Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Прогнозирование и профилактика преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом

На правах рукописи

ЧЕРНЫШЕВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 3 ОКТ 2014

Астрахань - 2014

005553657

Ч

005553657

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Панова Тамара Николаевна

Официальные оппоненты:

Осадчук Михаил Алексеевич, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра поликлинической терапии, заведующий кафедрой;

Ягода Александр Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра госпитальной терапии, заведующий кафедрой;

Смирнова Людмила Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра внутренних болезней, профессор кафедры. Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «/^» 2014 г. в /О часов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ma.astranet.ru АГМА.

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Учёный секретарь диссертационного

совета Заклякова Людмила

Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Современной геронтологией накоплен обширный фактический материал о механизмах старения организма человека (Донцов В.И., 2002; Анисимов В.Н., 2008). Изучение данного вопроса является одной из актуальных проблем современной медицины, поскольку намечена стойкая тенденция глобального старения населения на планете. По мнению Ша-балина В.Н., наиболее быстро будет расти доля очень старых людей, имеющих возраст 80 и более лет. Данная проблема экономически очень значима, т.к. старые люди гораздо чаще и дольше болеют, это приводит к значительному увеличению затрат на их лечение (Донцов В.И., Крутько В.Н., 2010).

Проявлением процесса старения является сбой регуляции апоптоза. Белок р53 является фактором, запускающим апоптоз. Данный белок играет одну из ключевых ролей в развитии преждевременного старения, что позволяет рассматривать его как маркер преждевременного старения (Москалев A.A. 2008; Donehower, L.A., 2002). Ряд авторов отмечает, что нарушение механизмов реализации апоптоза обусловливает развитие дегенеративных заболеваний, опухолей, острых и хронических воспалений (Бакумов П.А., 2008; Часовских, Н.Ю., 2009; Fridman J. S., 2003).

Среди многочисленных состояний организма человека привлекает внимание метаболический синдром (MC). MC является в настоящее время одной из приоритетных проблем медицины, поскольку это состояние лежит в основе развития и прогрессирования сахарного диабета 2-го типа (СД 2 типа), артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза (Вёрткин А.Л., 2008; Задионченко B.C., 2005; Мамедов М.Н., 2009; Мычка В.Б, 2006; C.B. Недогода, 2013; Чазова И.Е., 2004; Ягода A.B., Яковлев В.М., 2008; Ford E.S., 2013; Wilson P.W., 2005). Именно эти заболевания лидируют по смертности и стойкой утрате трудоспособности среди населения индустриально развитых стран, где распространенность MC у лиц

старше 60 лет составляет 42 - 43,5% (Dagenais G.R., 2005). В России распространенность МС тоже очень высока (Мамедов М.Н., 2011, Ротарь О. П., 2012). По мере общего увеличения продолжительности жизни человека количество больных МС возрастает, что определяет «социальную» значимость проблемы (Pittas A. G., 2004). Кроме этого, при МС имеется множество предпосылок для ускорения апоптоза - это нарушения метаболизма, перегрузка организма калориями, повышение артериального давления и ряд других факторов.

В основе развития МС лежит инсулинорезистентность (ИР). Современное понятие ИР характеризует не только метаболизм углеводов, а включает в себя также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и др. (Кондратьева JI.B., 2010).

В условиях ИР нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке - развивается дисфункция эндотелия, способствующая развитию атеросклеротических изменений в сосудах (Оганов Р.Г., 2007; Caballero А.Е., 2003). ИР приводит к появлению компенсаторной гиперинсулинемии, которая повышает активность симпатической нервной системы и вызванное катехоламинами усиленное образование свободных радикалов. Свободные радикалы изменяют структуру апопротеина В, в результате образуются окисленные формы липопротеидов низкой плотности, которые повреждают эндотелий сосудов (Ройтберг Г.Е., 2007; Шевченко О.П., 2004). Перекисное окисление липидов (ПОЛ) влияет на структурно - функциональное состояние сосудов и функции эндотелия, метаболизм. Отсюда следует, что высокая активность процессов ПОЛ у пациентов с МС приводит к появлению и про-грессированию кардиоваскулярной патологии. Имеются данные о влиянии ПОЛ на темп старения организма и геропро-текторные свойства антиоксидантов (Анисимов В.Н., 2000; Хавинсон В.Х., 2003; Harman D., 2006).

Таким образом, медико-социальная значимость проблемы МС предопределяет острую необходимость разработ-

ки способа прогнозирования и комплексной программы геро-профилактики у данных пациентов.

На основании выше изложенного материала сформулирована цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования

На основании комплексного изучения патогенетических механизмов преждевременного старения и ассоциированной с ними соматической патологии разработать способ прогнозирования и программу геропрофилактики у пациентов с метаболическим синдромом.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь инсулинорезистентности с биологическим возрастом, скоростью старения, распространенностью и клинической картиной соматической патологии, ассоциированной со старением, у пациентов с метаболическим синдромом.

2. Оценить влияние эндогенных и экзогенных факторов на показатели биологического возраста, скорости старения у пациентов с метаболическим синдромом.

3. Исследовать влияние продуктов перекисного окисления липидов и состояния активности общей антиокси-дантной способности организма на скорость старения при метаболическом синдроме.

4. Изучить регуляцию апоптоза путем исследования содержания белка р53 в сыворотке крови и её взаимосвязь со скоростью старения у пациентов с метаболическим синдромом.

5. Определить содержание лептина и висфатина, выявить взаимосвязь между инсулинорезистентностью, содержанием данных адипокинов в сыворотке крови, регуляцией апоптоза и скоростью старения.

6. Установить влияние комплекса профилактических мероприятий с применением метформина на основные показатели метаболического синдрома, регуляцию апоптоза,

состояние системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности и процессы старения.

7. На основе полученных результатов исследования разработать систему стратификации риска преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца и оценки эффективности геропрофилактиче-ских мероприятий у пациентов с метаболическим синдромом.

Научная новизна

Проведено комплексное изучение патогенетических механизмов преждевременного старения при метаболическом синдроме.

Исследован вклад экзогенных и эндогенных факторов в развитие преждевременного старения, определен индивидуальный риск развития преждевременного старения, в зависимости от действующих факторов, с расчетом итогового индекса Ъ.

У пациентов с метаболическим синдромом изучена взаимосвязь между скоростью старения, инсулинорезистент-ностью, рассчитанной по показателю НОМА - Ж, и состоянием системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способностью.

Дана оценка роли белка р53, адипокинов - лептина и висфатина в развитии преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом.

Разработаны комплексные патогенетически обоснованные меры профилактики преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца у пациентов с метаболическим синдромом, направленные на уменьшение инсулинорезистентности, восстановление регуляции апоптоза и про - антиоксидантной систем, модификацию образа жизни.

Практическая значимость

Применение простых стандартных формул, состоящих из следующих показателей: рост, масса тела, объем талии, объем бедер, календарный возраст минус 21 год для мужчин

и минус 18 лет для женщин, дает возможность каждому пациенту с метаболическим синдромом самостоятельно оценить в динамике свой коэффициент скорости старения и биологический возраст.

Разработанный способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца, включающий исследование показателей инсулинорезистентности (НОМА-Ш), окислительного стресса - перекиси водорода, индуктора апоптоза -белка р53, адипокина - висфатина, позволяет определять категорию пациентов с метаболическим синдромом, нуждающихся в проведении комплексных геропрофилактических мероприятий.

Предложенный способ геропрофилактики у пациентов с метаболическим синдромом и преждевременным старением, содержащий рекомендации по коррекции образа жизни и назначение метформина на протяжении не менее 12 месяцев, позволяет замедлить скорость старения, уменьшить вероятность развития ассоциированных со старением заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с метаболическим синдромом старение развивается преждевременно и ассоциировано с высокой частотой факторов риска (повышением уровня высокочувствительного С - реактивного белка, холестерина, гиподинамии и переедания) и ранним развитием ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и сахарного диабета 2-го типа, приводящих к фатальным сердечно-сосудистым осложнениям.

2. При метаболическом синдроме генетически обусловленное долголетие нивелируется воздействием нарушенного образа жизни и вредных привычек. Ведущими факторами риска преждевременного старения являются переедание, гиподинамия.

3. Выявленные статистически значимые взаимосвязи между показателем инсулинорезистентности (индексом

HOMA-IR) и активностью системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности, индуктором апоптоза (белок р53) подтверждают взаимосвязь свободно-радикальной теории старения и теории апоптоза и дополняют их, так как тесно связаны с инсулинорезистентностью.

4. Повышенное содержание индуктора апоптоза -белка р53 в сыворотке крови оказывает влияние на развитие преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом.

5. Адипокины: лептин и висфатин по разному участвуют в патогенезе преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом. Уровень лептина повышен у всех пациентов вне зависимости от темпа старения, висфати-на - только при преждевременном старении.

6. У лиц с метаболическим синдромом замедление скорости старения с помощью ограничения калорийности питания, физических нагрузок и приема метформина осуществляется путем влияния на инсулинорезистентность, активность системы перекисного окисления липидов / общей антиоксидантной способности и регуляцию апоптоза.

