Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Прогнозирование и профилактика поражения почек у больных с хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи 4853872

Врублевская Нина Сергеевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о СЕ3 2011

Ростов-на-Дону — 2011

4853872

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук,

Батюшин Михаил Михайлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор

Смирнов Алексей Владимирович доктор медицинских наук, профессор Ткачёв Александр Васильевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится <й(т>СОС^^С^ЖЛ 2011 г. в <^часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов-на-Дону, переулок Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета. Автореферат разослан^/» января 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Пшеничная Н.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблему взаимосвязи изменений со стороны сердца и почек в научных исследованиях рассматривают с двух позиций: с одной стороны, в почках формируются изменения, обусловленные первичным поражением миокарда и, как следствие, связанные с этим расстройства центральной гемодинамики, циркуляторная гипоксия и гуморальные сдвиги (Carrie В. J. et al., 1980; Go A.S. et al., 2006; Elsayed E.F. et al., 2007). С другой стороны, почечная патология может являться важным фактором для возникновения или прогрессирования уже имеющейся сердечно-сосудистой патологии и оказывать влияние на прогноз заболевания (Шутов A.M. с соавт., 2008; Komukai К. et al., 2008). Общепринятая концепция нейрогормональной активации как основы патогенеза ХСН предполагает активную роль почки - органа, синтезирующего ключевые медиаторы (ангиотензин II, альдостерон, натрийуретические пептиды) или участвующего в их метаболизме. Кроме того, именно почка занимает центральное место в регуляции обмена натрия и воды и, следовательно, влияет на системную гемодинамику не меньше, чем миокард (Kotanko Р., 2006; Lee Y.A. et al., 2006). Учитывая результаты объединенного метаанализа 8 клинических исследований, в который включены суммарно 18 634 пациента, были сделаны выводы о том, что частота ухудшения функции почек при ХСН может достигать 25%, приводить к увеличению вероятности смерти на 67% и повторной госпитализации на 30% (Damman К. et al., 2007). Несмотря на некоторую общность механизмов развития повреждения почек при ХСН и других нефропатиях, ХСН, по-видимому, не может стать причиной необратимой утраты функции почек.

Все это позволило ряду авторов говорить о кардиоренальном синдроме, под которым понимают патофизиологическое состояние, при котором сочетание дисфункции сердца и почек усугубляет недостаточность каждого органа (Мухин Н.А. с соавт., 2008). Единого мнения, что понимать под кардиоренальным синдромом, не существует. Ряд авторов понимают под кардиоренальным синдромом сочетание сердечной и почечной недостаточности (Shlipak M.G. et al., 2004; Butler J., 2006), другие под кардиоренальным синдромом понимают сердечную недостаточность, осложненную нарушением почечной функции (Kosiol R. et al., 2009).

Таким образом, несмотря на интенсивные изыскания последних лет, проблема клинико-патогенетической и прогностической значимости проявлений почечной дисфункции в прогрессировании ХСН остается до конца нерешенной. Дальнейшее изучение кардиоренальных взаимоотношений необходимо с точки зрения совершенствования подходов к торможению прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Это и определило актуальность последующего исследования, направленного на раннюю диагностику поражения почек у больных вследствие ХСН и изучение значимости признаков почечной дисфункции для прогрессирования ХСН до терминальных стадий.

Цель исследования: выявление распространенности и характера клинико-лабораторных проявлений поражения почек у больных ХСН и определение их прогностической значимости. Задачи исследования:

1. Изучить распространённость и особенности клинического проявления поражения почек вследствие ХСН.

2. Оценить вклад наследственной отягощённости в развитие и течение почечной дисфункции у больных ХСН с помощью определения генотипиче-ского сердечно-сосудистого риска.

3. Определить взаимосвязь показателей центральной гемодинамики и риска развития почечной дисфункции при ХСН.

4. Выявить патогенетическую значимость медиаторов сосудистого гомеоста-за и мозгового натрийуретического пептида как маркеров тяжести карди-альной патологии в развитии почечной дисфункции при ХСН.

5. Определить возможности масс-спектрального анализа белков мочи у больных ХСН в качестве метода оценки функционального состояния почек и

темпов прогрессирования основного заболевания.

6. Выявить прогностические факторы неблагоприятного течения ХСН при

развитии почечной дисфункции. Научная новизна

Впервые у больных ХСН определены особенности взаимоотношений между показателями центральной гемодинамики, генотипическим сердечно-

сосудистом риском, вазоактивными медиаторами и параметрами функционирования почек, включая молекулярный профиль мочи, в результате чего дана характеристика кардиоренальных взаимоотношений при ХСН. В диссертации у больных ХСН путем открытого рандомизированного исследования выявлена высокая распространенность почечного повреждения, достигшая 41,7%. При изучении структуры нарушений функций почек выявлено, что прогрессирование ХСН до конечной стадии ассоциировано с изолированным протеканием гипер-креатининемии, макрогематурии, эритроцитурии более 2*106/л, а также с устойчивым сопряжением нескольких симптомов, - снижением СКФ и повышением мочевины крови, гиперкреатинемией и эритроцитурией, гиперкреатинемией и протеинурией.

В работе дана оценка степени влияния различных гемодинамических и вазоактивных медиаторных факторов на функции почек у больных ХСН. Впервые у больных ХСН проведена оценка диагностической значимости нарушений функций почек в прогрессировании ХСН. Установлено, что выявление в проте-омном профиле белков мочи маркера альтерации почечной ткани {3-саркогликана, толлоидоподобного белка 2 и L-антигена, связанных со структурной трансформацией на уровне нефрона, белков глипикана 1, ANP-превращающего фермента, В-цепи протромбина, регулирующих тонус сосудов и реологию крови, ассоциировано с прогрессированием ХСН.

