Профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии с контролем биомаркеов метаболических нарушений

Репкина, Марина Юрьевна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии с контролем биомаркеов метаболических нарушений

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Репкина, Марина Юрьевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии с контролем биомаркеов метаболических нарушений

На правах рукописи

0034Э2202 РЕПКИНА МАРИНА ЮРЬЕВНА

ПРОФИЛАКТИКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОИ РЕТИНОПАТИИ С КОНТРОЛЕМ БИОМАРКЕРОВ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

14.01.07 - Глазные болезни 03.01.04 - Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 ФЕВ 2010

Москва-2010

003492202

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор

Мошетова Лариса Константиновна доктор биологических наук, профессор

Метельская Виктория Алексеевна

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова

заседании диссертационного совета Д. 208.071.03 в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» по адресу: 123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО (125445, Москва, ул. Беломорская, д. 19).

доктор медицинских наук, профессор Гусева Марина Раульевна доктор медицинских наук, профессор Козельцев Владислав Львович

Защита состоится ___ 2010 года в '/О часов на

2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Мосин И. М.

Общая характеристика работы Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Слепота при СД встречается в двадцать пять раз чаще, чем в общей популяции. Скрининг и ранняя диагностика диабетической ретинопатии (ДР) позволяют сохранить зрение по данным ВОЗ в 70% случаев. Многие исследования направлены на новые подходы к ранней диагностике и лечению этой тяжелой патологии.

Оксид азота играет роль универсального регулятора клеточного и тканевого метаболизма: ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к клеточной стенке, регулирует сосудистый тонус, функционирует как нейромедиатор в центральной и вегетативной нервной системе, оказывает цитотоксическое действие, участвуя в иммунных процессах [А.Ф.Ванин, 1998]. Поскольку дисфункция эндотелия является наиболее ранним нарушением, задолго предшествующим клиническим проявлениям ДР, разработка подходов к ее оценке с помощью адекватных биохимических маркеров представляется особенно важной с точки зрения ранней диагностики и прогноза заболевания.

В последнее время появился новый препарат тиоктовой кислоты быстрого высвобождения - Тиоктацид БВ, который является эндогенным антиоксидантом, связывающим свободные радикалы, гепатопротектором, способствует утилизации глюкозы тканями, преодолевает инсулинорезистентность, регулирует обмен веществ и энергетический баланс клеток [A.C. Аметов, 2006].

Поскольку ишемия сетчатки считается ведущим патогенетическим механизмом в развитии ДР, то ее своевременная диагностика необходима для решения вопроса о дальнейшей терапевтической тактике.

Использование лабораторного метода исследования уровня конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости (СЖ) можно применить для оценки степени выраженности метаболических изменений в сетчатке на ранних стадиях ДР, что поможет своевременно назначить терапию. Данные литературы по исследованию роли метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа на ранних стадиях ДР и прогнозированию прогрессирования ДР по уровню метаболитов оксида азота неоднозначны, в связи с этим было проведено данное исследование.

Цель исследования: ранняя диагностика и лечение диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом второго типа с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.

Задачи исследования:

1. Определить клиническое состояние сетчатки при СД 2 типа на доклинической и непролиферативной стадиях ДР и выявить корреляционную зависимость с содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота;

2. Сравнить клинико-биохимические результаты у больных СД 2 типа до лечения и на фоне терапии препаратом тиоктацид БВ с учетом данных оптической когерентной томографии;

3. Провести сравнительный анализ клинико-биохимических результатов терапии препаратом тиоктацид БВ у больных СД 2 типа с пациентами, получающими традиционную терапию;

4. Разработать тактику лечения диабетической ретинопатии на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.

Научная новизна работы: 1. Впервые применен экспресс-метод определения конечных стабильных суммарных метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа в качестве метода ранней диагностики ДР;

2. Впервые установлена корреляционная зависимость между содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота и клиническим состоянием сетчатки при СД 2 типа на доклинической и непролиферативной стадиях ДР;

3. В ходе исследования установлено, что пероральный прием препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг оказывает стабилизирующее влияние на течение ранних стадий ДР у больных СД 2 типа, подтвержденное данными визометрии, офтальмоскопии, оптической когерентной томографии и данными биохимических исследований (снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак, общего холестерина крови и конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости);

4. Разработана тактика лечения диабетической ретинопатии на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом ^динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.

Практическая значимость:

1. Предложен новый неинвазивный способ доклинической диагностики сосудистых осложнений СД 2 типа (определение конечных стабильных метаболитов оксида азота в слезной жидкости) с целью своевременного проведения поддерживающей консервативной терапии;

2. Установлено общее благоприятное влияние перорального препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг на состояние сетчатки у пациентов с непролиферативной ДР по различным клинико-биохимическим показателям (достоверное повышение остроты зрения, данные оптической когерентной томографии, уровень метаболитов оксида азота в слезной жидкости, показатели углеводного и липидного обменов).

Положения выносимые на защиту: 1. Увеличение содержания метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа является ранним прогностическим маркером прогрессирования ДР (эндотелиальная дисфункция).

2. Пероральная терапия препаратом Тиоктацид БВ в дозе 600 мг в течение 6 месяцев является эффективным и безопасным методом профилактики прогрессирования ДР на ее ранних стадиях.

Внедрение в практику.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику Офтальмологической клинической больницы Департамента Здравоохранения г. Москвы. Материалы исследования применяются в учебном процессе при чтении лекций на циклах повышения квалификации, проведении семинаров на кафедре офтальмологии с курсом детской офтальмологии и курсом офтальмоонкологии и орбитальной патологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования».

Апробация работы.

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии и курсом офтальмоонкологии и орбитальной патологии РМАПО и сотрудников Офтальмологической клинической больницы 13 октября 2009 года. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на конференции «VIII Всероссийская школа офтальмолога» 12.03.2009 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них одна в центральной печати. Издано одно учебно-методическое пособие и одно учебное пособие для врачей.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и включает следующие главы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные исследования, обсуждение результатов собственных исследований, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 42 рисунками. Библиографический указатель включает 225 источников (140 отечественных и 85 зарубежных публикаций).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Клинические исследования проводились на базе кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии и курсом офтальмоонкологии и орбитальной патологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» в Офтальмологической клинической больнице Департамента Здравоохранения г. Москвы с 2006 по 2009 гг., биохимические исследования проводились на базе ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий» г. Москва.

Было обследовано 109 пациентов (217 глаз) с сахарным диабетом 2 типа (диагноз был поставлен эндокринологами): 25 мужчин - 49 глаз, 84 женщины - 168 глаз, в возрасте от 47 до 83 лет, средний возраст 65,9±7,24 лет, средняя продолжительность СД составила 12,2±9,1 лет; средняя продолжительность ДР составила 9,1±3,6 лет.

В исследование не включались пациенты, имеющие незрелую и зрелую катаракту, дистрофии роговицы, гемофтальм и другие состояния, препятствующие обследованию глазного дна, больные, которым проводилась лазеркоагуляция сетчатки в ближайший год, имеющие глаукому, тяжелую артериальную гипертензию (АД более 180/95 мм рт.ст.), хронические системные заболевания.

Все пациенты в зависимости от проводимого лечения были разделены на три группы:

1 группа - первую основную группу составили 41 человек (82 глаза) в возрасте от 47 до 78 лет, средний возраст 62,5±7,9 лет; 9 мужчин (18 глаз -22%), 32 женщины (64 глаза - 78%) с диабетической непролиферативной ретинопатией, получавших препарат «Тиоктацид БВ» 600 мг per os утром натощак за 30 минут до еды 1 раз в день в течение шести месяцев.

2 группа - вторую группу составили 38 человек (75 глаз) в возрасте от 49 до 79 лет, средний возраст 65,7±7,2 лет, 8 мужчин (15 глаз - 21%), 30 женщин

(60 глаз - 79%) с диабетической непролиферативной ретинопатией, получавших традиционную терапию (ангиопротекторы, витаминотерапия).

3 группа - третью группу составили 30 человек (60 глаз) в возрасте от 53 до 80 лет, средний возраст 69,5±8,4 лет, 8 мужчин (16 глаз - 27%), 22 женщины (44 глаза - 73%) с СД 2 типа без клинических признаков диабетической ретинопатии, которым проводилось исследование уровня конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости.

4 группа - в контрольную группу вошли 19 человек (38 глаз) без отягощенной наследственности по сахарному диабету и без нарушений углеводного и липидного обменов в возрасте от 45 до 66 лет, средний возраст 54,5±5,1 лет; 8 мужчин (16 глаз - 40%), 11 женщин (22 глаза - 60%), которым проводилось исследование уровня конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости.

На контрольных посещениях каждые 3 месяца проводились офтальмологические исследования, включая фоторегистрацию глазного дна, остроту зрения, офтальмоскопию, флюоресцентную ангиографию, оптическую когерентную томографию и биохимические исследования (до и после лечения) - глюкоза крови натощак, гликозилированный гемоглобин, общий холестерин, триглицериды в крови, уровень конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости, также оценивались побочные эффекты препарата. Все пациенты находились под наблюдением эндокринолога.