7. Ежегодная стратифицикация индивидуального риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца способствует выявлению категории пациентов с метаболическим синдромом, подлежащих дообследованию и проведению целенаправленных профилактических мероприятий.

Апробация результатов работы

Основные положения диссертации доложены на итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области (Астрахань, 2011, 2012, 2013); X международной научно - практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2011, 2012); Всероссийском научно - образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); Intrenationaler medizinischer congress «Euromedica - Hannover, 2012»,

(Hannover, 2012); IV международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013); межрегиональной научно - практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения» (Астрахань, 2013, 2014); международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2013); международной научно- практической конференции "Фундаментальная наука и технологии -перспективные разработки" (Санкт - Петербург, 2013); международной научной конференции профессорско - преподавательского состава АГТУ (Астрахань, 2013); IV конференции Юга России «Современные подходы к диагностике и лечению ХСН» (Ростов - на - Дону, 2013); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике» (Санкт - Петербург, 2013); научно - практической конференции «Актуальные вопросы внутренней медицины» (Киев, 2013); 8 - й международной научно — практической конференции «Наука и устойчивое развитие общества. Наследие В.И. Вернадского» (Тамбов, 2013); III Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов - на - Дону, 2013); II Съезде терапевтов Приволжского Федерального округа (Нижний Новгород, 2013); межрегиональной с международным участием научно - проактической конференции «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики и лечения - в практику здравоохранения» (Астрахань, 2013); XII межрегиональной научно — практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2013); VIII национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013); XIX международной научной конференции «Инновационные медицинские технологии» (Москва, 2014); III международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014), 2-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2014).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику консультативно-диагностической поли-

клиники, терапевтического и кардиологического отделений Негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» (ПУЗ «МСЧ») г. Астрахани.

Материал диссертации включен в лекции, план семинарских занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов, аспирантов и курсантов ФУВа на кафедре госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Выводы диссертационной работы вошли в методические рекомендации для врачей терапевтов, геронтологов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 43 работы, из них 15 в журналах, рекомендуемых по перечню ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 258 страницах машинописного текста в компьютерном исполнении, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и приложения.

Диссертация содержит 56 таблиц и 32 рисунка, иллюстрирована 12 клиническими примерами. Список литературы включает 165 отечественных и 168 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Объем, методы исследований и клиническая характеристика пациентов

Для выполнения поставленной цели наше исследование проходило в 5 этапов.

На первом этапе: за период с 2009 - 2013 г. в проспек-

10

тивное исследование включено 270 пациентов с МС в возрасте 48,00 (42,00; 53,00) лет, которые лечились в терапевтическом или кардиологическом отделениях и/или обследовались в поликлинике НУЗ «Медико - санитарная часть» в 2009-2013 гг. Диагностика МС основана на критериях предложенных Всероссийским научным обществом кардиологов (2009г.) Данные пациенты были разделены на подгруппы: по ИМТ - с ИМТ 30-39 (181 пациент), с ИМТ>40 (89 пациентов); по возрасту - от 30 до 44 лет (молодой возраст - 93 пациента), от 45 до 60 лет (средний возраст - 177 пациентов); по тендерным различиям - 162 мужчины и 108 женщин.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст старше 60 и моложе 30 лет, хронические заболевания в стадии обострения, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, заболевания системы крови, острые бактериальные и вирусные инфекции в ближайшие 3 месяца, злокачественные новообразования, беременность, декомпенсация СД 2 типа, сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, тиреотоксикоз, прием глюкокортикоидов, давность хирургического вмешательства менее 6 месяцев.

Контрольная группа состояла из 70 человек без признаков МС в возрасте 48,0 (38,0; 54,0) лет, которые проходили обследование в поликлинике НУЗ «МСЧ». Из них 27 человек молодого и 43 среднего возраста; 40 мужчин и 30 женщин.

Протокол исследования включал: 1. Анкетирование;

2. Антропометрическое обследование - измерение роста (м), массы тела (кг), окружности талии и окружности бедер (см), отношения окружности талии к окружности бедер; индекса массы тела (ИМТ) = вес (кг)/рост (м2);

3. Лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, глюкоза крови, креатинин, мочевина, АЛТ, ACT, липидный спектр сыворотки крови, инсулин, определение индекса ИР (НОМА - IR), RW;

4. Инструментальные исследования: измерение артериального давления по Короткову, электрокардиографии,

эхокардиоскопии, суточного мониторирования артериального давления, велоэргометрии, ультразвукового исследования органов брюшной полости;

5. Изучение поликлинической и стационарной электронной базы НУЗ «Медико - санитарная часть».

На втором этапе изучали скорость старения и биологический возраст. Разделили пациентов основной и контрольной группы на подгруппы с физиологическим (п=31 и п=65) и преждевременным старением (п=239 и п=5), соответственно. БВ определяли по методике разработанной Войтен-ко В.П. - Токарем A.B. - Чеботаревым Д.Ф. (1984) и по методике Научного центра клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Горелкин А.Г., 2008). Статистически значимых различий показателя БВ, определенного с помощью этих методов не выявлено. Для большей статистической точности нами определен средний показатель биологического возраста из этих формул.

Для практической медицины мы рекомендуем использовать метод Научного центра клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, т.к. он экономически выгоден, менее трудоемок и, самое главное, пациент может самостоятельно в динамике определять биологический возраст.

На третьем этапе провели исследование и анализ специальных лабораторных показателей: инсулина, висфатина, лептина, белка р53, высокочувствительного СРБ, концентрации гидроперекисей липидов, общего содержания перекисей, общей антиоксидантной активности сыворотки крови у пациентов основной и контрольной групп с ФС и ПС. Лабораторная часть работы выполнена на базе лаборатории НУЗ «МСЧ» и лаборатории иммуноферментного анализа (ИФА) областной станции переливания крови г. Астрахани.

Содержание лептина исследовали с помощью набора Kit.TheEiAsy™ Way (Канада), висфатина - RayBio® Visfatin Enzyme (Германия), белка р53 - набор фирмы

BenderMedSystems (Австрия), высокочувствительного С - реактивный белка (hs CPR) - набор фирмы BIOMERICA (Германия), количественного определения общей антиоксидант-ной способности - набор ImAnOx (TAS/TAC) Kit фирмы Immundiagnostic (Германия), гидроперекисей липидов - набор Lipid Hydroperoxide (LPO) Assay Kit фирмы Cayman Chemical Company (Канада), перекисей - набор PerOx фирмы Immundiagnostik (Германия) методом твердофазного ИФА.

На 4 этапе для оценки эффективности применения метформина у больных с MC были отобраны 2 группы по 50 и 70 человек, сопоставимые по полу и возрасту, первая из которых использовала только коррекцию питания и физической активности, а вторая дополнительно принимала метформин. Восемь человек прекратили прием препарата в связи с побочным действием метформина: у 4-х из них наблюдалась стойкая диарея, у 3-х - постоянная тошнота, у 1 -го - металлический привкус во рту. До конца исследования не изменили принципам приема препарата 62 пациента (88,6%) в возрасте 48 (39,0; 53,0) лет, их них 41 мужчина, 21 женщина. Группа сравнения 50 пациентов в возрасте 49,0 (37,5; 52,0) лет: 27 мужчин и 23 женщины.

На пятом этапе исследования проанализировано влияние метформина на биологический возраст, коэффициент скорости старения и основные лабораторные показатели, изученные на III этапе исследования и через 3, 6, 9 и 12 месяцев приема препарата у 62 из 70 больных, не изменивших принципу приема препарата до конца исследования.

Статистическая обработка материалов исследований проведена с использованием прикладного пакета программ «EXCEL - ХР», «STATISTICA» (версия 7) на IBM PC, результаты представлены в виде итоговых таблиц и диаграмм.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного исследования установлено, что у пациентов с MC происходит изменение течения фундаментальных механизмов старения - ПС встречается у 88,5%

пациентов основной группы, в контрольной группе только у 7%. Ускоренный темп старения, диагностируемый на основании определения КСС - 1,32 (1,16; 1,49), у больных с МС привел к увеличению биологического возраста - 54,3 (48,9; 59,5) года (таблица 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика биологического, календарного возрастов и коэффициента скорости старения у пациентов

основной группы и контроля

Показатели (единицы измерения) Исследуемые группы

Контроль(п=70) Основная группа (п=270)

КВ (годы) 47,0 (40,0; 52,0) 48,0 (42,0; 53,0)

КСС 0,96 (0,9; 1,01) 1,32(1,16; 1,49)*

БВ (годы) 46,4 (39,5; 48,6) 54,3 (48,9; 59,5) *

Примечание:

* р< 0,05- при сравнении исследуемой группы и контроля

Более детальное обследование подгрупп в зависимости от ИМТ, возраста и пола показало, что у пациентов с большей степенью абдоминально — висцерального ожирения и выраженности ИР скорость старения статистически значимо выше, чем у пациентов с меньшими величинами указанных параметров: при ИМТ > 40 КСС составил 1,52 (1,35; 1,6), при ИМТ 30 - 39,9 КСС достиг 1,27 (1,1; 1,4). Кроме этого, нами получено подтверждение тому, что длительность существования ИР оказывает существенное влияние на КСС - у пациентов среднего возраста с МС скорость старения достоверно выше, чем у пациентов молодого возраста, в контроле этого не наблюдается. В контрольной группе пациенты с ПС старше, чем пациенты с ФС. В основной группе пациенты с ФС и ПС имеют сопоставимый календарный возраст. Этот факт вполне объясним. С возрастом наличие и прогрессиро-вание ИР при МС приводит к значительному снижению компенсаторных механизмов организма, и появлению ПС у пациентов более молодого возраста.

