Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Прогнозирование и профилактика прогрессирования непролиферативной диабетической ретинопатии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.08
Оглавление диссертации Новикова-Билак, Татьяна Анатольевна :: 2003 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ПОДХОДЫ К МЕДИКАМЕНТОЗНОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.
Глава 4. ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ С РАЗНЫМИ СТАДИЯМИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ.
Глава 5. НАРУШЕНИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ КАК ФАКТОРЫ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ
Глава б. ОБОСНОВАНИЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В ЦЕЛЯХ ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ
РЕТИНОПАТИИ.
ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Новикова-Билак, Татьяна Анатольевна, автореферат
В современной диабетологии ДР при ИЗСД рассматривается как проявление генерализованной диабетической микроангиопатии. Известно, что ИЗСД (I типа), определяемый в настоящее время как аутоиммунное заболевание, патогенетически и клинически неоднороден. Гетерогенность ИЗСД и, по-видимому, различная скорость прогрессирования ДР - от отсутствия клинических проявлений даже при значительной длительности ИЗСД до ранней (практически с момента выявления заболевания) манифестации и быстрого прогрессирования - определяется тесным взаимодействием в той или иной степени выраженных генетических, эндокринных, биохимических, иммунологических нарушений. Причины, приводящие к манифестации и прогрессированию ДР у больных ИЗСД остаются недостаточно ясными.
В последние годы возрастает интерес к медикаментозному лечению ДР, как альтернативе или дополнению к лазеркоагуляции сетчатки. Однако, несмотря на очевидность взаимосвязи многочисленных (генетических, биохимических, иммунологических и др.) факторов, участвующих в развитии и прогрессировании ретинальных осложнений у больных ИЗСД, из-за разрозненности и большого объема материалов, относящихся к разным разделам медицины, на сегодня отсутствует комплекс прогностических тестов, который с учетом различных критерев риска манифестации и прогрессирования ДР позволил бы определить дифференцированные подходы к эффективной ранней медикаментозной профилактике возникновения и прогрессирования этого осложнения.
Цель работы: разработка системы клинико-лабораторного прогнозирования и обоснование медикаментозной профилактики возникновения и прогрессирования ДР у больных ИЗСД.
Задачи работы:
1. Анализ влияния различных клинико-анамнестических факторов (длительности ИЗСД, диабетической нефропатии, артериальной гипертензии) на возникновение и течение патологического процесса в сетчатке у больных ИЗСД.
2. Исследование роли биохимических факторов (ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, Р-ЛП) в патогенезе ДР и определение критериев риска ее неблагоприятного течения.
3. Особенности изменений суммарной слезопродукции на разных стадиях ДР и оценка их прогностического значения.
4. Исследование роли некоторых цитокинов (ИЛ1-(3 и ИЛ-4) в патогенезе ДР; оценка прогностической информативности иммунологических тестов (местная и системная продукция комплекса цитокинов; аутоиммунные реакции к S-антигену сетчатки) на основе 5-летнего мониторинга больных ИЗСД без ДР и с разными стадиями ДР.
5. Обоснование патогенетически ориентированного медикаментозного лечения и оценка его эффективности при профилактике возникновения и прогрессированя ДР у больных ИЗСД («Имунофан», «Флогэнзим» в комплексе с базисной терапией).
Научная новизна. Впервые предпринято комплексное клиническое, биохимическое, иммунологическое обследование больных ИЗСД с целью определения критериев риска манифестации и прогрессирования ДР. Осуществлен скрининг и сравнительный анализ состояния глазного дна у больных ИЗСД в зависимости от показателей, характеризующих функцию почек, липидного спектра крови, иммунных нарушений (аутоиммунных реакций к S-антигену сетчатки, показателей местного и системного цитокинового статуса, а также возраста больного и «стажа» ИЗСД).
На основе изучения и сопоставления показателей липидного спектра крови у больных без изменений или с начальными изменениями на глазном дне, в том числе - при большой длительности ИЗСД и у пациентов с различными стадиями ДР определены биохимические критерии риска прогрессирования ДР.
Впервые установлена и подтверждена наблюдениями в динамике неблагоприятная роль ИЛ1-Р в возникновении и прогрессировании ДР при конверсии от гиперпродукции до дефицита его антагониста ИЛ-4.
По результатам мониторинговых наблюдений (до 5 лет) подтверждена прогностическая значимость качественных и количественных изменений системного и местного цитокинового статуса (ФНО-а, ТФР-pl, ИФН-а, ИЛ-1 р, ИФН-у), а также неблагоприятная патогенетическая роль аутоиммунных реакций к S-антигену сетчатки.
Впервые обнаружены и исследованы изменения суммарной слезопродукции (ССП) у больных ИЗСД, установлена их связь с биохимическими нарушениями, определена прогностическая значимость для раннего выявления риска возникновения и прогрессирования ДР.
Выявлен комплекс клинических, биохимических и иммунологических факторов, способствующих возникновению и прогрессированию ДР при ИЗСД. Научно обоснована целесообразность раннего патогенетически ориентированного лечения в целях профилактики возникновения и прогрессирования ДР; определены дифференцированные подходы к назначению медикаментозных средств. Впервые показано, что системное применение препаратов «Имунофан» и «Флогэнзим» оказывает благоприятное воздействие на состояние липидного обмена, цитокиновый статус, способствует нормализации ССП у больных ИЗСД, устранению субклинических изменений в центральном поле зрения, положительным изменения на глазном дне и ФАГ, сохраняющимся в течение длительного времени и у значительного количества пациентов предотвращает либо замедляет развитие ДР.
