Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Прогнозирование и ранняя диагностика прогрессирования пролиферативной витреоретинопатии после успешного хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки

На правах, рукописи

КУЗНЕЦОВА Ирина Сергеевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ВИТРЕОРЕТИНОПАТИИ ПОСЛЕ УСПЕШНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РЕГМАТОГЕННОЙ ОТСЛОЙКИ СЕТЧАТКИ

14.01.07 - глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ОКТ 2012

Москва 2012

005053101

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно — исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России (директор -Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В. В. Нероев)

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор, Нероев Владимир Владимирович

Официальные оппоненты:

Шишкин Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, руководитель клиники офтальмологии

Степанов Анатолий Викторович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России, отдел травматологии, реконструктивной, пластической хирургии и глазного протезирования, главный научный сотрудник

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «09» октября 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01 при ФГБУ «МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России.

Адрес института: 105062 г. Москва, ул. Садовая - Черногрязская, 14/19.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Московский научно -исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «08» сентября 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.А. Филатова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Отслойка сетчатки остается в настоящее время значимой медико-социальной проблемой. Частота регматогенной отслойки сетчатки (РОС) в общей популяции достигает 6,1-17,9 случаев на 100 тыс. населения [Mitry D. et al., 2010]. Большинство пациентов с дайной патологией составляют люди трудоспособного возраста.

В течение последних лет значительный прогресс хирургических технологий позволил уменьшить число осложнений и улучшить анатомические результаты операций при отслойке сетчатки. Однако, даже при использовании современных высокотехнологичных подходов, по данным различных авторов, процент успешных хирургических вмешательств составляет от 61,5 до 97,5 в зависимости от тяжести исходного состояния глаза [Salicone A. et al., 2006; Heimann Н. et al., 2006].

Одной из основных причин неудач хирургического лечения РОС является прогрессирование пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) в послеоперационном периоде. По данным различных авторов развитие ПВР отмечается в 2,2 - 29,4% случаев [Bonnet М. et al., 1995; Коп С.Н. et al., 2000], при этом частота рецидивов отслойки сетчатки составляет от 2,2 до 20,0% [Foster R.E. et al., 2002; Sharma Y.R. et al., 2005], большинство рецидивов развивается в первые три месяца после операции. Кроме того, нередки локальные патологические пролиферативные процессы с формированием эпимакулярной мембраны, значительно ухудшающей функциональный результат операции.

В настоящее время диагностика ПВР основывается на обнаружении пролиферативных мембран на поверхности сетчатки, под сетчаткой и/или в витреальной полости. Возможности обычного офтальмологического обследования на начальной стадии формирования таких мембран весьма ограничены. Поэтому особую актуальность приобретает использование современных диагностических методик, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ) и флюоресцентная ангиография (ФАГ), что расширит понимание начальных изменений при прогрессировании ПВР, повысит качество ранней диагностики и мониторинга процесса.

Интерес представляет изучение особенностей регионарного кровотока в глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), латеральных и медиальных задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) с помощью методов цветового допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерографии (ИД), что позволит получить дополнительные сведения о причинах прогрессирования ПВР, и, возможно, прогнозировать развитие данного тяжелого осложнения.

На современном уровне понимания патогенеза ПВР особое значение отводится ростовым факторам. Именно им принадлежит ведущая роль в регуляции процессов пролиферации, ангиогенеза, хемотаксиса и воспаления. С точки зрения изучения витреоретинального пролиферативного процесса наибольший интерес представляют: тромбоцитарный фактор роста (РЭОР) [ЬЫ Н. й а1., 2009], сосудистый эндотелиальный фактор роста (УБвР) [Эу С.У. е1 а1., 2000], фактор, выделенный из пигментного эпителия (РЕЭР) [АЬсПи О. е1 а!., 2006], а также хемокины, главным из которых является интерлейкин-8 (1Ь-8) [Слепова О.С. и соавт., 2006].

Все вышесказанное определяет актуальность дальнейшего изучения проблемы прогрессирования ПВР после успешно проведенного хирургического вмешательства по поводу РОС, а также совершенствования подходов к профилактике данной тяжелой офтальмопатологии.

Цель работы: Выявить клинико-иммунологические критерии прогнозирования и ранней диагностики прогрессирования пролиферативной витреоретинопатии после успешного хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки, обосновать подходы к профилактике.

Задачи.

1. На основании комплексного клинического исследования, включающего ОКТ и ФАГ, изучить особенности течения послеоперационного периода при различной исходной клинической картине у больных, успешно прооперированных по поводу РОС, выявить ранние признаки и критерии прогноза прогрессирования ПВР.

2. С помощью ЦДК и ИД изучить в динамике особенности регионарного кровотока при различном течении послеоперационного периода у больных, успешно

прооперированных по поводу РОС, выявить критерии прогноза прогрессирования ПВР.

3. Изучить особенности продукции ростовых факторов (PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-ВВ, VEGF, PEDF) и хемокина (IL-8), участвующих в регуляции процессов пролиферации при различном характере течения до- и послеоперационного периода у больных, успешно прооперированных по поводу РОС; определить их патогенетическую роль и прогностическую значимость в прогрессировании ПВР.

4. На основании полученных клинико-иммунологических данных обосновать подходы к профилактике прогрессирования ПВР после успешного хирургического лечения РОС.

Научная новизна исследования.

1. Впервые на основании комплексного клинического, томографического, ангиографического, допплерографического и иммунологического исследований изучены особенности течения послеоперационного периода при различной исходной клинической картине у больных, успешно прооперированных по поводу РОС, определены ранние признаки и критерии прогноза прогрессирования ПВР.

2. В результате детального анализа клинической картины у пациентов с РОС выявлено, что исходная ПВР С1-С2 является фактором риска прогрессирования послеоперационной ПВР, клапанный разрыв сетчатки ассоциируется с развитием локальной ПВР, множественные клапанные разрывы - диффузной ПВР.

3. Показана информативность ОКТ сетчатки для оценки структурных изменений нейроэпителия в макуле до и после хирургического лечения РОС, раннего выявления и мониторинга прогрессирования ПВР. Определены особенности нарушений структуры нейросенсорной сетчатки, витреоретинального и ретинохориоидалыгого интерфейсов при различном течении послеоперационного периода. Впервые выявлена прямая зависимость длительности существования субретинального скопления остаточной жидкости от его высоты.

4. Впервые с помощью ФАГ выявлено, что развитие ПВР ассоциируется с активным экстравазальным выходом красителя из собственных сосудов в области ДЗН на

ранних сроках послеоперационного периода. При прогрессировании диффузной ПВР нарушение гематоретинального барьера имеет стойкий характер.

5. Впервые с помощью ЦДК и ИД сосудов глаза и орбиты выделены нарушения регионарного кровотока при РОС, предрасполагающие к послеоперационному прогрессированию ПВР. Выявлен стойкий характер гемодинамических нарушений в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике послеоперационного периода при прогрессировании ПВР.

6. Установлено, что патогенетически значимый дисбаланс ростовых факторов и хемокина 1Ь-8 при РОС проявляется преимущественно на локальном уровне (субретинальная (СРЖ) и слезная жидкости (СЖ)). Впервые показано, что прогрессирование послеоперационной ПВР ассоциируется с гиперпродукцией ангиогенных ростовых факторов РБОР-АА, РБОР-ВВ, УЕОБ и хемокина 1Ь-8 при недостаточной выработке защитного фактора РЕБР.

7. На основании комплекса полученных данных определены патогенетически-ориентированные подходы к профилактике прогрессирования ПВР после успешно проведенной операции по поводу первичной РОС.

Практическая значимость.

1. Выявлено, что прогрессирование послеоперационной ПВР чаще встречается у пациентов с исходными стадиями ПВР С1-С2, развитие эпиретинальной мембраны - при наличии клапанного разрыва, прогрессирование диффузной ПВР -множественных клапанных разрывов.

2. Обоснована целесообразность проведения ОКТ сетчатки у пациентов с РОС до и после операции с целью ранней диагностики и мониторинга возможных изменений макулярной области, в том числе послеоперационного прогрессирования ПВР. Оценка высоты резидуальной отслойки нейроэпителия через 7 дней после операции информативна для прогнозирования сроков ее резорбции.