Количественное определение маркера функциональной активности эндотелия - оксида азота (NO) проводили по уровню суммарных нитратов и нитритов (N02+N03, или NOx) в слезной жидкости объемом 100 мкл по модификации метода, разработанной Метельской В.А. и Гумановой Н.Г. (новая медицинская технология ФС № 2008/229 от 23 октября 2008г.)

Забор слезной жидкости в объеме 100 мкл производили из нижнего конъюнктивального свода с помощью меланжера, помещали в микропробирки типа Eppendorf и замораживали при температуре - 20 градусов по Цельсию.

Уровень метаболитов NO определяли колориметрическим методом по развитию окраски в реакции диазотирования нитритом сульфаниламида, входящего в состав реактива Грисса. Интенсивность окраски определяли на приборе «Labsystems Multiskan» МСС/340, измеряя оптическую плотность образцов в стандартном 96-луночном планшете (для иммуноферментного анализа) при длине волны 540 нм (принцип действия - вертикальная фотометрия).

Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализом на портативном глюкометре «One Touch» тест-полосками «Lifescan» фирмы «Jounson and Jounson» (США). Нормальными считались показатели менее 6,0 ммоль/л.

Содержание гликозилированного гемоглобина (HbAlc) определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии на автоматическом анализаторе «Diastat» (США). Нормальными считались показатели HbAlc от 4 до 6%.

Концентрацию общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови определяли на биохимическом анализаторе фирмы «Labsystems» Fp-901M. Нормальными считались значения в пределах: холестерин менее 5,0 ммоль/л; триглицериды менее 1,7 ммоль/л.

Статистическая обработка полученных клинических и лабораторных данных проводилась на IBM PC с использованием пакета «Анализа данных» таблиц EXEL 7.0, методами вариационной статистики с использованием t-критерия достоверности Стъюдента. В тех случаях, когда характер распределения неизвестен, использовали непараметрические методы: критерий Вилкоксона и Манна-Уитни. Различия между показателями считали достоверными при р < 0,05.

Рассчитывались параметры: М - средняя арифметическая, ш - средняя ошибка величины, а - среднее квадратическое отклонение, дисперсия. Результаты исследования выражали как М±т. Для анализа связи между

показателями применялся корреляционный анализ по методу Фишера с определением достоверности наличия связи по критерию %-квадрат.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Определение содержания конечных метаболитов оксида азота в слезной жидкости проведено у 19 человек контрольной группы без нарушений углеводного и липидного обменов, 35 пациентов 1 и 2 групп (до и после лечения), а также у 30 больных СД 2 типа (группа 3) без клинических признаков ДР (ДР 0). Также было проведено исследование метаболитов оксида азота у четырех пациентов с пролиферативной ДР для оценки наглядности показателей.

Пациенты 1 и 2 группы подразделялись также в соответствии с Международной шкалой тяжести диабетической ретинопатии (Американская диабетическая ассоциация, 2002г.) по степеням тяжести НПДР: легкая, умеренная и тяжелая НПДР.

В группе контроля (4 группа) метаболиты N0 не обнаруживались (уровень в СЖ был ниже порога чувствительности метода). Так же низкие значения были получены и в 3 группе больных СД 2 типа без клинических признаков ДР 3,17±0,17 мкМ. В то время как при анализе результатов больных с ДР было выявлено, что содержание метаболитов N0 в СЖ было существенно выше, чем в контрольной группе и составило 52,1±19,2 мкМ (р<0,01).

У пациентов с клиническими признаками непролиферативной ДР исходный уровень метаболитов оксида азота колебался в довольно широких пределах. Среднее значение составило 88,9±31,44 мкМ. Судя по довольно высоким значениям, у данной группы больных определяются метаболиты оксида азота продуцируемые индуцибельной >Ю-синтазой.

У больных с пролиферативной ДР уровень метаболитов N0 в СЖ оказался ниже, чем у пациентов с непролиферативной стадией ДР, но выше, чем у пациентов без клинических признаков ретинопатии 4,27±1,27 мкМ.

Как видно из рисунка ] средний уровень метаболитов N0 в слезной жидкости больных составил: с легкой НПДР 15,68±12,68 мкМ; с умеренной НПДР - 36,1±23,85 мкМ; с тяжелой - 107,2±51,09 мкМ; в группе без ДР -3,17±0,17 мкМ. Таким образом, средний уровень метаболитов N0 в слезной жидкости больных с ДР значительно выше по сравнению с группой без ДР (р<0,05). В ходе исследования выявлена зависимость содержания метаболитов N0 в СЖ от тяжести ДР.

мкМ

120-,

100

^ / /

Рис. 1. Уровень метаболитов N0 в слезной жидкости в зависимости от тяжести диабетической ретинопатии.

Наиболее высокие значения метаболитов N0 в СЖ наблюдались в случаях тяжелого течения СД, при субкомпенсированном инсулинозависимом

СД, осложненном диабетической нефропатией, полинейропатией и при большом стаже СД.

В ходе исследования была установлена корреляционная зависимость (г = 0,39; р<0,05 ) между содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота и клиническим состоянием сетчатки при СД 2 типа на доклинической и непролиферативной стадиях ДР, оцененной в баллах (рис. 2). Картина глазного дна оценивалась как сумма выраженности клинических признаков, каждый из которых выражался в баллах: 0 - отсутствует, 1 - единичный, 2 - умеренный, 3 - множество. Определялось среднее значение, по его величине можно было судить о тяжести ДР и динамике процесса. Также цифровые значения, отражающие клиническую картину глазного дна, удобны при статистической обработке данных и проведении корреляционного анализа.

мкМ

Рис. 2. Зависимость уровня метаболитов оксида азота в слезной жидкости от клинического состояния сетчатки (степень ДР в баллах).

Было проведено сравнительное исследование по влиянию препарата Тиоктацид БВ на содержание метаболитов оксида азота в слезной жидкости.

В группе 1 исходно уровень метаболитов N0 был высоким 88,9±31,44мкМ, на фоне приема Тиоктацида БВ уровень метаболитов N0 в слезной жидкости снизился и составил 9,58±9,57 мкМ (р<0,05).

Таким образом, прием препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг приводил к достоверному снижению уровня конечных метаболитов N0 в слезной жидкости.

На фоне приема препарата Тиоктацид БВ отмечено достоверное снижение уровня гликозилированного гемоглобина с 8,47±0,55% до 7,6±0,41% в 1 группе, получавшей Тиоктацид БВ (таб. 1).

Таблица 1.

Динамика уровня HbAlc, M±m

показатель / группы HbAlc, %

до лечения после лечения

1 группа (п = 18) 8,47±0,55 7,6±0,41*

2 группа (п= 16) 8,51±0,44 8,9±0,48

*р < 0,05

Также выраженная положительная динамика отмечалась при сравнении уровней гликемии до и после терапии (таб. 2).

Таблица 2.

Динамика уровня глюкозы крови

показатели / группы глюкоза крови, ммоль/л

до лечения (М±ш) после лечения (М±т)

1 группа (п = 39) 9,02±0,39 7,7±0,3*

2 группа (п = 31) 8,72±0,37 9,2±0,39

*р < 0,01 по сравнению с исходными данными

Как видно из таблицы 2 у пациентов 1 группы, получавших препарат Тиоктацид БВ уровень гликемии натощак достоверно уменьшился (р < 0,01) с 9,02±0,39 ммоль/л до 7,7±0,3 ммоль/л.

Таким образом, Тиоктацид БВ у больных СД 2 типа с ДР стабилизирует показатели углеводного обмена.

При исследовании уровня общего холестерина (ХС) было отмечено достоверное его снижение (р < 0,05) в 1 группе с 6,19±0,29 ммоль/л исходно, до 5,54±0,23 ммоль/л после применения Тиоктацида БВ. Значимых изменений уровня триглицеридов (ТГ) на фоне лечения не отмечено ни в 1, ни во 2 группе (таб. 3).

Таблица 3.

Показатели липидного спектра крови в 1 и 2 группах

показатели/ группы ХС, ммоль/л М±ш ТГ, ммоль/л М±ш

до лечения после лечения до лечения после лечения

1 группа (п = 18) 6,19±0,29 5,54±0,23* 2,61±0,52 2,54±0,45

2 группа (п = 16) 6,12±0,26 6,18±0,33 2,58±0,25 2,51±0,24

*р < 0,05

В 1 группе острота зрения оставалась стабильной весь период наблюдения: в начале исследования составила 0,55±0,04, после проведенного лечения острота зрения с коррекцией составила 0,66±0,04, что является статистически достоверным (р<0,05).

В ходе исследования в 1 группе на фоне приема препарата Тиоктацид БВ острота зрения повысилась в 31,7% случаев, а ухудшение наблюдалось только в 3,7% случаев. В то время как во 2 группе острота зрения оставалась без изменений в 88%, а улучшение наблюдалось только в 4% случаев.