Ускоренный темп старения организма определяет повышенный риск раннего развития возрастной патологии (Анисимов В.Н., 2008; Дильман В.М., 1987). Данному факту мы нашли подтверждение в нашем исследовании - АГ при МС встречается на 77,7%, СД 2 типа на 19%, стенокардия напряжения на 27% чаще у пациентов с ПС, чем с ФС (табл. 2).

Таблица 2

Соматическая патология, ассоциированная со старением у пациентов основной группы с физиологическим и

преждевременным старением

Заболевания Основная группа (п=270 (%))

ПС (п=239 (88,5%)) ФС (п=31 (11,5%))

Артериальная гипертония 231 (96,7%) 6 (19%)

Сахарный диабет 2 типа 60 (25,1%) 2 (6,5%)

ИБС 90 (37,6%) 3 (9,7%)

При распределении пациентов в зависимости от ИМТ по степени и функциональным классам заболевания было установлено, что у пациентов с ИМТ 30 - 39,9 в 82,8% случаев встречается АГ, у пациентов с ИМТ> 40 практически у каждого второго имеет место сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о раннем появлении и прогрессировании нарушений углеводного обмена: нарушение толерантности к глюкозе диагностировано у 66% пациентов молодого возраста. Очевидно, что с возрастом, имеющее место нарушение толерантности к глюкозе переходит в СД 2 типа - у пациентов среднего возраста данный показатель составил 32%.

Распределение пациентов с МС в зависимости от пола по степени и функциональным классам заболеваний, представлено следующим образом - у мужчин чаще встречается ИБС (15,4%) и сочетание ИБС с АГ (30,3%); у женщин АГ (82,4%), что совпадает с данными Позднякова Ю.М., 2006; Гуревича М.А., 2010; Изможеровой Н.В., 2008.

При изучении распределения пациентов основной группы в зависимости от возраста по стадиям и функциональным классам заболеваний было выявлено, что стенокардия напряжения практически в одинаковом проценте случаев встречается у пациентов молодого и среднего возраста. Кроме этого, в данных подгруппах, по данным эхокардиоскопии, гипокинезия стенок сердца встречается с одинаковой частотой. Данный факт является подтверждением того, что МС основа для раннего появления и прогрессирования сердечно -сосудистой патологии (Верткин A.JL, 2008; Hong Y., 2007, Mancia G., 2007).

При проведении корреляционного анализа установлено, что у пациентов с МС имеют место сильные положительные связи между индексом ИР (НОМА- IR) и БВ (г=0,8, р< 0,05), НОМА- IR и КСС (г=0,75, р< 0,05). У пациентов с МС и ПС индекс НОМА - IR составил 9,2 (6,9; 13,4), что в 3,3 раза выше нормы; при ФС - 3,1 (2,8; 3,9), что несущественно отличается от физиологической нормы. Отсюда следует, что ИР, лежащая в основе развития всех нарушений при МС, так же играет ключевую роль в развитии ПС.

При оценке частоты встречаемости воздействия внешних и внутренних факторов в изучаемых подгруппах отмечено, что число курящих пациентов при нарастании ИМТ уменьшается практически в 2 раза. Причем, 38 (42,7%) человек с МС отметили, что бросили курить, когда интенсивно стала нарастать масса тела, и привычные нагрузки стали вызывать одышку, которая еще более усиливалась после курения. Переедание и гиподинамия при ИМТ > 40 встречаются на 20% чаще, злоупотребление алкоголем в 2,8 раза чаще. Возможно, при незначительном ожирении у пациентов есть определенный стимул убрать лишний вес, по мере увеличения ожирения пациенты перестают надеяться увидеть себя более стройного в зеркале. В зависимости от тендерных различий курит 78% мужчин и 13% женщин, алкоголем злоупотребляют - 51% и 19%, соответственно. В подгруппах по возрасту: у пациентов среднего возраста чаще встречается пере-

едание - 85%, гиподинамия - 90%. Это вполне объяснимо, поскольку с увеличением возраста снижается уровень физической активности.

Таким образом, у пациентов с МС вклад вредных привычек (алкоголь, курение) составляет 14%, наследственности - 44%, нарушенного образа жизни (переедание, гиподинамия) -69% (рис. 1).

нарушения образа вредные наследственность

жизни привычки

Рис. 1. Структура факторов, определяющих скорость старения при метаболическом синдроме

Мы подтвердили факт значимого влияния наследственности на развитие ПС (Москалев A.A., 2008). Но ещё более существенную роль играет нарушение образа жизни -гиподинамия и переедание.

У пациентов в MC был оценен вклад экзогенных и эндогенных факторов в развитие ПС. С помощью метода максимума правдоподобия проведено определение вероятности появления ПС в зависимости от влияния изучаемых факторов - рассчитан удельный вес каждого признака. С последующим расчета итогового индекса Z. Оказалось, что наиболее значимый удельный вес приходится на гиподинамию и перегрузку калориями. Гипотетически, если пациент попытается модифицировать свой образ жизни: уменьшить колораж пищи и вести более активный образ жизни, то риск возникновения ПС снизится.

На третьем этапе исследования, при изучении окисли-17

тельно - восстановительных процессов у пациентов основной группы установлено наличие высокого окислительного стресса - содержание перекиси водорода в сыворотке крови достигает 381,7 (344,7; 482,8) мкмоль/л. Причем, уровень перекиси водорода зависит от ИМТ (г=+0,72, р< 0,05), и ОТ (г=+0,75, р< 0,05). У пациентов ИМТ > 40 уровень перекиси водорода достоверно выше, чем у пациентов с ИМТ 30 - 39,9. Кроме этого, выявлена положительная связь между уровнем перекиси водорода и НОМА - Ж (г=+0,6, р< 0,05), что в очередной раз свидетельствует о ключевой роли ИР, усиливающей липолиз, в результате чего увеличивается содержание СЖК. Далее происходит интенсификация окислительных процессов, которые приводят к еще большему нарастанию ИР, т.е. чем выше показатель ИР, тем интенсивнее окислительный стресс.

Процесс ПОЛ у пациентов с МС интенсифицирован, о чем свидетельствует высокий уровень гидроперекисей липи-дов - 2,89 (1,94; 4,1) мкМ. Причем, у пациентов с выраженным ожирением данные показатели достоверно выше, чем у

пациентов с умеренным ожирением (рис. 2).

————————————

5 - У шил

4 |ВЯН

5 - у-"'-''-'--............"" ■ у 2 2 ИИ

2 - 111111

1 к :|||1Я! 0.5

П - ^уШШттг .."Т1^__X'"

ИМТ 30-ИМТ 40 и контроль

более *1-РО(мкМ)

Рис 2. Содержание гидроперекисей липидов в сыворотке крови подгрупп основной группы и контроля в зависимости от индекса массы тела При проведении корреляционного анализа было установлено наличие сильных положительных связей между БВ, КСС, НОМА - Ж, ИМТ и содержанием гидроперекисей ли-

пидов: (г=0,69, р< 0,05), (г=0,65, р< 0,05), (г=0,77, р< 0,05) (1=0,71, р< 0,05). Этому можно дать следующее объяснение: ИР, имеющая место при МС, способствует интенсификации ПОЛ, приводящему к накоплению гидроперекисей липидов в сыворотке крови под воздействием эндогенных патогенов, в данном случае ими являются липопротеиды. При ПОЛ происходит активация оксидаз в плазматической мембране нейтрофилов, запускающей каскад метаболических реакций, именуемых респираторным взрывом. В условиях респираторного взрыва увеличивается продукция АФК: супероксидного анион-радикала, гидроперекисей липидов, перекиси водорода, которые синтезируются нейтрофилами. При этом АФК секретируются в кровь для физиологического окисления в крови эндогенных патогенов (Каминный А. И., 2006), которые превращаются в модифицированные липопротеиды. Модифицированные липопротеиды стимулируют выброс ци-токинов клетками сосудистой стенки, что приводит к синтезу в гепатоцитах Ьэ СРЯ, который, в свою очередь, опсонизиру-ет в крови модифицированные липоптотеиды, обеспечивая поглощение комплексов функциональными фагоцитами через специфические рецепторы, для которых лигандом является Ьэ СРЯ и через скевенджер-рецепторы для "биологического мусора". Таким образом, происходит постепенное увеличение атеросклеротической бляшки, которая через определенный период становятся нестабильной. Кроме этого, не вызывает сомнений наличие повреждения эндотелия сосудов, возникновение клеточных инфильтратов до фиксации холестерина в этой зоне. По данным Ьаипётап Р., 2003, повреждение эндотелия на всех этапах атерогенеза является результатом патогенного влияния гидроксильных радикалов с образованием окисленных форм липопротеидов низкой плотности. Под влиянием продуктов ПОЛ усугубляется действие окисленных форм липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Изменяется активность липопротеидов высокой плотности -уменьшается их активность как антиоксидантов. При этом происходит трансформация доброкачественной атеросклеро-

тической бляшки в злокачественную. Все эти изменения приводят к ускорению темпа старения и увеличению БВ.

