Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ НЕОНАТАЛЬНОГО И МЛАДЕНЧЕСКОГО ПЕРИОДОВ ЖИЗНИ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА

□□34Э2186

На правах рукописи

ДЕВЯТОВА Екатерина Александровна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ НЕОНАТАЛЬНОГО И МЛАДЕНЧЕСКОГО ПЕРИОДОВ ЖИЗНИ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2010

1 1 ФЕВ 2010

003492186

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Научные руководители: профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

ГОУ ВПО РУДН, д.м.н. Агамурад Акмамедовнч Оразмурадов

Главный эксперт ГУ МО «Консультативно-аналитический центр в сфере медицинской и фармацевтической деятельности», д.м.н.,

профессор Нина Ивановна Захарова

Официальные оппоненты:

профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный

медицинский университет», д.м.н. Раиса Ивановна Шалина

профессор кафедры семейной медицины с курсом экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии ФППОВ ММА

им. И.М. Сеченова, д.м.н. Клара Георгиевна Серебренникова

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет».

Защита диссертации состоится « _ ог. гъ/Ог. в часов на заседании диссертационного совета Д.212.203.01 в ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д. 6.

С диссертационной работой можно ознакомиться в Научной библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан «¿¿С» 20 ^Ут.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Ирина Михайловна Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Одной из основных причин осложненного течения беременности, перинатальной заболеваемости и нарушений психомоторного развития детей является плацентарная недостаточность (ПН) и формирование задержки роста плода (ЗРП) (Афанасьева Н.В., 2004; Сиделышкова В.М., 2002; Сидорова И.С. и др., 2004).

По данным А.П. Милованова, В.Е. Радзинского и др. (2004), хроническая ПН остаётся ключевой проблемой акушерства, неонатологии, патологии анте- и перинатального периодов.

При наличии экстрагенитальных заболеваний у беременных нередко наблюдается ЗРП, обусловленная нарушением функций плаценты (Оразмурадов АЛ., 2003). Среди факторов риска, определяющих уровень перинатальной смертности и ее структуру, экстрагенитальная патология составляет 67,9% (Ахильгова М.М., 2003; Витько Н.Ю., 2001; Керимова З.М., 2002). А.Н. Рымашевский (2006) установил, что существенное увеличение количества беременных с ЗРП отмечается при сочетании хронического пиелонефрита с хронической анемией. При тяжелых формах анемии около 50% плодов рождаются с признаками задержки внутриутробного роста, а 10% их погибают внутриутробно (Данилова О.В., 2003; Мрачковская Н.В., 2004).

Интегральный подход к ведению беременных с ЗРП заключается не только в оценке состояния плода, выборе оптимального времени и способа родоразрешения (Наумчик Б.И., 2001), но и в современном использовании перинатальных технологий и научных достижений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшить исходы беременности и родов при

ЗРП.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Выявить скрининговые факторы риска ЗРП.

2. Установить возможность определения иммунореактивности в прогнозировании ЗРП.

3. Определить значение цитокинов в прогнозировании перинатальных исходов.

4. Установить связь между содержанием цитокинов и степенью антенатальной гипоксии при ЗРП.

5. Определить ценность данных о газовом и электролитном составе крови пуповины при прогнозировании течения раннего неонатального периода у маловесных новорожденных.

6. Оценить перинатальные и отдаленные исходы родов при ЗРП в зависимости от терапии ПН в III триместре беременности.

7. Оптимизировать течение неонатального периода у новорожденных с гипотрофией в зависимости от объема применения перинатальных технологий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Снижение показателей детской заболеваемости в перинатальном и отдаленном периоде может быть достигнуто путем оптимизации методов оценки состояния плода, родоразрешения беременных с ЗРП, эффективного применения современных перинатальных технологий при выхаживании гипотрофичных младенцев в неонатальном периоде.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработаны и внедрены в практику рекомендации по оценке состояния плода и фетоплацентарной системы, влияющие на тактику ведения, способ родоразрешения беременных с ЗРП и состояние здоровья маловесных детей в течение первых трех лет жизни.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Скрининговыми факторами риска ЗРП следует считать: возраст старше 30 лет; тяжелый физический труд; табакокурение; низкий индекс соматического и репродуктивного здоровья; осложненное течение предыдущей и настоящей беременности, а факторами прогнозирования перинатальных исходов при ЗРП - тяжесть длительно предсуществующей гипоксии; наличие комплексной интенсивной терапии декомпенсированной фазы ПН; объем применения перинатальных технологий.

2. ЗРП реализуется в условиях патологической иммунореактивносги

материнского организма, вероятно при извращенном соотношении уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокшов, определяемых, в том числе, и околоплодных водах.

3. Дисбиоз гениталий с формированием бактериального вагиноза, вагинита, эндометрита является одним из патогенетических звеньев формирования ЗРП.

4. При декомпенсированной ПН прогрессирует хронический оксидативный стресс, что сопровождается ухудшением показателей газового и электролитного состава крови пуповины с усугубляющимися неблагоприятными антенатальными условиями существования плодов с ЗРП.

5. Ранняя реабилитация, использование современных перинатальных технологий позволяют улучшить исходы беременности и родов у беременных с ЗРП.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе -4 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ, Результаты исследований внедрены в практическую работу акушерского стационара и ОПБ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав по результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц и 22 рисунка. Указатель литературы включает 130 работ, из них - 85 на русском и 45 - на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Контингент, программа, материалы и методы исследования.

Обследовано 146 беременных в сроки 25 - 40 недель гестации, из них 78 (53,0%) пациенток с физиологическим течением беременности, завершившейся рождением нормовесного плода, составившие контрольную группу, и 68

(47,0%) беременных с ЗРП, составившие основную группу. Разработана программа исследования.

