Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование, диагностика и лечение гипоксии плода и асфиксии новорожденного

а

КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ, АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ имени проф. П. М. БУЙКО

На правах рукописи

ПЕЧЕВ И СТАЯ Наталия Григорьевна

УДК 616.152.21:618.33—037— 072.7—08:616—001.8—053.31

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГИПОКСИИ ПЛОДА И АСФИКСИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

(14.00.01 — акушерство и гинекология)

А втореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев — 1992

:!

КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ !1АУЧН041ССЛЕД0ВАТЕЮЖИЙ ИНСТИТУТ .ПЕДИАТРИИ, АКУШЕРСТВА И ШЕКОЯОГИИ ИМЕНИ ПРОБ, П.М.БУЙКО

На правах рукописи

ПЕЧЕВИСТАЯ Наталия Григорьевна

УДК 616.152.21:618.33-037' 072.7-08:616-001.8-053.31

ПРОГНОЗИРОВАНЙЕ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГШКЖСШ ПЛОДА И АСФИКСИЙ НОВОРОЖДЕННЫХ '

/14.00.01 - акушерство й гинекология/

■ Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук'

Киев - 1992

Работа -выполнена в Винницком медицинском институте им. Н.И.Пирогова.

Научные руководители:

доктор медицинских нарте, профессор П.Г.Жученко доктор медицинских наук, профессор А.А.Пентюк

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор В.Т.Михайленко

2. Доктор .медицинских наук, профессор Б.М.Венцковский

Ведущее учреждение:' Киевский Государственный институт усовершенствования врачей

Защита диссертации состоится 'Vй ■• 1992 г, в часов на заседании специализированного совета

по защите диссертаций на соискание ученой -степени доктора наук /Д.088,08,01/ по специальностям "Цедаатрия, акушерство.и гинекология" в Киевском,Ордена.Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте пеяиатрий, акушерства и гинекологии им.профессора П.М.Буйко /252052, Киев-52, ул.Мануильского, в/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского НИИ педиатрии, акушерства и гинекологии,"

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

КВАШНИНА Д.В.

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Диагностика и лечение гипоксии плода и асфиксии новорожденных входит в число наиболее ватсных проблем акушерства. Это связано со значительной частотой гипоксических состояний /20-43 % среда всех видов патологии плода и новорожденного/ и тяжестью их последствий - около 40 % детей, перенесших тяжелую асфиксию, в дальнейшем страдают органическими заболеваниями цент -ралыгой нервной системы и отстают и психофизическом развитии от своих сверстников /Г.М.Савельева,1981; Ы.В.Федорова, 1982; Е.Т. Михайленко, 1986; Н.П.Шабалов и соавт., 1990/. Но данным ВОЗ гипоксия плода, наряду с родовой травмой, является причиной смерти новорожденных /В.М.Сидельникова, 1987/, что подтверждается и сведениями по нашей стране /Г.А.Самсыгина, 1S90; А.А.Баранов, Н.Г. Ба-клаенко, 1990; О.Г.Фролова и соавт., 1990/. В СССР в структуре, причин перинатальной смертности гипоксические состояния составляют более половины всех случаев.

Несмотря на интенсивную разработку и совершенствование методоз исследований, диагностика гипоксии плода, особенно, ранних ее стадий, по-прежнему затруднительна и является сложной задачей практического акуиерства.

Недостаточная изученность факторов риска, детерминирующих возникновение гипоксических состояний, затрудняет формирование диспансерных групп, организацию наблюдения и лечения женщин с повышенным риском возникновения этой патологии. •

До сих пор не создана достаточно четкая концепция патогенеза гипоксии плода и асфиксии новорождённых, что осложняет разработку чувствительных и специфических диагностических и прогностических тестов. В частности, мало изучена роль решений перекисного окисления липидов /ПОЛ/, антиоксидантных ферментов, фосфолипази, витаминного статуса, обмена фосфолипидов при гипоксических состояниях, а между тем эти процессы имеют непосредственное отношение к патогенезу, диагностике, прогнозированию и профилактике гипоксии, по- . скольку лежат в основе универсальных механизмов дезорганизации клеточных структур при самых различных патологических состояниях. Этим, очевидно, можно объяснить и отсутствие эффективных средств и способов лечения и профилактики гипоксии плода и асфиксии новорожденных.' Существуют«? подходы.к терапии этих состояний пока не

предусматривают использование средств, спосоОньрс активно влиять на- указанные процессы.