По результатам Каминного А.И., 2006, процесс ПОЛ влияет на выработку Ьэ СРЯ в сторону его увеличения. Нами получены аналогичные данные - у пациентов основной группы содержание Ив СРЯ - 3,12 (2,28; 4,32) мг/л, в контроле - 0,5 (0,4; 0,96) мг/л, (р< 0,001). Причем, по уровню Ив СРЯ 55,2% больных с МС имеют высокий риск развития сердечно - сосудистых осложнений. О существенном влиянии длительности ИР говорит тот факт, что процент пациентов среднего возраста с высоким риском развития осложнений в 2 раза выше, чем пациентов молодого возраста. Среди этих пациентов 60% приходится на лиц с ИМТ>40, с выраженной инсу-линорезистентностью: НОМА - Ж = 15,5 (11,4; 19,5). Фактически получается, что при нарастании ИР активируются процессы липолиза, что приводит к увеличению количества СЖК, являющихся одним из пусковых моментов в активации окислительного стресса и процессов ПОЛ, в том числе. Продукты ПОЛ стимулируют синтез Ьэ СРЯ гепатоцитами под воздействием первичных медиаторов воспаления.

По данным Радаевой М.В., 2008, у пациентов с МС имеет место снижение активности ОАС. В нашем исследовании при изучении ОАС было установлено, что у пациентов основной группы данный показатель зависит от ИМТ: в подгруппе с ИМТ от 30 - 39,9 321,2 (273,7; 345,6) мкмоль/л - высокая, с ИМТ> 40 - 248,5 (225,4; 327,1) мкмоль/л - низкая, (р<0,05). В контроле данный показатель достиг 304,2 (297,4; 317,9) мкмоль/л - средняя. Было установлено наличие обратной связи НОМА - Ш. и ОАС (г= - 0,51, р< 0,05), ИМТ и ОАС (г= - 0,62, р< 0,05). Полученные результаты в очередной раз подтверждают, что у пациентов с ИР, интенсивными процессами окислительного стресса ОАС организма работает на максимальных нагрузках, и на определенном этапе происходит срыв адаптации и активность данной системы падает. В подтверждение этого установлено, что среди пациентов в возрастном интервале 46 - 50 лет отмечено самое большое

число с ИМТ >40 и НОМА - Ж = 16,1 (13,6; 19,0) с очень высоким уровнем окислительного стресса - 398,0 (377,5; 543,6) мкмоль/л, и резким снижением АОС с 344,2 (285,3; 381,6) мкмоль/л до 253,1 (223,2; 320,8) мкмоль/л. На данный возрастной период приходится срыв адаптации организма. Если ранее, в условиях ИР, общая антиоксидантная способность организма активно нейтрализовала недоокисленные продукты с недопустимым расходованием ферментных систем (су-пероксиддисмутаза, глутатионредуктаза и т.д.), то в данном возрастном интервале происходит истощение резерва. У лиц 50-55 лет происходит незначительное снижение содержания перекиси водорода до 392,0 (373,5; 539,5) мкмоль/л, с последующим нарастанием в 56 - 60 лет, а АОС чуть повышает свою активность до 265,7 (234,5; 329,0) мкмоль/л, (р >0,05), с последующим снижением к 56 - 60 годам (рисунок 3).

ОАС (мкмоль/л) - основная группа ОАС (мкмоль/л) ~ контроль

—

•а— у

299,6 303

30-35лет 3$-40дст 41-45лет 4б-50лет 51-55дет 5б-$0лет __ Рис. 3. Состояние общей антиоксидантной способности у пациентов основной группы и контроля в разных возрастных

интервалах

При проведении корреляционного анализа установлены следующие статистически значимые связи между ОАС и БВ: (г=-0,68, р=0,042); содержанием гидроперекиси липидов и КСС, БВ: (1=+0,65, р=0,01), (г=+0,69, р< 0,028); перекисью водорода и КСС, БВ: (г=+0,7, р<0,05), (г=+0,61, р<0,05); НОМА -Ж и КСС и БВ: (г=+0,75, р< 0,05), (г=+0,8, р< 0,05).

Основываясь на полученных результатах, мы изучили выше представленные показатели у пациентов с ФС и ПС основной и контрольной групп (таблица 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика исследуемых показателей у пациентов с физиологическим и преждевременным

старением основной и контрольной групп

Показатели Исследуемые группы

Контроль (п=70) Основная группа(п=270)

ФС (п = 65) ПС (п=5) ФС (п=31) ПС (п=239)

КВ (года) 47,5 (43,0; 51,0) 55,0 (51,4; 58,0) * 49,4 (48,0;56,3) 47,5 (41,0; 54,0) *

БВ (года) 46,8 (42,5; 59,0) 57,4 (53,5; 60,6)** 48,5 (49,0; 57,3) 56,1 (49,4; 62,0) А

КСС 0,84 (0,8; 0,9) 1,07 (1,06; 1,07)** 0,95 (0,92;0,99)* 1,4 (1,2; 1,5) А,*

НОМА-Ж 2,05 (1,78; 2,4) 4,6 (3,9; 4,7) ** 3,1 (2,8; 3,9) 9,2 (6,9: 13,4)*, А

ОАС (мкмоль/л) 304,9 (296,2;311,7) 276,4 (253,1; 298,5) ** 323,6 (267;345,8) * 279,5 (232,7; 293,8) А

Перекись водорода (мкмоль/л) 211,2 (191,3;278) 236,5 (217,2;255,0) ** 264,7 (239;288,3) * 381,0 (344,4; 473,2) А,*

Гидроперекиси липи-дов (мкМ) 0,49 (0,46; 0,6) 0,65 (0,56; 0,8) 1,72 (1,54;2,24)* 3,6 (2,31;4,02)*,Д

Примечание:

* р< 0,05- при сравнении исследуемых подгрупп контроля и основной группы, ** р< 0,05 - при сравнении подгрупп в контроле между собой, Д р< 0,05- при сравнении подгрупп с МС между собой

В контрольной группе пациенты с ПС встречаются в более старшем возрасте, на основании КВ, чем пациенты с ФС. В основной группе пациенты с ФС и ПС имеют сопоставимый КВ. В основной группе ФС встречается у пациентов с индексом НОМА - Ж равным 3,1 (чуть выше верхней границы нормы), при ПС данный показатель превышает норму в 3,3 раза. В контроле ПС встречается у людей с ИР, индекс НОМА-Ж равен 4,6 (3,9; 4,7).

В контрольной группе намечена тенденция к увеличению содержания гидроперекисей липидов у пациентов с ПС, хотя достоверно значимых различий не отмечено, (р>0,05).

В основной группе данный показатель имеет достоверные различия у пациентов с ПС и ФС, (р<0,05). Концентрация Ьб СРЯ значимо отличается у пациентов с ФС и ПС в контроле, (р< 0,05) и основной группе, (р<0,05). В группе контроля с ПС активность ОАС снижена - 276,4 (273,1; 278,5) мкмоль/л, при ФС соответствует среднему значению - 304,9 (296,2; 311,7) мкмоль/л.

Показатели ОАС у пациентов с ФС в основной группе достоверно отличается от показателей контрольной группы -323,6 (267,0; 345,8) мкмоль/л (высокая активность); с ПС -279,5 (232,7; 293,8). У пациентов с ПС в основной группе нет достоверных различий с контролем, (р>0,05).

При изучении состояния регуляции апоптоза по уровню индуктора апоптоза белка р53 при МС было установлено, что у пациентов с МС уровень белка р53 составил 1,59 (1,36; 1,91) и/мл, в контрольной группе - 0,96 (0,91; 0,99) и/мл, (р<0,05). У пациентов основной группы молодого и среднего возрастов имеются статистически значимые отличия по содержанию белка р53: 1,51 (1,36; 1,88) и/мл и 1,68 (1,42; 1,93) и/мл, (р<0,05). Это может иметь следующее объяснение -наличие и прогрессирование ИР приводит к значительному нарастанию у больных с МС содержания белка р53, инициации апоптоза и, следовательно, ускорению процессов старения. У пациентов основной группы с ПС и ФС имеются достоверные различия в содержании белка р53 - 1,7 (1,41; 1,92) и/мл и 1,1 (0,99; 1,4) и/мл соответственно, (р<0,05). В контрольной группе аналогичная ситуация: 1,53 (1,39; 1,75) и/мл и 0,95 (0,91; 1,02) и/мл соответственно, (р<0,05).

Исходя из литературных данных о роли Ьб СРЯ, как фактора риска развития сердечно - сосудистых осложнений и стратификации риска по его уровню, установленной сильной положительной корреляционной связи между р53 и Ьэ СРЛ (г=0,72, р= 0,046) и наличию достоверных различий в содер-

жании белка р53 в подгруппах по возникновению риска сердечно - сосудистых осложнений (табл. 4), мы считаем возможным использовать уровень белка р53 у пациентов с МС для оценки риска развития у них сердечно - сосудистых осложнений.