Практическая значимость. Определены клинические и лабораторные критерии риска возникновения и прогрессирования ДР у больных ИЗСД, основанные на результатах исследования глазного дна в динамике(срок наблюдения до 5 лет), суммарной слезопродукции, многофакторного лабораторного скрининга (липидный обмен, местный и системный цитокиновый статус, аутоиммунные реакции, индуцированные S-антигеном сетчатки), и анамнестических данных (возраст больного, «стаж» ИЗСД, наличие артериальной гипертензии, диабетической нефропатии). На основе 5-летнего клинико-лабораторного мониторинга определены прогностически наиболее информативные тесты, оптимальные сроки и схемы обследования больных ИЗСД с целью выявления риска возникновения и прогрессирования ДР, учитывающие исходное состояние глазного дна. Разработаны показания к назначению медикаментозной терапии для профилактики развития и лечения ДР у больных ИЗСД и внедрено в практику применение с этой целью препаратов «Имунофан» и «Флогэнзим».
Внедрение в практику. Предложенные методы внедрены в практику 5-ой ГКБ г. Сум, областной КБ г. Сум (Украина), МНИИ ГБ им. Гельмгольца.
Публикация и апробация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 2 журнальных статьи, 13 тезисов в материалах российских, украинских и международных конференций и конгрессов; запатентовано 2 изобретения.
Материалы диссертации доложены на: 1-й Международной конференции «Сучасш аспекта судинно- ендокринних захворювань органу зору: д1агностика, профшактика, засоби лжування» (Киев, 2000); Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию Городской глазной больницы им. В.А. и А.А. Алексеевых - Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гемльмгольца (Москва. 2000), XII Международном Одесса-Генуя офтальмологическом симпозиуме «Хирургическое и медикаментозное восстановление зрения» (Черновцы, 2001); научно-практической конференцией «Патогенетичш аспекти фармакотерапп ендокринних захворювань» (Харьков,2002); X Съезде офтальмологов Украины, (Одесса, 2002); межотделенческой конференции МНИИ ГБ им.Гельмгольца (21.11.02); Сумской областной научной офтальмологической конференции (2002г.).
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогнозирование и профилактика прогрессирования непролиферативной диабетической ретинопатии"
ВЫВОДЫ
1. Подтверждена связь между возникновением и выраженностью изменений на глазном дне и длительностью ИЗСД, наличием и тяжестью ДН, наличием артериальной гипертензии. Впервые установлена возможность опережающего развития ДН, что может рассматриваться как один из прогностических факторов прогрессирования ДР.
2. Выявлены разнонаправленные изменения слезопродукции у больных ИЗСД - от гиперсекреции до резкого снижения, без признаков синдрома «сухого глаза». В результате динамических наблюдений установлено, что снижение или асимметрия ССП являются неблагоприятными прогностическими признаками для течения ДР.
3. Степень сдвигов в липидном спектре крови у больных ИЗСД коррелирует с наличием и тяжестью патологических изменений в сетчатке.
Субклинические, ранние стадии ДР характеризуются нормальным содержанием липидов. Биохимическими факторами риска прогрессирования ДР являются уровень ТГ выше 1,0 ммоль/л; уровень Р-ЛП для пациентов до 30 лет - более 30 ед.; для пациентов старше 30 лет - более 35-45 ед. Низкая концентрация ОХС, ТГ, (З-ЛП имеет благоприятное прогностическое значение.
4. В результате длительного клинико-иммунологического мониторинга (2-5 лет) установлено участие ИЛ-ip (гиперпродукция) и ИЛ-4 (гиперпродукция или дефицит) в патогенезе ДР и подтверждены данные фундаментальных исследований о местной и/или системной гиперпродукции ряда цитокинов (ИЛ1-Р, ИЛ-4, ФНО-а, ТФР-pi) и аутоантител (IgM и IgG) к S-АГ сетчатки, как факторах, способствующих возникновению и/ или прогрессированию патологических изменений на глазном дне.
5. Научно обоснована профилактика возникновения и прогрессирования ДР с помощью патогенетически - ориентированной медикаментозной терапии. В клинике доказана эффективность использования с этой целью препаратов Имунофан и Флогэнзим, механизм лечебного действия которых связан с коррекцией иммунного статуса и липидного обмена (90% положительных результатов, в сравнении с 55,5% - при базисной терапии).
Практические рекомендации
1. Рекомендуется регулярное, начиная с момента выявления заболевания, обследование больных ИЗСД с целью формирования групп риска возникновения и прогрессирования ДР. Наряду с наблюдением эндокринолога и офтальмолога оно должно включать исследование слезопродукции (тест Ширмера (ТШ) и комплекс лабораторных тестов (биохимических и иммунологических).
2.Среди больных ИЗСД без клинически явных изменений на глазном дне или с субклиническими симптомами (изменения в центральном поле зрения, на ФАГ) в группу риска манифестации и прогрессирования ДР должны выделяться пациенты:
- с длительностью основного заболевания более 10 лет;
- с артериальной гипертензией (в т.ч. с эпизодическими подъемами АД);
- со снижением (ТШ <12 мм) либо асимметрией ССП (разница значений ТШ на обоих глазах 7 и более мм).
3.В качестве лабораторных гестов риска манифестации ДР рекомендуются:
- исследование суточной МАУ или протеинурии (прогностически неблагоприятны МАУ более 30 мг/сут, протеинурия - начиная со «следов белка»);
- исследование липидов крови (ОХС, ТГ, Р-ЛП) (чем меньше возраст и выше показатели, тем больше риск возникновения ДР);
- исследование уровня цитокинов в сыворотке (ИЛ-1р, ИЛ-4, ФНО- а, ТФР-pl) и в слезной жидкости (ФНО- а), а так же антител к S-АГ сетчатки (особенно IgM) в обеих пробах. Ввиду снижения ССП у значительной части больных основной тест-пробой является сыворотка крови.