Практическая значимость

В исследовании были верифицированы факторы, способствующие прогрес-сированию ХСН, такие как, микроальбуминурия (МАУ), никтурия, 3-я стадия хронической болезни почек (ХБП), выраженная эритроцитурией. В работе разработан алгоритм определения прогноза течения ХСН при присоединении почечной дисфункции, заключающийся в оценке индивидуального риска по сумме диагностических коэффициентов для клинических (макрогематурия, олигурия, никтурия, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и лабораторных (МАУ, повышение мочевины, креатинина и мочевой кислоты крови, эритроци-турия) проявлений ХБП. Полученные результаты о высокой распространенности

ХБП среди пациентов с ХСН являются основой для аргументированной разработки системы раннего выявления патологии почек при сердечно-сосудистой патологии. Оптимизирована система ранней диагностики почечной дисфункции вследствие ХСН путем определения молекулярного профиля мочи и выявления маркеров альтерации почечной ткани (белок восстановления пептидогликана и Р-саркогликан), белков, связанных со структурной трансформацией на уровне нефрона (толлоидоподобного белка 2 и Ь-антигена), регулирующих тонус сосудов и реологию крови (глипикана 1, атриальный натрийуритический пептид (АЫР)-превращающего фермента, В-цепи протромбина).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных ХСН поражение почек развивается в 41,7% случаев и способствует неблагоприятному течению основного заболевания. У пациентов с повышением функционального класса (ФК) ХСН возрастает встречаемость макрогематурии, олигурии, никтурии и гиперкреатининемии, но не происходит снижения СКФ. У больных ХСН риск развития ХПН с выраженным снижением СКФ достигает 50% при превышении генотипических значений САД и ДАД 170 и/или 100 мм рт.ст., соответственно.

2. Прогностически значимыми признаками, определяющими неблагоприятное течение ХСН, являются наличие 3-й стадии ХБП, повышение проницаемости нефрона для форменных элементов и альбуминов крови, нарушение суточного профиля диуреза и дезинтоксикационной функции почек. Наиболее чувствительными факторами для прогнозирования неблагоприятного течения ХСН являются наличие МАУ, никтурии и 3-й стадии ХБП.

3. У больных ХСН повышение в крови эндотелина, гомоцистеина и мозгового натрийуретического пептида, нарушение молекулярного профиля мочи с появлением маркеров альтерации почечной ткани (белок восстановления пептидогликана и Р-саркогликан) повышает эффективность прогнозирования неблагоприятного течения ХСН. У больных ХСН патогенетическая значимость повышения эндотелина крови в развитии ХБП выше, чем изменения содержания в крови гомоцистеина и мозгового натрийуретического пептида.

Внедрение результатов работы. Полученные результаты работы включены в учебный процесс на кафедрах терапевтического профиля РостГМУ. Методы оценки поражения почечной ткани у пациентов с ХСН внедрены в практику работы центра кардиохирургии и областного сосудистого центра ГУЗ Ростовской областной клинической больницы № 1 и отделение кардиоревматологии клиники РостГМУ.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации обсуждены на конференции кафедры внутренних болезней № 1 РостГМУ. Материалы диссертации представлены на II и III съезде нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (г. Ростов-на-Дону, 2007 г., 2010 г.)., на Второй научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием им. И.В. Завадского (г. Ростов-на-Дону,

2007 г.), на IX Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва,

2008 г.), на 3-ей Всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине» (г. Волгоград, 2008 г.), на II Национальном конгрессе терапевтов. «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (г. Москва, 2008 г.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 218 источников, из них 77 отечественных и 141 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 75 рисунками и 38 таблицами.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ в печати, в том числе 2 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Основу работы составили результаты комплексного скринингового, клинического, инструментально-лабораторного исследования 600 больных ХСН

скрининг-группы и 162 пациентов с ХСН клинической группы. Проведенное исследование являлось открытым рандомизированным сравнительным.

Критерием включения больных в скрининг-группу было наличие ХСН II - IV ФК. У больных ХСН на популяционном уровне производили оценку распространенности клинических проявлений поражения почек (снижение СКФ, макрогематурия, олигурия, никтурия, гиперкреатинемия, накопление в крови мочевой кислоты) и патологии мочевого осадка (протеинурия, лейкоцитурия, эритроцитурия). Задачей следующего этапа исследования явилась оценка значимости проявлений почечной дисфункции и патологии мочевого осадка в про-грессировании ХСН. Поскольку все больные ХСН в скрининг-группе имели артериальную гипертензию (АГ) и в большинстве наблюдений ишемическую болезнь сердца (ИБС), то отдельным этапом работы было изучение генотипическо-го сердечно-сосудистого риска у больных ХСН с учетом функционального состояния почек.

Критериями включения пациентов в клиническую группу были ХСН различных II - IV ФК со снижением систолической и/или диастолической функций миокарда, развившейся на фоне АГ. В клинической группе у 72 пациентов оценивали распространенность ХБП, ее проявлений, влияние параметров центральной гемодинамики, факторов сосудистого гомеостаза (эндотелии-1, гомоцистеин, фактор Виллебранда, мозговой натрийуретический пептид) на риск развития почечной дисфункции при ХСН. В отдельной серии исследования у 90 пациентов проводили изучение возможностей раннего прогнозирования развития почечной дисфункции при ХСН путем анализа результатов масс-спектрометрического исследования белков мочи.

Критериями исключения больных из исследования были наличие нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, перенесенного в предшествующие 2 месяца, наличие клапанных пороков сердца, декомпенсированного сахарного диабета, тяжелого течения хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) или бронхиальной астмы.

Все пациенты клинической группы дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Методы исследования

В процессе отбора больных в исследование применялись стандартные диагностические методы: опрос и сбор анамнеза, ЭКГ в 12 отведениях, рентгенологическое исследование грудной клетки, УЗИ брюшной полости и почек, общий и биохимический анализы крови (общий белок, альбумин, глюкоза, общий билирубин, креатинин, мочевая кислота, К+, Na+, общий холестерин, триглицериды), исследование коагулограммы.

Суточное мониторирование артериального (СМАД) проводилось с помощью аппарата фирмы AND (Япония). При анализе данных суточного монито-рирования АД использовались следующие группы параметров (Кобалава Ж.Д. с соавт., 1999): средние, максимальные и минимальные значения АД, нагрузка давлением, показатели вариабельности АД, суточный индекс систолического АД.

Эхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковых аппаратах Sonos-2500 и Sonos-7500 (фирма Philips, США) с использованием трансторакальных датчиков 3,5/2,7 МГц и S4 и одно-, двумерного, допплеров-ского и цветного допплеровского режимов. Расчет вычисляемых показателей производился с помощью стандартных кардиологических программ эхокардио-графа с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества (De Zwaan С. et ai., 2000).

Методы оценки функции почек. В работе СКФ была рассчитана по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, 1999) с учетом возраста больного и уровня креатинина крови. Для определения содержания креатинина использовали энзиматический колориметрический метод

Содержание в сыворотке крови мочевины определяли на автоанализаторе «Hitachi» кинетическим методом. Для диагностики МАУ проводили исследование соотношения альбумин/креатинин мг/ммоль в утренней моче на аппарате DCA-2000 фирмы «Bayer», а также тест - полоски Урибел (Биосенсор АН, Россия) для полуколичест-

венного определения альбумина в моче. Патологию мочевого осадка выявляли, оценивая результаты общего анализа мочи и анализ мочи по Нечипоренко. Суточную протеинурию определяли сфелометрическим методом на биохимическом анализаторе «Abbot Spectrum» (фирма «Abbot Laboratories» США).

Популяционно-генетический анализ производили с помощью математических моделей прогнозирования, которые позволяли рассчитывать генотипиче-ские уровни факторов риска пробанда по данным фенотипических уровней факторов риска его кровных родственников и его собственным данным (Михайлов Н.В. с соавт., 1996,1999; Батюшин М. М., 2000).

Дополнительные лабораторные исследования включали определение в плазме крови больных методом ИФА при помощи соответствующих тест-систем содержание эндотелина-1 (Biomedica Gruppe, Austria), мозгового натрийуретиче-ского пептида (Biomedica Gruppe, Austria) и гомоцистеина (Axis-Shield, UK), фактора Виллебранда (Diagnostica Stago, France).

Формирование молекулярной карты осуществлялось на основе проте-омных методов анализа белков мочи пациентов (метод MALDI-TOF-TOF-масс-спектрометрии, прибор Ultraflex II, Bruker, США).

Методы статистической обработки результатов клинического исследования. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ "Statistica 7.0" (StatSoft Inc., USA). Использовали модуль описательной статистики: средние арифметические показатели, стандартные отклонения и др. Вычисление достоверности различий внутри групп проводилось с использованием парного Т- критерия Стьюдента. Изменения исследуемых показателей считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность и особенности клинических проявлений поражения почек при хронической сердечной недостаточности

В работе распространенность и клинические особенности почечной дисфункции при ХСН были изучены в скрининг-группе из 600 человек и клинической

группе на 162 пациентах. В скрининг-группе у всех больных наблюдали ХСН и ХБТТ, причём последняя чаще 2-3 стадий. У подавляющего большинства больных имелось снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73м2 (93,2%). Стойкое снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 было отмечено у 41,2% больных ХСН. В 6,8% наблюдений имелись проявления патологии почек в виде олигурии, никтурии или протеинурии. Причем, повышение ФК ХСН не сказывалось на снижении СКФ. С повышением ФК ХСН у больных скрининг-группы возрастала встречаемость макрогематурии, олигурии и никтурии. При нарастании эритроцитурии наблюдалось повышение вероятности прогрессирования ХСН из 2 в 3-4 ФК. При этом нарастание уровня креа-тинина крови потенциировало риск. Эритроцитурия в количестве 2*106/л делает риск прогрессирования практически неизбежным (90-99%), даже при низких значениях креатинина крови (рис. 1).

75 85 95 105 115 125 80 90 100 110 120

ГП 0.9

Креатинин, мкмоль/л § у *

ГП о,б ЕЭ ".5

Рис. 1. Влияние уровня креатинина и выраженности эритроцитурии на вероятность прогрессирования ХСН (ХСН из 2 в 3-4 ФК)

Многомерный статистический анализ позволил уточнить, что проявления почечной дисфункции в виде гиперкреатининемии, снижения СКФ, повышения мочевины и появления эпизодов покраснения мочи достоверно ассоциируются с развитием 4 ФК ХСН. Но только эпизоды покраснения мочи и гиперкреатинине-мия формируют достоверность ассоциации с прогрессированием ХСН.

Среди больных клинической группы ХБП отмечалась в 41,7% случаях, преимущественно 2-й стадии. В общем по группе стойкое снижение СКФ менее 90 мл/мин наблюдалось в 34,7% случаях, МАУ была выявлена в 75% наблюдений. По мере прогрессирования ХСН у пациентов наблюдалось увеличение случаев выявления МАУ (рис.2), повышение мочевой кислоты в крови.

МАУ, мг/сут |^ч95%ди!

Рис. 2. Корреляционная связь МАУ и ФК ХСН у больных клинической группы

Как и в скрининг-группе, в клинической группе корреляционная связь между ФК ХСН и величиной СКФ была недостоверной. Вместе с тем, со стадией ХСН коррелировал уровень креатинина крови, МАУ. При прогрессировании ХСН вероятность развития МАУ у больных клинической группы возрастала. С другой стороны, наличие МАУ при ХСН сопровождалось ухудшением карди-

альной выживаемости. Итак, повреждение паренхимы почек у больных ХСН способствует прогрессированию ХСН, но не связано с изменением почечного кровотока.

Влияние параметров центральной гемодинамики, факторов сердечнососудистого риска на развитие почечной дисфункции при хронической сердечной недостаточности

В скрининг-группе была установлена зависимость появления макрогематурии, МАУ у больных ХСН при повышении интегральных показателей системной гемодинамики - систолического артериального давления (САД) и диастоличе-ского артериального давления (ДАД), а также при снижении фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и сужении диаметра легочной артерии, расширении камеры правого желудочка (ПЖ). Развитие ХБП со стойким снижением СКФ у пациентов с ХСН было связано с повышением генотипических значений Г-САД и Г-ДАД (табл. 1). Прогрессированию ХСН способствовали высокое САД, оли-гурия, макрогематурия, гиперкреатининемия, повышение мочевины крови и ге-патомегалия.