Ультразвуковое исследование включало фето- и плацентометрию. Оценку фетометрических показателей проводили с учетом нормативных таблиц и половой принадлежности плодов (Гагаев Ч.Г., 1998; Shepard M.J. et al., 1982). При определении степени зрелости плаценты использовали классификацию F. Hadlock et al. (1984).

При допплерометрическом исследовании вычисляли индекс резистентности (ИР) в маточных артериях (МА) и артерии пуповины (АП), используя таблицы нормативных значений М.В. Медведева (1992).

Кардиотокографическое исследование плода (КТГ) проводили при помощи фетальных мониторов. Оценку результатов КТГ интерпретировали с использованием шкалы W.M. Fischer (1976).

С целью изучения сывороточной иммунореактивности нами был применен метод «ЭЛИ-П-Тест-1» (ELISA-detected Probably of pathology), основанный на стандартном иммуноферментном анализе. Оценку проводили фотометрически при длине волны 492 нм, после чего рассчитывали относительную иммунореактивность определяемых антител в пробах, выраженную в процентах от иммунореактивности контрольной сыворотки. В работе использовались оценочные критерии Н.К. Вабищевич (2000):

1) нормореактивность - интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из изучаемых белков-антигенов, составлявшей 5 - 40% от интенсивности реакции сыворотки-эталона;

2) гиперреактивность - интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из белков, составлявшей 41% и более от интенсивности реакции сыворотки-эталона;

3) гипореактивность - интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из изучаемых белков ниже значений нормы реакции.

Для определения уровня цитокинов в периферической крови беременных и в околоплодных водах периферическую кровь беременных получали путем пункции поверхностной локтевой вены, а околоплодные воды

- путем амниотомии до начала родовой деятельности (программированные роды), в родах или перед кесаревым сечением (КС) при отсутствии безводного промежутка. Использовали наборы, основными реагентами которых являются моноклональные антитела к различным цитокинам (ФИО - а, ИЛ - 6, ИЛ - 8, ИЛ - 1РА, ИЛ - 2, ИЛ - 10, ИЛ - ip), сорбированные на поверхности лунок разборных полистирольных планшетов.

Материал для бактериоскопического исследования получали из уретры, цервикального канала, заднего свода влагалища, наносили на предметные стекла, и после высушивания окрашивали по Граму. Бактериоскопию осуществляли при помощи светового микроскопа с использованием иммерсионной системы.

Проводили бактериологическое исследование: определяли качественный и количественный состав микрофлоры с последующим определением чувствительности микроорганизмов к антибиотикам различных групп.

Для определения газового и электролитного состава крови пуповины кровь из вены пуповины брали ранее момента ее пересечения, в 15 см от пупочного кольца новорожденного, до того момента как произойдет первый вдох и производили радиометрический анализ.

Морфометрическое и морфологическое исследование плацент проводилось по стандартизированной схеме, предложенной А.П. Миловановым (1999), включающей макроскопический анализ, вырезку материала и гистологическое изучение.

Для математической обработки полученных результатов использовали STAT1ST1CA for Windows, Release 6.0 компании StatSoft Inc., США (2007).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Выделены скршшнговые факторы риска формирования ЗРП: возраст старше 35 лет (10,3%); тяжелый физический труд - занятость на производстве (20,6%); табакокурение (30,9%); низкий индекс соматического здоровья; высокая частота заболеваний мочевыделителыюй (10,3%) и сердечнососудистой системы (30,9%), в частности хронической артериальной гипертензии (11,8%); ожирение (5,9%); раннее начало половой жизни (35,3%);

хронические воспалительные заболевания матки и придатков (36,8%); кисты яичников (20,6%); бесплодие (30,9%) и самопроизвольные выкидыши в анамнезе (16%); наличие плацентарной недостаточности (15,6%) и гестоза (16,2%) во время предыдущей беременности; преждевременные роды (10,3%) в анамнезе.

Изучение особенностей течения настоящей беременности показало, что пациенток основной группы отличало осложненное течение беременности -ранний токсикоз (26,5%), угроза прерывания в I и II триместрах (53,0%), анемия (30,9%), гестоз (20,6%), патология околоплодных вод - преимущественно маловодие (47,1%), гепатоз (10,3%), гестационный пиелонефрит (10,3%).

Оценивая течение родов, установлено, что при ЗРП дородовое излитие вод имело место в каждом пятом случае. Патологический прелиминарный период и аномалии родовой деятельности зарегистрированы в каждом десятом наблюдении.

Анализ методов обезболивания при родоразрешении показал, что различные виды анестезии применялись у всех без исключения рожениц с ЗРП: достоверно чаще (р<0,05) применяли эпидуральную анестезию (56,0%). При операции КС в 83,7% случаев прибегали к спинальной и эпидуральной анестезии.

Анализ методов родоразрешения показал (табл. 1), что две пациентки из трех (63,2%) были родоразрешены путем операции КС. У каждой третьей беременной показанием к операции в плановом порядке послужило сочетание ЗРП и тазового предлежания плода. Декомпенсация ПН послужила показанием для оперативного родоразрешения в срочном и экстренном порядке каждой второй - третьей беременной с ЗРП (р<0,05). Зачастую, сумма показаний к оперативному родоразрешению отражала высокий перинатальный риск. Доля прироста при этом составила 5,7+4,3. Ультразвуковая фето- и плацентометрия у беременных с ЗРП показала, что у пациенток с ЗРП заметное отставание роста плода наблюдалось после 26 недель беременности. При доношенной беременности преобладала I степень ЗРП (в половине случаев), а II и III степень

ЗРП встречалась с примерно одинаковой частотой (у каждой четвертой - пятой

пациентки с ЗРП).