Также оценивалась динамика остроты зрения в обеих группах в зависимости от степени тяжести ДР. В 1 группе было отмечено, что у

пациентов с легкой и умеренной степенью НПДР наблюдалась достоверная положительная динамика остроты зрения (рис. 3).

начало исследования

3 месяца

-»0,94

6 месяцев

-♦-легкая НПДР умеренная НПДР

-Д-тяжелая НПДР —~все стадии НПДР

Рис. 3. Динамика остроты зрения в зависимости от тяжести НПДР в 1 группе.

Таким образом, назначение препарата Тиоктацид БВ эффективно у пациентов с легкой и умеренной НПДР.

С целью подразделения пациентов на группы в зависимости от степени проявления диабетических изменений на глазном дне применялась Международная шкала тяжести диабетической ретинопатии, в которой для удобства распределения больных с начальными диабетическими изменениями выделяют: ДР 0, легкую, умеренную и тяжелую непролиферативную ДР.

В первой группе наблюдалось более стабильное течение ДР, что проявлялось в уменьшении клинических проявлений ДР: микроаневризм, геморрагии (0,05<р<0,1), твердых экссудатов в 43,9% случаев (р < 0,05).

В исследовании проведена оптическая когерентная томография (ОКТ) пациентам 1 группы (31 человек - 62 глаза) и 2 группы (29 человек - 58 глаз) до и после проведенного лечения. Оценивались изменения толщины и объема макулярной зоны по четырем квадранта сетчатки в fovea, parafovea, perifovea (таб. 4).

Таблица 4.

Анализ толщины сетчатки у больных СД 2 типа с различными степенями

тяжести ДР (по Международной шкале тяжести ДР)

группы/ толщина цм без ДР пациенты с ДР трех степеней тяжести

легкая ДР умеренная ДР тяжелая ДР

fovea 236±2,6 242±3,8 271,13 ±9,24 335,6±23

parafovea 289±2,2 294±3,19 300,8±3,9 355,4±15,4

perifovea 263±3,1 264,5±1,19 273,4±4,63 311,2±20,4

всего глаз 28 54 35 31

ОКТ позволила выявить при ДР 0 изменения в сетчатке, которые при биомикроофтальмоскопии не определялись (микрокисты, отек сетчатки в fovea centralis и локальные отеки в зоне perifovea), что подтверждалось изменением линейных сканов и цветной ретинальной карты на доклинической стадии (рис.4).

б ^ШШШШШШЯШШ^ШШ

Рис. 4. а - отек fovea centralis, б - линейный скан и цветная ретинальная карта с локальным отеком в зоне perifovea.

По данным ОКТ на фоне лечения Тиоктацидом БВ наблюдалась положительная динамиака толщины и объема сетчатки с 306,8±7,66 до 289,2±4,37 цм (р<0,05) (в основном за счет наружных слоев сетчатки), что клинически проявлялось уменьшением отека макулы (рис. 5).

• , ■Чйг"--- v ■ "'Л'/ %

■ > , I

-V . "Л '

. ^ Зйве .....|,

N:-291.336; .322-281 Т

Г V ; > » Ji d

.. ТГ- ■■ ¥

\ Л' if?

В1 Oi'

Ш Ш* «г* . ,

288§251 'P|j Б048280'!Т

- / ■ ' •

Рис. 5. Цветная ретинальная карта пациента К. до (а) и через 4 месяца после лечения препаратом Тиоктацид БВ (б- отсутствие отека макулы, положительная динамика толщины сетчатки - минус 32 цгп в fovea).

Таким образом, с помощью оптической когерентной томографии можно выявить изменения в сетчатке на доклинической и ранней стадиях ДР, что коррелирует с содержанием метаболитов оксида азота в слезной жидкости и отмечено достоверное улучшение картины глазного дна, остроты зрения, показателей углеводного и липидного обменов на фоне лечения препаратом Тиоктацид БВ.

ВЫВОДЫ

1. Определение метаболитов N0 в слезной жидкости может служить скрининговым неинвазивным тестом ранней диагностики ДР и мониторирования консервативной терапии. Установлена прямая корреляционная зависимость (г=0,39; р<0,05) у больных СД 2 типа на ранних стадиях ДР между содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота и клиническим состоянием сетчатки.

2. Обнаружены высокие концентрации метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа с ДР, что свидетельствует о дисфункции эндотелия сосудов сетчатки. На фоне лечения препаратом Тиоктацид БВ уровень метаболитов оксида азота в слезной жидкости достоверно снижался, что свидетельствует о нормализации эндотелиальной функции.

3. Доказан положительный эффект перорального препарата Тиоктацид БВ на клинико-биохимические показатели: достоверное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак, снижение уровня общего холестерина крови, достоверное улучшение остроты зрения в 31,7% случаев и картины глазного дна в 40% случаев. У пациентов, получавших традиционную терапию, отмечалось повышение остроты зрения только в 4% случаев.

4. Разработана тактика лечения диабетической ретинопатии на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.

5. Доказана информативность оптической когерентной томографии в диагностике ДР на субклинической стадии. При непролиферативной стадии на фоне терапии Тиоктацидом БВ отмечается достоверное уменьшение ретинальной толщины и объема макулярной зоны сетчатки по данным оптической когерентной томографии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Лечебная тактика при диабетической ретинопатии

1. При отсутствии диабетических изменений на глазном дне (ДР 0 по Международной шкале тяжести) рекомендуется использовать экспресс-метод определения уровня метаболитов оксида азота в слезной жидкости для выявления эндотелиальной дисфункции.

• При отсутствии метаболитов оксида азота в слезной жидкости осмотры один раз в год.

• При обнаружении метаболитов оксида азота в слезной жидкости рекомендуется назначение антиоксиданта Тиоктацида БВ в течение трех месяцев.

• После постановки диагноза ДР осмотры один раз в 6 месяцев с обязательным назначением антиоксидантов (Тиоктацид БВ) на 6 месяцев и контроль уровня метаболитов оксида азота в слезной жидкости.

• При выявлении ДР II, ДР III назначение антиоксидантов рекомендуется сочетать с другими методами лечения (лазеркоагуляция, витреальная хирургия).

2. С целью предупреждения прогрессирования и лечения ДР у больных СД 2 типа рекомендуется применение препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг в сутки за 30 минут до еды в течение 3-6 месяцев; при выраженных проявлениях диабетической полинейропатии с целью замены внутривенных введений а -липоевый кислоты рекомендуется применение препарата Тиоктацид БВ в дозе 1800 мг/сутки в течение трех недель с дальнейшим переходом на обычную дозу - 600 мг однократно утром. Положительные результаты применения препарата Тиоктацид БВ (не имеет побочных эффектов и противопоказаний при длительном приеме) в лечении непролиферативной ДР позволяют рекомендовать его для широкого клинического применения с целью профилактики и лечения сосудистых осложнений СД.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мошетова Л.К., Метельская В.А., Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови и слезной жидкости у больных сахарным диабетом второго типа // Материалы VII Всероссийской школы офтальмолога. - Москва, 2008. - С. 339-342.

2. Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Основные механизмы патогенеза диабетической ретинопатии (обзор литературы) // Материалы VII Всероссийской школы офтальмолога. - Москва, 2008. - С. 232-240.

3. Воробьева И.В., Эстрин Л.Г., Репкина М.Ю. Диабетический макулярный отек // Сборник «Успехи теоретической и клинической медицины». - Москва, 2008. - Выпуск 7, Т. 1. - С. 220-222.

4. Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Взаимосвязь между уровнем содержания метаболитов оксида азота в слезной жидкости и диабетической ретинопатией. // Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Ижевские родники-2008», посвященной 30-летию Республиканской офтальмологической клинической больницы Минздрава Удмуртской Республики. - Ижевск, 2008. -С. 551-553.

5. Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Роль оксида азота при диабетической ретинопатии. // Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Ижевские родники-2008», посвященной 30-летию Республиканской офтальмологической клинической больницы Минздрава Удмуртской Республики. - Ижевск, 2008. - С. 548-550.

6. Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Применение альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа. // Сборник трудов научно-практической конференции «Российские офтальмологические чтения». - Москва, 2008. - С. 50-53.

7. Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Эффективность препарата Тиоктацид-БВ на начальных стадиях диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2008. - № 3-4 -С. 67-70.

8. Репкина М.Ю. Тиоктацид БВ в лечении больных с непролиферативной диабетической ретинопатией. // Сборник научно-практической конференции HRT, 2008. - С. 519-525.

9. Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Возможности применения препарата Тиоктацид БВ при диабетической ретинопатии. // Материалы VIII Всероссийской школы офтальмолога. - Москва, 2009. - С. 221-226.

10. Воробьева И.В., Репкина М.Ю. Практические рекомендации о наблюдении больных с диабетической ретинопатией. // Русский медицинский журнал. -Москва, 2009. - Т.17, № 24. - С. 1591-1595.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIK - альфа-лигтоевая кислота

ДР - диабетическая ретинопатия

ОКТ - оптическая когерентная томография

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты

СД - сахарный диабет

СЖ - слезная жидкость

ТГ - триглицериды

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ХС - холестерин

Hb Ale - гликозилированный гемоглобин N0 - оксид азота N02 - нитраты NO3 - нитриты

Заказ № 59-а/01/10 Подписано в печать 28.01.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,25

д^-хд ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

Ц\); www.cfr.ru; е-тай:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Репкина, Марина Юрьевна :: 2010 :: Москва

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные механизмы этиопатогенеза диабетической ретинопатии.