Таблица 1

Стратификация риска развития ХБП 3-5 ст в зависимости от генотипических значений Г-САД и Г-ДАД

Г-САД, мм рт ст

100 110 120 130 140 150 160 170 180

Величина риска(%) 22 25 28 33 39 42 48 50 54

Г-1 АД, мм рт ст

60 65 70 75 80 85 90 95 100

Величина риска(%) 21 24 27 30 32 36 39 41 46

В клинической группе больных ХСН с изменениями СМАД, определяющими развитие сердечно-сосудистых катастроф, коррелировали уровень креатинина крови и МАУ (табл. 2).

Таблица 2

Уравнения линейной регрессии на основе взаимосвязи показателей СМАД и параметров почечной дисфункции у больных ХСН

Искомый Уравнение

параметр

СКФ, мл/мин -29,3 + 0,92 * Среднедневное САД

СКФ, мл/мин -15,1 + 1,2 * Среднедневное ДАД

СКФ, мл/мин 48,9 +1,03 * Утренний подъем ДАД

Креатинин мкм оль/л 118,2 - 2,6 * Ночная вариабельность САД

Креатинин, мкмоль/л 116 - 2,4 * Ночная вариабельность ДАД

Креатинин, мкмоль/л 87,1 + 0,32 * Скорость утреннего подъема САД

МАУ 168,6 - 88,3 * Индекс времени ДАД (эпизоды гипотонии)

По мере прогрессирования ХСН у больных клинической группы нарастал уровень МАУ. Полученные однопараметрические уравнения регрессии позволяли конкретизировать наиболее выраженные корреляционные связи между показателями гемодинамики и параметрами функционального состояния почек при ХСН.

Влияние параметров сосудистого гомеостаза и мозгового натрийуре-тического пептида на риск развития почечной дисфункции при хронической сердечной недостаточности

У больных ХСН сосудистые медиаторы и мозговой натрийуретический пептид (МНУП) имеют различную патогенетическую значимость. У больных ХСН наблюдалось повышение в крови эндотелина, гомоцистеина и МНУП. Ге-модинамические нарушения - повышение САД, ДАД, а также абдоминальное ожирение нарастали по мере повышения концентрации в крови гомоцистеина. Значительное превышение МНУП ассоциировалось с ишемическим коронарным синдромом и перерастяжением камер сердца объемом, факторами сосудистого воспаления. При развитии у пациентов ХСН с ХБП наблюдалось повышение эндотелина крови. Повышенный уровень гомоцистеина, прежде всего, способствовал развитию гиперкреатининемии, накоплению мочевой кислоты (рис. 3).

60 50

5 -5 40

Н "О

I § 30

1 I 20

0

65 75 85 95 105 115 70 80 90 100 110

Креатинин, мкмоль|^ч95%ди ~|

Рис. 3. Зависимость уровня креатинина крови от содержания гомоцистеина

Превышение МНУП выше уровня 400 пг/мл ассоциировалось с развитием гиперкреатининемии, МАУ, снижению СКФ (рис. 4).

0,6 0,8 МНУП, нг/мл

СЫ-Бциаге = 3,45, р = 0,03 у=ехр(0,65+1,77*х)/(1+ехр(0,65+1,77*х)) Рис. 4. Вероятность развития почечной дисфункции (МАУ) при нарастании МНУП

Таким образом, у каждого параметра сосудистого гомеостаза и у МНУП при значительном превышении концентрации было определено специфическое ролевое влияние на развитие гемодинамических изменений и проявлений почечной дисфункции.

Исследование молекулярного профиля мочи при хронической сердечной недостаточности с поражением почек

Анализ интенсивности экспрессии функциональных групп белков, составляющих молекулярные паттерны мочи пациентов с ИБС и ХСН разных стадий, позволил доказать существование множества взаимосвязанных специфических молекулярных маркеров возникновения и прогрессирования поражения почечной ткани в условиях кардиологической патологии, не зарегистрированных в контрольной группе лиц и у пациентов с ХСН без признаков поражения почек: А№-превращающего фермента, В-цепи протромбина, бета-саркогликана, белка вое-

становления пептидогликана 1 бета, глипикана 1, L антигена, член 3 семейства белков LARGE (табл. 3). Межмолекулярные взаимодействия некоторых из данных белков мочи пациентов представлены на рис. 5-8.

Рис. 5. Схема межмолекулярных Рис. 6. Схема межмолекулярных

взаимодействий В-цепи протромбина взаимодействий АЫР-

превращающего фермента

Рис. 7. Схема межмолекулярных взаимодействий бета-саркогликана

Рис. 8. Схема молекулярных взаимодействий глипикана 1

Таблица 3

Динамика профиля белков-маркеров в моче у пациентов с ХСН контрольной и исследуемых групп в условиях наличия

или отсутствия поражения почек

№ Название белка-маркера Контроль (п=30) I группа (п=30) Д% II группа (п=30) Д% III группа (п=30) Д%

1 Толлоидоподобный белок 2 17 24 41,2 27 58,8 29 70,6

2 GPCR белок (SREB3) 27 28 3,7 27 0 29 7,4

3 Бета-катенин 24 26 8,3 26 8,3 29 20,8

4 Цитозольная альфа-маннозидаза 21 25 19 26 23,8 26 23,8

5 Тирозинкиназный рецептор ALK-3 24 25 4,2 28 16,7 28 16,7

6 Ингибитор Fas-зависимого апоптоза 23 26 13 28 21,7 29 26,1

7 Катион-транспортная АТФаза 28 24 -14,3 22 -21,4 18 -35,7

8 Бетаин-гомоцистеин метилтрансфераза 2 30 26 -13,3 20 -33,3 15 -50

9 Семеногелин II 26 25 -3,8 26 0 27 3,8

10 Цитохром С 1, митохонодриальная форма 29 26 -10,3 23 -20,7 21 -27,6

11 Метил CpG связывающий белок 2, изоформа В 25 27 8 28 12 30 20

12 Изоформа 1 белка 6, ассоциированного с микротубулами 22 26 18,1 28 27,3 28 27,3