3. Доказана значимость ФАГ у пациентов с РОС после хирургического лечения для прогнозирования прогрессирования ПВР. Активный экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН через 7 дней после операции

6

ассоциируется с развитием локальной или диффузной ПВР, стойкий характер этих нарушений сопровождает прогрессирование диффузной ПВР.

4. Обоснована целесообразность оценки кровотока в сосудах глаза и орбиты с помощью ЦДК и ИД у пациентов с РОС с целью прогнозирования прогрессирования ПВР в послеоперационном периоде. Снижение гемодинамических показателей в ЦАС и ЗКЦА до хирургического лечения является фактором риска развития диффузной ПВР. Стойкий характер нарушений кровотока в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике послеоперационного периода ассоциируется с прогрессированием ПВР.

5. Показана информативность исследования локальной продукции факторов роста РБОР-АА, РООР-ВВ, УЕйР, РЕОР и хемокина 1Ь-8 у пациентов с РОС с целью прогнозирования ПВР после операции. Фактором риска диффузной ПВР является повышение в СЖ до операции и в СРЖ концентрации проангиогенных цитокинов РООР-АА, РООР-ВВ, УЕСР и 1Ь-8 на фоне низкого уровня антиангиогенного фактора РЕОР, а также резкое повышение УЕвР в СЖ через 3 месяца наблюдения.

6. Обоснована целесообразность дальнейших научных исследований, направленных на поиск способов медикаментозной коррекции гемодинамических и иммунных нарушений у пациентов с РОС с целью профилактики послеоперационного прогрессирования ПВР.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Исходная ПВР С1-С2 является фактором риска послеоперационного прогрессирования ПВР, клапанный разрыв сетчатки ассоциируется с развитием локальной ПВР, множественные клапанные разрывы - диффузной ПВР.

2. ОКТ информативна для ранней диагностики, прогнозирования и мониторинга возможных изменений макулярной области после хирургического лечения РОС, в том числе послеоперационного прогрессирования ПВР.

3. ФАГ в раннем послеоперационном периоде информативна для прогнозирования прогрессирования ПВР. Экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН ассоциируется с развитием ПВР.

4. Исследование гемодинамики в ЦАС и ЗКЦА до операции с помощью ЦЦК и ИД рекомендуется использовать для прогнозирования послеоперационной ПВР. Снижение показателей скорости регионарного кровотока у пациентов с РОС является фактором риска развития диффузной ПВР.

5. Иммунологическими факторами риска диффузной ПВР является исходная гиперсекреция в СЖ и СРЖ РОСР-АА, РООР-ВВ, УБвР, 1Ь-8 на фоне низкого уровня РЕБР, резкое повышение УЕОР в СЖ через 3 месяца после операции. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на

Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «IV Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2011), Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «V Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 6 - в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК.

Внедренне. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела патологии сетчатки и зрительного нерва МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Материалы диссертации включены в программы лекций на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклов последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе Института.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, включающих описание материалов, методов и результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 191 странице машинописного текста, содержит 47 таблиц, 40 рисунков. Указатель литературы включает 324 источника, из них 20 отечественных и 304 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Клинические исследования выполнены на базе отдела патологии сетчатки и зрительного нерва (руководитель - д.м.н., профессор В.В. Нероев), исследование регионарной гемодинамики - на базе отдела ультразвука (руководитель - д.м.н.,

8

профессор Т.Н. Киселева), иммунологические исследования - на базе лаборатории иммунологии и вирусологии (руководитель - д.б.н., профессор О.С. Слепова) ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России.

Под наблюдением находились 134 пациента (134 глаза) - 52 мужчины (38,8%) и 82 женщины (61,2%) - с первичной односторонней РОС. Возраст больных - от 16 до 74 лет (средний возраст - 47,9±13,1 лет). Давность отслойки сетчатки составляла от 4 до 250 дней (68,7±42,1). Всем больным проводились однотипные операции -эписклеральное круговое и/или локальное пломбирование силиконовой губкой с выпусканием СРЖ. В исследование были включены пациенты, у которых в результате хирургического вмешательства удалось добиться полного прилегания сетчатки. Интра- и ранние послеоперационные осложнения отсутствовали. Срок наблюдения в динамике - 12 месяцев.

В зависимости от особенностей течения послеоперационного периода пациенты были разделены на четыре группы. Диагностику и мониторинг изменений нейросенсорной сетчатки и пигментного эпителия (ПЭ), состояния витреоретинального и ретинохориоидапыюго интерфейсов проводили с помощью OKT.

В первую группу были включены 66 пациентов с благоприятным течением послеоперационного периода. Возраст больных - от 20 до 74 лет (средний возраст -44,5±14,1). У данной категории пациентов после хирургического лечения отмечалась стабильность ретиналыюго статуса, томографически не было выявлено значимых изменений со стороны состояния стекловидного тела, витреоретинального интерфейса, толщины нейросенсорной сетчатки.

Во вторую группу вошли 37 пациентов в возрасте от 21 до 73 лет (средний возраст - 48,4± 14,1 лет) с наличием длительно существующей резидуальной отслойки нейросенсорного эпителия в макулярной зоне. Срок резорбции остаточной жидкости -от нескольких дней до 1 года.

Третья группа включала 22 пациентов в возрасте от 25 до 73 лет (средний возраст - 55,4±8,4 лет) с локальной ПВР, которой соответствовало развитие эпимакулярной

мембраны, вызывающей отек, тракционную деформацию или локальную отслойку сетчатки в макулярной области при сохранении общего прилегания сетчатки.

В четвертую группу вошли 9 пациентов в возрасте от 16 до 72 лет (средний возраст - 51,3±11,7 лет) с прогрессированием диффузной ПВР. Данный патологический процесс клинически выявлялся, как правило, на сроке свыше 1 месяца после операции и характеризовался формированием плавающих и фиксированных витреальных помутнений, распространенной тракционной деформацией сетчатки и, в 44% случаев, развитием рецидива отслойки сетчатки.

Всем пациентам кроме стандартного офтальмологического обследования проводили специальные исследования: ЦДК с ИД сосудов глаза и орбиты, фоторегистрацию глазного дна, ОКТ, ФАГ глазного дна, иммунологические исследования.

ЦДК и ИД сосудов глаза и орбиты проводили с использованием ультразвукового диагностического прибора «Voluson 730 Pro» (Kretz, Австрия). Оценивали состояние кровотока в ГА, ЦАС, латеральных и медиальных ЗКЦА. Регистрировали спектр допплеровского сдвига частот и определяли основные количественные показатели кровотока: максимальную систолическую скорость (Vsyst), конечную диастолическую скорость (Vdiast), среднюю скорость кровотока (Vmean), индекс резистентности (RI), пульсационный индекс (PI).

ОКТ сетчатки проводили на приборе Stratus ОСТ 3000 (Zeiss, Германия), спектральную ОКТ - на приборе «SOCT Copernicus +» (Optopol, Польша). Оценивали наличие или отсутствие отслойки нейроэпителия в макуле до операции, а также изменения нейросенсорной сетчатки и ПЭ, состояние витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов до и после хирургического вмешательства.

ФАГ глазного дна проводили на ретиноангиографе HRA-2 (Heidelberg, Германия) с целью выявления нарушений микроциркуляции глаза после операции.

Иммунологические исследования были проведены с помощью иммуноферментного анализа (учет результатов - на спектрофотометре Мультискан, Финляндия). Определяли содержание PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, VEGF, PEDF и IL-8 в СРЖ, полученной во время операции, в СЖ из глаза с отслойкой сетчатки и в

10

сыворотке крови (CK). Тест - системы: «Human/Mouse PDGF-AA Immunoassay», R&D Systems, USA; «Human PDGF-AB Immunoassay», R&D Systems, USA; «Human PDGF-BB Immunoassay», R&D Systems, USA; «Human VEGF ELISA Kit», BioSource International Inc., USA; «ChemiKine™ PEDF Sandwich ELISA Kit», Chemicon International Inc., USA; IL-8 «Вектор-Бест», Россия.