Работа выполнена в соответствии с хоздоговорной темой Винницкого медицинского института им. Н.И.Пирогова.ХД.20.00.0026.87 № госрегистраши 01,88. 0012941 "Разработать и внедрить лечебно-профилактические и организационные мероприятия, направленные на лечение гинекологических больных и беременных женщин п/о "Октябрь" на основе усовершенствования методов диагностики, профилактики лечения. Дальнейшее внедрение мероприятий по сншенив невынашивания и перинатальной смертности",

Целью работы явилось снижение частоты гипоксических состояний плода и новорожденного, повышение качества их диагностики й лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить диагностическое и прогностическое значение показателей ПОД, анти ксидантных ферментов и витаминов, обмена фосфолипи-дов в сопоставлении с данными клинических и кардиомониторкых наблюдений. '

2. На основе многофакторного клинико-математичэского моделирования факторов риска, инструментальных и биохимических исследований, разработать диагностические алгоритмы, позволяющие эффективно диагностировать гипоксии плода, дифференцировать степень ее тяжести, прогнозировать возможность возникновения гипоксии плода и ее последствий.

3. Оценить терапевтическую эффективность прицанения токоферола и абдоминальной декомпрессии при гипоксии плода.

Научная новизна. В работе впервые дана комплексная оценка реакций ПОЛ, антиоксидантных ферментов, статуса ретинола,^токоферола и рибофлавина, обмена фосфолипидов при гипоксии плода и асфиксии новорожденных, установлена зависимость выраженности изменений этих процессов от тяжести гипоксии шода или асфиксии и однонаправленность их в организме плода и матери. Сформулированы положения, которые-значительно расширяют представления о патогенезе гипоксических состояний плода и новорожденного. В частности,определена существенная роль дефицита антиоксидантных ферментов, витаминов, активации фосфолипазы и нарушений обмена фосфолипидов как важных элементов реализации неблагоприятного действия гипоксических факторов.

- -£■

На основе биохимических показателей, в наибольшей степени отражающих сущность патогенеза гипоксия, разработаны дополнительные диагностические критерии опенки степени тяжести гипоксии плода и асфиксии новорожденных и эффективности проводимого лечения.

Впервые многофакторным анализом и математическим моделированием выявлены наиболее важные факторы риска, определявшие прогноз гипоксии плода и асфиксии новорожденного.

. Патогенетически обоснована необходимость включения токоферола и абдоминальной декомпрессии в комплекс лечения гипоксии плода, поскольку традиционные подходы не затрагивают такие существенные звенья гипоксии, как активация процессов ПСЙ и фосфолкпаз, дефицит антиокспдантных факторов и витаминов, нарушений обмена фос -фолипидов.

- Практическая ценность. Выяснение некоторых сторон и механизмов патогенеза гипоксии плода и асфиксии ндворозденных может явиться теоретической основой для создания новых способов диагностики этих состояний и разработки эффективных средств и способов их лечения.

На основании анализа диагностической ценности отдельных показателей разработан набор биохимических тестов, позволяющих заподозрить гипоксию плода и асфиксию новорожденных, определить степень выраженности этих состояний, оценить эффективность проводимого лечения. В крови беременных даже при начвнаицейся гипоксии плода возрастает уровень малонового дкальдегида /¡АДА/, лизофосфатидил-холина /ЛФХ/. активность фосфолипазы и падает содержание токоферола и ретинола. Еще более значительные сдвиги этих и других показателей обнаружены при исследовании крови рокенкц и новорозден-ких. Утяжеление, гипоксии плода сопровождается соответствующим углублением выраженности изменений биохимических показателей.