Таблица 1.

Родоразрешение обследованных беременных.

Группы п Самопроизвольные роды КС

абс. % абс. %

Контроль 78 56 71,8 22 28,2

ЗРП 68 25 36,8 43 63,2*

Примечание: * - достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе (р<0,05).

У беременных с ЗРП отмечалось статистически значимое уменьшение толщины плаценты, и более чем в каждом втором случае отмечалась III степень зрелости плаценты.

Иммунологическое исследование было выполнено 82 (56,2%) пациенткам в сроки от 24 до 28 недель беременности (табл. 2).

Таблица 2.

Распределение беременных в зависимости от типа иммунореактивности.

Реактивность иммунной системы

Группы п нормо- гипо- гипер-

абс. % абс. % абс. %

Контроль 52 43 82,7 8 15,4 1 1,9

ЗРП 30 2 6,7 12 40,0* 16 53,3*

Примечание: * - достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе (р<0,05).

У беременных контрольной группы преобладала нормореактивность (82,7%). Среди беременных, у которых впоследствии сформировалась ЗРП, достоверно (р<0,05) преобладала гиперреактивность - более чем у каждой второй; доля гипореактивности составила 40,0% (р<0,05). Установлено, что гиперреактивное состояние иммунной системы у беременных с ЗРП (40,0%) обусловлено осложнением беременности угрозой прерывания во II триместре. Данное состояние отражается в формировании ПН, начиная со II триместра, в то время как гипореактивное состояние иммунной системы (53,5%) является

следствием наличия хронического продуктивного эндометрита.

При определении состава отделяемого влагалища и цервикального канала (табл. 3) установлено, что наличие бактериального вагиноза у беременной является фактором риска формирования ЗРП - Staphylococcus epidermidis и Gardnerella vaginalis 104 выявлены у 23,7% пациенток. При наличии вагинита у 52,6% беременных с ЗРП выявлены Staphylococcus aureus, Escherichia coli 106 и Candida 105. При нормоценозе (41,7%) преобладали Staphilococcus saprophyticus 102и Staphylococcus epidermidis 104. У беременных с ЗРП в околоплодных водах достоверно чаще (р<0,05) преобладали Staphylococcus saprophyticus и Escherichia coli. При бактериологическом исследовании у 18 (23,5%) беременных контрольной группы в равных долях (по 22,2%) присутствовали Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphilococcus saprophyticus и Escherichia coli. Candida выявлена у 11,2% беременных.

Таблица 3.

Результаты микроскопии отделяемого влагалища у обследованных.

Группы п Нормоценоз Бактериальный вагиноз Вагинит

абс. % абс. % абс. %

Контроль 78 32 41,0 14 18,0 32 41,0

ЗРП 68 32 47,1* 20 29,4* 16 23,5

Примечание: * - достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе (р<0,05).

У каждой десятой беременной основной группы прослеживалась иная картина: в 41,1% случаев посев околоплодных вод на среду дал положительной результат. В полтора раза чаще (35,7%) у беременных с ЗРП выявлен Staphylococcus aureus.

При исследовании уровня цитокинов (табл. 4) установлено, что концентрация цитокинов в периферической крови беременных коррелирует (г=+0,84) с их концентрацией в околоплодных водах. Так, в периферической крови беременных концентрация цитокинов в среднем в два раза меньше, чем в околоплодных водах. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у

беременных с ЗРП более чем в два раза увеличивается содержание противовоспалительного цитокина ИЛ - 1РА; отмечается достоверно значимое снижение (р<0,05) уровней провоспалитсльных цитокинов: ИЛ - 6 снижается в 1,3 раза; ИЛ - 8 - в 1,4 раза; ФИО - а - в 1,6 раза соответственно.

Таблица 4.

Содержание цитокинов в околоплодных водах и периферической

крови обследованных (пкг/мл), М.

Группы п материал ИЛ-ф ЙЛ-1РА ИЛ-2 ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10 ФНО-а

Контроль 78 воды 38,8 2072 13 147-5 428,6 58 44,2

кровь 18<> 1067 0,6 77,4 216,6 27 20,8

ЗРП 38 воды 4Ц 4401* 0,6* 115,4* 311,4* 63 273*

кровь 22Д 2223* 0,3* 59,4* 152,5* 34 14,1*

Примечание: * - достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе (р<0,05).

При наличии микрофлоры в околоплодных водах у пациенток с ЗРП отмечается снижение концентрации цитокинов: ИЛ - 1р в 1,5 раза; ИЛ - 2 - в 5, 2 раза; ИЛ - 6 - в 1, 8 раза; ИЛ -10 - в 1, 7 раза; ФНО - а - более чем в 20 раз; возрастание концентрации ИЛ - 1РА в 2,1 раза, а ИЛ - 8 - в 1,8 раза.

Таким образом, выраженное снижение концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ - 1Р, ИЛ - 6 и ФНО - а говорит об истощении резервов иммунного ответа, что объяснимо наличием длительного предсуществующего беременности «немого» эндометрита у этой категории беременных, что ведет к раннему формированию ПН, и подтверждается гипореакгивным состоянием иммунной системы. Повышение концентрации провоспалителыюго цитокина ИЛ - 1РА в амниотической жидкости у беременных с ЗРП, очевидно, связано с наличием рецидивирующей угрозы преждевременных родов, и подтверждается гиперреактивным состоянием иммунной системы. Именно у них наблюдалось раннее формирование ПН, начиная со II триместра.

При снижении показателя рН пуповинной крови у беременных с ЗРП, выявлено изменение содержания цитокинов в амниотической жидкости: снижение концентрации ИЛ - РА - в 1,3 раза; ИЛ - 2 - в 4,4 раза; ИЛ - 10-в 1,7 раза; ФНО - а- более чем в 20 раз; возрастание концентрации ИЛ - 6 - в 1,7 раза и ИЛ - 8 - в 1,4раза.