Статистический анализ проводился с помощью компьютерных программ Microsoft Excell, «BIOSTATD», «STATISTICÄ», версия 8.0 (StatSoft Inc., США). Применялся t-критерий Стыодента, критерий х2 Пирсона и точный критерий Фишера. Также использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена, линейный корреляционный и регрессионный анализ. Достоверным считали отличие при р<0,05. Дополнительно использовали математические методы - анализ А. Вальда и формулу С. Кульбака.

Результаты собственных исследований.

При анализе особенностей клинической картины между группами пациентов было выявлено, что случаи прогрессирования послеоперационной ПВР имели место не только у больных с наиболее тяжелым исходным состоянием (стадии ПВР С1-С2), но и при исходных стадиях А-В. Однако замечено, что благоприятное течение чаще наблюдалось у пациентов при начальных стадиях ПВР (62,1%), а прогрессирование ПВР - при стадиях С (67,7%; р=0,005). Достоверной разницы в частоте встречаемости различных вариантов разрывов между группами больных нами также обнаружено не было. Однако, развитие эпиретинальной мембраны чаще встречалось у пациентов с клапанным разрывом сетчатки (68,2%), прогрессирование диффузной ПВР - при множественных клапанных разрывах (55,6%). При благоприятном течении и резидуальной отслойке сетчатки все варианты разрывов встречались приблизительно с равной частотой (табл. 1). Значимых различий между группами в отношении давности, распространенности РОС, степени исходной рефракции глаз найдено не было.

Таким образом, результаты анализа клинических факторов показали, что возможности клинического прогнозирования послеоперационного прогрессирования ПВР ограничены.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп пациентов

Параметры сравнении Благоприятное течение п=66 Резндуальная отслойка сетчатки п=37 Локальная ПВР п=22 Диффузная ПВР п=9

абс. % абс. % абс. % абс. %

Давность РОС

<30 26 39,4 7* 18,9 6 27,3 3 33,3

31-90 32 48,5 19 51,4 12 54,5 3 33,3

91-180 7 10,6 6 16,2 2 9,1 2 2,23

>181 1 1,5 5* 13,5 2 9,1 1 1,11

Рефракция глаза с РОС

Миопия слабой степени 20 30,3 14 37,9 11 50,0 3 33,4

Миопия средней степени 10 15,2 6 16,2 6 27,3 2 22,2

Миопия высокой степени 17 25,8 9 24,3 2 9,1 1 11,1

Гнперметропня слабой степени 5 7,6 3 8,1 1 4,5 1 11,1

Эмметропня 14 21,1 5 13,5 2 9,1 2 22,2

Распространенность РОС

Локальная 3 4,5 0 0 0 0 0 0

Распространенная 27 40,9 14 37,8 6 27,3 2 22,2

Субтотальпая 19 28,8 21* 56,8 11 50,0 4 44,5

Тотальная 17 25,8 2* 5,4 5 22,7 3 33,3

Стадии ПВР

А 24 36,4 9 24,3 6 27,3 1 11,1

В 17 25,7 15 40,5 2 9,1 1 11,1

С1 13 19,7 11 29,8 4 18,2 4 44,5

С2 12 18,2 2 5,4 10* 45,4 3 33,3

Размер и количество разрывов сетчатки

Маленький клапанный разрыв (< 1 ДД) 14 21,2 7 18,9 10* 45,5 1 11,1

Крупный клапанный разрыв (1,1-3 ДД) 19 28,8 11 29,8 5 22,7 2 22,2

Множественные клапанные разрывы 9 13,6 5 13,5 2 9,1 5* 55,6

Дырчатый разрыв 12 18,2 б 16,2 5 22,7 1 11,1

Множественные дырчатые разрывы 12 18,2 8 21,6 0 0 0 0

Примечание: п-количество больных;

* - р<0,05 - достоверность отличия показателей относительно благоприятного течения

Результаты оптическом когерентной томографии сетчатки и остроты зрения.

Метод ОКТ использовали для оценки состояния макулярной области 134

пациентов (134 глаз) с РОС до хирургического лечения и в динамике через 7 дней, 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после операции. Контроль - парный глаз (134 глаза).

Анализ проведен раздельно у 20 пациентов (15%) с отслойкой сетчатки без захвата макулы (максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) варьировала от 0,6 до 1,0; среднее значение - 0,89±0,14), у 8 больных (6%) с частичным захватом макулы (МКОЗ от 0,7 до 1,0; 0,88±0,10) и у 106 пациентов (79%) с распространением отслойки на макулярную область (МКОЗ - от неправильного светоощущения до 0,7; 0,14±0,13).

При динамическом наблюдении выявлено, что у всех больных с изначально прилежащей макулой и частичным отслоением макулы отмечалось благоприятное течение послеоперационного периода с полным восстановлением остроты зрения через 1-6 месяцев (0,95±0,08; колебания от 0,8 до 1,0 и 0,88±0,08; от 0,7 до 1,0 соответственно). У пациентов с частичным отслоением макулы в раннем послеоперационном периоде был обнаружен транзиторный микрокистозный отек на уровне наружного ядерного слоя в области фовеа. У остальных больных все биометрические показатели на протяжении всего периода наблюдения не отличались от значений контроля. Сохранность структуры нейросенсорной сетчатки, витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов объясняли высокие зрительные функции после хирургического лечения.

При распространении отслойки на макулярную область до операции на томограммах отслойка нейроэпителия имела разную высоту и конфигурацию, зачастую сопровождалась отеком нейроэпителия, волнистостью и гиперрефлективностыо линии, соответствующей кончикам фоторецепторных клеток, признаками дезорганизации линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов и наличием томографических признаков начальной эпиретинальной мембраны.

При анализе томограмм после операции в группе пациентов без прогрессирования ПВР были выделены две подгруппы. На томограммах 19 прооперированных глаз (18%) выявлялись минимальные изменения структуры сетчатки, которые ограничивались локальной прерывистостью линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов, у некоторых пациентов с явлениями транзиторного микрокистозного отека. Несмотря на низкие зрительные

13

функции до операции (0,17±0,11; колебания от 0,01 до 0,5), МКОЗ через 1-6 месяцев повысилась до 0,78±0,08. Высокий функциональный результат можно объяснить относительной сохранностью структуры сетчатки.

У 21 пациента (20%) обнаруживались грубые структурные изменения наружной сетчатки: дезорганизация или отсутствие наружной пограничной мембраны и линии сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов, альтерации на уровне слоев наружной сетчатки. МКОЗ повысилась от 0,06±0,06 (от правильного светоощущения до 0,2) до 0,12±0,05 в раннем послеоперационном периоде и составила 0,31±0,09 спустя 6-12 месяцев после операции. Выраженные структурные изменения нейроэпителия в этой подгруппе пациентов объясняли невысокие зрительные функции после хирургического вмешательства.

Наличие резидуальной отслойки нейросенсорного эпителия в области фовеа или в парафовеалыюй зоне было выявлено у 35 пациентов (33%). Высота субретинальной полости, соответствующей скоплению остаточной жидкости, колебалась от 41 до 348 мкм, длительность резорбции - от нескольких дней до 1 года. МКОЗ имела тенденцию к повышению от 0,22±0,17 до 0,47±0,18 к 3 месяцам после операции. Только у 2 больных с резидуальной отслойкой сетчатки через 6-9 месяцев после операции после полного прилегания нейроэпителия было диагностировано развитие эпиретинальной мембраны. Отсюда можно сделать вывод, что высота и длительность всасывания резидуальной отслойки сетчатки не влияет на процесс прогрессирования ПВР. При томографическом мониторинге была выявлена прямая зависимость длительности существования субретинального скопления остаточной жидкости от его высоты. При высоте резидуальной отслойки нейроэпителия через 7 дней после операции <100 мкм длительность ее резорбции составила от 14 дней до 6 месяцев, >100 мкм — от 6 до 12 месяцев.

Томографические признаки эпиретинальной мембраны, вызывающей отек, тракционную деформацию сетчатки в макулярной области выявлены у 17 пациентов (16%). При ОКТ-мониторинге динамика локального пролиферативного процесса оказалась различной. У 6 пациентов (33%) состояние оставалось стабильным на протяжении всего периода наблюдения, у 8 больных (47%) отмечалось некоторое

14

прогрессирование мембраны к 3-6 месяцам наблюдения с дальнейшей стабилизацией, у 3 (18%) - тенденция к частичному регрессу пролиферативной ткани через 3-6 месяцев послеоперационного наблюдения. МКОЗ повысилась от 0,12±0,09 до 0,20±0,14 в раннем послеоперационном периоде и составила 0,30±0,12 через 6-9 месяцев.