Из большого числа данных анамнеза, клинического и инструментального обследования отобраны наиболее важные фактбры риска, определявши прогноз гипоксии плода и асфиксии новорожденного, что -позволяет минимизировать.диагностическую процедуру и индивидуализировать программу наблюдений и лочония женщин группы риска.

Применение токоферола и абдоминально;! декомпрессии з комплексном лечении беременных с пшоксиси плода позволяет снизить частоту рождения детой в асфиксии, уменьшить ее тяьесть и ускорить восстановление фушеглй новорожденного в неонатальном периоде.

Разработана модификация метода определения фосфолипьдов в биологических средах, которая упрощает процедуру анализа, повышает его чувствительность и момет бить использована при исследованиях липидного обмена. Разработан и внедрен модифицированный метод абдоминально;; декомпрессии.

Полоаенуя. выносш;ые на защиту.

1, Активация процессов ИОЛ и фюсфолипаз", дефицит антиоксидант-ных ферментов, ретинола, токоферола, рибофлавина, нарушения обмена фосфолипидов являются Встжым звеном в патогенезе гипоксии плода и асфиксии новорожденных и, в значительной мере, определяют выраженность этих состояний,

. 2. Биохимические показатели могут служить дополнительными криг териями для диагностики, дифференцирования степени тяжести и оценки эффективности лечения гипоксии плода и асфиксии новорожденных.

3. Выявленные на основе математического анализа и моделирования факторы риска позволяют наде:шо прогнозировать возможность возни-новения гипоксии плода и асфиксии новоро:кденных и степень тяжести этих патологических состояний,

4. Токоферол и абдоминальная декомпрессия являются эффективными' средствами лечения гипоксии плода и профилактики асфиксии новорожденных .

Внедрение результатов в пгак'г.т.у. Результаты проведенных исследований внедрены в роддоме А' 1 г.Винницы, центральной районной больнице, в Винницкой областной больнице, роддоме г.Хмельника.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на X конференции молодых ученых медиков Украинской ССР /Винница, 5-7 сентября 1989/; пленуме правления научного общества акушеров-гинекологов Украинской ССР /г.Тернополь, 25-26 мая 1989/; ХУ Всесоюзном съезде акушеров-гинекологов /Махачкала, 28-30 ноября, 1989/; Республиканском совещании "Нетрадиционные методы лечения в акушерстве и гинекологии" /Бердянск, 23-24 мая 1991/; Киевской мел;дународной научно-практической конференции изобретателей "Наука и производство здравоохранению" /г.Киев, 17-19 ноября 1391г./.

Публикации.По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирована38 таблицами и 2 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель

г

литературы состоит из-301 источника /отечественных - 187, иностранных автороз - 114/.

Содержание работы

Материалы и методы исследований. Для решения поставленных задач нами обследованы 168 беременных и 168 родившихся от них новорож -денных. Из них - 4S здоровых,и Iis с хронической гипоксией плода различной степени тяжести. В качестве контроля обследованы здоровий небеременпие женщины /21/..

Большинство женщин били в возрасте от 16 до.30 лет в сроках 37-40 недель 'беременности. Женщинам с гипоксией мода -проводили курс лечения во время беременности и в родах в соответствии с методическими рекомендациями /М.Л.Тараховский и соает.,1Э85/. У части женщин проводили коррекцию метаболических нарушений токоферолом, абдоминальной декомпрессией /АД/ или их сочетанием: 5 % или 10 % масляный раствор токоферола ацетата /по 1 мл внутримышечно _ раз в сутки в течение 5-10 дней курсами с перерывом 10 дней при длительном применении; процедуры АД 2-3 раза в неделю, продолжительностью 20-40 минут . Нами применялся метод АД в собственной -модификации. Сущность ее заключалась в том, что купол выполнен 3 размеров /в зависимости от срока беременности и конституции женщины/ из органического стекла, В купол вмонтирован датчик кардио-монитора, что позволяет совмещать диагностическую я лечебную процедуры. .