Таблица 4

Содержание белка р53 у пациентов основной группы в зависимости от риска возникновения сердечно - сосудистых

осложнений (по уровню Ив СРЯ)

Показатели Степень возникновения риска

высокий / умеренный (п=220) низкий / минимальный (п= 50)

Белок р53 (и/мл) 2,0(1,77; 2,19) 1,1 (0,98; 1,5) *

Ьэ СРЯ (мг/л) 3,7 (3,1; 4,8) 1,5 (1,8; 0,88)

Примечание: * р< 0,05- при сравнении подгрупп по степени возникновения риска

Выявлено наличие сильных положительных связей между концентрациями белка р53 и НОМА - Ж - (г=+0,84, р< 0,05). ИР и ГИ, лежащие в основе МС, ускоряют процессы старения: р53 и КСС, БВ - (г=+0,74, р= 0,002); (г=+0,7, р= 0,006). На основании установленных сильных прямых связей между р53 и перекисью водорода, гидроперекисью липидов и Ьэ СРЛ мы можем сделать вывод о взаимосвязи всех этих компонентов в процессе формирования ПС. ИР путем активного липолиза приводит к увеличению выработки СЖК, которые воздействуют в 2-х направлениях: приводят к усилению выработки Ив СР11 и активируют процессы свободно -радикального окисления. В конечном итоге происходит увеличение концентрации индуктора апоптоза - белка р53, высокая концентрация которого является маркером ПС (РегЬеуге О., 2002). Этот факт нашел подтверждение в нашем исследовании - БВ и КСС у пациентов с МС увеличены.

Еще одним подтверждением влияния окислительных процессов на выработку белка р53 является увеличение его содержания до 1,7 и/мл у пациентов 46 - 50 лет, у которых отмечены самые высокие концентрации перекиси водорода

в сыворотке крови и снижение ОАС.

При изучении содержания лептина и висфатина в сыворотке крови у пациентов с MC было установлено, что содержание лептина в сыворотке крови пациентов с MC составило 30,3 (19,7; 45,3) нг/мл, в группе контроля 4,9 (3,9; 5,9) нг/мл, (р<0,05); концентрация висфатина у пациентов MC достигла 35,8 (33,9; 48,0) нг/мл, в контроле 25,0 (20,2; 27,5) нг/мл, (р<0,05). Отмечена зависимость содержания данных белков от окружности талии и ИМТ. Данный факт вполне объясним, т.к. абдоминально - висцеральный жир является основным местом выработки данных белков (Шварц В., 2009; Bernd J.,2005).

Уровень лептина в сыворотке крови повышается, с нарастанием ожирения, что является подтверждением наличия резистентности к инсулину на уровне транспорта в центральную нервную систему или на пострецепторном уровне у пациентов с ожирением. Таким образом, как только энергетических запасов становится существенно больше, чем необходимо (как это часто бывает при гиподинамии и старении), лептин не выполняет своих регулирующих функций и развивается лептинорезистентность. Установлено, что есть критический уровень лептина - 30 нг/мл, после достижения которого, его действие, как регулятора, прекращается. В нашем исследовании у пациентов с MC уровень лептина в сыворотке крови - 30,3 (19,7; 45,3) нг/мл, что тоже является подтверждением данного факта.

По литературным данным возрастная резистентность к лептину всегда сочетается с ещё одной возрастной резистентностью - ИР. Результаты полученные в нашем исследовании совпадают с литературными - найдена положительная связь между лептином и НОМА - IR- (г=0,66, р=0,01). Вероятнее всего, они возникают одновременно, так как участвуют в регуляции одних и тех же метаболических процессов: накопления и расходования энергии. Инсулиновая и лепти-новая резистентности вызывают повышение уровня СЖК и накопление их в нежировых тканях (Lee С.Н., 2003). Под

влиянием лептина и инсулина высокий уровень СКЖ приводит к развитию окислительного стресса, активации процессов ПОЛ, накоплению недоокисленных продуктов, которые в свою очередь являются сигналом к выработке белка р53, активации апоптоза и развитию ПС. Эти процессы объясняют значимые положительные корреляционные связи между леп-тином и уровнем перекиси водорода, гидроперекиси липидов, белком р53, КСС, БВ - (г=0,43, р=0,028), (г=0,32, р= 0,041), (г=0,69, р=0,006), (г=0,73, р=0,006), (г=0,7, р=0,008).

Известно, что висфатин, подобно инсулину, стимулирует усвоение глюкозы миоцитами и гепатоцитами, синтез ТГ и накопление его в преадипоцитах (БикиНага А., 2005). Эти эффекты висфатина опосредованы его связыванием с рецептором инсулина, фосфориляцией субстратов рецептора инсулина 1 и 2 - Кггугапошвка К., (2006) и Бог^ Т., (2007). В нашем исследовании найдены корреляционные связи между уровнем висфатина и инсулина, НОМА - Ж: (г=0,65, р= 0,033), (г=0,67, р= 0,001). Мы полагаем, что у пациентов с МС на начальных этапах висфатин реализует свой инсулинопо-добный эффект для уменьшения выраженности ИР и гипе-ринсулинемии, но на определенном этапе организм теряет к нему чувствительность, с последующим развитием висфати-норезистентности.

При поведении корреляционного анализа были установлены значимые связи между висфатином и уровнем перекиси водорода, гидроперекисей липидов сыворотки крови -(г=0,4, р= 0,036), (г=0,33, р= 0,044). Данный факт свидетельствует об участии висфатина в окислительно - восстановительных процессах организма. Мы полагаем, что ИР приводит к гипервисфатинемии, которая в свою очередь усиливает выработку СЖК, далее происходит активация ПОЛ с накоплением недоокисленных продуктов, стимулирующих выработку белка р53, с последующим развитием ПС, что подтверждают корреляционные связи между висфатином и НОМА - Ж, белком р53, КСС и БВ: (г=0,67, р= 0,01), (г=0,81, р= 0,001), (г=0,7, р= 0,01), (1=0,79, р= 0,038).

Опираясь на вышеизложенный материал, таблица 5 содержит данные по содержанию лептина и фисфатина у пациентов с ПС и ФС у пациентов с метаболическим синдромом.

Интересен тот факт, что, несмотря на наличие ожирения у пациентов с ФС, уровень висфатина находится в физиологическом интервале - 29,1 (27,5; 30,0) нг/мл, тогда как при ПС не выявлено ни одного пациента с концентрацией висфатина, соответствующей референсному интервалу. Полученные данные позволяют считать высокий уровень белка висфатина у пациентов с МС одним из маркеров ПС.

Таблица 5

Сравнительная характеристика содержания лептина и висфатина сыворотки крови у пациентов с физиологическим

и преждевременным старением

Показатели Исследуемые группы

Контроль(п=70) Основная группа (п=270)

ФС (п = 65) ПС (п=5) ФС (п=31) ПС (п=239)

Лептин (нг/мл) 4,9 (3,9; 5,9) 6,0 (4,1; 7,1) 10,3 (8,6; 13,7) * 34,5 (19,8; 44,3) ,Д

Висфатин (нг/мл) 22,4 (20,2; 27,5) 27,3 (21,6; 29,3) ** 29,1 (27,5;30,0)* 37,0 (34,6;48,5)*,Д

Примечание:

* р< 0,05- при сравнении исследуемых подгрупп контроля и основной группы, ** р< 0,05 - при сравнении подгрупп в контроле между собой, Д р< 0,05- при сравнении подгрупп с МС между собой

На основании проведенного многофакторного анализа по влиянию на активность процессов ПС старения установлено, что ИР, лежащая в основе развития всех нарушений при МС, так же играет ключевую роль в развитии ПС. Процесс апоптоза, окислительного стресса, выработки лептина и висфатина тоже тесно связаны друг с другом и вносят существенный вклад в развитие ПС. На рисунке 4 представлены ключевые моменты взаимосвязи указанных процессов.

Генетическая предрасположенность к ожирению приводит к развитию лептинорезистентности и гиперлептине-мии, которая при высококалорийном питании приводит к

развитию абдоминально - висцерального ожирения, ассоциированного с ИР. В свою очередь, ИР усиливает липолиз, что приводит к повышению концентрации белка Ьб - СРЯ, уровня свободных радикалов с активацией процессов ПОЛ, увеличением секреции основных медиаторов воспаления - фактора некроза опухоли и интерлейкина 6.

Основываясь на собственных исследованиях, установлено, что ИР, снижая ОАС, нарушает регуляцию программы апоптоза посредством гиперпродукции белка р53.

Ассоциация абдоминально - висцерального ожирения и ИР приводит к увеличению выработки висфатина, с последующим развитием висфатинорезистентности, гиперинсули-немии, и одновременно с этим увеличивает секрецию белка р53, индуцирующего процесс апоптоза, лежащего в основе развития ПС, ассоциированного с возрастзависимой соматической патологией (Скулачев В.П., 2001).

Опираясь на вышеизложенное, мы можем сделать вывод, что у пациентов с МС инсулинорезистентность запускает каскад механизмов, приводящих к развитию нарушений во всех видах обмена веществ и развитию ПС. Полученные результаты служат стимулом для дальнейших исследований роли ИР в происхождении возрастных изменений организма, что будет способствовать целенаправленному поиску более эффективных методов воздействия на процессы старения.