У 5 пациентов (5%) выявлено сочетание локальной ПВР и резидуалыюй отслойки сетчатки в области фовеа, не связанной с тракционным воздействием эпиретинальной мембраны. У больных этой подгруппы отмечалось повышение МКОЗ от 0,18±0,17 до 0,34±0,0б через 7 дней после хирургии отслойки и 0,34±0,06 через 9-12 месяцев. Полная резорбция остаточной жидкости, а также стабилизация пролиферативного процесса отмечались через 1-6 месяцев после операции.

Среди 9 пациентов (8%) с прогрессированием диффузной ПВР только в 6 глазах (67%) томографически выявлялись признаки эпимакулярной мембраны. В остальных случаях прогрессирование диффузной ПВР клинически проявлялось формированием интравитреальных помутнений и звездчатых рубцов на периферии при отсутствии признаков пролиферативного процесса в макуле. МКОЗ в отдаленном периоде наблюдения не превысила 0,17±0,11. У 4 пациентов (44%) на фоне прогрессирования ПВР через 1-9 месяцев развился рецидив отслойки сетчатки, у 2 больных (22%) процесс стабилизировался через 1-6 месяцев, у 3 (34%) - отмечалась тенденция к регрессии тракционного воздействия на сетчатку. По показаниям были проведены повторные хирургические вмешательства.

Результаты флюоресцентной ангиографии глазного дна.

Исследование ФАГ глазного дна проводили у 27 пациентов в динамике через 7 дней, 3 и 6 месяцев после операции. Контроль - парный глаз (27 глаз).

Анализ результатов на протяжении всего периода наблюдения показал, что в группе пациентов с благоприятным течением (9 глаз, 33%) не было выявлено изменений времени прохождения флюоресцеина во всех фазах исследования, отсутствовали патологические участки гипер- и гипофлюоресценции, не был выявлен ликедж красителя из сосудов глазного дна.

У пациентов с резидуальной отслойкой нейроэпителия в макуле (6 глаз, 22%) через 7 дней после операции отмечалась патологическая гипофлюоресценция в области локализации остаточной жидкости на всех фазах исследования за счет экранирования хориоидальной флюоресценции. К 3 месяцам наблюдения, несмотря на сохранение у некоторых больных резидуальной отслойки сетчатки, зона патологической гипофлюоресценции на ангиограмме отсутствовала.

У всех пациентов с послеоперационной ПВР (12 глаз, 44%) через 7 дней после операции отмечался экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН, наиболее выраженный в группе с диффузным процессом (5 глаз, 19%). При наличии эпиретиналыюй мембраны это сопровождалось деформацией ретинальных сосудов в области макулы с ликеджем красителя на поздних фазах. При дальнейшей стабилизации процесса или тенденции к частичному регрессу пролиферативной ткани к 3 - 6 месяцам после операции ликедж красителя из сосудов ДЗН не выявлялся. У пациентов с прогрессированием ПВР изменения носили стойкий характер.

Результаты цветового допплеровского картирования и импульсной допплерографин сосудов глаза и орбиты.

Исследование проводили у 40 пациентов до хирургического лечения и в динамике через 7 дней, 3 и 6 месяцев после операции. Контроль - 20 здоровых лиц.

Анализ результатов ультразвукового исследования состояния кровотока показал, что до операции у всех больных с отслойкой сетчатки в ЦАС и ЗКЦА показатели Уэуэ^ Утсап были ниже контрольных значений (табл. 2).

При различных стадиях исходной ПВР не было обнаружено значимых отличий показателей гемодинамики в сосудах глаза. В то же время, при ретроспективном анализе исходных показателей кровотока в группах пациентов с различным характером течения послеоперационного периода выявлены определенные закономерности.

Обнаружено, что только у больных с послеоперационным прогрессированием диффузной ПВР изначально выявлялось снижение Уэуэ! в ГА (32,28±5,62 см/с), а также ухудшение всех показателей скорости кровотока в ЦАС (Уэуз! - 7,86±0,83 см/с,

16

УсПаэ! - 2,37±0,86 см/с, Утеап - 4,24±0,53 см/с). У пациентов с дальнейшим прогрессированием локальной или диффузной ПВР УШаэ! в ЗКЦА (4,39±1,78 см/с и 4,53±1,28 см/с соответственно) изначально оказалась ниже аналогичного показателя при благоприятном течении (5,23±1,27 см/с) и контроле (5,22±1,42 см/с).

Таблица 2

Результаты исследования глазного кровотока у пациентов с РОС до операции и в

контроле (М±т)

Показатели кровотока Глазная артерия Центральная артсрнп сетчатки Задние короткие цшшарные артерии

Средние значения (п=40) Контроль (п=20) Средине значения (п=40) Контроль (п=20) Средние значения (п=40) Контроль (п=20)

Увув^ см/с 34,24*3,05 33,68±3,09 8,70±1,5б 10,71±0,82 13,43±1,43 15,66*1,37

УШаз^ см/с 8,28±1,10 8,73±1,19 3,05±0,96 3,45±0,49 4,93±0,99 5,22±0,57

Утеап, см/с 16,1б±1,56 15,68±1,47 5,15±0,95 6,04±0,58 7,93±1,08 9,03±0,77

Ш 0,79±0,09 0,77±0,08 0,71±0,03 0,76±0,02 0,68±0,05 0,60±0,04

Р1 1,80±0,39 1,73±0,30 1,23±0,31 1,41±0,32 1,12±0,31 1,26±0,32

Примечание: р>0,05 - различие с показателями контрольной группы не достоверно

С помощью математического метода (анализа Вальда и формулы Кульбака) был выделен комплекс клинико-эхографических показателей, сочетание которых позволяет с высокой вероятностью прогнозировать послеоперационное прогрессирование диффузной ПВР: исходная ПВР С1-С2, снижение УсПаБ! в ЦАС менее 2,5 см/с и ЗКЦА менее 4,5 см/с, снижение Утеап в ЦАС менее 4,5 см/с.

При исследовании в динамике после операции у пациентов с благоприятным течением отмечали нормализацию и стабилизацию показателей кровотока в ГА и ЦАС к б месяцу наблюдения на фоне сохраняющихся признаков ухудшения кровообращения в ЗКЦА (рис. 1).

У больных с локальной ПВР выявлено несколько более выраженное ухудшение показателей кровотока в ЦАС и ЗКЦА на протяжении всего периода наблюдения на фоне нормализации этих показателей в ГА. Снижение скорости кровотока в ЦАС и ЗКЦА свидетельствует о нарушении кровоснабжения сетчатки за счет декомпенсации

артериального кровотока в ретинальных сосудах и в хориокапиллярах, что может приводить не только к ишемии внутренних и наружных слоев сетчатки, но и способствовать глиальной пролиферации на поверхности сетчатки макулярной области (рис. 1).

см/с Благоприятное течение см/с Локальная ПВР

50

■ГА ЦАС ЗКЦА

^ о?К Ж

см/с

50 ■ 40 ■ 30 • 20 • 10 ■ 0 ■

♦-♦-»-»-ф-♦ ♦

Ж ^

ж ж ж ж

Диффузная ПВР

V- А

Рисунок 1. Динамика Увуэ! в ГА, ЦАС и ЗКЦА при различном характере течения послеоперационного периода.

Прогрессирование диффузной ПВР ассоциировалось с кратковременным повышением показателей скорости кровотока в ГА и ЦАС через 1 месяц после операции с дальнейшим ухудшением гемодинамики в этих сосудах и выраженным снижением хориоидального кровотока. Видимо, дисбаланс показателей в раннем послеоперационном периоде и выраженный дефицит кровотока на сроках 1-9 месяцев после операции негативно влияет на клиническое течение послеоперационного периода и способствует прогрессированию диффузной ПВР (рис. 1).

Результаты иммунологического исследования.