4.При прогнозе риска прогрессирования ранее диагностированной ДР вышеперечисленные клинические и лабораторные тесты рекомендуется дополнить исследованием ИФН-у в СЖ (при возможности ее забора). Важным прогностическим показателем является тенденция изменения биохимических, иммунологических параметров и ССП в динамике.
S.Обследование с целью выявления риска возникновения или прогрессирования ДР рекомендуется проводить: для пациентов без ДР - 1 раз в год, при диагностированной ДР - 1 раз в 6 мес. При обнаружении прогностически неблагоприятных факторов (клинических и/или лабораторных) - не менее 1 раза в 3 месяца, независимо от стадии ДР.
6.В целях профилактики возникновения и прогрессирования ДР больным из групп риска рекомендуется патогенетически ориентированное лечение, направленное на коррекцию иммунологических и биохимических сдвигов. В качестве медикаментозных средств, в комплексе с базисной терапией, могут быть использованы Имунофан и/или Флогэнзим, периодичность лечения - (по показаниям) через 3-6 мес.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Новикова-Билак, Татьяна Анатольевна
1. Архипова М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз: Автореф. Дис. канд.мед.наук.-Москва.- 2000.- 24с.
2. Астахов Ю.С. Диабетическая ретинопатия. Учебное пособие для врачей.-Санкт-Петербург.-1998.- 47с.
3. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Необходимы ли новые диагностические критерии и классификация сахарного диабета?//Пробл. эндокринол.-1999.-N3.-c.21-25.
4. Балаболкин М.И., Мамаева Г .Г., Евграфов В.Ю. и др. Клинико-лабораторная характеристика почечно- ретинального синдрома у больных сахарным диабетом// Пробл. эндокринол.- 1996.- №3.- с. 3-6.
5. Балашова JI.M. Биологически активные вещества в регуляции витреоретинальной пролиферации// Вест, офтальмол.- 1995.- №3.- с. 31-33.
6. Балашова JI.M., Теплинская JI.E., Зайцева Н.С. и др. Использование ингаляций Гепарина в сочетании с внутривенным лазерным облучением крови у больных с диабетической ретинопатией// Вест, офтальмол.-1999.- № 1.-е. 16-18.
7. Бахритдинова Ф.А. Гемореологические нарушения у больных с диабетическими ретинопатиями// Вест, офтальмол.- 1996.- № 2.- с. 33-35.
8. П.Бобырева JI.E. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии// Пробл. эндикронол. 1996. - №6. - с. 14-20.
9. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром «сухого глаза».- С-Пб.: Апполон, 1998.95 с.
10. З.Величко JI.H. Иммунобиологические эффекты интерферона// Офтальмол. журн. 1997.- № 6.- с. 449 - 452.
11. Возианов А.А., Бутенко А.К., Зак K.II. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства.- К.: Наукова думка, 1998.- с. 10 53 .
12. Воронцов А.В., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение. // Пробл. эндокринол. 1996. - Т.42, №4. - с.37-41.
13. Галилеева В.В. Киселева О.М. Применение антиоксиданта мексидола у больных с диабетической ретинопатией//УП Съезд офтальмологов России.-Часть 1.- Москва.- 2000.- с. 425.
14. Галенок В. А., Жук Е.А. Маркеры аутоиммунного процесса при инсулинзависимом сахарном диабете.// Пробл. эндокринол. 1997. - Т.43, №3. -с.13-16.
15. Герасименко В.А. Роль цитокинов и аутоиммунных реакций в развитии пролиферации при диабетической ретинопатии: Дис. канд.мед.наук. -Москва.- 1999.- 136с.
16. Глазанова Т., Бубнова JI. и др Особенности клеточного иммунитета и иммуногенетическая характеристика больных ИЗСД и ИНСД//Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармокологии.- IV Конгресс РААКИ.- Том 2.- С-Пб.- 1998.-С. 53.
17. Гогша И.Ф., Андршк Л.В., Огранович O.G. Д1абетичш ангю-, ретино-, нейропати: патогенез, юншка, л1кування. Льв1в: Л1га пресс, 2000. - 186 с.
18. Даниличев В.Ф.Офтальмология. Энзимотерапия и экстракорпоральная гемокоррекция.- С Пб.: Гуманистика, 2002.- С. 191 - 209
19. Данилова А.И., Дехтярева О.С. Состояние клеточного иммунитета у больных сахарным диабетом, осложненным диабетической ретинопатией. // Пробл. эндокринол.-1984.-N5 .-с.29-34.
20. Дегтяренко Т.В. Диабетические ретинопатии и состояние иммунной реактивности организма.: Дисс. канд.мед.наук. -Одесса.-1981.-219с.
21. Дегтяренко Т.В., Кашинцева Л.Т., Байбарза А.В. Особенности иммунологического статуса организма при начальных диабетических изменениях глазного дна и их прогностическое значение// Офтальмол. журн.- 1994.- № 3.- с. 145-148.
22. Дедов И.И., Смирнова О.М., Антиферов М.Б. и др. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы // Под редакцией И.И. Дедова.-М.: Уч. Издат., 1995.- 250 с.
23. Доборжгенидзе Л.М., Грацианский Н.А. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов// Пробл. эндокринол. -2001 .-№5.- с.-35-37.
24. Драник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты.-К.:Здоров"я,1994.-289с.
25. Дудникова Л.К., Зайцева Н.С., Смирнова Н.Б. и др. Критерии прогноза диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия.- 1994.- №2.- с. 25-28.
26. Дудникова Л.К. Ранние стадии диабетической ретинопатии: Автореф. дис. д-ра мед.наук.-Москва.-1982.-34с.