13 Пептидил-пролил цис-транс изомераза 27 28 3,7 28 3,7 29 7,4

14 Аденилатциклаза, тип 9 28 25 -10,7 23 -17,8 19 -32,1

15 5-аминолевулинатсинтаза 28 25 -10,7 24 -14,3 22 -21,4

16 ЦЦФ - диацилглицерол-инозитол 3-фосфатидил-трансфераза, изоформа 1 29 26 -10,3 25 -13,8 22 -24,1

17 ANP-превращающий фермент - 9 - 14 55,5 17 88,9

18 Протромбин, В-цепь - 7 - 15 114 23 228

19 Бета-саркогликан - 6 - 12 100 18 200

20 Белок восстановления пептидогликана1 бета - 8 - 10 25 14 40

21 Глипикан 1 - 5 - 13 160 19 280

22 L антиген, член 3 семейства белков LARGE - 3 - 8 166 15 400

Примечание: Д% — прирост количества пациентов с наличием высокой экспрессии белка-маркера поражения почек у пациентов с ИБС и ХСН в I, II, III исследуемых группах по сравнению с контрольной группой здоровых лиц и в группах пациентов VII, МП.

Таблица 4

Взаимосвязь экспрессируемых белков-маркеров мочи пациентов с ХСН с генетическими локусами

№ Название белка-маркера Цитогенетические параметры

1 Толлоидоподобный белок 2 q24.1

2 Белок 1 бета восстановления пептидогликана q21.3

3 Глипикан 1 2q35-q37

4 GPCR белок (SREB3) Хр 11.22

5 L антиген, член 3 семейства белков LAGE Xq28

6 Бета-катенин Зр21

7 Цитозольная альфа-маннозидаза 19р13.13

8 Тирозинкиназный рецептор ALK - 3 р23.1

9 Ингибитор Fas-зависимого апоптоза 3q22.3

10 Бета-саркогликан 4ql2

11 Катион-транспортная АТФаза q24.11

12 Бетаин-гомоцистеин метилтрансфераза 2 5ql3.1

13 Семеногелин II ql3.12

14 ANP-превращающий фермент 4pl2

15 Протромбин, В-цепь pl 1.2

16 Цитохром С 1 митохонодриальный 8q24.3

17 Метил CpG связывающий белок 2, изоформа В 18q21

18 Изоформа 1 белка 6, ассоциированного с микроту-булами llql3.5

19 Пептидил-пролил цис-транс изомераза 10q22-q23

20 Аденилатциклаза, тип 9 pl3.3

21 5-аминолевулинатсинтаза p21.1

22 ЦЦФ - диацилглицерол-инозитол 3-фосфатидил-трансфераза, изоформа 1 pll.2

Гены-кандидаты, которые обеспечивают экспрессию обнаруженных нами белков, могут быть рекомендованы в генетический профиль диагностики специфических изменений в почечной ткани при ИБС и ХСН и являться показаниями к проведению немедикаментозной и лекарственной профилактики (табл.4).

ВЫВОДЫ

1. Среди больных ХСН наблюдается высокая распространенность ХБП, составляющая 41,7%, с преобладанием 2-3 стадий. У больных ХСН 2-4 ФК поражение почек проявляется снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 (41,2%) и протеинурией (14,2%), эритроцитурией (8%), лейкоцитурией (7,8%), макрогематурией (4,8%), олигурией (18,2%) и никтурией (77,7%). С повышением ФК ХСН у больных нарастает встречаемость гиперкреатининемии, макрогематурии, эритроцитурии, наблюдается устойчивое сопряжение снижения СКФ и повышения мочевины крови, гиперкреатининемии и эритроцитурии, гиперкреатининемии и протеинурии.

2. У больных ХСН развитие ХПН со стойким снижением СКФ линейно связано с повышением генотипических значений САД и ДАД, что указывает на наследственную основу сопряженного ухудшения функционирования почечной паренхимы и показателей системной гемодинамики. При достижении генотипических значений САД и ДАД 170 и/или 100 мм рт.ст., соответственно, риск развития ХПН составляет 50%.

3. У больных ХСН при повышении интегральных показателей системной гемодинамики, таких как САД и ДАД, а также при снижении ФВ ЛЖ и дилатации полостей сердца возрастает вероятность развития ХБП, проявляющейся макрогематурией и МАУ. Нарастание признаков поражения почек, проявляющееся повышением концентрации альбумина в моче и снижением величины СКФ, происходит и при увеличении амплитудных показателей СМАД -утреннего подъема ДАД и эпизодов гипотонии.

4. У больных ХСН развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции и нарастание других факторов сердечно-сосудистого риска (гомоци-стеин, МНУП) сопряжено с развитием ХБП, проявляющейся гиперкреатини-немией, накоплением мочевой кислоты, МАУ, снижением СКФ.

5. У больных ХСН в отличие от здоровых людей в молекулярном профиле белков мочи выявляются маркеры альтерации почечной ткани: в 35,6% — белок восстановления пептидогликана, в 40% — p-саркогликан, повышается встречаемость толлоидоподобного белка 2 и L-антигена, связанных со структурной трансформацией на уровне нефрона. У больных при ХСН в моче также вьивляются белки, регулирующие тонус сосудов и активность свертывающей и противосвертывающей систем крови, не свойственные спектру белков мочи здоровых людей. Появление в белковом профиле мочи Р-саркогликана, толлоидоподобного белка 2 и L- антигена, ассоциировано с прогрессированием ХСН до конечной стадии.