Содержание РЭОР-АА, РЭОР-АВ, РООР-ВВ, УБОР, РЕЭР и 1Ь-8 определяли у 30 пациентов с РОС в СРЖ, полученной во время операции, в СЖ и СК, которые

18

забирали до и через 1 и 3 месяца после операции. Контроль - пробы СЖ и СК 7 здоровых людей в возрасте от 25 до 40 лет. Анализ результатов иммунологического исследования проведен ретроспективно в зависимости от особенностей течения послеоперационного периода с учетом исходной клинической картины заболевания.

Установлено, что наиболее важную патогенетическую роль играет локальный дисбаланс ростовых факторов и 1Ь-8, обнаруживаемый при исследовании СЖ и СРЖ.

До операции наибольшее значение имели два ростовых фактора - УЕвР и РЕОР. У пациентов с РОС выявлялась явная тенденция к усилению локальной продукции ангиогенного УЕвР на фоне ослабленной выработки защитного фактора РЕОР, причем как на развитых (ПВР С1-С2) (404,8±173,7 пкг/мл; 7,1±0,5 нг/мл соответственно), так и на ранних (А-В) (734,9±216,2 пкг/мл; 7,8±0,4 нг/мл) стадиях исходной ПВР. Существенных нарушений продукции РЭОР-АА, РЭОР-АВ, РБОР-ВВ и 1Ь-8 до операции в зависимости от стадии исходной ПВР мы не наблюдали.

Ретроспективный анализ в зависимости от характера течения послеоперационного периода показал, что из всех исходных иммунологических показателей наибольшее прогностическое значение имели уровни ангиогенных факторов в СЖ, причем РЭвР-АА в большей степени, чем РООР-ВВ, УЕвР и 1Ь-8 (рис. 2). Индивидуальный анализ подтвердил, что критериями риска прогрессирования диффузной ПВР могут служить уровни РОСР-АА>4000 пкг/мл, РБОР-ВВ>2500 пкг/мл, УЕСР>700 пкг/мл, 1Ь-8>400 пкг/мл в СЖ до операции.

Я РОйР-АА, пкг/мл В Р1)(Л:-Л». пкг/мл ■ РООР-ВВ, пкг/мл

□ УЕйР, пкг/мл И РЕОР, нг/мл

□ 11.-8. пкг/мл

Благоприятное Резидуальная Локальная ПВР Диффузная течение ОС ПВР

Контроль

Рисунок 2. Уровни цитокинов в СЖ до операции при различном характере течения послеоперационного периода. 19

Кроме того, групповой и индивидуальный анализ показали, что прогностически неблагоприятным критерием могут служить повышенные уровни ангиогенных факторов и 1Ь-8 в СРЖ (рис. 3). Так, при повышении РБСР-АА>400 пкг/мл, РООР-ВВ>3000 пкг/мл, УЕСР>300 пкг/мл, 1Ь-8>800 пкг/мл диффузная ГТВР развилась во всех случаях (100%). При более низких значениях явное прогрессирование ПВР наблюдалось значительно реже (от 7,4% до 10,7% в зависимости от теста).

а РОвР-АА, пкг/мл И РООР-АВ, пкг/мл П1Ч)(П-Ш!, пкг/мл □ УЕвР, пкг/мл В РНПР. нг/мл ■ 11.-8. пкг/мл

Благоприятное Резидуальная ОС Локальная ПВР Диффузная ПВР течение

Рисунок 3. Уровни цитокинов в СРЖ при различном характере течения послеоперационного периода.

Послеоперационное исследование СЖ выявило определенные особенности динамики продукции ангиогенных цитокинов при разном характере течения послеоперационного периода (рис. 12). При благоприятном исходе отмечалась постепенная нормализация уровней ростовых факторов и хемокина 1Ь-8. При длительной персистенции остаточной жидкости в макулярной зоне показатели цитокинов были стабильны на фоне снижения УЕОР. Прогрессирование локальной ПВР ассоциировалось с кратковременным всплеском уровней РОвР и УЕвР. Диффузная ПВР характеризовалась резким снижением ангиогенных факторов через 1 месяц после операции с последующим повышением через 3 месяца на фоне стабильно высокой концентрации 1Ь-8. Следует отметить низкий уровень антиангиогенного фактора РЕВР в СЖ во всех группах на протяжении всего периода наблюдения.

Нами не обнаружено достоверной связи между клиническими особенностями заболевания и содержанием факторов роста и 1Ь-8 в СК, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния их системной продукции на развитие пролиферативного процесса у больных, прооперированных по поводу РОС.

20

Благоприятное течение

Резидуальная отслойка сетчатки

зооо

2500 2000 1500 1000 500 0

А Лё •

^ А А

шС^,-* ♦

>- \

РООР-АА,пкг/мл -♦- РЭОР-АВ,пкг/мл РОСР-ВВ,пкг/мл -♦— УЕОР,пкг/мл

РПГ^.ш/мл -А- 1Ь-8,пкг/мл

Л» ¿Г

Локальная ПВР

Диффузная ПВР

9000 7500 6000 4500 3000 1500 0

/ и

*

--а&Е—А—а.—

Ж

Рисунок 4. Уровни цитокинов в СЖ в динамике наблюдения в зависимости от послеоперационного течения.

Патогенетически-ориентированные подходы к профилактике послеоперационного прогрессировання ПВР (на основе полученных данных).

На основании результатов допплерографического исследования, показавших высокий риск прогрессировання послеоперационной ПВР у пациентов с изначально сниженными показателями кровотока в артериях глаза и орбиты, патогенетически-обоснованным представляется использование препаратов, улучшающих микроциркуляцию. С целью коррекции выявленных нарушений в локальном иммунном статусе у пациентов с РОС целесообразно использование глюкокортикостероидов (иигибироваиие гиперсекреции РОвР [Ыакапо Т. е1 а!., 1993], УЕОР [ЗоЬп Н.1 е1 а1., 2011], 1Ь-8 [УоБШа А. е1 а1., 1998] и усиление продукции РЕЭР [ТотЬгап-Ттк X е1 а1., 2004]), а также статинов (снижение экспрессии РОвР [1кес!а Т. е1 а1., 2010]) и других препаратов. В настоящее время разрабатываются различные

21

виды антагонистов РООР, в том числе антитела и аптамеры против изоформ и рецепторов этого фактора роста, низкомолекулярные ингибиторы рецепторов киназ [СЫтап А. е1 а1., 2001; Ак!уата Н. е1 а1., 2006]. Патогенетически-обоснованным представляется исследование возможности применения анти-УЕОР препаратов в случаях локальной гиперпродукции ростового фактора.

ВЫВОДЫ

1. На основании результатов комплексного клинического исследования показано, что исходная ПВР С1-С2 является фактором риска прогрессирования ПВР после успешного хирургического лечения РОС, клапанный разрыв сетчатки ассоциируется с развитием локальной ПВР, множественные клапанные разрывы -диффузной ПВР.

2. Показана высокая информативность ОКТ для ранней диагностики и мониторинга изменений сетчатки макулярной области после хирургии РОС, в том числе послеоперационного прогрессирования ПВР. Определены особенности нарушений структуры нейросенсорной сетчатки, витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов при различном характере течения послеоперационного периода. Выявлена прямая зависимость длительности существования субретинальной остаточной жидкости от его высоты.

3.С помощью ФАГ установлены особенности нарушения гематоретинального барьера при прогрессировании ПВР после оперативного лечения РОС. Активный экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН на ранних сроках послеоперационного периода ассоциируется с развитием локальной или диффузной ПВР, стойкий характер этих нарушений сопровождает прогрессирование диффузной ПВР.

4. На основании данных ультразвуковых допплерографических методов (ЦДК и ИД) выделен комплекс показателей, позволяющий прогнозировать послеоперационное прогрессирование диффузной ПВР: УсПаэ! в ЦАС менее 2,5 см/с и в ЗКЦА менее 4,5 см/с, Утсап в ЦАС менее 4,5 см/с. Стойкий характер нарушений кровотока в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике наблюдения ассоциируется с прогрессированием ПВР.