27. Ефграфов В.Ю., МамаеваГ.Г. Бишеле Н.А., ЛюдинаЛ.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика диабетической ретинопатии и ее взаимосвязь с диабетической нефропатией.//Вест. офтальмол.- 1996.- № 1.- с. 40-43.
28. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. К.: Здоров'я,1998.-319с.
29. Жабоедов Г.Д., Киреев В.В. Диагностика и лечение дефицита слезы // Офтальмол. журн.- 1994.- № 4.- с.245-249.
30. Жабоедов Г.Д., Комащук А.Н. О механизмах лечебного действия плазмофереза и возможности применения его при сосудистой патологии органа зрения// Офтальмол. журн.-1998.- № 6.- с. 466-470.
31. Жабоедов Г.Д., Сидорова М.В., Скрипник P.JI. Некоторые аспекты патогенеза диабетической ретинопатии// Междунар. мед. журн.- 2000.- № 1 .-с.46-49.
32. Имунофан регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней/ В.В. Лебедев, Т.М. Шелепова, О.Г Степанов и др. / Под ред. В.И. Покровского. - М.: Праминко, 1998.- 119 с.
33. Калинин А.П, Можеренков В.П., Прокофьева Г. Л. Офтальмо-эндокринология.- М.: Медицина, 1999.- 159 с.
34. Камышников B.C. Справочник по клинико- биохимической лабораторной диагностике./ Беларусь.-Минск.-2000.- в 1т.Часть2: Исследование белкового обмена.-С. 196-208.
35. Камышников B.C. Справочник по клинико биохимической лабораторной диагностике./ Беларусь.-Минск.-2000.- в 2 т.Часть2: Исследование обмена липидов.-С. 106-209.
36. Касаткина Э.П., Одуд Е.А., Сичинава И.Г. и др. Профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета у детей и подростков// Пробл. эндокринол.- 2000.- № 1.- с.3-7.
37. Кацнельсон JI.A., Фарафонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза.- М.: Медицина,1990.- 269 с.
38. Кашинцева Л.Т., МальцевЭ.В., Думброва Н.Е. и др. Изменения оболочек глаза при экспериментальном диабете и их фармакологическая коррекция// Офтальмол. журнал.-1997.-N5.-с. 366-371.
39. Кашинцева Л.Т., Михейцева И.Н. Перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом с изменениями глазного дна// Офтальмол. журн.-1996.-№1.- с. 52-55.
40. Кашинцева Л.Т., Салдан И.Р., Артемов А.В. и др. Патогенетические особенности простой и пролиферативной диабетической ретинопатии// Офтальмол. журнал.-1988.-№ 4.-С.193 197.
41. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы; основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция). // Клин.лаб.диагностика.-1998.-N11.-С.21-32.
42. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.- С -Пб.: Питер, 1999.-С 345-347.
43. Комплексна програма "Цукровий д1абет". Кшв. - 1999.- 5 с.
44. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И. И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета//Прол. эндокринол.-1998.- №1.- С. 43-51.
45. Лебедев В.В. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения// Иммунология.- 1999.- №1.- С. 25-30.
46. Ли JI. С. Клинико-иммунологическая характеристика и прогнозирование диабетическойретинопатии:Дис. канд.мед.наук.-Москва.-1990.-196с.
47. Логай И.М., Петруня A.M. Иммунные и метаболические нарушения в патогенезе диабетических ретинопатий// Актуальные вопросы офтальмологии Москва.- 2000.- Часть 1.- с. 266-268.
48. Логай И.М., Петруня А.М., Соляник Ф.Т., Бабабуева Е.И. Эффективность флекситала и антиоксидантов в комплексной терапии ретинопатий различного генеза// Офтальмол. журн.- 1998.- № 1,- с. 38-41.
49. ЛысенкоВ.С.,МухаА.И.,ФедороваН.Ф. и др.Изменение концентрации серотонина в крови больных с диабетической ретинопатией и его роль в возникновении геморрагического синдрома// Актуальные вопросы офтальмологии.- Москва.- 2002 .- с. 268-270.
50. Мазурина Н.К. Современные данные о пролиферативном процессе при диабетической ретинопатии// Вест, офтальмол.- 1999.- №3.- с. 37-39.
51. Мазуров В.И., Лила A.M., Столов С.В., Кнорринг Г.Ю. Опыт применения системной энзимотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов// Цитокины и воспаление.- 2002.- № 3 с. 31 36.
52. Маньковский Б.Н. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом.Патогенетические факторы развития сердечно сосудистой патологии у больных сахарным диабетом. -Киев.- Морион.- 2001.- С. 7-10.
53. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. -С-Пб.: Невский диалект, 2000.-367с.
54. Миленькая Т.М., Терентьев B.C., Бессмертная Е.Г., Дедов И.И. Результаты применения аргоновой лазерной коагуляции в лечении диабетической ретинопатии//Прэбл. эндокринол.-1998.-№ 4.-С.7-11.
55. Миленькая Т.М., Щербачева Л.Н., Петеркова В.А. и др. Мониторинг диабетической ретинопатии у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом// Пробл. эндокринол. 1998.- № 3.- с.3-7.
56. Недзведская О.В. Современные направления в лечении диабетической ретинопатии// Междунар. медицинский журн.- 2000.- № 3.- с.56 58.
57. Недзвецька О.В., Фшпова Н.В., Чумак С.О. Залежшсть ретинопатп та 0ПТИЧН01 нейропатп вщ давност1 цукрового д1абету//Ендокринолопя.- 2001 №2.- с. 145-151.
58. Нероев В.В., Архипова М.М., Ванин А. Ф. и др. Ангиагрегационное и фибринолитическое действие новых доноров оксида азота in vitro у больных с сосудистыми заболеваниями глаз// Актуальные вопросы офтальмологии.-Москва.- 2002.- с. 273-274.