Морфологическое исследование показало, что особенностями плацент при ЗРП является наличие: неполных гестационных изменений в эндометриальных сегментах маточно-плацентарных артерий и патологическая незрелость ворсин вследствие этого; преждевременной инволюции плацентарной ткани в условиях местной гипоксии; достаточно выраженной пролиферативной активности синцитиотрофобласта, сопровождающейся некоторой гипертрофией этих плацент; гипоплазии плацент, отмечающейся при ЗРП II и III степени.

56 пациенткам проведена терапия ПН, включавшая диету с повышенным содержанием белка и полиненасыщенных жирных кислот; коррекцию микробиоценоза половых путей; маточный токолиз (магнезиальный, с применением ß - адреномиметиков) и профилактику респираторного дистресс-синдрома плода при угрожающих преждевременных родах; препараты, улучшающие маточно-плацентарный кровоток и метаболизм (актовегин, трентал, миддронат) для стабилиации состояния плода при декомпенсации ПН; дотацию предшественников и препаратов, направленных на улучшение биоэнергетики клетки - низкоконцентрированная глюкоза, актовегин; стабилизацию липидно-белкового бислоя клетки путем применения полиненасыщенных жирных кислот (эссенциале, витамин Е - сумма токоферолов).

Эффективность лечения оценивали по следующим показателям: состояние новорожденного при рождении, в период новорожденное™, физическое развитие новорожденного, состояние здоровья детей в течение первых трех лет жизни.

Все новорожденные были разделены на две группы. В первую группу вошли новорожденные от матерей, получавших комплексную терапию ЗРП, а вторую группу составили пациентки, не получавшие комплексную терапию ПН, а поступившие непосредственно для родоразрешения при доношенной беременности. Для оценки эффективности терапии ПН в III триместре беременности проводили динамическую ультразвуковую фетометрию и допплерометрическое исследование, динамическую КТГ плода. Фетометрия плода у беременных с ЗРП показала, что ликвидация отставания в развитии

плода в ходе проводимой терапии не была достигнута. В основной группе у каждой пятой - шестой беременной выявлено ухудшение состояния плода, что явилось показанием к КС в каждом четвертом случае. Статистически значимых различий (р<0,05) ИР в АП и МА до лечения и после него выявлено не было.

Средние показатели массы тела и роста новорожденных от матерей основной группы были достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с контролем.

При исследовании газов и кислотно - основного состояния крови в пуповине на момент родоразрешения (табл.5) установлено, что в контрольной

Таблица 5.

Показатели газов крови и кислотно - основного состояния в пуповине у новорожденных, М+ш.

Группы п рН рС02 р02 НСОЗ ас* НСОЗ ВЕ («0 ВЕ (В)

Котрсш 78 7,3±0,1 28Д±8,7 32.Ш1Д 14±4,6 15,1±ЗД -12,1±0,5 -10,7±4,5

ЗРП 68 7,4±0Д* 32,1±12£* 33,9±17,8* 13,5±7,1* 14,3 ±5,4* 12ДьО,6* -Ш5.6*

Примечание: * - достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе (р<0,05).

группе средние значения рН, рС02, рОг пуповинной крови достоверно ниже (р<0,05), чем в основной группе.

При анализе содержания электролитов в крови пуповины выявлена прямая коррелятивная связь (г=+0,87) между снижением значения рН пуповинной крови и гипокалиемией, которая является маркером неблагополучного течения анте- и интранатального периода при ЗРП. Таким образом, можно говорить о недооценке степени тяжести гипоксии при рождении и об осложненном течении периода адаптации у детей, перенесших внутриутробную гипоксию.

При исследовании течения раннего неонатального периода установлено, что инфузионную терапию получал каждый второй новорожденный с ЗРП. Причем, при проведении терапии ПН, в инфузионной поддержке нуждался каждый второй — третий новорожденный, в то время как при отсутствии лечения ПН нуждаемость в инфузионной терапии составила более 90%. Маловесные дети, матери которых находились на стационарном лечении, пребывали в отделении патологии новорожденных в среднем на 4,3±1,6 койко-

дня меньше, средний койко-дснь при этом у них составил 13±1,7 против 16±1,5. В то же время, у маловесных детей от нелеченых матерей удельный вес церебральных нарушений в неонатальном периоде на треть выше.

К концу первого месяца жизни синдром мышечной дистонии (СМД) выявлен у двух из трех новорожденных; синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (СПНРВ) - у каждого пятого; синдром вегетативно-висцеральной дисфункции (СВВД) - у каждого десятого ребенка. Частота всех патологических состояний в неонатальном периоде достоверно выше у младенцев, матерям которых не проводили терапию ПН.

К концу первого года маловесные новорожденные имели достоверно (р<0,05) более низкую массу тела по сравнению со сверстниками из контрольной группы. Перинатальная энцефалопатия (ПЭГ1) выявлена более чем у каждого третьего ребенка (рис. 1); задержка темпов психомоторного развития (ЗТПМР) - у каждого четвертого; СМД - у двух из трех детей; СПНРВ, рахит и анемия - у каждого пятого; гипертензионно-гидроцефальный синдром - в одном из десяти случаев. К концу третьего года жизни у детей от нелеченых матерей персистировали: ЗТПМР - у каждого четвертого; СПНРВ и ПЭП - у каждого пятого; СВВД, СМД, ЗТПМР - у каждого десятого; рахит и анемия - у каждого двадцатого ребенка; частота заболеваемости простудными и воспалительными заболеваниями была в полтора раза выше. Нами разработан диагностический алгоритм (рис. 2) оценки состояния плода и новорожденного с ЗРП при подготовке к родоразрешению и при рождении для прогнозирования течения неонаталыюго периода.