5. Доказана роль локального дисбаланса (СРЖ и СЖ) ростовых факторов и хемокина 1Ь-8 в патогенезе послеоперационной ПВР при РОС. Неблагоприятное значение имеет исходная гиперпродукция ангиогенных ростовых факторов РООР-АА, РООР-ВВ, УЕвР и хемокина 1Ь-8 на фоне недостаточной продукции РЕБР. Фактором риска диффузной ПВР является гиперсекреция в СЖ до операции РОСР-АА>4000 пкг/мл, РОСР-ВВ>2500 пкг/мл, УЕСР>700 пкг/мл, 1Ь-8>400 пкг/мл; в СРЖ РОСР-АА>400 пкг/мл, РОСР-ВВ>3000 пкг/мл, УЕСР>300 пкг/мл, 1Ь-8>800 пкг/мл; в СЖ через 3 месяца наблюдения УЕСР>1600 пкг/мл.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования и ранней диагностики прогрессирования ПВР после успешного хирургического лечения РОС рекомендовано в комплекс обследования пациентов, помимо традиционных методов, включать ОКТ, ФАГ, ЦДК с ИД, иммунологические тесты (исследование СРЖ и СЖ). Оценка результатов этих исследований позволяет достаточно точно прогнозировать прогрессирование ПВР у пациентов с первичной РОС.

2. ОКТ рекомендуется проводить для ранней диагностики и мониторинга изменений сетчатки макулярной области после хирургии РОС, раннего выявления послеоперационного прогрессирования ПВР. Обнаружение эпиретинальной мембраны у пациентов через 7 дней после хирургического лечения является проявлением локальной ПВР, а также фактором риска развития диффузной ПВР (19%). При наличии резидуалыюй отслойки нейроэпителия оценка ее высоты через 7 дней после операции целесообразна для прогнозирования сроков резорбции: при высоте <100 мкм длительность резорбции составляет от нескольких дней до б месяцев, >100 мкм - от б до 12 месяцев.

3. ФАГ сосудов глазного дна рекомендовано проводить через 7 дней после операции с целью прогнозирования прогрессирования ПВР. Экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН ассоциируется с локальной или диффузной ПВР. Стойкий характер этих нарушений сопровождает прогрессирование диффузной ПВР.

4. Исследование гемодинамики в ЦАС и ЗКЦА до операции с помощью ЦДК и ИД рекомендуется использовать для прогнозирования послеоперационной ПВР. Фактором риска развития диффузной ПВР является сочетание параметров: Vdiast в ЦАС менее 2,5 см/с и в ЗКЦА менее 4,5 см/с, Vmean в ЦАС менее 4,5 см/с. Стойкий характер нарушений кровотока в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике послеоперационного наблюдения ассоциируется с прогрессированием ПВР.

5. С целью прогнозирования прогрессирования ПВР рекомендуется определение содержания в СЖ до хирургического лечения и/или СРЖ ангиогенных иммуномодуляторов PDGF-AA, PDGF-BB, VEGF, IL-8. Критериями неблагоприятного прогноза могут служить уровни PDGF-AA>4000 пкг/мл, PDGF-ВВ>2500 пкг/мл, VEGF>700 пкг/мл, IL-8>400 пкг/мл в СЖ до операции, а также повышение уровня VEGF>1600 пкг/мл в СЖ через 3 месяца наблюдения. При концентрациях PDGF-AA>400 пкг/мл, PDGF-BB>3000 пкг/мл, VEGF>300 пкг/мл, IL-8>800 пкг/мл в СРЖ риск развития диффузной ПВР значительно возрастает.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Нероев В.В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Кузнецова U.C. Роль VEGF в прогрессировании пролиферативной витреоретинопатии после операции по поводу первичной регматогенной отслойки сетчатки // III Российский национальный офтальмологический форум: сб. науч. тр. -М., 2010. - С. 173-178.

2. Нероев В.В., Слепова О С., Зайцева О.В., Кузнецова U.C. Роль PEDF в прогрессировании пролиферативной витреоретинопатии после операции по поводу первичной регматогенной отслойки сетчатки // Актуальные вопросы офтальмологии: сб.науч. тр. - Томск, 2011. - С. 74-78.

3. Нероев В.В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Кузнецова U.C. Роль ИЛ-8 в прогрессировании пролиферативной витреоретинопатии после операции по поводу первичной регматогенной отслойки сетчатки // Новые технологии в офтальмологии: сб. науч. тр. - Казань, 2011. - С. 233.

4. Нероев В.В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Кузнецова И.С. Изучение роли VEGF и PEDF в прогрессировании пролиферативной витреоретинопатии после успешного хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки // Инновационные технологии реабилитации больных с социально значимой офтальмопатологией: сб. науч. тр. - Казахстан, 2011. - С. 260-262.

5. Нероев В.В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Кузнецова И.С. Роль PDGF-AA в развитии пролиферативной витреоретинопатии после хирургического лечения первичной регматогенной отслойки сетчатки // IV Российский национальный офтальмологический форум: сб. науч. тр. -М, 2011.-Том 1. -С. 448-454.

6. Нероев В В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Кузнецова И.С. Значение факторов роста (VEGF и PEDF) в патогенезе пролиферативной витреоретинопатии до- и после операции по поводу первичной регматогенной отслойки сетчатки // Российский офтальмологический журнал. -2011.-Том 5, № 1. - С. 57-61.

7. Нероев В.В., Зайцева О.В., Кузнецова U.C. Использование оптической когерентной томографии у пациентов до и после хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки // Макула-2012: сб. науч. тр. - Ростов-на-Дону, 2012. - С. 491-493.

8. Нероев В.В., Киселева Т.Н., Зайцева О.В., Кружкова Г.В., Кузнецова II.C. Анализ данных кровотока в сосудах глаза и орбиты у пациентов до п после хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки // Ерошевские чтения - 2012: сб. науч. тр. - Самара, 2012. - С. 317-320.

9. Нероев В.В., Киселева Т.Н., Зайцева О.В., Кружкова Г.В., Кузнецова И.С. Кровоток в сосудах глаза и орбиты у пациентов с пролиферативной витреоретинопатией при регматогенной отслойке сетчатки// Вестник офтальмологии. -2012. - Том 128, №. 5 - С. 36-40.

10. Нероев В.В., Киселева Т.Н., Зайцева О.В., Кружкова Г.В., Кузнецова II.C. Показатели цветового допплеровского картирования сосудов глаза и орбиты у пациентов с пролиферативной витреоретинопатией при регматогенной отслойке сетчатки // Функциональная диагностика -2012. - 2012. - № 2. - С. 52-54.

11. Нероев В.В., Слепова О.С., Зайцева О.В., Кузнецова И.С. Значение факторов роста в патогенезе пролиферативной вигреоретинопатии при регматогенной отслойке сетчатки // Восток-Запад -2012: сб. науч. тр. - Уфа, 2012. - С. 287-289.

12. Нероев В.В., Зайцева О.В., Кузнецова II.C. Анализ данных флюоресцентной ангиографии у пациентов после хирургии регматогенной отслойки сетчатки // Кятарактальная н рефракционная хирургия -2012. - Том 12, № 3. - С. 26-29.

13. Нероев В.В., Зайцева О.В., Кузнецова И.С. Использование флюоресцентной ангиографии у пациентов после хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки // V Российский национальный офтальмологический форум: сб. науч. тр. - М, 2012. - Том 1. - С. 298-301.

14. Нероев В.В., Киселева Т.Н., Зайцева О.В., Кружкова Г.В., Кузнецова И.С. Исследование гемодинамики в сосудах глаза и орбиты у пациентов с пролиферативной витреоретинопатией при регматогенной отслойке сетчатки // Регионарное кровообращение н мнкроцнркуляцня -2012.-Том 11,№ 3. - С. 23-27.

15. Нероев В.В., Зайцева О.В., Кузнецова II.C. Анализ данных оптической когерентной томографии у пациентов до и после хирургии регматогенной отслойки сетчатки // Российский офтальмологический журнал. - 2012. - Том 5, № 4. - С. 65-69.