59. Нероев В.В., Галилеева В.В Клинический опыт применения активированной аутоплазмы у больных с диабетической ретинопатией// Актуальные вопровы офтальмологии.- Часть 1.- Москва.- 2000.-С. 275-276.
60. Нероев В.В., Лысенко B.C., Корзенкова Л.В. Лазеркоагуляция сетчатки при диабетической ретинопатии. Пособие для врачей/МНИИ ГБ им.Гельмгольца. М.: 2000.- 9 с.
61. Нестеров А.П. Роль местных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии. //Вестн. офтальмол.-1994.-т.110.-М.4.-с.7-9.
62. Новиков В.И., Молотов О.В., Подчеко А.П. и др. Влияние раздельного и сочетанного применение Т-активина и а-токоферола на течение эксперементального сахарного диабета // Пробл. эндокринол.-1999.-№2.-с.45-47.
63. Новикова -Билак Т.А., Миронцева Л.Н., Мелиховец O.K. и др. Изменение слезопродукции у больных с диабетической ратинопатией// Труды XII Междунар. Одесса- Генуя офтальмологического симпозиума. Одесса: Астропринт.-2001.- с. 175-177.
64. Петруня А.Н., Гелуненко А.М., Зеленый И.И., Глущенко Н.А. Использование энтеросорбентов и дифференцированной иммунокоррекции в комплексной терапии больных диабетическими ретинопатиями// Офтальмол. журн.-1998.- №3.- с. 195-197.
65. Петруня О.М., Соляник Ф.Т. Эффективность адаптогенов растительного происхождения в лечении ранних стадий диабетических ангио и ретинопатий// Офтальмол. журн. -1999.- № 5.- с. 277-282.
66. Полунин Г.С., Симонов К.К., Пирогова Е.П. Результаты лечения диабетической ретинопатии ангиопротекторами// Вест, офтальмол.- 1993.-№2.- с. 27-30.
67. Расовский Б.Л., Северина Т.И., Ахмедьянова Л.Г. Иммуногенетическая характеристика диабетических микроангиопатий// Пробл. эндокринол. -1999.-№4.- с.8-9.
68. Ряднова В.В. Состояние свободно-радикального окисления липидов у больных простой диабетической ангиоретинопатией в разные сезоны года // Офтальмол. жур. 1998. - №3. - с.220-224.
69. Сдобникова С.В., Столяренко Г.Е. Роль задней гиалоидной мембраны в патогенезе и трансцилиарной хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии// Вест, офтальмол.- 1999.- № 1.- с. 11-13.
70. Сивоус Г.И., Касаткина Э.П., Соколовская В.Н. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика диабетической нефропатии у детей и подростков Москвы с инсулинзависимым сахарным диабетом// Пробл. эндокринол.- 1998.- № 2.- с.3-6.
71. Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы/ Под ред. В.И. Мазурова, А.М. Лила, Ю.Н. Алешина и др. С- Пб.: Питер, 1999.-221 с.
72. Системная энзимотерапия: теоретические основы, опыт клинического применения: Сб. науч. тр./Под. ред. К.Н. Веремеенко, В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2000.-с. 125-128.
73. Слепова О.С. Органоспецифический аутоиммунитет при воспалительной патологии сетчатки и увеального тракта (патогенез, диагностика, обоснование терапии): Автореф. . д-ра биол. наук:14.00.36./МНИИ ГБ им. Гельмгольца.- М., 1991.-34с.
74. Слепова О.С., Герасименко В.А., Захарова Г.Ю., Новикова Билак Т.А. Сравнительное исследование роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний. Сообщение 2. Диабетическая ретинопатия // Вест, офтальмол.-2001.-№3.- с.35-37.
75. Слепова О.С., Герасименко Г.А., Макаров В.П. и др. Сравнительное исследование роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний. Сообщение 1. Фактор некроза опухоли альфа//Вест. офтальмол.- 1998.- № 3.-с.28-32.
76. Слепова О.С., Кушнир В.Н., Лебедев В.В. и др. Применение нового пептидного препарата Имунофан при лечении глазных заболеваний// Офтальмол. журн.- 1997.- №1.- с. 5-8.
77. Сокало Е.А., Малыжев В.А., Данилова А.И. Применение Тактивина и Продигиозана в комплексном лечении больных диабетической ретинопатией// Офтальмол. журн.- 1988.- № 4 .- с. 204-206.
78. Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Слеза.- С-Пб.: Наука, 1994. С. 13 -33.
79. Сорокин Е.Л., Смолякова Г.П., Бачалдин И.Л. Клиническая эффективность применения Эйконола у больных диабетической ретинопатией// Вест, офтальмол.- 1997.- № 3.- С. 37- 38.
80. Сухина Л.А., Смирнова А.Ф., Котлубей В.Г., Махмуд Шейх- Хахиль Эффективность применения аргонлазерной коагуляции сетчатки иантиоксидантов при диабетической ретинопатии// Офтальмол. журн.-1999.-№ 1.- с. 14-15.
81. Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Эффективность биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии// Вест, офтальмол.-2001,- № 3.- с. 1113.
82. Тулемисов Е.У., Заславская Р.М., Смирнова JI.B. Оценка эффективности хронокоррекции гемокоагуляции и микроциркуляции ангиопротекторами и антиагрегантами диабетической микроангиопатии// Пробл. эндокринол.-1998.- № 2.- с. 12-14.
83. Туркина Т.Н., Марченко Л.Ф., Дорошеко Е.О.и др.Возможность применения Т-активина в терапии сахарного диабета у детей. // Пробл. эндокринол. -1996. -№1.-с.14-17.