Рис. 1. Структура заболеваемости маловесных детей до 3-х лет жизни.

Высокий риск формирования ЗРП

Определение

иммуно реактивности

I: I

Гилер- Гипо-

Г Щ/'\

Снижение уровня

Определение уровня цитокинов

Снижение Повышение уровня уровня

Определение состояния биоценоза

Бактериальный вагиноз,

Я1 г? р о

Ю О 2

■35

1 ё- £

- 3 I

Н1 ® ^

Ф X I

ш !.;: м 3

11

ж/

Оценка состояния плода Пересчет факторов риска Интенсивная терапия ПН

Ш

1г

Газы и К0< зин ы

Оценка состояния новорожденного

Г Инфуэионная терапия Перинатальные технологий |§| 1ериод адаптации новорожденного

:

Снижение ПЗ и улучшение прогноза при ЗРП

■'"-ЯШ ■! -ГШ'ЯР- '¿ВШ : » 11Г ЛШ

Рис. 2. Алгоритм оценки состояния плода и новорожденного с ЗРП.

ВЫВОДЫ.

1. Скрининговыми факторами риска ЗРП являются: возраст старше 30 лет; тяжелый физический труд; табакокурение; низкий индекс соматического здоровья; высокая частота заболеваний мочевыделительной (хронический и гестационный пиелонефрит) и сердечно-сосудистой системы (хроническая артериальная гипертензия); нарушение жирового обмена; раннее начало половой жизни; хронические воспалительные заболевания матки и придатков; кисты яичников; бесплодие и самопроизвольные выкидыши в анамнезе; плацентарная недостаточность и гестоз во время предыдущей беременности; преждевременные роды в анамнезе; осложненное течение настоящей беременности: токсикоз, угроза прерывания в I и II триместрах, анемия, гестоз, маловодие, гепатоз.

2. Гипореактивность иммунной системы, определяемая по продукции эмбриотропных аутоантител, является следствием хронического эндометрита аутоиммунного или продуктивного генеза, а гиперреактивное ее состояние - предиктор угрозы прерывания беременности во II триместре. Данные состояния отражаются в раннем формировании ПН, что в свою очередь обусловливает повышенный риск развития ЗРП при патологической иммунореактивности.

3. Одним из ведущих звеньев в патогенезе ЗРП является нарушение иммунореактивности материнского организма, выявляемое по уровню эмбриотропных аутоантител и увеличению продукции противовоспалительного цитокина ИЛ - 1РА, при значимом снижении провоспалигельных цитокинов: ИЛ - 6 - в 1,3 раза; ИЛ - 8 - в 1,4 раза; ФНО - а - в 1,6 раза. Содержание цитокинов в амниотической жидкости у пациенток с ЗРП коррелирует с наличием микрофлоры в околоплодных водах: чем больше микрофлоры, тем больше снижается содержание провоспалительных цитокинов, вплоть до двадцатикратного уменьшения ФНО - а наряду с возрастанием противовоспалительного цитокина ИЛ - 1РА - в 2,1 раза. Совокупность указанных звеньев - основа

длительного предсуществующего беременности продуктивного эндометрита, ведущего к раннему формированию ПН и ЗРП.

4. Снижение рН пуповинной крови < 7,2 у новорожденных с ЗРП (критерий гипоксии) высоко коррелирует со снижением концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, в особенности ФНО - а, что позволяет в антенатальном периоде объективно судить о тяжести гипоксии до получения результатов исследования газового состава крови маловесного новорожденного.

5. Тяжесть перенесенной гипоксии коррелирует с более низким напряжением кислорода (р02) и наличием относительной гипокалиемии в крови пуповины, которые являются маркерами неблагополучного течения анте- и интранатального периода при ЗРП и позволяют повысить диагностическую точность оценки состояния маловесного новорожденного.

6. Программированное родоразрешение с учетом степени перинатального риска в условиях интенсивной комплексной терапии декомпенсированной фазы ПН в III триместре беременности позволяет на треть снизить удельный вес церебральных нарушений и в целом перинатальную заболеваемость на 30% (с 1000%о до 700%о), достоверно улучшить течение периода новорожденное™, младшего и раннего детского возраста у маловесных младенцев: снизить заболеваемость на первом году с 84% до 61%, и к трем годам с 68% до 23%.

7. Использование современных перинатальных технологий (приоритетное грудное вскармливание, совместное пребывание, применение инфузионной терапии, ранний перевод новорожденных на II этап) позволяет улучшить состояние здоровья маловесных младенцев и на 20% снизить неонатальную заболеваемость (со 100% до 80%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациенткам групп риска по формированию ЗРП необходимо проводить предгравидарную подготовку, включающую в себя определение иммунореактивности методом ЭЛИ-П-Тест-1, выявление нарушений биоценоза половых путей, с последующей коррекцией выявленных нарушений.

2. Необходимо наряду с рутинными методами оценки состояния плода (динамическая кардиотокография, допплерометрия) исследовать содержание цитокинов в крови матери при подготовке к родоразрешению для комплексной оценки состояния плода в антенатальном периоде, что позволяет прогнозировать степень тяжести состояния маловесного новорожденного в раннем неонатальном периоде.

3. Следует рационально увеличить частоту абдоминального родоразрешения при ЗРП у беременных с высоким перинатальным риском, в частности при приросте числа факторов риска интранатально.

4. Непосредственно при родоразрешении необходимо анализировать содержание цитокинов в периферической крови матери в сопоставлении с газовым и электролитным составом пуповинной крови для более точного определения степени тяжести перенесенной антенатальной гипоксии, что позволит оптимизировать тактику ведения маловесных новорожденных в периоде адаптации.