Список сокращений

ГА - глазная артерия

ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

ДЗН - диск зрительного нерва

ИД - импульсная допплерография

МКОЗ - максимально корригированная острота зрения

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПВР - пролиферативная внтреоретинопатия

ПЭ - пигментный эпителий

РОС - регматогенная отслойка сетчатки

СЖ - слезная жидкость

СК - сыворотка крови

СРЖ - субретинальная жидкость

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

IL-8 - интерлейкин-8

VEGF - сосудистый эндотелиапьный фактор роста (vascular endothelial growth factor)

PDGF -тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor)

PEDF - фактор, выделенный из пигментного эпителия (pigment epithelium derived factor)

V syst - систолическая скорость кровотока

Vmean - средняя скорость кровотока

Vdiast - диастолическая скорость кровотока

RI - индекс резистентности

PI - пульсационный индекс

Подписано в печать:

07.09.2012

Заказ № 7560 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Отслойка сетчатки остается в настоящее время значимой медико-социальной проблемой. Частота регматогенной отслойки сетчатки (РОС) в общей популяции достигает 6,1 - 17,9 случаев на 100 тыс. населения [31, 121, 160, 189, 190, 214, 324]. Большинство пациентов с данной патологией составляют люди трудоспособного возраста (84 - 89%) [1, 8], что объясняет социальную значимость данного заболевания.

В течение последних лет значительный прогресс хирургических технологий позволил уменьшить число осложнений и улучшить анатомические результаты операций при отслойке сетчатки. Однако, даже при использовании современных высокотехнологичных подходов, по данным различных авторов, процент успешных хирургических вмешательств составляет от 61,5 до 97,5 в зависимости от тяжести исходного состояния глаза [25, 52, 74, 112, 116, 128, 155, 158, 159, 242, 243, 253, 257, 258].

Одной из основных причин неудач хирургического лечения РОС является прогрессирование пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) в послеоперационном периоде. По данным различных авторов развитие ПВР отмечается в 2,2 - 29,4% случаев [25, 53, 54, 88, 118, 153, 155, 158, 242, 243, 258], при этом частота рецидивов отслойки сетчатки составляет от 2,2 до 20,0% [102, 112, 155, 187, 243, 258], большинство рецидивов развивается в первые три месяца после операции. Кроме того, нередки локальные патологические пролиферативные процессы с формированием эпимакулярной мембраны, значительно ухудшающей функциональный результат операции [51, 52, 83].

На данный момент, благодаря серии ретроспективных исследований, выделены интраоперационные факторы, провоцирующие развитие послеоперационной ПВР [14, 110, 115, 196]. Четко обозначены принципы хирургии отслойки сетчатки, направленные на снижение риска прогрессирования ПВР [14].

В настоящее время диагностика ПВР основывается на обнаружении пролиферативных мембран на поверхности сетчатки, под сетчаткой и/или в витреальной полости. Возможности обычного офтальмологического обследования на начальной стадии формирования таких мембран весьма ограничены. Поэтому особую актуальность приобретает использование современных диагностических методик, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ) и флюоресцентная ангиография (ФАГ), что расширит понимание начальных изменений при прогрессировании ПВР, повысит качество ранней диагностики и мониторинга процесса.

Интерес представляет изучение особенностей регионарного кровотока в глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), латеральных и медиальных задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) с помощью методов цветового допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерографии (ИД), что позволит получить дополнительные сведения о причинах прогрессирования ПВР, и, возможно, прогнозировать развитие данного тяжелого осложнения.

На современном уровне понимания патогенеза ПВР особое значение отводится ростовым факторам. Именно им принадлежит ведущая роль в регуляции процессов пролиферации, ангиогенеза, хемотаксиса и воспаления. С точки зрения изучения витреоретинального пролиферативного процесса наибольший интерес представляют: тромбоцитарный фактор роста (PDGF) [65, 79, 166-168, 172, 225, 293], сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [72, 75, 194, 216, 222, 223, 272, 273, 283, 318], фактор, выделенный из пигментного эпителия (PEDF) [21, 22, 85, 194, 207], а также хемокины, главным из которых является интерлейкин-8 (IL-8) [17, 30, 60, 90, 91, 93, 148, 216, 318].

Все вышесказанное определяет актуальность дальнейшего изучения проблемы прогрессирования ПВР после успешно проведенного хирургического вмешательства по поводу РОС, а также совершенствования подходов к профилактике данной тяжелой офтальмопатологии.

Цель работы. Выявить клинико-иммунологические критерии прогнозирования и ранней диагностики прогрессирования пролиферативной витреоретинопатии после успешного хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки, обосновать подходы к профилактике.

Задачи

1. На основании комплексного клинического исследования, включающего ОКТ и ФАГ, изучить особенности течения послеоперационного периода при различной исходной клинической картине у больных, успешно прооперированных по поводу РОС, выявить ранние признаки и критерии прогноза прогрессирования ПВР.

2. С помощью ЦДК и ИД изучить в динамике особенности регионарного кровотока при различном течении послеоперационного периода у больных, успешно прооперированных по поводу РОС, выявить критерии прогноза прогрессирования ПВР.

3. Изучить особенности продукции ростовых факторов (РОвЕ-АА, РВОБ-АВ, РБОР-ВВ, УЕОБ, РЕББ) и хемокина (1Ь-8), участвующих в регуляции процессов пролиферации при различном характере течения до- и послеоперационного периода у больных, успешно прооперированных по поводу РОС; определить их патогенетическую роль и прогностическую значимость в прогрессировании ПВР.

4. На основании полученных клинико-иммунологических данных обосновать подходы к профилактике прогрессирования ПВР после успешного хирургического лечения РОС.

Научная новизна исследования

1. Впервые на основании комплексного клинического, томографического, ангиографического, допплерографического и иммунологического исследований изучены особенности течения послеоперационного периода при различной исходной клинической картине у больных, успешно прооперированных по поводу РОС, определены ранние признаки и критерии прогноза прогрессирования ПВР.

2. В результате детального анализа клинической картины у пациентов с РОС выявлено, что исходная ПВР С1-С2 является фактором риска прогрессирования послеоперационной ПВР, клапанный разрыв сетчатки ассоциируется с развитием локальной ПВР, множественные клапанные разрывы - диффузной ПВР.

3. Показана информативность ОКТ сетчатки для оценки структурных изменений нейроэпителия в макуле до и после хирургического лечения РОС, раннего выявления и мониторинга прогрессирования ПВР. Определены особенности нарушений структуры нейросенсорной сетчатки, витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов при различном течении послеоперационного периода. Впервые выявлена прямая зависимость длительности существования субретинального скопления остаточной жидкости от его высоты.

4. Впервые с помощью ФАГ выявлено, что развитие ПВР ассоциируется с активным экстравазальным выходом красителя из собственных сосудов в области ДЗН на ранних сроках послеоперационного периода. При прогрессировании диффузной ПВР нарушение гематоретинального барьера имеет стойкий характер.

5. Впервые с помощью ЦДК и ИД сосудов глаза и орбиты выделены нарушения регионарного кровотока при РОС, предрасполагающие к послеоперационному прогрессированию ПВР. Выявлен стойкий характер гемодинамических нарушений в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике послеоперационного периода при прогрессировании ПВР.

6. Установлено, что патогенетически значимый дисбаланс ростовых факторов и хемокина 1Ь-8 при РОС проявляется преимущественно на локальном уровне (субретинальная (СРЖ) и слезная жидкости (СЖ)). Впервые показано, что прогрессирование послеоперационной ПВР ассоциируется с 9 гиперпродукцией ангиогенных ростовых факторов РОвИ-АА, РБОР-ВВ, УЕвР и хемокииа 1Ь-8 при недостаточной выработке защитного фактора РЕОБ.

7. На основании комплекса полученных данных определены патогенетически ориентированные подходы к профилактике прогрессирования ПВР после успешно проведенной операции по поводу первичной РОС.

Практическая значимость

1. Выявлено, что прогрессирование послеоперационной ПВР чаще встречается у пациентов с исходными стадиями ПВР С1-С2, развитие эпиретинальной мембраны - при наличии клапанного разрыва, прогрессирование диффузной ПВР - множественных клапанных разрывов.

2. Обоснована целесообразность проведения ОКТ сетчатки у пациентов с РОС до и после операции с целью ранней диагностики и мониторинга возможных изменений макулярной области, в том числе послеоперационного прогрессирования ПВР. Оценка высоты резидуальной отслойки нейроэпителия через 7 дней после операции информативна для прогнозирования сроков ее резорбции.

3. Доказана значимость ФАГ у пациентов с РОС после хирургического лечения для прогнозирования прогрессирования ПВР. Активный экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области диска зрительного нерва (ДЗН) через 7 дней после операции ассоциируется с развитием локальной или диффузной ПВР, стойкий характер этих нарушений сопровождает прогрессирование диффузной ПВР.