На основании полученных нами данных о высокой распространенности ПС у лиц с метаболическим синдромом, результатов многофакторного анализа, свидетельствующего, что патогенетической основой данного процесса является именно ИР, нами разработана схема профилактики ПС с использованием немедикаментозных и медикаментозных методов.

Немедикаментозные методы: 1. Изменение характера питания. 2. Повышение физической активности. 3. Отказ от вредных привычек.

Медикаментозное лечение: Патогенетической основой медикаментозной профилактики ПС является использование

Рис. 4 Патогенетические механизмы развития преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом

бигуанида - метформина (препарат сиофор фирмы «BerlinChemie», Германия). Основное фармакологическое действие метформина связано со способностью активного вещества ингибировать глюконеогенез в организме и увеличивать чувствительность периферических рецепторов к инсулину.

Для сравнительной оценки эффективности применения метформина у больных с MC были отобраны 2 группы по 50 и 70 человек, сопоставимые по полу и возрасту, первая из которых использовала только коррекцию питания и физической активности, а вторая дополнительно принимала мет-формин.

Прием метформина начинали с 425 мг в сутки в течение недели (для минимизации проявления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта) с последующим доведением дозы до 1700 мг (850 мг два раза в день). Прием продолжался на протяжении 12 месяцев с контролем основных показателей, изученных на третьем этапе исследования, через 3, 6, 9, 12 месяцев. До конца исследования не изменили принципам приема препарата 62 пациента.

Динамика БВ и КСС у пациентов с MC и ПС при приеме метформина и в группе сравнения представлена в таблице 6. В основной группе статистически значимые различия по КСС и БВ, мы получили уже после 3-х месяцев использования метформина. Спустя ещё три месяца приема препарата показатели снизились, но достоверной значимости не имели, (р>0,05). В группе сравнения только через 12 месяцев коррекции питания и физической активности появляются достоверные различия по БВ и КСС, (р<0,05).

Содержание перекиси водорода в группе с метформи-ном достигает статистически значимых величин через 6 месяцев лечения, а уровень окислительного стресса переходит в разряд «средней интенсивности» через 9 месяцев - 306,0 (251,4; 365,3) мкмоль/л, (р<0,05).

В группе без метформина статистически значимые различия по изучаемым показателям окислительного стресса были получены через 9 месяцев коррекции, но снизить выра -

30

Таблица 6

Период наблюдения Исследуемые показатели

КСС БВ (годы)

Группа без метформина (п=50) Группа с метформином (п=62) Группа без метформина (п=50) Группа с метформином (п=62)

до лечения 1,28 (1,26; 1,49) 1,3 (1,28; 1,55) 58,0 (56,5; 62,9) 57,3 (55,8; 62,3)

через 3 месяца 1,26 (1,23; 1,47) 1,2 (1,16; 1,4)* 57,7 (55,7; 62,0) 55,0 (52,3; 59,6) *

через 6 месяцев 1,24 (1,22; 1,45) 1,11 (1,09; 1,23)* 57,5 (55,0; 61,2) 52,7 (51,4; 57,9) *,

через 9 месяцев 1,2 (1,19; 1,42) 1,08 (1,07; 1,18) * ** 57,0 (54,5; 60,4) 52,2 (49,8; 57,2)*, **

через 12 месяцев 1,19 (1,19; 1,42) * 1,06 (1,04; 1,11) * ** 56,1 (54,1; 60,1) * 51,7 (44,3; 56,1) *, **

Примечание:

* - р< 0,05 достоверность различий показателей всех временных интервалов по сравнению с параметрами до лечения в исследуемой подгруппе, ** - через 3 месяца лечения с остальными временными интервалами в исследуемой подгруппе

женность стресса до среднего уровня не удалось.

ОАС крови на фоне приема метформина возрастает и через 6 месяцев достигает физиологических величин - 302,3 (254,1; 370,0) мкмоль/л, имеющих статистическую значимость, (р<0,05). Без метформина физиологический интервал достигается через 12 месяцев приема - 280,1 (241,2; 373,6) мкмоль/л, но статистической достоверности не имеет, (р>0,05).

Установлено, что в результате приема метформина содержание гидроперекисей липидов у пациентов с МС за год снижается практически в 3 раза и достигает 1,1 (0,8; 1,9) мкМ (рис. 5).

Анализ динамики гидроперекисей липидов на фоне приема метформина свидетельствует об эффективности, хотя статистически значимые отличия по изучаемым показателям появляются только через 6 месяцев приема препарата.

В группе без метформина даже через 12 месяцев коррекции не удается достичь статистически значимых результатов.

через 12 месяцев через 9 месяцев через 6 месяцев через 3 месяца до лечения

1

'//////////////А /Л 1.71

а

•///////.////////г/т

12,:

1,85

Щ77Ж

777.

'/////У

4-

4-

Е

2, 2,65

2,7

0 группа с метформяиом (ЦРО, мкМ)" ■ группа без метформина (ЬРО, мкМ)

Рис. 5. Динамика концентрации гидроперекисей липидов без метформина и на фоне его приема Мы изучили влияние метформина на выработку индуктора апоптоза - белка р53 (рис. 6). Прием метформина привел к тому, что уровень белка р53 за 12 месяцев достигает уровня показателей контрольной группы - 0,97 (0,91; 1,11) и/мл.

Ш группа с метфрмином (белок р53, и/мл) ■ группа без метформина (белок р53,11/мл)

Рис. 6. Динамика концентрации белка р53 в группах без метформина и на фоне его приема

через 12 месяцев

через 9 месяцев

через 6 месяцев

через 3 месяца

до лечения

Статистически значимые изменения белка р53 возникают уже через 3 месяца приема метформина и сохраняются во всех временных интервалах. В группе без метформина достоверное снижение данного показателя происходит только к 9-му месяцу.

На фоне приема метформина уже через 3 месяца отмечена положительная динамика содержания висфатина и показатели статистически значимы, (р <0,05). За 12 месяцев приема метформина содержание данного адипокина снизилось с 36,6 (34,2; 47,5) нг/мл до 30,6 (27,6; 36,5) нг\мл. Уровень лептина достоверно снизился через 6 месяцев лечения. Через 12 месяцев его концентрация составила 16,4 (13,2; 22,5) нг/мл (исходно - 30,6 (18,5; 41,4) нг/мл).

В группе без метформина достоверное снижение висфатина получили через 12 месяцев, лептина - через 9 месяцев немедикаментозного воздействия, (р<0,05).

На фоне комплексного воздействия с применением метформина статистически значимые изменения выявлены уже через 3 месяца приема препарата по весу, ОТ, ОБ, инсулину, ТГ, (р <0,05). Через 6 месяцев приема метформина все показатели, кроме глюкозы, относятся к статистически значимым.

В результате приема метформина у пациентов через 12 месяцев вес уменьшился на 16,6% (18,8 кг), окружность талии на 15,2% (20 см); окружность бедер на 9,2% (11,5 см); концентрация инсулина на 28,6% (11,4 мкЕд/мл), холестерин на 18% (1,3 ммоль/л), липопротеиды низкой плотности на 33,3% (1,5 ммоль/л), триглицериды на 48,6% (1,7 ммоль/л).

В подгруппе без метформина статистически значимые изменения появляются только через 6 месяцев по весу, окружности талии, бедер; через 9 месяцев по инсулину, НОМА - Ж; через 12 месяцев по глюкозе, холестерину, ли-попротеидам низкой плотности, ТГ, систолическому артериальному давлению, (р <0,05). По содержанию липопротеидов высокой плотности и диастолическому артериальному давле-

нию не удалось достичь достоверных различий даже в результате 12 месяцев немедикаментозного воздействия.

Таким образом, применение метформина приводит к статистически значимым положительным изменениям данных клинико - лабораторных показателей.

На основании полученных данных был предложен алгоритм прогнозирования риска развития ПС и ИБС с последующей оценкой эффективности геропрофилактических мероприятий у пациентов с МС (рис. 7).

Предложенный способ проходит в 3 этапа. Первый и второй этапы являются скрининговыми. На первом этапе путем подсчета итогового Ъ - коэффициента отбирали пациентов с МС, имеющих высокий риск развития ПС. На втором этапе производили определение скорости старения и БВ. Пациентам с ФС давали рекомендации по ведению здорового образа жизни. Пациентам с ПС на основании результатов проведенного ранее регрессионного анализа, показавшего наиболее значимые предикторы развития ИБС у пациентов с ПС: НОМА - Ш. (Ь=0,45, р=0,00001), концентрация белка р53 (Ь=0,41, р=0,00001); концентрация висфатина (Ь=0,38, р=0,0001); уровень перекиси водорода (Ь=0,32, р=0,001), проведено их исследование. Далее методом кластерного анализа, с учетом данных показателей, выделены 2 группы, соответствующие высокому и низкому риску развития ИБС при ПС (с расчетом у них верхних и нижних про-центилей). С учетом данных показателей, пациентов с ПС и ИМТ < 32 (4,8% пациентов) относят в группу низкого риска развития ИБС. Они не нуждаются в медикаментозной геро-профилактике, им даются рекомендации по снижению массы тела и увеличению физической активности. При отнесении в группу высокого риска (95,2% пациентов) к мероприятиям, описанным выше, присоединяют прием метформина в течение 6 месяцев.