5. Соблюдение принципов современных перинатальных технологий, в частности приоритетное грудное вскармливание маловесных младенцев и совместное пребывание, позволяет добиться более благоприятного течения периода новорожденное™ и раннего детства у младенцев с дефицитом веса при рождении.

6. Всех беременных с ЗРП следует госпитализировать в ОПБ для комплексной интенсивной терапии декомпенсированной фазы ПН перед программированным родоразрешением. Эти мероприятия позволяют улучшить показатели здоровья маловесных новорожденных на протяжение первых трех лет жизни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Лавриненкова И.З., Пиддубный М.И., Девятова Е.А. Оценка достоверности тестов функциональной диагностики // Актуальные проблемы амбулаторной помощи в акушерстве и гинекологии. Материалы научно-практической конференции. - М., 2004. - С. 16-20.

2. Мисник В.В., Радзинский В.Е., Девятова Е.А. Привычное невынашивание. Генетические и иммунологические причины // Актуальные проблемы амбулаторной помощи в акушерстве и гинекологии. Материалы научно-практической конференции. - М., 2004. - С.70-71.

3. Оразмурацов A.A., Сапарова Л.М., Девятова ЕЛ., Кузьмина Н.В., Гордеев А.Н., Комарова Е.Е. Восстановление микробиоценоза влагалища беременных после антибактериальной терапии // Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона. Тезисы докладов научно-практической конференции и сборов военных гинекологов Московского региона. - М., 2006. - С.40-42.

4. Оразмурадов A.A., Девятова Е.А., Кузьмина Н.В., Гордеев А.Н., Стрижова Т.В., Златовратская Т.В., Старцева Н.М. Ведение беременности и родов при синдроме задержки развития плода. Перинатальные и отдаленные исходы // Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона. Тезисы докладов научно-практической конференции и сборов военных гинекологов Московского региона. - М., 2006. - С.40-42.

5. Петров А.М., Девятова Е.А., Кузьмина Н.В., Гордеев А.Н., Златовратская Т.В., Комарова Е.Е. Комплексная терапия пролонгирования беременности ранних сроков // Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона. Тезисы докладов научно-практической конференции и сборов военных гинекологов Московского региона. - М., 2006. - С.76-78.

6. Оразмурадов A.A., Кузьмина Н.В., Девятова Е.А., Гордеев А.Н., Стрижова Т.В., Златовратская Т.В., Федоренко А.Е. Ведение родов под эпидуральной анестезией, осложнения и их коррекция // Оптимизация акушерско-

гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона. Тезисы докладов научно-практической конференции и сборов военных гинекологов Московского региона. - М., 2006. - С.35-37.

7. Радзинский В.Е., Оразмурадов A.A., Златовратская Т.В., Старцева Н.М., Девятова Е.А. Перинатальные и отдаленные исходы у детей с задержкой развития плода // ВЕСТНИК РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. - М., 2006. - №4 (36). - С.163-168.

8. Startseva N.M., Galina T.V., Zlatovratskaya T.V., Orazmuradov A.A., Devyatova E.A., Startseva T.A., Dotsenko M.P. The reserves for reduction of perinatal morbidity and mortality in premature labor and intrauteral growth retardation II The 9th world congress in obstetrics gynecology and infertility. — Barcelona, 2006. - A-96.

9. Радзинский B.E., Оразмурадов АЛ., Галина Т.В., Девятова Е.А., Старцева Т.А., Златовратская Т.В., Старцева Н.М., Заякина Л.Б., Сащенко А.И. Зависимость перинатальных исходов от акушерской тактики при преждевременных родах и задержке роста плода // ВЕСТНИК РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. - М., 2007. - № (5). - С.11-19.

Ю.Радзинский В.Е., Оразмурадов A.A., Галина Т.В., Девятова Е.А., Старцева Т.А., Златовратская Т.В., Старцева Н.М., Морозов С.Г. Оптимизация ведения и родоразрешения беременных с задержкой роста плода при использовании современных перинатальных технологий // ВЕСТНИК РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. - М., 2007. - № (5). -С.29-39.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ НЕОНАТАЛЬНОГО И МЛАДЕНЧЕСКОГО ПЕРИОДОВ ЖИЗНИ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА

ДЕВЯТОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА (Россия)

В работе проведено изучение иммунных аспектов формирования ЗРП. Установлено, что одним из ведущих звеньев в патогенезе ЗРП является нарушение иммунореактивности материнского организма, выявляемое по уровню эмбриотропных аутоантител и изменению продукции цитокинов. Изменение рН пуповинной крови у новорожденных с ЗРП на фоне перенесенной гипоксии высоко кореллирует с изменением концентрации цитокинов. Проанализировано состояние здоровья маловесных детей, матерям которых проводили интенсивную комплексную терапию ПН, в течение первых трех лет жизни. Разработан алгоритм прогнозирования тяжести состояния плода перед родоразрешением у беременных с ЗРП и рекомендации по ведению маловесных детей в течение первых трех лет жизни.

PROGNOSIS AND PROPHYLAXIS OF COMPLICATIONS DURING NEONATAL AND EARLY CHILDHOOD FOR GROWTH-RETARDED NEWBORNS

DEVYATOVA EKATERINA ALEXANDROVNA (Russia)

The data covers investigation of immunological aspects forming IUGR. The pregnant' disorders of immunological reactivity are one of the most important parts in the chain of pathogenesis of IUGR. It is detected by the level of autoantibodies and changes in the cytokines, production. Changes of pH in umbilical cord in connection with hypoxia also correlate with changes of cytokines level. Morbidity of growth-retarded newborns, whose mothers got intensive complex therapy of placental insufficiency, has been analyzed to produce the algorithm for prediction fetal health condition just before the delivery and recommendations for growth-retarded newborns during first three years of life.