84. Халилова И.С., Гельфгат Е.Б., Джохаридзе Т.З. и др. Сравнительное изучение основных параметров иммунного статуса и антител к инсулину у больных сахарным диабетом. // Иммунология.-1992.-С.46-47.
85. Шадричев Ф.Е., Лисочкина А.Б. Диабетическая нефропатия и прогрессирование ретинопатии// Материалы 1-й Междунар. конф.«Сучасш аспекта судинно- ендокринних захворювань органу зору: д!агностика, профшактика, засоби лжування».- Киев.- 2000.- С. 17.
86. Швед А.М. BioxiMinm мехашзми розвитку д1абетичних ретинопатш та ix корекщя вобензимом та меоксиприлом // Медична х1м1я.- 2002.- №1.- с. 83 -88.
87. Шилкин Г.А., Ярцева Н.С., Миронова Э.М. Плазмаферез в лечении диабетической ретинопатии// Офтальмохирургия.- 1993.- № 3.- с. 38-45.
88. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. //Иммунология.-1997-С.7-14.
89. Abu-el-Asrar А.М., Maimone D., Morse P.H. et al. Cytokines in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy. // Am. J. Ophthalmol. 1992. -vol. 114,N6.-P. 731-736.
90. Agarwal B.B., Natarajan K.K. Tumor necrosis factors : developments during the test decade // Eur. Cytokine Netw.- 1996.- 7, №2.- p.93 124
91. Aharoni D., Мог A., Bistrizer T. Abcrant Thl/Th2 cytokine secretory pattern in pre IDDM high risk individuals// 4th Immunol. Diabet. Soc. Cong. Rome (Italy ).P. 119
92. Baldeon M.E., Chun Т., Gaskins H.R. Interferon-alpha and interfero-gamma differentially affect pancreatic beta-cell phenotype and function. // Am.J.Physiol.-1998-V.275.-p.25-32.
93. Banga J.P., Kasp E., Ellis B.A. et al. Antigenicity and uveitogenicity of partially purified peptides of a retinal autoantigen, S-antigen. // Immunology.-1987.-61(3)-p.357-62.
94. Benezra D., Mafitzir G. Modulation r i'angiogenesis by anticytokine antibodies. // Joint European Research Meeting v Ophthalmology and Vision.- 1997-Oct. 15-17.-p. 100.
95. Burgos R., Simo R., Audi L. et al. Vitreous levels of vascular endothelial growth factor are not influenced by its serum concentrations in diabetic retinopathy. //Diabetologia.-1997-40(9)-p.l 107-09.
96. Chambers R.B., Downie A., Foote B. et al. Interferon-alpha associated retinopathy. // J.Am.Osteopath.Assoc.-1997-97(l)-p.43-5.
97. Claudio L., Martiney J. A., Brosnan C.F. Ultrastructural stadies of the blood-retinal barrier after exposure to interleukin-1 beta or tumor necrosis factor alfa// Lab.- Invest.-1994.-70(6).-p.850-61.
98. Eds E., Friedman F., L'Esperance J. Diabetic Renal-Retinal Syndrome. -N.: New York, -1986.-234p.
99. Diabetes Control and Complications Tril Research Group:The effect of intensive diabetes treatment on the progretion of diabetic retinopathy in insulin-dependent diabetes melutes//Arch. Ophthalmol.-1995.-Vol. 113.-P.36-51.
100. Diabetic Retinopathy Stady Research Group:Report 7:a modification of the Airlie House classification of DiabeticRetinopathy//Invest. Ophthalmol.-1981.-Vol. 113.-P.36-51.
101. Docker G., De Geus I.P., Banga I.P. et al. Immunoreactive epitopes on human retinal S-antigen. // Ophthalmic. Res.-1988.-20(4)-p.257-65.
102. Fabris P., Betterle C., Greggio N.A. Insulin dependent diabetes mellitus during alpha interferon therapy for chronic viral hepatitis. // J.Hepatol.-1998-28(3)-p.514-7.
103. Feugeas J.P., Caillens H., Poirier J.C. et al. Influence of metabolic and genetic factors on tumor necrosis factor-alpha and lymphotoxin-alpha production in insulin dependent diabetes mellitus. // Diabetes. Metab.-1997.-23(4)-p.295-301.
104. Foss M.C., Foss N.T., Paccola G.M. et al. Serum levels of tumor necrosis factor in insulin-dependent diabetic patients. // Brazilian J. Med. Biol. Res. 1992. - vol. 25.-p. 239-242.
105. Frank R.N. On the pathogenesis of diabetic retinopathy. A 1990 update. // Ophthalmology.- 1991 .-98(5).-p.5 86-93.
106. Franks W.A., Limb G.A., Stanford M.R. et al. Cytokines in human intraocular inflammation. // Curr. Eye. Res. 1992. - vol. 11. - p. 187 -191.
107. Gamus D. Weschler Z. Greenberg S. Romano A. Decreased tear secretion in Chernobyl children: external eye disorders in children subjected to long -tern low-dose radiation.// Adv. Exp. Med.Bio.-1994.- Vol. 350.- p. 513-516.
108. Grant Maria В., Mames Robert N., Fitzgerald Constance at al. The efficasy of Octeotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy// Diabets Care. 2000. - vol 23.- № 4. - p. 504 - 508.
109. Hanifi-Moghaddam P., de-Knijf P., Roep B.O. et al. Genetic structure of IDDM: two separate regions in the major histocompatibility complex contribute to sus-ceptibility or protection. // Diabetes.-1998.-47(2)-p.263-9.
110. Harnet M.E., Straton R.D., Browne R.W. at al. Serum markers of oxidative stress and severity of diabetic retinopathy// Diabetes care. 2000. - vol 23. - p. 234 - 237.