Пациентам с ПС и ИМТ >32 проводят определение индекса риска развития ИБС. Если данный индекс < 0 (высокий риск) - рекомендовано проведение нагрузочных проб -

Рис. 7. Способ прогнозирования риска развития ПС, ИБС и оценки эффективности геропрофгыактческих мероприятий

у пациентов с метаболическим синдромом

(велоэргометрия, тредмил тест) с одновременным назначением геропрофилактических мероприятий, если >0 (низкий риск) - сразу рекомендован комплексный подход: коррекция питания и физической активности совместно с приемом метформина на протяжении 12 месяцев.

На третьем этапе оценивается эффективность геропрофилактических мероприятий с определением ов (Борисов С.Е., 2001): в группе с ИМТ < 32 контроль через 6 месяцев, с ИМТ > 32 контроль через 12 месяцев. Если показатель ов > 1, то геропрофилактические мероприятия считали эффективными - пациентам рекомендовали отменить метформин, продолжить ведение здорового образа жизни; ов < 1 - геропрофилактические мероприятия малоэффективны. Пациентам с ИМТ < 32 рекомендовано продолжить прием метформина до 12 месяцев, с ИМТ > 32 - более длительный прием метформина.

Таким образом, проведенное исследование дало возможность оценки вероятности развития ПС и ИБС в зависимости от влияния экзогенных и эндогенных факторов у пациентов с МС; позволило выделить группы для проведения комплексных геропрофилактических мероприятий и контролировать их эффективность.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с метаболическим синдромом ускорен темп старения: биологический возраст опережает календарный в среднем на 6 лет. Артериальная гипертония, ишемиче-ская болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа ассоциированы с преждевременным старением у данных пациентов. При метаболическом синдроме выявлены сильные прямые статистически значимые корреляционные связи между показателем биологического возраста и индексом инсулинорезистентно-сти (НОМА-Ж), уровнем систолического артериального давления, содержанием общего холестерина и высокочувствительного С - реактивного белка: (г=0,75, р=0,001), (г=0,56, р=0,047), (г=0,6, р=0,006), (г=0,72, р=0,006).

36

2. У пациентов с метаболическим синдромом этиологическая доля относительного риска преждевременного старения для эндогенных факторов (наследственность) составляет 44%, для экзогенных факторов: нарушение образа жизни - 69%, вредные привычки - 14%. Под влиянием переедания и гиподинамии происходит нивелирование генетически обусловленных факторов долголетия.

3. На процессы преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом влияет выраженность окислительного стресса и состояние общей антиоксидантной способности организма, независимо от тендерных различий. Уровень гидроперекисей липидов, отражающий выраженность процесса перекисного окисления липидов, имеет сильную прямую связь с биологически возрастом, скоростью старения, индексом массы тела, индексом инсулинорезистентно-сти, показателями липидограммы; суммарный показатель общей антиоксидантной способности имеет обратные связи различной силы с биологическим возрастом, индексом НОМА-Ж, инсулином, индексом массы тела. Наиболее низкие значения общей антиоксидантной способности отмечаются у пациентов с метаболическим синдромом в возрасте 56-60 лет, тогда как у лиц без метаболического синдрома -после 60 лет.

4. Содержание индуктора апоптоза - белка р53 в сыворотке крови у пациентов с метаболическим синдромом в 1,6 раза выше, чем в группе контроля и прямо коррелирует с индексом массы тела, объемом талии и индексом НОМА-Ж. У лиц с преждевременным старением содержание данного белка статистически значимо выше, чем у лиц с физиологическим старением. Риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений, рассчитанный по уровню высокочувствительного С-реактивного белка, повышается параллельно увеличению уровня белка р53.

5. Адипокины: лептин и висфатин в сыворотке крови повышаются у пациентов с метаболическим синдромом по мере увеличения индекса массы тела и положительно корре-

лируют с биологическим возрастом, скоростью старения, содержанием белка р53. Содержание висфатина и лептина у лиц с преждевременным старением повышено, при физиологическом старении содержание висфатина находится в пределах нормы. Содержание лептина повышено у всех пациентов с метаболическим синдромом, достигая максимальных значений в возрасте 46-50 лет, и положительно коррелируя с индексом НОМА-Ш..

6. Применение комплексных геропрофилактических мероприятий, включающих общепринятые немедикаментозные методы и прием бигуанида метформина на протяжении 12 месяцев, приводят не только к значимому снижению массы тела пациентов с метаболическим синдромом и улучшению лабораторных показателей, характеризующих метаболизм жиров и углеводов, но и к снижению уровня окислительного стресса, повышению общей антиоксидантной способности крови, нормализации уровня белка р53, снижению уровней адипокинов - лептина и висфатина, уменьшению скорости старения и биологического возраста.

7. Определение вероятности развития преждевременного старения в зависимости от влияния различных эндогенных и экзогенных факторов, проведенное с помощью метода максимума правдоподобия, позволяет стратифицировать индивидуальный риск развития преждевременного старения и ассоциированной с ним ишемической болезни сердца, а разработанная программа геропрофилактических мероприятий с оценкой ее эффективности - значительно замедлить скорость старения у пациентов с метаболическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с метаболическим синдромом рекомендуется ежегодно проводить стратифицикацию индивидуального риска развития преждевременного старения и поиск ассоциированной с ним патологии - артериальной гипертен-зии, сахарного диабета 2-го типа, ишемической болезни сердца.

2. Предложено исследовать концентрации белка р53, висфатина, перекиси водорода сыворотки крови и индекса инсулинорезистентности (НОМА - IR) для скрининг-диагностики, динамического мониторирования преждевременного старения и оценки эффективности проводимых ге-ропрофилактических мероприятий у пациентов с метаболическим синдромом.

3. У пациентов с преждевременным старением и высоким риском его развития рекомендуется использовать комплексные геропрофилактические мероприятия, включающие общепринятые немедикаментозные методы (ограничение калорийности питания, дозированные физические нагрузки) и прием метформина на протяжении 12 месяцев, по следующей схеме: 425 мг 2 раза в день в течение недели, затем 850 мг 2 раза в день - 12 месяцев.

4. Для контроля эффективности программы геропро-филактики рекомендуется через 6 и 12 месяцев от ее начала определять коэффициент скорости старения, биологический возраст, величину снижения массы тела, показатели углеводного и липидного обмена - глюкозу, инсулин, индекс инсулинорезистентности, оценивать уровни окислительного стресса и общей антиоксидантной способности, белка р53, адипокинов - лептина и висфатина.

Список работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных

ВАК РФ

1. Чернышева, E.H. Биологический возраст и коэффициент скорости старения у больных с метаболическим синдромом в зависимости от антропометрических показателей / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Кубанский научный медицинский вестник.-2011.-№6.-С. 178-181.

2. Чернышева, E.H. Взаимосвязь апоптоза и процессов преждевременного старения у больных с метаболическим синдромом / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Саратовский научно -медицинский журнал. - 2012. - Т. 8, №2. - С. 251 - 255.

39

3. Чернышева, E.H. Индуктор апоптоза - белок р53 и инсули-норезнстентность при метаболическом синдроме / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012.-№2,-С. 186-190.

4. Чернышева, E.H. Процессы перекисного окисления липи-дов и преждевременное старение при метаболическом синдроме / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова, М.Г. Донская // Кубанский научный медицинский вестник. - 2013. - №1. - С. 181 -184.

5. Чернышева, E.H. Влияние экзогенных и эндогенных факторов на развитие преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова, Т.А. Эсаулова // Кубанский научный медицинский вестник. -2013,-№5.-С. 193-196.

6. Чернышева, E.H. Биологический возраст и коэффициент скорости старения у больных с метаболическим синдромом / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова, Е.В. Живчикова // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 83 - 87.

7. Чернышева, E.H. Программируемая клеточная гибель и процессы свободно - радикального окисления липидов в рамках метаболического синдрома / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Саратовский научно - медицинский журнал. - 2013. - Т. 9, №2. С. 277-281.

8. Чернышева, E.H. Роль инсулинорезистентности в развитии преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Современные исследования социальных проблем (электронный научный журнал), Modern Research of Social Problems. - 2013. - №9 (29); URL: http://joumal-s.org/index.php/sisp/article/view/9201311 (дата обращения: 23.09.13).

9. Чернышева, E.H. Изменение процесса апоптоза при метаболическом синдроме под воздействием метформина / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Врач - аспирант. - 2013. - № 5.1 (60).-С. 247-252.

10. Чернышева, E.H. Исследование содержания висфатина и лептина в сыворотке крови пациентов с метаболическим синдромом. Их роль в развитии преждевременного старения. -Современные проблемы науки и образования / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6; URL: www.science-education.ru/113-10778 (дата обращения: 16.11.2013).

11. Чернышева, E.H. Изучение роли эндогенных и экзогенных факторов в развитии преждевременного старения при метаболическом синдроме в зависимости от степени ожирения / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - №3. - С. 93 - 97.