1.2. Роль оксида азота в патогенезе диабетической ретинопатии.

1.3. Основные принципы консервативного и хирургического лечения диабетической ретинопатии.

1.4. Применение альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом и ее роль в организме человека.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем исследований и общая характеристика пациентов.

2.2. Методы офтальмологического исследования.

2.3. Биохимические методы исследования.

2.4. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Исследование метаболитов оксида азота в слезной жидкости

3.2. Показатели углеводного обмена.

3.3. Показателей липидного обмена.

3.4. Динамика остроты зрения на фоне лечения.

3.5. Картина глазного дна.

3.6. Результаты оптической когерентной томографии.

3.7. Переносимость препарата.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Репкина, Марина Юрьевна, автореферат

Сахарный диабет занимает третье место среди причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Слепота при СД встречается в двадцать пять раз чаще, чем в общей популяции. Скрининг и ранняя диагностика диабетической ретинопатии (ДР) позволяют сохранить зрение по данным ВОЗ в 70% случаев. Многие исследования направлены на новые подходы к ранней диагностике и лечению этой тяжелой патологии.

По данным JI.A. Кацнельсона, 1990г. в этиопатогенезе ДР ведущим механизмом является процесс нарушения проницаемости ретинальных капилляров и прогрессирующая облитерация ретинальной капиллярной сети с последующим развитием ишемии сетчатки, что приводит к стимуляции синтеза факторов роста, пролиферации и образованию неоваскулярных сосудов.

Исследования последних лет показали, что ведущее значение в этих процессах играют нарушения функциональной активности сосудистого эндотелия, которые в значительной мере определяются способностью эндотелия продуцировать оксид азота (NO). Оксид азота играет роль универсального регулятора клеточного и тканевого метаболизма: ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к клеточной стенке, регулирует сосудистый тонус, функционирует как нейромедиатор в центральной и вегетативной нервной системе, оказывает цитотоксическое действие, участвуя в иммунных процессах [А.Ф.Ванин, 1998]. Поскольку дисфункция эндотелия является наиболее ранним нарушением, задолго предшествующим клиническим проявлениям ДР, разработка подходов к ее оценке с помощью адекватных биохимических маркеров представляется особенно важной с точки зрения ранней диагностики и прогноза заболевания.

Существует гипотеза о том, что при ДР в связи с нарушением клеточного дыхания и развитием гипоксии происходит активация синтеза NO из L-аргинина, что приводит к активации свободно-радикальных процессов в результате увеличения продукции пероксинитрита, повреждающего многие клеточные структуры, включая ДНК. При прогрессировании заболевания происходит истощение синтеза NO, приводящее к повышению агрегационной способности тромбоцитов, нарушению регуляции сосудистого тонуса и развитию микротромбозов сосудистой системы сетчатки [А.Ф.Ванин, 1998]. При сильно выраженной патологии преобладает действие индуцибельной NO-синтазы, что приводит к повышению уровня оксида азота.

Использование лабораторного метода исследования метаболитов оксида азота в слезной жидкости можно применить для оценки степени выраженности метаболических изменений в сетчатке на ранних стадиях ДР, что поможет своевременно начать антигипоксическую и антиоксидантную терапию.

С целью предупреждения прогрессирования ДР на кафедрах эндокринологии и офтальмологии РМАПО в 2002-2004 гг. проводилось двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с фоторегистрацией семи полей зрения по оценке эффективности применения альфа-липоевой кислоты на ранних стадиях ДР. В результате исследования была доказана возможность предупреждения диабетической ретинопатии на ранних стадиях, а также выявлена клиническая эффективность этого препарата при диабетической полинейропатии. г

В последнее время появился новый препарат тиоктовой кислоты быстрого высвобождения — Тиоктацид БВ. Исследование Sydney-II показало, что Тиоктацид БВ в дозе 600 мг при пероральном применении дает такой же эффект, как и Тиоктацид 600Т, вводимый внутривенно. Тиоктацид БВ является эндогенным антиоксидантом, связывающим свободные радикалы, гепатопротектором, способствует утилизации глюкозы тканями, преодолевает инсулинорезистентность, регулирует обмен веществ и энергетический баланс клеток.

Поскольку ишемия сетчатки считается ведущим патогенетическим механизмом в развитии ДР, то изучение подходов к ее ранней диагностике является актуальным.

Цель исследования - ранняя диагностика и лечение ДР у больных СД 2 типа с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.

Задачи:

1. Определить клиническое состояние сетчатки при СД 2 типа на доклинической и непролиферативной стадиях ДР и выявить корреляционную i зависимость с содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота;

4. Разработать тактику лечения ДР на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.

Научная новизна:

1. Впервые применен экспресс-метод определения конечных стабильных суммарных метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа в качестве метода ранней диагностики ДР;

3. В ходе исследования установлено, что пероральный прием препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг оказывает стабилизирующее влияние на течение ранних стадий ДР у больных СД 2 типа, подтвержденное данными визометрии, офтальмоскопии, ОКТ и данными биохимических исследований (снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак, общего холестерина крови и метаболитов оксида азота в слезной жидкости);

4. Разработана тактика лечения ДР на доклинической и непролиферативной стадиях с учетом динамики биохимических маркеров метаболических нарушений.

Практическая значимость:

2. Установлено общее благоприятное влияние перорального препарата Тиоктацид БВ в дозе 600 мг на состояние сетчатки у пациентов с непролиферативной ДР по различным клинико-биохимическим показателям (достоверное повышение остроты зрения, данные ОКТ, уровень метаболитов оксида азота в слезной жидкости, показатели углеводного и липидного обменов).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Увеличение содержания метаболитов NO в слезной жидкости у больных СД 2 типа является ранним прогностическим маркером прогрессирования ДР (эндотелиальная дисфункция).

Внедрение в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику Офтальмологической клинической больницы г.Москвы. Материалы исследования применяются в учебном процессе при чтении лекций на циклах повышения квалификации, проведении семинаров на кафедре офтальмологии с курсом детской офтальмологии, офтальмоонкологии и орбитальной патологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования».

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии, офтальмоонкологии и орбитальной патологии РМАПО и сотрудников Офтальмологической клинической больницы 13 октября 2009 года. Основные материалы диссертации были доложены и обсуждены на конференции «Всероссийская школа офтальмолога» (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 статей, из них одна в центральной печати. Издано одно учебно-методическое пособие и одно учебное пособие для врачей.

Структура и объем работы.

Диссертация представлена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 225 источников,

Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии с контролем биомаркеов метаболических нарушений"

ВЫВОДЫ

1. Определение метаболитов оксида азота в слезной жидкости может служить скрининговым неинвазивным тестом ранней диагностики ДР и мониторирования консервативной терапии. Установлена прямая корреляционная зависимость (г=0,39; р<0,05) у больных СД 2 типа на ранних стадиях ДР между содержанием в слезной жидкости метаболитов оксида азота и клиническим состоянием сетчатки.

2. Обнаружены высокие концентрации метаболитов оксида азота в слезной жидкости у больных СД 2 типа с непролиферативной ДР, что свидетельствует о дисфункции эндотелия сосудов сетчатки. На фоне лечения препаратом Тиоктацид БВ уровень метаболитов оксида азота в слезной жидкости достоверно снижается, что свидетельствует о нормализации эндотелиальной функции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Лечебная тактика при диабетической ретинопатии

При отсутствии метаболитов оксида азота в слезной жидкости осмотры один раз в год.

При обнаружении метаболитов оксида азота в слезной жидкости рекомендуется назначение антиоксиданта Тиоктацида БВ в течение трех месяцев.

После постановки диагноза ДР осмотры один раз в 6 месяцев с обязательным назначением антиоксидантов (Тиоктацид БВ) на 6 месяцев и контроль уровня метаболитов оксида азота в слезной жидкости.

При выявлении ДР II, ДР III назначение антиоксидантов рекомендуется сочетать с другими методами лечения (лазеркоагуляция, витреальная хирургия).

Тиоктацид БВ (не имеет побочных эффектов и противопоказаний при длительном приеме) в лечении непролиферативной ДР позволяют рекомендовать его для широкого клинического применения с целью профилактики и лечения сосудистых осложнений СД.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Репкина, Марина Юрьевна

1. Азнабаев М.Т., Алтынбаев У.Р., Сережин И.Н., Шамратова А.Р. Роль ренин-ангиотензиновой системы в. патогенезе диабетической ретинопатии. // Проблемы эндокринологии. — 2006. Т. 52, № 1. — С. 47-49.

2. Азнабаев М.Т., Оренбуркина О.И. Применение препаратов «Берлитион» и «Мемоплант» в лечении диабетической ретинопатии. // Клиническая офтальмология. 2005. - Т. 6, № 4. - С. 169-171.