111. Hefand R.F., Gary H.E., Freeman C.Y. et al. Serologic evidence if an association between enteroviruses and the onset of type 1 diabetes mellitus. // J.Invest.Dis.-1995.-172(5)-p.l206-ll.
112. Heiligenhaus A. Koch JM. Kruse FE. Schwarz С/ Diagnostik und Differenzierung von Benetzungsstorungen.// Ophthalmologe.- 1995.- Bd 92, Н.1.- S.6.-11.
113. Heurtier A.H., Boitard C. T-cell regulation in murine and human autoimmune diabetes: the role of Thl and Th2 cells. // Diabetes. Metab.-1997.-23(5).-p.377-85.
114. Hiltunen M., Hyoty Y., Karjalainen J. et al. Serological evaluation of the role of cytomegalovirus in the pathogenesis of IDDM. // Diabetologia.-1995.-38(6).-p.705-10.
115. Hurang X., Yuang I., Goddard A. et al. Interferon expression in the pancreas of patients with type I diabetes. // Diabetes.- 1995-44(6)-p.658-64.
116. Hussain M.J., Maher J., Warnock T. et al. Cytokine overproduction in healthy first degree relatives of patients with IDDM. // Diabetologia.-1998.-41(3).-p.343-9.
117. Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease/ Ruderman N., Willamson J., Browle M., at al/ Eds. New york, Oxford Univercity Press. 1992. - p. 151 - 161.
118. Ie D.,Gordon L.W., Glaser B.M. et al. Transforming growth factor-beta 2 levels increase following retinal laser photocoagulation. // Curr.Eye.Res.-1994-13(10)-p.743-46.
119. Jacob C.O. Studies on the role of tumor necrosis factor in murine and human autoimmunity. // Journal of Autoimmunity. 1992. - vol. 5. - p. 133 -14
120. Jajima S. Localization and change of S-antigen in the retinal pigment epithelium.//Acta Soc. Ophthalmol. Jap.-1984.- 88(l)-p.l21-127.
121. Jannsen J.A., Lamberts S.W. Circulating IGF 1 and its protective role in the pathogenesis of diabetic angiopathy. // Clin. Endocrinol.(Oxf.).- 2000.- vol 52.- p. 1-9.
122. Johnston P.B., Kiold M., Middleton D. et al. Analysis of HLA antigens association with proliferative diabetic retinopathy. // Brit. J. Ophthalmol.-1982-66(5).-p.277-9.
123. Kallmann B.A., Huther M., Tubes M. et al. Systemic bias of cytokines production toward cell-mediated immune regulation in IDDM and toward humoral immunity in Graves' diseases. // Diabetes.- 1997.-Feb.-46(2).-p.237-43.
124. Kauffmann D.J., Van-Heurs J.C., Mertens D.A. et al. Cytokines in vitreous humor: IL-6 is elevated in proliferative vitreoretinopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - vol. 35. - N. 3. - p. 900 - 906.
125. Kawano Т., Shigehira M., Uto H. et al. Retinal complicationa during interferon therapy for chronic hepatitis C. // Am.J.Gastroenterol.-1996-91(2)-p.309-13.
126. Kern T. S., Engerman R.L. Pharmacological Inhibition of Diabetic Retinopathy// Diabetes. 2001. - vol. 50. - p. 1636 - 1641.
127. KezukaT.,Sakai i., Yokoi H. et al. Inhibition of experimental autoimmune uveoretinitis by transforming grouwth factor-beta 1 in mice//Nippon.Ganka.Gakkai.-Zasshi.-1997.-101 (11 ).-p.847-52.
128. Kirchhof В., Kirchhof E., Ryan S.J. et al. Vitreous modulation of migration and proliferation of retinal pigment epithelial cells in vitro. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1989. vol.30.-N.9.-p. 1951-1957.
129. Kishi H., Mishima H.K., Yamashita. U. Growth regulation of retinal pigment epithelial (RPE) cells in vitro. // Curr. Eye. Res. 1994. - 13(9) - p. 661 - 668.
130. Klein R., MD, MPH, Scot E. Moss, MA, Barbara E.K. Klein at al. The NEI -VFQ 25 in people with Long - term type 1 Diabetes Mellitus// Arch Ophtalmol. - 2001. - vol 119. - p. 733 - 740.
131. Krisher J.P., Schatz D., Riley W.J. et al. Insulin and islet cell autoantibodies as time-dependent covariates in the development of insulin dependent diabetes a prospective study in relatives. // J.Clin. Endocrinol. Metab.-1993.-77(3).-p.743-9.
132. Kruse F.E., Tseng S.C. Transforming growth factors beta 1 and 2 inhibit proliferation of limbus and corneal epithelium. // Ophthalmologe-1994-91(5)-p.617-23.
133. Lemp M. A., Marquardt R. The dry eye.- Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag.-1992.-218 p.
134. Limb G.A., Alam A., Earley O. et al. Distribution of cytokine proteins within epiretinal membranes in proliferative vitreoretinopathy. // Curr. Eye. Res. 1994. vol. 13.-N. 11.-p. 791-798.
135. Lorini R., De-Amici M., d'Annunzio G. et al. Low serum levels of tumor necrosis factor-alpha in insulin dependent diabetic children. // Horm. Res. 1995. -vol. 43.-N. 5.-p. 206-209.
136. Majima K. Presence of growth factor in human vitreous. // Ophthalmologia.-1997-21 l(4)-p.226-8.
137. Mandrup Pulsen T. The role of the interleukin - 1 in the patogenesis of IDDM // Diabetologia.-1996.- 39, № 9.- p. 1005 - 1029.