12. Чернышева, E.H. Опыт применения метформина для комплексного воздействия на процесс старения и основные компоненты метаболического синдрома / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Терапевт. - 2013. - №9. - С. 56 - 61.

13. Чернышева, E.H. Влияние сиофора на процесс перекисно-го окисления липидов и антиоксидантный статус у пациентов с метаболическим синдромом / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Саратовский научно - медицинский журнал. - 2013. - №. 4. - С. 744 - 748.

14. Чернышева, E.H. Особенности суточного профиля артериального давления у пациентов с преждевременным старением в рамках метаболического синдрома / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова, А.Т. Абдрашитова // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, №4. - С. 82 - 87.

15. Чернышева, E.H. Возможности коррекции процесса преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом / E.H. Чернышева, Т.Н. Панова // Справочник врача общей практики. - 2014. - №3 - С. 66 - 71.

Список остальных работ по теме диссертации

16. Чернышева, E.H. Эффективность и безопасность комбинированного применения сиофора и галвуса при сахарном диабете 2 типа при метаболическом синдроме / E.H. Чернышева, A.B. Федотова // Материалы X международной научно -

практической конференции «Лекарство и здоровье человека» Астрахань, 13 - 14 октября 2011г. - С. 48.

17. Чернышева, E.H. Изучение процесса апоптоза при метаболическом синдроме / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Материалы Всероссийского научно - образовательного форума «Кардиология 2012». Москва, 2012. - С. 157.

18. Чернышева, E.H. Процессы преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Материалы Всероссийского научно -образовательного форума «Кардиология 2012». Москва, 2012. -С. 157- 158.

19. Чернышева, E.H. Изучение процессов преждевременного старения у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Сборник тезисов IV международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». Тюмень, 2013. - С. 293 - 294.

20. Chemysheva, E.N. Process of premature ageing and apoptosis within metabolic syndrome / E.N. Chemysheva, T.N. Panova // Intrenationaler medizinischer congress «Euromedica - Hannover, 2012». Hannover, 2012. - P. 50.

21. Чернышева, E.H. Инсулинорезистентность и процесс апоптоза у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Сборник тезисов IV международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». Тюмень, 2013. - С. 294 -295.

22. Чернышева, E.H. Изучение взаимосвязи перекисного окисления липидов и процессов старения при метаболическом синдроме / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Сборник тезисов IV международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». Тюмень, 2013. - С. 295 - 296.

23. Чернышева, E.H. Изучение влияния перекисного окисления липидов на процессы преждевременного старения в рамках метаболического синдрома / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Материалы межрегиональной научно - практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения -2013». Астрахань, 2013. - С. 181 - 186.

24. Чернышева, E.H. Взаимосвязь инсулинорезистентности и апоптотического процесса у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, A.A. Ковальчук // Материалы межрегиональной научно - практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения - 2013». Астрахань, 2013. - С. 187 - 191. Чернышева, E.H.

25. Чернышева, E.H. Влияние перекисного окисления липидов на темп старения у больных с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова //1-й международный образовательный форум «Российские дни сердца». Российский кардиологический журнал. - 2013. - Т. 2 (100), приложение 2. -С. - 126.

26. Чернышева, E.H. Окислительный стресс в рамках метаболического синдрома / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // 1 -й международный образовательный форум «Российские дни сердца». Российский кардиологический журнал, 2013. - Т. 2 (100), приложение 2. - С. 126 - 127.

27. Чернышева, E.H. Изучение роли перекисного окисления липидов в развитии преждевременного старения при метаболическом синдроме / E.H. Чернышева // Материалы международной научно - практической конференции "Фундаментальная наука и технологии - перспективные разработки". Санкт - Петербург, 2013. - С. 49-54.

28. Чернышева, E.H. Влияние инсулинорезистентности на процессы старения у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, H.A. Прокопенко // Материалы Международной научной конференции профессорско -преподавательского состава Астраханского государственного технического университета (57 ППС) 22 - 27 апреля 2013 года, [электронный ресурс]: тез. докл /под. ред. Проф. Н.Т. Берберовой, доц. К.П. Пащенко; Астрахан. гос. ун - т. -Астрахань, 2013. Режим доступа: 1 СД диск. - № гос. регистрации 0321302944.

29. Чернышева, E.H. Особенности процесса старения у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, H.A. Прокопенко // Материалы IV конференции Юга

России «Современные подходы к диагностике и лечению ХСН». Ростов-на-Дону, 2013. - С. 134 - 136.

30. Чернышева, E.H. Изучение взаимосвязи процессов свободно

- радикального окисления липидов и апоптоза у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, A.B. Федотова, О.С. Горбунова // Материалы IV конференции Юга России «Современные подходы к диагностике и лечению ХСН». Ростов-на-Дону, 2013. - С. 137 - 139.

31. Чернышева, E.H. Вклад в развитие преждевременного старения экзогенных и эндогенных факторов при метаболическом синдроме / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, A.B. Кадыкова // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология: от науки к практике». Санкт - Петербург, 2013. -С.570.

32. Чернышева, E.H. Изучение этиологической доли относительного риска развития преждевременного старения от воздействия внешних и внутренних факторов у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология: от науки к практике». Санкт - Петербург, 2013. -С. 570-571.

33. Чернышева, E.H. Результаты суточного мониторирования артериального давления у больных с метаболическим синдромом и преждевременным старением / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Тезисы докладов научно - практической конференции «Актуальные вопросы внутренней медицины». 26

- 27 сентября. Практикующий врач. - 2013,- №3. Приложение.

34. Чернышева, E.H. Темп старения и состояние свободно -радикального окисления липидов в рамках метаболического синдрома / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Сборник материалов 8-й международной научно - практической конференции «Наука и устойчивое развитие общества. Наследие В.И. Вернадского». Тамбов, 2013. - С. 78 - 83.

35. Чернышева, E.H. Программируемая клеточная гибель и инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от степени ожирения / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, Е.В. Живчикова // Сборник

материалов III Съезда терапевтов Южного федерального округа. Ростов - на-Дону, 2013. - С.73

36. Чернышева, E.H. Опыт использования метформина для коррекции процессов перекисного окисления и антиоксидантной защиты при метаболическом синдроме / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, О.С. Горбунова // Сборник материалов II Съезда терапевтов Приволжского Федерального округа. Нижний Новгород, 2013. - С.83.

37. Чернышева, E.H. Преждевременное старение в рамках метаболического синдрома: вклад внешних и внутренних факторов / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Труды Астраханской государственной медицинской академии (к 95- летию основания вуза), том 43 (XLIII). Астрахань, 2013. - С. 143 - 145.

38. Чернышева, E.H. Применение метформина для коррекции процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, H.A. Прокопенко // Материалы XII межрегиональной научно - практической конференции «Лекарство и здоровье человека», посвященной 95 - летию АГМА. Астрахань, 2013. - С. 208 - 210.

39. Чернышева, E.H. Метаболический синдром: результаты суточного мониторирования артериального давления у пациентов с преждевременным старением / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, A.B. Федотова // Сборник материалов VIII национального конгресса терапевтов. Москва, 2013. - С. 312 -313.

40. Чернышева, E.H. Оценка влияния метформина на процесс преждевременного старения в рамках метаболического синдрома / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований - 2014.-№3 (часть 2).-С. 116-117.

41. Чернышева, E.H. Индуктор апоптоза - белок р53 как маркер развития сердечно — сосудистых осложнений у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, A.B. Федотова, О.С. Горбунова // Материалы III международного форума кардиологов и терапевтов. Москва, 2014.-С. 129.

42. Чернышева, E.H. Адипокины: висфатин и лептин у пациентов с преждевременным старением в рамках метаболического синдрома / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, A.B. Федотова, О.С. Горбунова, A.A. Ковальчук // Материалы межрегиональной научно - практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения -2014». Астрахань, 2014. - С. 127 - 135.

43. Чернышева, E.H. Концентрация висфатин и лептина в сыворотке крови у пациентов с метаболическим синдромом и преждевременным старением / Е.Н.Чернышева, Т.Н. Панова, О.С. Горбунова, A.B. Федотова //2-й международный образовательный форум «Российские дни сердца», Санкт -Петербург. Российский кардиологический журнал, 2014. - № 5 (109), приложение 1. - С. 127 - 128.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертензия

АФК - Активные формы кислорода

БВ - Биологический возраст

ГИ - Гиперинсулинемия

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИМТ - Индекс массы тела

ИР - Инсулинорезистентность

ИФА - Иммуноферментный анализ

КВ - Календарный возраст

КСС - Коэффициент скорости старения

MC - Метаболический синдром

ОАС - Общая антиоксидантная способность

ПОЛ - Перекисное окисление липидов

ПС - Преждевременное старение

СД - Сахарный диабет

ежк - Свободные жирные кислоты

тг - Триглицериды

HOMA-IR - Индекс инсулинорезистентности

hsCPR - Высокочувствительный С- реактивный

белок

LPO - Гидроперекиси липидов

Чернышева Елена Николаевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.04- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 16.09.2014. Заказ № 3728. Тираж 200 экз. Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.