4. Обоснована целесообразность оценки кровотока в сосудах глаза и орбиты с помощью ЦДК и ИД у пациентов с РОС с целью прогнозирования прогрессирования ПВР в послеоперационном периоде. Снижение гемодинамических показателей в ЦАС и ЗКЦА до хирургического лечения является фактором риска развития диффузной ПВР. Стойкий характер нарушений кровотока в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике послеоперационного периода ассоциируется с прогрессированием ПВР.

5. Показана информативность исследования локальной продукции факторов роста PDGF-AA, PDGF-BB, VEGF, PEDF и хемокина IL-8 у пациентов с РОС с целью прогнозирования ПВР после операции. Фактором риска диффузной ПВР является повышение в СЖ до операции и в СРЖ концентрации проангиогенных цитокинов PDGF-AA, PDGF-BB, VEGF и IL-8 на фоне низкого уровня антиангиогенного фактора PEDF, а также резкое повышение VEGF в СЖ через 3 месяца наблюдения.

6. Обоснована целесообразность дальнейших научных исследований, направленных на поиск способов медикаментозной коррекции гемодинамических и иммунных нарушений у пациентов с РОС с целью профилактики послеоперационного прогрессирования ПВР.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Исходная ПВР С1-С2 является фактором риска послеоперационного прогрессирования ПВР, клапанный разрыв сетчатки ассоциируется с развитием локальной ПВР, множественные клапанные разрывы -диффузной ПВР.

2. ОКТ информативна для ранней диагностики, прогнозирования и мониторинга возможных изменений макулярной области после хирургического лечения РОС, в том числе послеоперационного прогрессирования ПВР.

3. ФАГ в раннем послеоперационном периоде информативна для прогнозирования прогрессирования ПВР. Экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН ассоциируется с развитием ПВР.

4. Исследование гемодинамики в ЦАС и ЗКЦА до операции с помощью ЦДК и ИД рекомендуется использовать для прогнозирования послеоперационной ПВР. Снижение показателей скорости регионарного кровотока у пациентов с РОС является фактором риска развития диффузной ПВР.

11

5. Иммунологическими факторами риска диффузной ПВР является исходная гиперсекреция в СЖ и СРЖ РОвЕ-АА, РОвЕ-ВВ, УЕвР, 1Ь-8 на фоне низкого уровня РЕББ, резкое повышение УЕОР в СЖ через 3 месяца после операции.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно -практической конференции с международным участием «IV Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2011), Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «V Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 6 - в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК.

Внедрение

Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела патологии сетчатки и зрительного нерва МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Материалы диссертации включены в программы лекций на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклов последипломного образования для врачей офтальмологов, проводимых на базе Института.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, включающих описание материалов, методов и результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 191 странице машинописного текста, содержит 47 таблиц, 40 рисунков. Указатель литературы включает 324 источника, из них 20 отечественных и 304 зарубежных.

выводы

1. На основании результатов комплексного клинического исследования показано, что исходная ПВР С1-С2 является фактором риска прогрессирования ПВР после успешного хирургического лечения РОС, клапанный разрыв сетчатки ассоциируется с развитием локальной ПВР, множественные клапанные разрывы - диффузной ПВР.

2. Показана высокая информативность ОКТ для ранней диагностики и мониторинга изменений сетчатки макулярной области после хирургии РОС, в том числе послеоперационного прогрессирования ПВР. Определены особенности нарушений структуры нейросенсорной сетчатки, витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов при различном характере течения послеоперационного периода. Выявлена прямая зависимость длительности существования субретинальной остаточной жидкости от ее высоты.

3. С помощью ФАГ установлены особенности нарушения гематоретинального барьера при прогрессировании ПВР после оперативного лечения РОС. Активный экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН на ранних сроках послеоперационного периода ассоциируется с развитием локальной или диффузной ПВР, стойкий характер этих нарушений сопровождает прогрессирование диффузной ПВР.

4. На основании данных ультразвуковых допплерографических методов (ЦДК и ИД) выделен комплекс показателей, позволяющий прогнозировать послеоперационное прогрессирование диффузной ПВР: УсИаБ! в ЦАС менее 2,5 см/с и в ЗКЦА менее 4,5 см/с, Ушеап в ЦАС менее 4,5 см/с. Стойкий характер нарушений кровотока в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике наблюдения ассоциируется с прогрессированием ПВР.

5. Доказана роль локального (СРЖ и СЖ) дисбаланса ростовых факторов и хемокина 1Ь-8 в патогенезе послеоперационной ПВР при РОС. Неблагоприятное значение имеет исходная гиперпродукция ангиогенных ростовых факторов РООР-АА, РБОР-ВВ, УЕОР и хемокина 1Ь-8 на фоне недостаточной продукции РЕБР. Фактором риска диффузной ПВР является гиперсекреция в СЖ до операции РБОР-АА>4000 пкг/мл, РБОР-ВВ>2500 пкг/мл, УЕСР>700 пкг/мл, 1Ь-8>400 пкг/мл; в СРЖ РБСР-АА>400 пкг/мл, РБСР-ВВ>3000 пкг/мл, УЕОР>300 пкг/мл, 1Ь-8>800 пкг/мл; в СЖ через 3 месяца наблюдения УЕОР>16(Ю пкг/мл.

6. На основании комплекса полученных данных определены патогенетически ориентированные подходы к профилактике прогрессирования ПВР после успешного хирургического лечения первичной РОС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования и ранней диагностики прогрессирования ПВР после успешного хирургического лечения РОС рекомендовано в комплекс обследования пациентов, помимо традиционных методов, включать ОКТ, ФАГ, ЦДК с ИД, иммунологические тесты (исследование СРЖ и СЖ). Оценка результатов этих исследований позволяет достаточно точно прогнозировать прогрессировать ПВР у пациентов с первичной РОС.

2. ОКТ рекомендуется проводить для ранней диагностики и мониторинга изменений сетчатки макулярной области после хирургии РОС, раннего выявления послеоперационного прогрессирования ПВР. Обнаружение эпиретинальной мембраны у пациентов через 7 дней после хирургического лечения является проявлением локальной ПВР, а также фактором риска развития диффузной ПВР (19%). При наличии резидуальной отслойки нейроэпителия оценка ее высоты через 7 дней после операции целесообразна для прогнозирования сроков резорбции: при высоте <100 мкм длительность резорбции составляет от нескольких дней до 6 месяцев, >100 мкм - от 6 до 12 месяцев.

3. ФАГ сосудов глазного дна рекомендовано проводить через 7 дней после операции с целью прогнозирования прогрессирования ПВР. Экстравазальный выход красителя из собственных сосудов в области ДЗН ассоциируется с локальной или диффузной ПВР. Стойкий характер этих нарушений сопровождает прогрессирование диффузной ПВР.

4. Исследование гемодинамики в ЦАС и ЗКЦА до операции с помощью ЦДК и ИД рекомендуется использовать для прогнозирования послеоперационной ПВР. Фактором риска развития диффузной ПВР является сочетание параметров: УсИав! в ЦАС менее 2,5 см/с и в ЗКЦА менее 4,5 см/с, Утеап в ЦАС менее 4,5 см/с. Стойкий характер нарушений кровотока в ГА, ЦАС и ЗКЦА в динамике послеоперационного наблюдения ассоциируется с прогрессированием ПВР.

С целью прогнозирования прогрессирования ПВР рекомендуется определение содержания в СЖ до хирургического лечения и/или СРЖ ангиогенных иммуномодуляторов РЭОР-АА, РОвР-ВВ, УЕвР, 1Ь-8. Критериями неблагоприятного прогноза могут служить уровни РООР-АА>4000 пкг/мл, РООР-ВВ>25(Ю пкг/мл, УЕСР>700 пкг/мл, 1Ь-8>400 пкг/мл в СЖ до операции, а также повышение уровня УЕСР>1600 пкг/мл в СЖ через 3 месяца наблюдения. При концентрациях РВОР-АА>400 пкг/мл, РВОР-ВВ>3000 пкг/мл, УЕСР>300 пкг/мл, 1Ь-8>800 пкг/мл в СРЖ риск развития диффузной ПВР значительно возрастает.