6. Прогностически значимыми признаками для определения неблагоприятного течения ХСН у больного являются наличие 3-й стадии ХБП, эритро-цитурия более 2* 106/л, макрогематурия, олигоурия, никтурия, МАУ, мочевина крови выше 6 ммоль/л, креатинин крови выше 90 мкмоль/л, мочевая кислота в крови выше 400 мкмоль/л. Наиболее ярко выраженными факторами для прогнозирования течения ХСН у больного на фоне почечной дисфункции являются наличие МАУ, никтурии и 3-й стадии ХБП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения выявляемое™ почечной дисфункции у больных ХСН, при отсутствии клинических проявлений ХБП целесообразно проведение комплексной оценки функционального состояния почек, включающей определение уровня СКФ, наличия МАУ, протеинурии, проведение оценки клеточного состава мочи, суточного профиля диуреза.

2. С целью оптимизации оценки повреждения органов-мишеней и темпов прогрессирования ХСН рекомендовано проведение оценки генотипиче-ского сердечно-сосудистого риска, суточного профиля АД, масс-спектрометрическое исследование белков мочи.

3. У больных ХСН наличие МАУ, никтурии и 3-й стадии ХБП, определение высокого риска неблагоприятного течения ХСН требует повышения интенсивности лечебных мероприятий с целью снижения темпов прогрессирования ХСН и ХБП.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Врублевская Н.С., Воронов В.Б. Изучение нутритивного статуса у больных с ХСН // Научно практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием, «Актуальные проблемы терапии», - Ростов-на-Дону - 2007. С.28.

2. Врублевская Н.С., Бапошин М.М. Тендерные различия в формировании застойной нефропатии у больных ХСН разных функциональных классов // Труды второй конференции нефрологов Юга России, «Актуальные проблемы региональной нефрологии», - Ростов-на-Дону - 2007. С.43.

3. Врублевская Н.С., Батюшин М.М. Влияние нутритивного статуса на формирование вторичного поражения почек у больных с хронической сердечной недостаточностью П Труды второй конференции нефрологов Юга России, «Актуальные проблемы региональной нефрологии», - Ростов-на-Дону - 2007. С.44.

4. Врублевская Н.С., Батюшин М.М. Клинические проявления вторичного поражения почек при хронической сердечной недостаточности // Труды второй конференции нефрологов Юга России, «Актуальные проблемы региональной нефрологии», - Ростов-на-Дону - 2007. С.40.

5. Врублевская Н.С., Батюшин М.М. Функциональные классы ХСН и показатели застойной нефропатии у кардиологичесческих больных - случайная взаимосвязь или закономерность? // Труды второй конференции нефрологов

Юга России, «Актуальные проблемы региональной нефрологии», - Ростов-на-Дону-2007. С.41.

6. Врублевская Н.С., Батюшин М.М., Гуснай М.С., Кузьменко О.Ю. Лабораторные маркёры вторичного поражения почек при хронической сердечной недостаточности // Вторая научно-практическая конференция студентов и молодых учёных с международным участием им. И.В. Завадского: «Терапия вчера, сегодня, завтра ...», - Ростов-на-Дону - 2007. С.17.

7. Врублевская Н.С., Батюшин М.М., Гуснай М.С., Кузьменко О.Ю. Изучение клинико-патогенетических взаимосвязей между функциональными классами ХСН и показателями застойной нефропатии // Вторая научно-практическая конференция студентов и молодых учёных с международным участием им. И.В. Завадского: «Терапия вчера, сегодня, завтра ...», - Ростов-на-Дону - 2007. С.15.

8. Врублевская Н.С., Батюшин М.М., Ким К.В. Влияние генетического риска на формирование застойной нефропатии у больных хронической сердечной недостаточностью // Сборник материалов XV Всероссийского конгресса «Человек и лекарство».- Москва.- 2008. С.147.

9. Врублевская Н.С., Батюшин М.М. Влияние абдоминального ожирения на формирование и течение почечной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью // II Национальный конгресс терапевтов. «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» - Москва - 2008. С. 67.

10. Врублевская Н.С., Батюшин М.М. Влияние приёма и-АПФ на формирование и течение вторичного поражения почек у больных с хронической сердечной недостаточностью // II Национальный конгресс терапевтов. «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» - Москва - 2008. С.73.

11. Врублевская Н.С., Батюшин М.М. Влияние генетического риска на дебют формирования хронической сердечной недостаточности у больных с признаками вторичной нефропатии // 3-я Всероссийская конференция с международным участием «Новые информационные технологии в медицине» - Волгоград-2008. С.56.

12. Врублевская Н.С., Батюшин М.М., Горблянский Ю.Ю. Взаимосвязь белковых паттернов мочи с тяжестью хронической сердечной недостаточности и почечной дисфункцией // Третий съезд нефрологов Юга России, «Актуальные проблемы региональной нефрологии» - Ростов-на-Дону - 2010. С.42.

13. Врублевская Н.С., Батюшин М.М., Горблянский Ю.Ю. Оценка прогрессирования хронической сердечной недостаточности с помощью проте-омного анализа белков мочи // Третий съезд нефрологов Юга России, «Актуальные проблемы региональной нефрологии» - Ростов-на-Дону - 2010. С.62.

14. Врублевская Н.С., Батюшин М.М., Сарвилина И.В. Изменение белкового профиля мочи и прогрессирование хронической сердечной недостаточности и почечной дисфункции. // Журнал «Сердечная недостаточность», т. 11, № 4 (60). 2010. С. 227-232.

15. Врублевская Н.С., Батюшин М.М. Прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности, осложнившейся развитием почечной дисфункции. // Журнал «Клиническая нефрология», № 5/2010, С. 41-44.

СПИСОК сс

АЫР - атриальный натрийуретический пептид вРСЯ - в-белок, связанный с рецептором МАЬ01-Т0Р-Т0Р-МЗ - время-пролетный масс-спектрометр с лазерной десорбцией и ионизацией

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АТФ — аденозинтрифосфорная кислота

АТФаза - аденозинтрифосфатаза Г-ДАД - генотипические значения диастоли-ческого артериального давления Г-САД - генотипические значения систолического артериального давления Да - дальтон

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца ЛЖ - левый желудочек

МАУ - микроальбуминурия

МНУП - мозговой натрийуретический пептид

ПЖ - правый желудочек

САД - систолическое а териальное давление СКФ - скорость клубочковой фильтрации СМАД - суточное мониторирование артериального давления ФВ - фракция выброса ФК — функциональный класс

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат ЦЦФ - цитидивдифосфат

Формат 60х84'/1б. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Зак. 4.