Подписано в печать:

25.12.2009

Заказ № 3235 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www .autoreferat.ru

Актуальность проблемы.

Медико-социальная значимость репродуктивных потерь в РФ обусловлена многими факторами: высоким уровнем общих репродуктивных потерь, особенно их основных компонентов (материнская и перинатальная смертность); высоким уровнем перинатальной заболеваемости, которая достигла 602%о (2004), определяя более 50% младенческой заболеваемости; постоянным ухудшением состояния здоровья беременных и рожениц, что в большой мере определяет более высокий уровень материнской и перинатальной смертности; большим числом абортов, остающихся основным способом регулирования деторождения; ростом заболеваемости новорожденных и младенцев с высоким уровнем летальности (Рюмина И.И. и ДР-, 2004).

Одной из основных причин осложненного течения беременности, перинатальной заболеваемости и нарушений психомоторного развития детей является ПН и формирование ЗРП (Савельева Г. М. и др., 1991; Сидельникова В.М., 2002; Сидорова И.С. и др., 2004).

По данным Н.В. Башмаковой и др. (1996), И.О. Макарова (1998), В.Е. Радзинского, А.П. Милованова и др. (2004), Г.М. Савельевой и др. (1991), хроническая ПН остаётся ключевой проблемой акушерства, неонатологии, патологии анте- и перинатального периодов, поскольку функциональная недостаточность плаценты приводит к отставанию роста и развития плода, либо к его гибели. ЗРП не является самостоятельным заболеванием, а возникает при многих патологических состояниях в организмах матери и плода, которые приводят к развитию фетоплацентарной недостаточности.

Низкий индекс соматического здоровья женщины бесспорно является фактором риска развития ЗРП. В целом, при наличии экстрагенитальной патологии у беременных нередко наблюдается ЗРП, обусловленная нарушением функций плаценты (Федорова М.В. и др., 1990). Среди факторов риска, определяющих уровень перинатальной смертности и ее структуру, экстрагенитальная патология составляет 67,9% (Витько Н.Ю., 2001; Медведев М.В., Юдина Е.В., 1998; Стрижаков А.Н. и др., 1988). При железодефицитном состоянии матери высок процент синдрома ЗРП (Вотрина Т.Д., 1989). Рымашевский А. М. (2006) установил, что существенное увеличение количества беременных с ЗРП отмечается при сочетании хронического пиелонефрита с хронической анемией. При тяжелых формах анемии около 50% плодов рождаются с признаками задержки внутриутробного развития, а 10% их погибают внутриутробно (Мрачковская Н.В., 2004).

Взаимосвязь между самыми острыми перинатальными проблемами и состоянием здоровья матери и плода предполагает тесное сотрудничество между акушерами и неонатологами. Такой интегральный подход заключается не только в оценке состояния плода, выборе оптимального времени и способа родоразрешения (Наумчик Б.И., 2001), но и в современном использовании перинатальных технологий и научных достижений в возможно полном объеме. Все вышеуказанное определило актуальность исследования.

Цель исследования.

Улучшить исходы беременности и родов у беременных с ЗРП.

Задачи исследования.

1. Выявить скрининговые факторы риска ЗРП.

2. Установить возможность определения иммунореактивности в прогнозировании ЗРП.

3. Определить значение цитокинов в прогнозировании перинатальных исходов.

4. Установить связь между содержанием цитокинов и степенью антенатальной гипоксии при ЗРП.

5. Определить ценность данных о газовом и электролитном составе крови пуповины при прогнозировании течения раннего неонатального периода у маловесных новорожденных.

6. Оценить перинатальные и отдаленные исходы родов при ЗРП в зависимости от терапии ПН в III триместре беременности.

7. Оптимизировать течение неонатального периода у новорожденных с гипотрофией в зависимости от объема применения перинатальных технологий.

Научная новизна.

Снижение показателей детской заболеваемости в перинатальном и отдаленном периоде может быть достигнуто путем оптимизации методов родоразрешения у беременных с ЗРП и эффективного применения современных методов оценки состояния плода и перинатальных технологий при выхаживании детей с гипотрофией в неонатальном периоде.

Практическая значимость работы.

Основываясь на полученных данных, разработаны и внедрены в практику рекомендации по оценке состояния плода и фето-плацентарной системы, влияющие на тактику ведения, способ родоразрешения у беременных с ЗРП и состояние здоровья маловесных детей в течение первых трех лет жизни.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Скрининговыми факторами риска ЗРП следует считать: возраст старше 30 лет; тяжелый физический труд; табакокурение; низкий индекс соматического и репродуктивного здоровья; осложненное течение предыдущей и настоящей беременности, а факторами прогнозирования перинатальных исходов при ЗРП - тяжесть длительно предсуществующей гипоксии; наличие комплексной интенсивной терапии декомпенсированной фазы ПН; объем применения перинатальных технологий.

2. ЗРП реализуется в условиях патологической иммунореактивности материнского организма, вероятно при извращенном соотношении уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, определяемых, в том числе, в околоплодных водах.

3. Дисбиоз гениталий с формированием бактериального вагиноза, вагинита, эндометрита является одним из патогенетических звеньев формирования ЗРП.

4. При декомпенсированной ПН прогрессирует хронический оксидативный стресс, что сопровождается ухудшением показателей газового и электролитного состава крови пуповины с усугубляющимися неблагоприятными антенатальными условиями существования плодов с ЗРП.

5. Ранняя реабилитация, использование современных перинатальных технологий позволяют улучшить исходы беременности и родов у беременных с ЗРП.