3. Аль Х.С. Мембраностабилизирующие препараты в лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1и 2 типов. // Тезисы докладов 8 Съезда офтальмологов Укр. ССР. Одесса, 1990. - С. 417.

4. Алябьева Ж.Ю. Фармакотерапия геморрагических осложнений . диабетической ретинопатии: Дисс. . канд.мед.наук.- М., 1989.

5. Аметов А.С. Тиоктацид новые возможности терапии новой таблетированной формой тиоктовой кислоты быстрого высвобождения. // Трудный пациент. - 2006. - Т. 4, № 7. - С. 2- 3.

6. Аметов А.С., Карпова Е.В. Роль танакана в лечении поздних •• осложнений сахарного диабета. // Русский медицинский журнал. -2007. Т. 15, № 27(308). - С. 2088-2092.

7. Амир Али Азим Заде Гоми Интравитреальное введение кеналога в лечении макулярного отека при диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. М., 2006.

8. Архипова М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаза: Дис. . канд.мед.наук. -М., 2000.

9. Архипова М.М., Нероев В.В., Баратова JI.A., Лысенко B.C. L- аргинин в слезной жидкости больных с диабетической ретинопатией и возможная роль оксида азота в патогенезе ишемии сетчатки. // Вестник офтальмологии. 2000. - Т. 116, № 2 - С. 23-24.

10. Балаболкин М.И., Никишова М.С., Волкова А.К. и др. Применение антиоксидантов из группы флавоноидов в лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа. // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т. 49, № 3. - С. 3-6.

11. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами альфа-липоевой кислоты. // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т. 51, № 3. — С. 22-33.

12. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета и применение витаминов и микроэлементов для их лечения и профилактики. // Клиническая эндокринология. 2006. - № 6. - С. 1-7.

13. Балашова JI.M., Теплинская JI.E., Зайцева Н.С., Ефимов B.C. Использование ингаляций гепарина в сочетании с внутривенным лазерным облучением крови у больных с диабетической ретинопатией. // Вестник офтальмологии. 1999. - Т. 115, № 1. — С. 16-18.

14. Бархатова Ю. В. Применение детралекса и предуктала в комплексном лечении диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. — Красноярск, 2003.

15. Бишеле Н. А. Зрительные функции при диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. -М., 1996.

16. Бородай А.В. Танакан в комплексном лечении диабетической ретинопатии: Дис. . канд.мед.наук. -М., 2000.

17. Брюне Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота. // Биохимия. -Т. 63, №7. -С. 966-975.

18. Ванин А.Ф. Оксид азота как биорегулятор. // Молекулярная вирусология и медицинская биотехнология. — JI., 1990. — С. 4-12.

19. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. // Вестн. Рос. АМН. 2000. - № 4. - С. 3-5.

20. Вербова Н.И., Лебедева Е.А. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 1. - С. 43-45.

21. Верткин A.JI., Аристархова О.Ю., Скотников А.С. Роль современных сахароснижающих и антиоксидантных препаратов в фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа и его осложнений. // Лечащий врач. — 2009.-№3.-С. 69-73.

22. Ветров Ю.Д. Клинико-лабораторная характеристика ранних стадий диабетической ретинопатии у больных инсулинозависимым сахарным диабетом: Тезисы докладов 7 съезда офтальмологов России, 4.1 — М., 2000.

23. Ветров Ю.Д. Ликопид и Тимаклид в комплексном лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1 типа: Дис. . канд. мед. наук. М., 2006.

24. Винецкая М.И. Ферменты антирадикальной защиты и показатели перекисного окисления липидов слезы и крови у больных с диабетической ретинопатией: Тезисы докладов 7 съезда офтальмологов России, 4.1 -М., 2000 С. 423.

25. Гаврилова Н.А. Влияние гравитационного плазмафереза и ретробульбарной трансплантации культуры островковых клеток поджелудочной железы на течение диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. -М., 1992.

26. Гаврилова Н.А. Патогенетические механизмы развития диабетической ретинопатии, диагностика ранних стадий, прогнозирование и профилактика: Дис. . док. мед. наук. -М., 2004.

27. Галилеева В.В., Киселева О.М. Применение антиоксиданта мексидол у больных с диабетической ретинопатией: Тезисы докладов 7 съезда офтальмологов России, 4.1 М., 2000.

28. Гармаева А.Ш. Патогенетическое обоснование применения пептидных регуляторов в терапии диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. М., 2003.

29. Гогина И.Ф. Аутоаллергические и аутоиммунные аспекты патогенеза непролиферативной и пролиферативной диабетической ретинопатии. // Офтальмолог, журнал. 1991.- № 5. - С. 286-290.

30. Гойдин А.П. Лазеркоагуляция в начальных стадиях диабетической ретинопатии: Тезисы докладов 7 съезда офтальмологов России, 4.1 — М., 2000.

31. Григорьев А. В. Значение клинико-биохимических показателей в прогнозе течения диабетической ретинопатии и экспериментальное обоснование применения ликопина для их коррекции: Дис. . канд. мед. наук. -М., 2005.

32. Гуревич К.Г., Шимановский Н.Л. Оксид азота: биосинтез, механизмы действия, функции. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2000. - № 4. - С. 16 - 22.

33. Дедов И. И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. М., 2001. -с. 175.

34. Демин Ю.А., Лымарь И.Л. Предварительные результаты лечения больных диабетической ретинопатией трансплантацией эмбриональных клеток печени человека: Тезисы докладов 7 съезда офтальмологов России, 4.1 -М., 2000.

35. Евграфов В.Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение: Дис. . док. мед. наук. -М., 1996.

36. Ермакова Н.А., Сыроедова О.Н., Анциферов М.Б. Артериальная гипертензия и ожирение как факторы риска развития диабетическойретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов. // Офтальмология. 2007. - № 4. - С. 61 - 65.

37. Ермакова Н.А., Сыроедова О.Н., Анциферов М.Б. Роль фактора роста эндотелия сосудов в развитии диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 1-го типа. // Вестник офтальмологии. — 2008. — Т. 124, № 1.-С. 25-28.

38. Жабоедов Г. Д. Иммунные механизмы пролиферации при диабетической ретинопатии // Международный мед. журнал. 2001.Т. 7, № 1. - С. 48-50.

39. Жабоедов Г.Д., Сидорова М.В., Скрипник Р.Л. Содержание Т-лимфоцитов и экспрессия молекулы адгезии ICAM-1 в сетчатке и хориоидее глаза при диабетической ретинопатии. // Вестник офтальмологии. 2000. - Т. 117, № 5. - С. 41- 43.

40. Измайлов А. С. Диабетическая ретинопатия и макулярный отек: Дис. . док. мед. наук. СПб: ВМедА, 2005.

41. Исакова З.Ж. Комплексное лечение непролиферативной диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. — М., 2002.

42. Кагиров P.P. Применение гистохрома с целью профилактики, резорбции интравитреальных кровоизлияний и антиоксидантной защиты сетчатки при хирургическом лечении пролиферативной диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. М., 2005.

43. Каламкаров Г.Р., Лунгина О.Г., Шевченко Т.Ф., Ванин А.Ф. Оксид азота в фоторецепторном слое сетчатки позвоночных. // Сенсорные системы. 2002. - Т. 16, №2.-С. 121-131.

44. Кацнельсон Л.А. Комплексное лечение диабетической макулопатии. // Лазерные методы лечения заболеваний глаз. 1990. - С. 75-77.

45. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А .Я. Сосудистые заболевания глаза.- М., 1990. С. 272.

46. Кашинцева Л.Т. Офтальмологические изменения глазного дна у больных сахарным диабетом и их классификация // Офтальмологический журнал- 1980. № 2.- С. 113-115.

47. Киселева Т.Н., Полунин Г.С., Будзинская М.В. с соавт. Роль ретардных форм пентоксифиллина в коррекции нарушений гемодинамики приокклюзии ретинальных вен и диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии 2007. - Т. 123, № 4. - С. 9-13.

48. Ковалев В. Ю. Прогнозирование развития пролиферативной стадии диабетической ретинопатии, профилактика неоваскулярной глаукомы: Автореф. . канд. мед. наук. Челябинск, 2005.

49. Ковалев В.Ю. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы у больных с диабетической ретинопатией. // Тезисы докладов 8 Съезда офтальмологов России.- М., 2005. С. 403.

50. Козлов С.А., Логунов Н.А., Хышиктуев Б.С. Влияние комплексной терапии с эмоксипином на течение диабетической ретинопатии. // Вестник офтальмологии. 2003. - Т. 119, № 2. - С. 28-30.

51. Козлова Н.А. Эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полинейропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: Дис. канд.мед.наук. М., 2000.

52. Кост О.А Экспериментальное обоснование использования ликопинсодержащего препарата «томатол» в комплексном лечении диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии- 2000. Т. 116, №5.- С. 31-34.

53. Кравец Е.Б., Рязанцева Н.В., Яковлева Н.М., Чудакова О.М. Патология мембраны тромбоцитов при сосудистых осложнениях диабета 1-го типа. // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52, № 6. - С. 10-14.