138. Middleton D., Johnston P.B., Gillespie E.L. HLA-DR antigen association with proliferative diabetic retinopathy. // Trans. Amer. Ophthalmol.-1985-8(l)-p.33-35.
139. Miller J.W., Stinson W.G., Folkman J. Regression of neovascularization with systemic IFN-a. // Ophthalmology. 1993. - vol. 100. - N.I. - p. 9 -14.
140. Mogensen C.E .Schmitz О. The Diabetic kideney; f rom hyperfiltration and vicroalbuminuria to end -stage renal failure//Med. Clin. N. Amer.-1988.- Vol.72.-P.1465-1492.
141. Morohoshi M., Fujisawa K., Uchimura I. et al. The effect of glucose and advanced glycosylation end products on IL-6 production by human monocytes. // Ann.N.J.Acad.Sci.-1995-V.748-p.562-70.
142. Muc-Wierzgon M., Baranowski M., Madej K. Monitoring of changes in levels of endogenous TNF-alpha in patients with uncontrolled insulin dependent diabetes mellitus. // Pol.Arch.Med.Wewn.-1997.-97(5)-p.426-32.
143. Mysliwska J., Zorena К.» Bakowska A. et al. Significance of tumor necrosis factor alpha in patients with long-standing type 1 diabetes mellitus. // Horm. Me-tab. Res.-1998-30(3)-р.158-61.
144. Nepp J., Abels S., Polzer I., at al. Is there a correlation between the severity of diabetic retinopathy and keratoconjuctivitis sicca?// Cornea. 2000. - vol 19. - p. 487-491.
145. Newton D.J., Bowen-Jones D., Crosby I. et al. TNFa gene polymorphism in insulindependent diabetes mellitus: association with HLA-DR alleles. // Eur. J.Immunogenet.-1998-25( 1 )-p.39-41.
146. Nguyen D.H., Beuerman R.W., Thompson H.W. et al. Growth factor and neurotrophic factor mRNA in human lacrimal gland. // Cornea.-1997-16(2)-p. 192-9.
147. Noma Hidetaka, Funatsu Hideharu, Yamashita Hidetoshi at al. Regulation of angiogenesis in diabetic retinopathy. Possible balance between vascular endothelial growth factor and endostatin // Arch ophtalmol. 2002. - vol 120. - p. 1075-1080.
148. Novar J., Touskova M., Krejzer J. Cytokines in aqueous humor clinical study. // Final Programme and Abstract book Xith Congress of the European Society of Ophthalmology, Hungary, Budapest. 1997. - p. 198.
149. Ogata N., Yomamoto C., Miyashiro M. et al. Expression of transforming growth factor-beta mRNA in experimental choroidal neovascularization. // Curr.Eye.Res,-1997-16( 1 )-p.9-18.
150. Pfeiffer A., Schatz H. Diabetic microvascular complications and growth factors. // Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes.-1995-103(l).-p.7-14.
151. Pfeiffer A., Spranger J., Meyer-Schwickerath R. et al. Growth factor alterations in advanced retinopathy: a possible role of blood retina barrier breakdown. // Diabetes.- 1997-46(2)-p.26-30.
152. Purvin V.A. Anterior ischemic optic neuropathy secondary to interferon-alpha. // Arch.Ophthalmol.-1995-l 13(8)-p. 1041-4.
153. Rabinovitch A., Skyler J.S. Prevention of type 1 diabetes. // Med. Clin. North. Am.-1998,-Jul.-82(4).-p.739-55.
154. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W.L. Cytokines and their roles in pancreatic islet beta-cell destruction and insulin dependent diabetes mellitus.// Biochem. Pharmacol.-1998.-Apr 15.-55(8).-p.l 139-49.
155. Ramanthan S., de-Kozak Y., Saoudi A., et all. Recombinant IL-4 aggravates experimental autoimmune uveitis in rats// J/- Immumol /- 1996.- 1.- 157 (5).- p. 2209-15.
156. Rosenbaum J.T. Cytokines: the good, the bad and the unknown. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1993. - vol. 34. - p. 2389 - 2391.
157. Rothe H., Kolb H. The APC1 concept of type I diabetes. // Autoimmity.-1998.-27(3).-p. 179-84.
158. Sharp P.S. The role of growth factors in the development of diabetic retinopathy. // Metabolism.-1995.-44( 10).-p.72-75. v ,
159. Spranger J., Meyer-Schwickerath R., Klein M. et al. TNF level in the vitreous body. Increase in neovascular eye diseases and proliferation diabetic retinopathy. // Med. Klin. 1995. - vol. 90. - p. 134 - 137.1. Р h?
160. Stewart L.L., Field L.L., Ross S. et al. Genetic risk factors in diabetic retinopathy. // Diabetologia.-l 993.-36(12).-p. 1293-8.
161. Unoki H., Moriyama A., Tabaru A. et al. Development of Sjogren's syndrome during tretment with recombinant human interferon-alpha-2b for chronic hepatitis C. // J.Gastroenterol.-1996-31(5)-p.723-7.
162. Van-Noort J.M., Amor S. Cell biology of autoimmune diseases. // Int. Rev. Cytol.-1998.-178.-p. 127-206.
163. Vialettes В., Silvestre Aillaud P., Atlan Gepner C. Outlook for the future in the treatment of diabetic retinopathy. // Diabete.Metab.-1994-20(2)-p.229-34.
164. Wieczorek R, Frederick A. Jakobies,Evan H.Sacks,Daniel M Knowles.The Immunoarchitecture of the Normal Human Lacrimal Gland.// Ophthalmology.-1988.-Vol.95 .№ 1 .-P. 100-108.
165. Wiedemann P. What is the etiology of diabetic retinopathy? // Ophthalmologe.-1993.-90(5).-p.426-33.