Отпечатано в учебной типографии ГОУ ВПО «РостГМУ Росздрава». 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

Одной из актуальных проблем современной медицины является профилактика, ранняя диагностика и адекватное лечение сердечно-сосудистой патологии. За последние годы сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на достаточно высокий уровень лабораторных и инструментальных методов исследования и лечения, плотно закрепили лидерские позиции в структуре общей заболеваемости и смертности населения. По мнению Ю.Н. Беленкова (2009, 2010), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) станет основной проблемой кардиологии, с которой придётся столкнуться обществу в ближайшие 50 лет. Уже сегодня количество госпитализаций, обусловленных ХСН, превышает число госпитализаций, связанных с инфарктом миокарда и стенокардией вместе взятых (Терещенко С.Н. с соавт., 2009). Помимо широкого распространения сердечную недостаточность характеризует высокий уровень инвалидизации, что влечёт за собой огромные экономические потери (Перепеч Н.Б.с соавт., 2008).

ХСН приводит к развитию функциональных, а затем и органических изменений в органах-мишенях, например, в почках, с формированием застойной нефропатии (Сторожаков Г.И., 2008). Поражение почек может служить не только прогностическим элементом для определения стадии и функционального класса ХСН, но и ее предиктором на основании анализа известных клинико-лабораторных данных, патогномоничных для вторичной нефропатии маркёров (Мухин H.A. с соавт., 2008). Перспективной и актуальной для кардиологии задачей является применение в практике клиницистов новых программ прогнозирования и профилактики ХСН. Такой подход позволит организовать раннюю адекватную терапию заболевания, поскольку клинически очевидные формы ХСН, доступные квалифицированному врачебному контролю, составляют лишь вершину айсберга. Основой айсберга являются бессимптомные формы дисфункции левого желудочка и не-диагностированные случаи ХСН, количество которых как минимум в 5 раз превышает число зарегистрированных случаев заболевания.

Цель работы

Целью работы явилось выявление распространенности и характера клинико-лабораторных проявлений поражения почек у больных ХСН и определение их прогностической.

Задачи исследования

1. Изучить распространённость и особенности клинического проявления поражения почек вследствие ХСН.

2. Оценить вклад наследственной отягощённости в развитие и течение почечной дисфункции у больных ХСН с помощью определения гено-типического сердечно-сосудистого риска.

3. Определить взаимосвязь показателей центральной гемодинамики и риска развития почечной дисфункции при ХСН.

4. Выявить патогенетическую значимость медиаторов сосудистого го-меостаза и мозгового натрийуретического пептида как маркеров тяжести кардиальной патологии в развитии почечной дисфункции при ХСН.

5. Определить возможности масс-спектрального анализа белков мочи у больных ХСН в качестве метода оценки функционального состояния почек и темпов прогрессирования основного заболевания.

6. Выявить прогностические факторы неблагоприятного течения ХСН при развитии почечной дисфункции.

Научная новизна исследования

Впервые у больных ХСН определены особенности взаимоотношений между показателями центральной гемодинамики, генотипическим сердечнососудистом риском, вазоактивными медиаторами и параметрами функционирования почек, включая молекулярный профиль мочи, в результате чего дана характеристика кардиоренальных взаимоотношений при ХСН. В диссертации у больных ХСН путем открытого рандомизированного исследования выявлена высокая распространенность почечной патологии, достигшая 41,7%. При изучении структуры нарушений функций почек выявлено, что прогрессирование ХСН до конечной стадии ассоциировано с изолированным протеканием гиперкреатининемии, макрогематурии, эритроцитурии более 2*10б/л, а также с устойчивым сопряжением нескольких симптомов, -снижением СКФ и повышением мочевины крови, гиперкреатинемией и эритроцитурией, гиперкреатинемией и протеинурией.

В работе дана оценка степени влияния различных гемодинамических и вазоактивных медиаторных факторов на функции почек у больных ХСН. Впервые у больных ХСН проведена оценка диагностической значимости нарушений функций почек в прогрессировании ХСН. Установлено, что выявление в протеомном профиле белков мочи маркера альтерации почечной ткани (3 -саркогликана, толлоидоподобного белка 2 и Ь-антигена, связанных со структурной трансформацией на уровне нефрона, белков глипикана 1,

АИР-превращающего фермента, В-цепи протромбина, регулирующих тонус сосудов и реологию крови, ассоциировано с прогрессированием ХСН.

Практическая значимость работы

В исследовании были верифицированы факторы, способствующие прогрессированию ХСН и представленные МАУ, никтурией, 3-я стадией ХБП, выраженной эритроцитурией. В работе разработан доступный алгоритм определения прогноза течения ХСН при присоединении почечной дисфункции, заключающийся в оценке индивидуального риска по сумме диагностических коэффициентов для клинических (макрогематурия, олигурия, никтурия, снижение СКФ) и лабораторных (МАУ, повышение мочевины, креатинина и мочевой кислоты крови, эритроцитурия) проявлений ХБП. Полученные результаты о высокой распространенности ХБП среди пациентов с ХСН являются основой для аргументированной разработки системы раннего выявления патологии почек при сердечно-сосудистой патологии. Оптимизирована система ранней диагностики почечной дисфункции вследствие ХСН путем определения молекулярного профиля мочи и выявления маркеров альтерации почечной ткани (белок восстановления пептидоглика-на и р-саркогликан), белков, связанных со структурной трансформацией на уровне нефрона (толлоидоподобного белка 2 и Ь-антигена), регулирующих тонус сосудов и реологию крови (глипикана 1, АЫР-превращающего фермента, В-цепи протромбина).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ХСН поражение почек развивается в 41,7% случаев и способствует неблагоприятному течению основного заболевания. У пациентов с повышением ФК ХСН возрастает встречаемость макрогематурии, олигурии, никтурии и гиперкреатининемии, но не происходит снижения СКФ. У больных ХСН риск развития ХПН с выраженным снижением СКФ достигает 50% при превышении генотипических значений САД и ДАД 170 и/или 100 мм рт.ст., соответственно.