54. Краснов М.Л. с соавт. Диабетическая ретинопатия. -М., 1975.

55. Крянева О.Я. Диабетическая ретинопатия. // Автореф. .канд. мед. наук. М., 1998.

56. Малышев И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота. Обзор. // Биохимия. -1998. Т. 63, № 7. - С. 992-1006.

57. Марков Х.М. L-аргинин — оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов. // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 6. - С. 87- 95.

58. Метаев С.А. Патогенетическое обоснование комплексного хирургического лечения различных стадий пролиферативной диабетической ретинопатии: Автореф. . канд. мед. наук. -М., 2002.

59. Метаев С.А. Состояние системного и локального цитокинового иммунитета у пациентов с различной стадией пролиферативной диабетической ретинопатии: Тезисы докладов 7 съезда офтальмологов России, 4.1 -М., 2000.-С. 460-461.

60. Метельская В. А., Туманова Н.Г. Экспресс-метод определения метаболитов оксида азота в биологических жидкостях. // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №6: 15.

61. Миленысая Т.М. Диабетическая ретинопатия. // Рус.мед.журнал.- 1998. Т.6, № 12.-С. 791-796.

62. Миленькая Т.М. Эффективность криокоагуляции и задней витрэктомии при пролиферирующей диабетической ретинопатии, осложненной кровоизлиянием в стекловидное тело // Офтальмологический журнал. -1988.-№2.-С. 76-79.

63. Миленькая Т.М., Терентьев B.C., Бессмертная Е.Г., Дедов И.И. Результаты лечения диабетической ретинопатии аргоновой лазерной коагуляцией. // Проблемы эндокринологии 1998.- Т. 44, № 4.- С. 7-12.

64. Можеренков В.П. Глазные проявления сахарного диабета // Клиническая офтальмология. 2002. - Т. 3, № 1.- С. 31-33.

65. Можеренков В.П., Калинин А.П. Офтальмоэндокринология. -М., 1998.

66. Муха А.И. Новый вид гемокомпонентной терапии при сосудистых заболеваниях глазного дна.//Вестник офтальмологии 1997. - Т. 13, № 3. - С. 17-18.

67. Набиль Абдул Гани Тариш Применение препарата «асколонг» в лечении препролиферативной диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. М., 2004.

68. Недзвецкая О.В. Современные направления в лечении диабетической ретинопатии. // Международный медицинский журнал. 2000. - Т. 6, № 3. - С. 56-58.

69. Нероев В. В., Рябина М.В., Охоцимская Т. Д., Зуева М.В. О применении препарата «периндоприл» в лечении больных диабетической ретинопатией. // Вестник офтальмологии. — 2006. — Т.122,№4.-С. 31-33.

70. Нероев В. В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Рябина М.В., Кост О.А. Активность ангиотензинпревращающего фермента в крови и слезе у больных диабетической ретинопатией. // Вестник офтальмологии. — 2006. Т. 122, № 3. - С. 11-13.

71. Нероев В.В., Зуева М.В., Цапенко И.В., Рябина М.В., Лю Хун Функциональная диагностика ретинальной ишемии. Сообщение 1. Реакция мюллеровских клеток на ранних стадиях диабетической ретинопатии. // Вестник офтальмологии. 2004. - Т. 120, № 6. - С. 1113.

72. Нестеров А.П. Диабетические поражения органов зрения // Проблемы эндокринологии. 1997. - № 3. - С. 16-19.93 .Нестеров А.П. Роль местных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии. // Вестник офтальмологии. 1994. - № 7. — С. 7-9.

73. Новикова-Билак Т. А. Прогнозирование и профилактика прогрессирования непролиферативной диабетической ретинопатии: Автореф. . канд. мед. наук. -М., 2003.

74. Петруня A.M. Иммунные и микроциркуляторные нарушения у пациентовс диабетической ретинопатией и их коррекция. // Вестник офтальмологии. -1996.-Т. 122.-№ 1.-С. 43-46.101.

75. Пространский М.П. О роли простациклина и тромбоксана в патогенезедиабетической ретинопатии. // Тезисы докладов 8 Съезда офтальмологов

76. Укр. ССР. Одесса, 1990. - С. 405-406.

77. Рунихин А.Ю., Новикова Ю.В. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа. // Русский медицинский журнал. — 2007. Т. 15, № 27 (308). - С. 2060-2065.

78. Сажин Т.Г. Оптимизация применения «гемазы» при внутриглазных кровоизлияниях, тромбо- и фибринообразовании: Автореф. . канд. мед. наук. СПб, 2005.

79. Салдан А.П. Патогенетические особенности начальной стадии простой и пролиферативной диабетической ретинопатии и дифференциальный подход к их лечению: Дис. .канд. мед. наук. -М., 1991.

80. Сахарный диабет: Доклад исследовательской группы ВОЗ. -М., 1987.-С. 32-74.

81. Северина И.С. Роль растворимой гуанилатциклазы в молекулярном механизме, подчеркивающий физиологические эффекты оксида азота. // Биохимия. 1998. - Т. 63. № 7. - С. 938-947.

82. Сивоус Г.И. Эффективность лечения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков таблетированными формами альфа-липоевой кислоты и витаминами группы В. // Сахарный диабет. 2002. - № 3. - С. 42- 46.

83. Скоробогатова Е.С. Влияние панретинальной лазеркоагуляции сетчатки на реоофтальмографические показатели больных с диабетической ретинопатией: Тезисы докладов 7 съезда офтальмологов России, Ч. 1 М., 2000.

84. Слепова О.С., Макарова В.П., Кушнир В.Н., Захарова Г.Ю. Сравнительное исследование роли цитокинов при различных формахглазных заболеваний. // Вестник офтальмологии. 1998. - Т. 114, № 3. - С. 28-32.

85. Сметанкин И.Г. Диабетическая ретинопатия: этиопатогенез, клиника, лечение. // Нижегор. мед. журнал 2001. - № 4.- С. 103-108.

86. Смирнова Н.Б. Прогноз и лечебная тактика на ранних стадиях диабетической ретинопатии: Дис. . канд.мед.наук. — М., 1998.

87. Сорокин E.JI. Значение симпатико-адреналовой системы и коры надпочечников в развитии диабетической микроангиопатии сетчатки. // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т.44, № 6. - С. 6-9.

88. Сорокин E.JL, Смолякова Г.П. Клиническая эффективность применения эйконола у больных диабетической ретинопатией. // Вестник офтальмологии. 1997. - Т. 113, № 4. - С. 37-39.

89. Сорокин E.JL, Смолякова Г.П. Структурно-функциональные особенности нарушений транскапиллярного обмена сетчатки у больных диабетической ретииопатией. // Вестник офтальмологии. -1997.-Т. 113, №2.-С. 16-18.

90. Сосорова Д. В. Применение электростимуляции зрительного нерва в комплексном лечении диабетической ретинопатии: Автореф. . канд. мед. наук. — Красноярск, 2005.

91. Строков И.А., Строкова К.И., Солуянова Т.В. Эффективность инфузионной и таблетированной форм альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полиневропатии. // Фарматека. 2006. - № 9 (124).-С. 1-5.

92. Сыч Ю.П., Зилов А.В. Возможности применения актовегина в лечении сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии. 2003. -Т. 49, №3.- С. 51-53.

93. Теплинская JI.E., Ветров Ю.Д. Ликопид в комплексном лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1 типа. // Рефракционная хирургия и офтальмология! — 2004. — Т. 4, № 4. — С. 61-63.

94. Теплинская JI. Е., Ветров Ю. Д. Системные аутоантитела и их коррекция у больных диабетической ретинопатией при сахарном диабете 1-го типа. // Вестник офтальмологии. — 2006. — Т. 122, № 6. — С. 29-33.

95. Трахтенберг Ю.А. Комплексная терапия диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом второго типа: Дис. .канд.мед.наук. -М., 2006.

96. Трахтенберг Ю. А., Аметов А. С., Мошетова Л.К., Демидова Т.Ю., Воробьева И. В. Диабетическая ретинопатия. Современные направления лекарственной терапии. // Офтальмология. 2006. - Т. 3, №3.-С. 5-9.

97. Троицкова Е.В. К вопросу о лечении диабетической ретинопатии.// Актуальные проблемы клинической офтальмологии. -1999. С. 280-282.

98. Фадеева Н.И. Влияние состояния системы антиоксидантной защиты на частоту развития и течение диабетической ангиопатии: Автореф. . канд.мед.наук. -М., 2000.

99. Федоров Ф. Ф. Современный подход к лечению пролиферативной диабетической ретинопатии // Клиническая офтальмология. 2002. -Т.З, № 3. — С. 99-105.

100. Фетисов А. А. Способы профилактики и лечения отечно-геморрагических форм диабетической ретинопатии: Дис. . канд. мед. наук. Красноярск, 2004.

101. Хавинсон В. X. Биорегулирующая терапия новое направление в лечении диабетической ретинопатии. // Международный мед. журнал. — 2001.-Т. 7, №2.-С. 91-93.

