦК, где Д - дискриминантная функция, граничное значение которой - 15,51. Нестабильное течение бронхиальной астмы прогнозируют при Д больше граничного значения.