2. Прогностически значимыми признаками, определяющими неблагоприятное течение ХСН, являются наличие 3-й стадии ХБП, повышение проницаемости нефрона для форменных элементов и альбуминов крови, нарушение суточного профиля диуреза и дезинтоксикационной функции почек. Наиболее чувствительными факторами для прогнозирования неблагоприятного течения ХСН являются наличие МАУ, никтурии и 3-й стадии ХБП.

3. У больных ХСН повышение в крови эндотелина, гомоцистеина и мозгового натрийуретического пептида, нарушение молекулярного профиля мочи с появлением маркеров альтерации почечной ткани (белок восстановления пептидогликана и (3-саркогликан) повышает эффективность прогнозирования неблагоприятного течения ХСН. У больных ХСН патогенетическая значимость повышения эндотелина крови в развитии ХБП выше, чем изменения содержания в крови гомоцистеина и мозгового натрийуретического пептида.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты работы включены в учебный процесс на кафедрах терапевтического профиля РостГМУ. Методы оценки поражения почечной ткани у пациентов с ХСН внедрены в практику работы центра кардиохирургии и областного сосудистого центра ГУЗ Ростовской областной клинической больницы №1 и отделение кардиоревматологии клиники РостГМУ.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации обсуждены на конференции кафедры внутренних болезней № 1 РостГМУ. Материалы диссертации представлены на II и III съезде нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (г. Ростов-на-Дону, 2007г., 2010г.)., на Второй научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием им. И.В. Завадского (г. Ростов-на-Дону, 2007г.), на IX Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2008г.), на 3-ей Всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине» (г. Волгоград, 2008 г.), на II Национальном конгрессе терапевтов. «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (г. Москва, 2008г.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 218 источников, из них 77 отечественных и 141 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 75 рисунками и 38 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных ХСН наблюдается высокая распространенность ХБП, составляющая 41,7%, с преобладанием 2-3 стадий. У больных ХСН 2-4 ФК поражение почек проявляется снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 (41,2%) и протеинурией (14,2%), эритроцитурией (8%), лейкоцитурией (7,8%), макрогематурией (4,8%), олигурией (18,2%) и никтурией (77,7%). С повышением ФК ХСН у больных нарастает встречаемость гиперкреатинине-мии, макрогематурии, эритроцитурии, наблюдается устойчивое сопряжение снижения СКФ и повышения мочевины крови, гиперкреатининемии и эритроцитурии, гиперкреатининемии и протеинурии.

2. У больных ХСН развитие ХПН со стойким снижением СКФ линейно связано с повышением генотипических значений САД и ДАД, что указывает на наследственную основу сопряженного ухудшения функционирования почечной паренхимы и показателей системной гемодинамики. При достижении генотипических значений САД и ДАД 170 и/или 100 мм рт.ст., соответственно, риск развития ХПН составляет 50%.

3. У больных ХСН при повышении интегральных показателей системной гемодинамики, таких как САД и ДАД, а также при снижении ФВ ЛЖ и дилатации полостей сердца возрастает вероятность развития ХБП, проявляющейся макрогематурией и МАУ. Нарастание признаков поражения почек, проявляющееся повышением концентрации альбумина в моче и снижением величины СКФ, происходит и при увеличении амплитудных показателей СМАД - утреннего подъема ДАД и эпизодов гипотонии.

4. У больных ХСН развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции и нарастание других факторов сердечно-сосудистого риска (гомоцистеин, МНУП) сопряжено с развитием ХБП, проявляющейся гипер-креатининемией, накоплением мочевой кислоты, МАУ, снижением СКФ.

5. У больных ХСН в отличие от здоровых людей в молекулярном профиле белков мочи выявляются маркеры альтерации почечной ткани: в 35,6% - белок восстановления пептидогликана, в 40% - ß -саркогликан, повышается встречаемость толлоидоподобного белка 2 и L-антигена, связанных со структурной трансформацией на уровне нефрона. У больных при ХСН в моче также выявляются белки, регулирующие тонус сосудов и активность свертывающей и противосвертывающей систем крови, не свойственные спектру белков мочи здоровых людей. Появление в белковом профиле мочи ß-саркогликана, толлоидоподобного белка 2 и L- антигена, ассоциировано с прогрессированием ХСН до конечной стадии.

6. Прогностически значимыми признаками для определения неблагоприятного течения ХСН у больного являются наличие 3-й стадии ХБП, эритроцитурия более 2*106/л, макро гематурия, олигоурия, никтурия, МАУ, мочевина крови выше 6 ммоль/л, креатинин крови выше 90 мкмоль/л, мочевая кислота в крови выше 400 мкмоль/л. Наиболее ярко выраженными факторами для прогнозирования течения ХСН у больного на фоне почечной дисфункции являются наличие МАУ, никтурии и 3-й стадии ХБП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения выявляемое™ почечной дисфункции у больных ХСН, при отсутствии клинических проявлений ХБП целесообразно проведение комплексной оценки функционального состояния почек, включающей определение уровня СКФ, наличия МАУ, протеинурии, проведение оценки клеточного состава мочи, суточного профиля диуреза.

2. С целью оптимизации оценки повреждения органов-мишеней и темпов прогрессирования ХСН рекомендовано проведение оценки генотипи-ческого сердечно-сосудистого риска, суточного профиля АД, масс-спектрометрическое исследование белков мочи.

3. У больных ХСН наличие МАУ, никтурии и 3-й стадии ХБП, определение высокого риска неблагоприятного течения ХСН требует повышения интенсивности лечебных мероприятий с целью снижения темпов прогрессирования ХСН и ХБП.