102. Харинцева С.В. Уровень TNF-альфа в слезной жидкости у больных с сахарным диабетом. // Тезисы докладов 8 Съезда офтальмологов России. -М., 2005. С. 441.

103. Ченцова О.Б., Калинин А.П., Можеренков В.П., Прокофьев Г.Л. Клиника, диагностика и лечение диабетической ретинопатии: Метод. Рекомендации. — М., 1998. 15 с.

104. Чернецова Л.Ф., Орлов М.Д., Князева Е.Ф. Оксид азота. // Тюмен. мед. журнал. 2000. - №1. - С. 6-7.

105. Чумаева Е.А., Осадчих В.Г. К вопросу о патогенетическом лечении диабетической ретинопатии. // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2003. - Т. 3, № 2. - С. 67-68.

106. Чурмантаева Г.Х. О диабетической ретинопатии. // Вопросы эндокринологии. 1988. - № 5. - С. 111-114.

107. Шадричев Ф.Е. Комплексное обследование и лечение больных с диабетическими поражениями сетчатки: Автореф. . канд.мед.наук. — С.-Пб., 2000.

108. Шилкин Г.А., Скалецкий Н.Н., Игнатенко С.Н. и др. Первый опыт ретробульбарной ксенотрансплантации культуры островковых клеток поджелудочной железы больным с диабетической ретинопатией. // Офтальмохирургия. 1993.- № 4.- С. 47-52.

109. Шилкин Г.А., Ярцева Н.С., Миронова Э.М. и др. Плазмаферез в лечении диабетической ретинопатии. // Офтальмохирургия. — 1993. — Т. З.-С. 38-45.

110. Экгардт В.Ф., Тарасова Л.Н., Теплова С.Н. Системный и местный иммунитет у больных с диабетической ретинопатией. // Вестник офтальмологии. 1998. - Т. 114, № 1. - С. 46-48.

111. Экгардт В.Ф. Клинико-иммунологические аспекты, патогенез, диагностика, лечение диабетической ретинопатии.: Дисс. канд.мед.наук. Челябинск, 1997.

112. Экгардт В.Ф., Троицкова Е.В., Ефимова Е.А. Значение комплексного подхода к лечению диабетической ретинопатии: Тезисы докладов 7 съезда офтальмологов России, Ч. 1 — М., 2000.

113. Экгардт В. Ф. Диабетическая ретинопатия: патогенез, клиника и лечение. Челябинск, 2001.

114. Якимов А. П. Закономерности и механизмы формирования диабетического макулярного отека, классификационные признаки и патогенетические принципы лечения: Дис. . канд. мед. наук. — М., 2003.

115. A phase 2 randomized double- masked trial of Pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema: Macugen diabetic retinopathy study group. // Ophthalmology. 2005. -Vol. 112.-P. 1747-1757.

116. Abhary S., Kasmeridis N., Burdon K.P. et al. Diabetic retinopathy is associated with elevated serum asymmetric and symmetric dimethylarginines. //Diabetes Care. 2009. - Aug. - P. 12.

117. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acide: the SYDNEY trial. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26(3). - P. 770-776.

118. Basini G., Santini S.E., Bussolati S. Sanguinarine inhibits VEGF-induced Akt phosphorylation. // Ann. N Y Acad. Sci. 2007. - Jan; 1095. -P. 371-376.

119. Benedett R., Oik R.J., Arribas N.P., Okun E. Transconjunctival anterior retinalcriotherapy for proliferative diabetic retinopathy. // Ophthalmology. 1987. - Vol. 94, N 6. - P. 612-619.

120. Berkowitz B.A., Roberts R., Stemmler A. et al. Impaired apparent ion demand in experimental diabetic retinopathy: correction by lipoic acid. // Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. -2007. Vol. 48(10). - P. 4753-4758.

121. Boehm B.O. Use of long-acting somatostatin analogue treatment in diabetic retinopathy. // Dev. Ophthalmol. 2007. - Vol. 39. - P. 111-121.

122. Boehm B.O., Lustig R. H. Use of somatostatin receptor ligands in obesity and diabetic complication. // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2002. Vol. 16(3). - P. 493-509.

123. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress even in diabetic patients with poor glycemic control and albuminuria. // Free Radic.Biol.Med. 1999. - Vol. 26 (11-12). -P. 1495-1500.

124. Brinchmann-Hansen O., Dahl-Jorgensen K., Sandvik L. Blood glucose concentrations and progression of diabetic retinopathy: the seven years results of the Oslo study. // Brit. Ved. J. 1992. - Vol. 304. -P. 19-20.

125. Cai J., Boulton M. The pathogenesis of diabetic retinopathy: old concepts and new questions. // Eye. 2002. - Vol. 16(3). — P. 242-260.

126. Chandler T.Y., Ruiz R.S.: Diabetic retinopathy diagnostic and treatment. // Texas Med. 1988. N 6. - P. 42-46.

127. Changes in retinal neovascularization after Pegaptanid (Macugen) therapy in diabetic individuals: Macugen Diabetic Retinopathy Study Group. // Ophthalmology. 2006. - Vol. 113. - P. 23-28.

128. Connell P., Walshe Т., Ferguson G. et al. Elevated glucose attenuates agonist- and flow-stimulated endothelial nitric oxide synthase activity in microvascular retinal endothelial cells. // Endothelium. 2007. - Vol. 14(1). -P. 17-24.

129. Doganay S., Evereklioglu C. Comparison of serum NO, TNF-alpha, IL-1 beta, sIL-2R, IL-6 and IL-8 levels with grades of retinopathy in patients with diabetes mellitus. // Eye. 2002. - Vol. 16(2). - P. 163-170.

130. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. // Ophthalmology. 1991. - Vol. 98, N 5. - P. 766-785.

131. Effect of ruboxistaurin in patients with diabetic macular edema: thirty-month results of the randomized PKC-DMES clinical trial. // Arch. Ophthalmol. 2007. - Vol. 125(3). - P. 318-324.

132. Frank R.N. On the pathogenesis of diabetic retinopathy. A 1990 update. // Ophthalmology. 1991. - Vol. 98, N 5. - P. 586-593.

133. Frank R.N. Potential new medical therapies for diabetic retinopathy: protein kinase С inhibitors. // Am. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 133 (5). -P. 693-698.

134. Fucuda M. Classification and treatment of diabetic retinopathy. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1994. - Vol. 24. - P. 171-176.

135. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complication. // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. - P. 257-267.

136. Goldstein I.M., Ostwald P., Roth S. Nitric oxide: a review of its role in retinal function and disease. // Vision Res. 1996. - Vol. 36(18). -P. 2979-2994.

137. Granger D.L., Anstey N.M., Miller W.C. et al. Measuring nitric oxide production in human clinical studies. // Methods enzymol. 1999. -Vol. 301.-P. 49-61.

138. Hakan Ozdemir, Murat Karacorlu, Serra Arf Karacorlu Regression of serous macular detachment after intravitreal triamcinolone acetonide in patients with diabetic macular edema. // Am. J. Ophthalmol. 2005. -Vol. 140.-P. 251-255.

139. Halliwell В. Free radicals and the design of antioxidants. Implications for the use of lipoic acid (thioctic acid) in diabetes treatment. // Diabetes und Stoffwechsel. 1996. - 5. - Supplement-heft 3. - P. 85-89.

140. Hanssen K.F., Bangstad H.-J. Blood glucose control and diabetic microvascular complications: long-term effects of nearnormoglycaemia. // Diabetic med. 1992. - Vol. 9. - P. 697-705.

141. Hattenbach L.O., Allers A., Klais C. et al. L-Arginine-nitric oxide pathway-related metabolites in the aqueous humor of diabetic patients. // Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 2000. - Vol. 41(1). - P. 213-217.

142. Hideharu Funatsu, Hidetoshi Yamashita et al. Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule 1 are related to diabetic macular edema. // Ophthalmology. 2005. - Vol. 112. -P. 806-816.

143. Hoerle S., Kroll P. Evidence-based therapy of diabetic retinopathy. // Ophthalmologics -2007. Vol. 221(2). -P. 132-141.

144. Idris I., Donnelly R. Protein kinase С beta inhibition: A' novel therapeutic strategy for diabetic microangiopathy. // Diab. Vase. Dis. Res. — 2006.-Vol. 3(3).-P. 172-8.

145. Izumi N., Nagaoka Т., Mori F. et al. Relation between plasma nitric oxide levels and diabetic retinopathy. // Jpn. J. Ophthalmol. 2006. -Vol. 50(5).-P. 465-468.

146. Jochmann C., Hammes H.P. Epidemiology, pathogenesis and therapy of diabetic retinopathy and maculopathy. // Z. Arztl. Fortbild. Qualitatssich. -2002.-Vol. 96 (3).-P. 167-174.

147. Johnsen-Soriano S, Garcia-Pous M, Arnal E. et al. Early lipoic acid intake protects retina of diabetic mice. // Free Radic Res. 2008 Jul. -Vol. 42 (7).-P. 613-617.

148. Jost B. Jonas, Ulrich H. Spandau, Bernd A. Kamppeter et al. Repeated intravitreal high-dosage injection of triamcinolone acetonide fordiffuse diabetic macular edema. // Ophthalmology. 2006. - Vol. 113. — P. 800-804.