Внедрение результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе - 4 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ, Результаты исследований внедрены в практическую работу акушерского стационара и отделения патологии беременных ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав по результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц и 22 рисунка. Указатель литературы включает 130 работ, из них - 85 на русском и 45 - на иностранных языках.

выводы.

1. Скрининговыми факторами риска ЗРП являются: возраст старше 30 лет; тяжелый физический труд; табакокурение; низкий индекс соматического здоровья; высокая частота заболеваний мочевыделительной (хронический и гестационный пиелонефрит) и сердечно-сосудистой системы (хроническая артериальная гипертензия); нарушение жирового обмена; раннее начало половой жизни; хронические воспалительные заболевания матки и придатков; кисты яичников; бесплодие и самопроизвольные выкидыши в анамнезе; плацентарная недостаточность и гестоз во время предыдущей беременности; преждевременные роды в анамнезе; осложненное течение настоящей беременности: токсикоз, угроза прерывания в I и II триместрах, анемия, гестоз, маловодие, гепатоз.

2. Гипореактивность иммунной системы, определяемая по продукции эмбриотропных аутоантител, является следствием хронического эндометрита аутоиммунного или продуктивного генеза, а гиперреактивное ее состояние - предиктор угрозы прерывания беременности во II триместре. Данные состояния отражаются в раннем формировании ПН, что в свою очередь обусловливает повышенный риск развития ЗРП при патологической иммунореактивности.

3. Одним из ведущих звеньев в патогенезе ЗРП является нарушение иммунореактивности материнского организма, выявляемое по уровню эмбриотропных аутоантител и увеличению продукции противовоспалительного цитокина ИЛ - 1РА, при значимом снижении провоспалительных цитокинов: ИЛ - 6 - в 1,3 раза; ИЛ - 8 - в 1,4 раза; ФНО - а - в 1,6 раза. Содержание цитокинов в амниотической жидкости у пациенток с ЗРП коррелирует с наличием микрофлоры в околоплодных водах: чем больше микрофлоры, тем больше снижается содержание провоспалительных цитокинов, вплоть до двадцатикратного уменьшения ФНО - а наряду с возрастанием противовоспалительного цитокина ИЛ - 1РА - в 2,1 раза. Совокупность указанных звеньев - основа длительного предсуществующего беременности продуктивного эндометрита, ведущего к раннему формированию ПН и ЗРП.

4. Снижение рН пуповинной крови < 7,2 у новорожденных с ЗРП (критерий гипоксии) высоко коррелирует со снижением концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, в особенности ФНО - а, что позволяет в антенатальном периоде объективно судить о тяжести гипоксии до получения результатов исследования газового состава крови маловесного новорожденного.

5. Тяжесть перенесенной гипоксии коррелирует с более низким напряжением кислорода (р02) и наличием относительной гипокалиемии в крови пуповины, которые являются маркерами неблагополучного течения анте- и интранатального периода при ЗРП и позволяют повысить диагностическую точность оценки состояния маловесного новорожденного.

6. Программированное родоразрешение с учетом степени перинатального риска в условиях интенсивной комплексной терапии декомпенсированной фазы ПН в III триместре беременности позволяет на треть снизить удельный вес церебральных нарушений и в целом перинатальную заболеваемость на 30% (с 1000%о до 700%о), достоверно улучшить течение периода новорожденности, младшего и раннего детского возраста у маловесных младенцев: снизить заболеваемость на первом году с 84% до 61%, и к трем годам с 68% до 23%.

7. Использование современных перинатальных технологий (приоритетное грудное вскармливание, совместное пребывание, применение инфузионной терапии, ранний перевод новорожденных на II этап) позволяет улучшить состояние здоровья маловесных младенцев и на 20% снизить неонатальную заболеваемость (со 100% до 80%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Снижение показателей детской заболеваемости в перинатальном и отдаленном периоде может быть достигнуто путем оптимизации применения современных методов оценки состояния плода и перинатальных технологий при выхаживании детей с гипотрофией в неонатальном периоде.

Основываясь на полученных данных, нами разработаны рекомендации по оценке состояния плода перед родоразрешением у беременных с ЗРП и ведению маловесных детей в течение первых трех лет жизни.

1. Пациенткам групп риска по формированию ЗРП необходимо проводить предгравидарную подготовку, включающую в себя определение иммунореактивности методом ЭЛИ-П-Тест-1, выявление нарушений биоценоза половых путей, с последующей коррекцией выявленных нарушений.

2. Необходимо наряду с рутинными методами оценки состояния плода (динамическая КТГ, допплерометрия) исследовать содержание цитокинов в крови матери при подготовке к родоразрешению для комплексной оценки состояния плода в антенатальном периоде, что позволяет прогнозировать степень тяжести состояния маловесного новорожденного в раннем неонатальном периоде.

3. Следует рационально увеличить частоту абдоминального родоразрешения при ЗРП у беременных с высоким перинатальным риском, в частности при приросте числа факторов риска интранатально.

4. Непосредственно при родоразрешении необходимо анализировать содержание цитокинов в периферической крови матери в сопоставлении с газовым и электролитным составом пуповинной крови для более точного определения степени тяжести перенесенной антенатальной гипоксии, что позволит оптимизировать тактику ведения маловесных новорожденных в периоде адаптации.

5. Соблюдение принципов современных перинатальных технологий, в частности приоритетное грудное вскармливание маловесных младенцев и совместное пребывание, позволяет добиться более благоприятного течения периода новорожденности и раннего детства у младенцев с дефицитом веса при рождении.

6. Всех беременных с ЗРП следует госпитализировать в ОПБ для комплексной интенсивной терапии декомпенсированной фазы ПН перед программированным родоразрешением. Эти мероприятия позволяют улучшить показатели здоровья маловесных новорожденных на протяжение первых трех лет жизни.

140