149. Joussen A.M., Smyth N., Niessen C. Pathophysiology of diabetic macular edema. // Dev. Ophthalmol. 2007. - Vol. 39. - P. 1-12.

150. Kawashima M., Shoji J. Soluble IL-6 receptor in vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. // Jpn.J.Ophthalmol. — 2007. -Vol.51 (2).-P. 100-104.

151. Kociok N. Elevated vitreous nitric oxide levels in patients with proliferative diabetic retinopathy. // Am.J.Ophthalmol. 2000. -Vol. 130(1).-P. 87-90.

152. Kohner E. Diabetic retinopathy // Br. Med. J. 1993. - Vol. 307. -P. 1195-1198.

153. Kohner E.M., Porta M. Screening for diabetic retinopathy in Europe: a fild guide-book. London, 1992. - 51 p.

154. Kristinsson J.K. Diabetic retinopathy. New York, 1997.

155. Kristinsson J.K. Diabetic retinopathy. // Acta Ophthalmologica Scandinavica. Supplement. -N. 223. 1997.

156. Lang G.E. Pharmacological treatment of diabetic retinopathy. // Ophthalmologica. 2007. - Vol. 221(2). - P. 112-117.

157. Lang G.E. Treatment of diabetic retinopathy with protein kinase С subtype Beta inhibitor. // Dev. Ophthalmol. 2007. - Vol. 39. - P. 157-165.

158. Leal E.C., Manivannan A., Hosoya K. et al. Inducible nitric oxide synthase isoform is a key mediator of leukostasis and blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy. // Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 2007. -Vol. 48 (11).-P. 5257-5265.

159. Lin J., Bierhaus A., Bugert P. et al. Effect of R-(+)-alpha-lipoic acid on experimental diabetic retinopathy. // Diabetologia. 2006. - Vol. 49 (5). -P. 1089-1096.

160. Maejima K., Nakano S., Himeno M. et al. Increased basal levels of plasma nitric oxide in type 2 diabetic subjects. Relationship to microvascular complications. // J.Diabetes Complications. 2001. - Vol. 15 (3). -P. 135-143.

161. Maines L.W., French K.J., Wolpert E.B. et al. Pharmacologic manipulation of sphingosine kinase in retinal endothelial cells: implications for angiogenic ocular diseases. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. -Vol. 47 (11).-P. 5022-5031.

162. Mark C. Gillies, Florian K. P. Sutter, Judy M. Simpson et al. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. // Ophthalmology. 2006. - Vol. 113.-P. 1533-1538.

163. Meier P., Wiedemann P. Vitreotomy for traction macular detachment in diabetic retinopathy. // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1997. -Vol. 235.-P. 569-574.

164. Miranda K.M., Espey M.G., Wink D. A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite. //Nitrtic Oxide: Biol. & Chem. 2001. - Vol. 5. - P. 62-71.

165. Noma H., Funatsu H., Yamashita H. Regulation of angiogenesis in diabetic retinopathy: possible balance between vascular endothelial growth factor and endostatin. // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120 (8). -P. 1075-1080.

166. Ozkiris A., Evereklioglu C., Erkilic K., Mirza E. Intravitreal triamcinolone acetonide injection as primary treatment for diabetic macular edema. // Eur. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 14. - P. 543-549.

167. Palii S.S., Caballero S.Jr., Shapiro G., Grant M.B. Medical treatment of diabetic retinopathy with somatostatin analogues. // Expert. Opin. Investig. Drugs 2007. - Vol. 16 (1). - P. 73-82.

168. Packer L., Kraemer K., Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications. 2001. - Vol. 17 (10). -P. 888-895.

169. Patel N. Targeting leukostasis for the treatment of early diabetic retinopathy. // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. 2009. - Sep. 1.

170. Roth S. Role of nitric oxide in retinal cell death. // Clin.Neurosci. -1997. Vol. 4 (5). - P. 216-223.

171. Saishin Y., Takahashi K., Lima e Silva R. et al. VEGF-TRAP(R1R2) suppresses choroidal neovascularisation and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier. // J.Cell Physiol. 2003. - Vol. 195. - P. 241-248.

172. Salceda R., Hernandez-Espinosa C.} Sanchez-Chavez G. L-Arginine uptake in normal and diabetic rat Retina and retinal pigment epithelium. // Neurochem.Res. 2008. - Mar 20.

173. Schmetterer L., Findl O., Fasching P. et al. Nitric oxide and ocular blood flow in patients with IDDM. // Diabetes. 1997. - Vol. 46 (4). - P. 653-658.

174. Schmetterer L., Polak K. Role of nitric oxide in the control of ocular blood flow. // Prog.Retin.Eye Res. 2001. - Vol. 20 (6). - P. 823-847.

175. Sena C.M., Nunes E., Louro T. et al. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes: effect of antioxidants. 2007. - Vol. 26 (6). - P. 609-619.

176. Sennlaub F., Courtois Y., Goureau O. Inducible nitric oxide synthase mediates retinal apoptosis in ischemic proliferative retinopathy. // J.Neurosci. -2002. May 15. - Vol. 22 (10). - P. 3987-3993.

177. Sjolie A.K., Chaturvedi N. The renin-angiotensin system: implications for therapy in diabetic retinopathy. // J. Hum. Hypertens. 2002. - Vol. 16. Suppl. 3.-P. S42-46.

178. Shelton M.D., Kern T.S., Mieyal J.J. Glutaredoxin regulates nuclear factor kappa-B and intercellular adhesion molecule in Muller cells: model of diabetic retinopathy. // J. Biol. Chem. 2007. — Feb. 26.

179. Slakter J.S. Anecortave acetate for treating or preventing choroidal neovascularization. // Ophthalmol.Clin.North.Am. 2006. - Vol. 19. — P. 373-380.

180. Smith A.R., Shenvi S.V., Widlansky M. et al. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress. // Curr.Med.Chem.-2004.-Vol. 11(9).-P. 1135-1146.

181. Stephenson J.M., Fuller J.H., Viberti G.C. et al. Blood pressure retinopathy and urinary albumin excretion in IDDM: the EURODIAB IDDM Complication Study. // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 599-603.

182. Stoclet J.-C., Muller, Andriantsitohaina R., Kleschyov A. Overproduction of nitric oxide in pathophysiology of blood vessels. // Biokhimiya. 1998. - P. 63-67.

183. Sun W., Oates P.J., Coutcher J.B. et al. A selective aldose reductase inhibitor of a new structural class prevents or reverses early retinal abnormalities in experimental diabetic retinopathy. // Diabetes. 2006. — Vol. 55 (10).-P. 2757-2762.

184. Taulien C.A., Joy S.V. Ruboxistaurin. // Drugs Today (Bare). 2006. -Vol. 42 (9).-P. 577-585. '

185. The Eurodiab IDDM. Complication study group. Microvascular and acute complication in insulin dependent diabetes mellitus: the Eurodiab IDDM complications study. // Diabetologia. 1994. - Vol. 37. - P. 278-285.

186. Toda N., Nakanishi-Toda M. Nitric oxide: ocular blood flow, glaucoma and diabetic retinopathy. // Prog.Retin.Eye Res. 2007. -Vol. 26(3).-P. 205-238.

187. Wang J.Y., Shen J.G., Kong J.X. Effects of pioglitazone on MKP-1 and TSP-1 expression in early stage of diabetic retinopathy induced by streptozotocin. // Zhejiang Da Xue Bao Yi Xue Ban. 2006. - Vol. 35 (5). -P. 529-534.

188. Wilkinson-Berka J.L., Wraight C., Werther G. The role of growth hormone, insulin-like growth factor and somatostatin in diabetic retinopaty. //Curr. Med. Chem. -2006. Vol. 13 (27). - P. 3307-3317.

189. Yonem A., Duran C., Unal M. Plasma apelin and asymmetric dimethylarginine levels in type 2 diabetic patients with diabetic retinopathy. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2009. - Jun; 84 (3). - P. 219-23.

190. Ziegler D., Ametov A., Dyck P.J. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29 (11). - P. 2365-2370.

191. Zheng L., Du Y., Miller C. et al. Critical role of inducible nitric oxide synthase in degeneration of retinal capillaries in mice with streptozotocin-induced diabetes. // Diabetologia. 2007. - Vol. 50 (9). - P. 1987-1996.

192. Zheng L., Howell S.J., Hatala D.A. et al. Salicylate-based antiinflammatory drugs inhibit the early lesion of diabetic retinopathy. // Diabetes. 2007. - Vol. 56 (2). - P. 337-345.

193. Zheng L., Kern T.S. Role of nitric oxide, superoxide, peroxynitrite and PARP in diabetic retinopathy. // Front Biosci. 2009. - Vol. 1 (14). -P. 3974-87.

194. Zheng Z., Chen H., Xu X. et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-adrenergic blockers on retinal vascularendothelial growth factor expression in rat diabetic retinopathy. // Exp. Eye Res. 2007. - Vol. 84 (4). - P. 745-752.