Для' оценки состояния плода наряду с общепринятыми -способами проводились кардиомониторные исследования/КШ/, амниоскопля и биохимические исследования.

В основу разделения женщин по степени гипоксии воло&екы, кроме клинических.показателей, критерии кардистахогрскмн /КТГ/, как наиболее объективно и достоверно отражающие состояние .плода /В.Н.Демидов и соавт., 1983/. Амниоскопия проводилась по методу Sdh'nß /Л.С.Персианинов и соавт., 1973/. 'Состояние новорожденных опенлва-лооь по шкале Апгар и динамике восотаиашэния нарушенных функций. Материалом для изучения служила веасияаь кровь, взятая у беремен- , ных /в дородовом периоде до игаззгггеваия антигипойсической терапии/, рожениц /в 1 периоде родск/, а такие у ноЕорозденных /сразу после рождения из пуповшгннх -оорудоз/. Гемолизат и плазму крови сохраняли до исследования в жидко» .азоте. Состояние ДОЛ оценивали но

уровню в плазме крови МДА, продуктов, реагирующих с тиобарбитуро-вой кислотой, гидроперекисей /ГП/, даенкетонов /Ж/. МДА определяли колориметрически благодаря его способности образовывать окрашенный тркметиновнй комплекс с тиобарбитуровой кислотой /¡Л.Д.Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1977/; уровень П1 и Д< оценивали по их поглощению в ультрафиолетовом свете при. 233 и 273 нм /Н.К.Шилина и со-авт., 1978; В.Б.Гаврилов, Н.И.Мишкорудная,' 1S83/.

Содержание восстановленного гяутатиона /&$Н/ в эритроштах оценивали по его взаимодействию с 5,5 -дитиобис /2-нитробенвойной/ кислотой /реактивом Эллмана/ с образованием окрашенного тио-нитрофенильного аниона /Seu/ier и соавт., 1963/. . Активность глутатионпероксидазы /ГПО/ /КФ 1.11.1.9/ в эритроцитах оценивали по количеству 6SH , потребляемого в пероксидазной реакшш, в условиях ингибирования активности каталазы азидом натрия /ОНíe s си , , 1974/.

Активность глутатионредуктазы /ГР/ /КФ 1.6.4:2/ определяли по падению концентрации ЯлВРЦ /при 340 нм, расходуемого в реакции восстановленного глутатиондисульфада //?л/<? ,8ártley ( 1969/.

Активность каталазы /Ш 1.11.1.6/ в эритроцитах оценивали по убыли пероксида водорода, концентрацию которого определили с по-' мощью перманганата калия /В.С.Асатиани, 1969/.

Активность супероксидвдсмутазы /СОД/ /КФ 1.15.1.1/ в эритроцитах оценивали по торможению образования супероксидного анион-рада-кала, кислорода, генерируемого фотохимической системой /В.Н-.Чума- ' ков, Л.Ф.Осинская, 1977; Е."В.Дубинина и соавт., 1-983/.

Активность фосфолипазы 3.1.1.41/ в эритроцитах оценивали ■

по просветлению эмульсии фосфатидилхолина /Х.Брокерхоф, Р.Дженсен; 1978; Г.А.Безрукова, В.И.Рубин, 1989/.

Содержание ретинола в плазме крови определяли флуориметрически, используя собственную флуоресценцию ретинола при / возбуждения 340 нм и И испускания 490 юг /А,А.Дмитровский, 1979/. .

Уровень токоферола в плазме крови оценивали по реакции Эыыери-Энгеля после выделения свободного токоферола из липидного экстракта методом тонкослойной хроматографии /В.Б.Спиричев и соавт., 1979/.

ФАД-эффект оценивали по активации ГР эритроцитов при добавлении в инкубационную среду флавинадениндинуклеотида /А.Г.Гвоздова.А.Н. Смирнова, 1984/.

Общее содержанке фосфэлипидов и количество фосфолипцдных фракций оценивали по способности этих веществ образовывать гидрофобные комплексы с фэрротиоцианатом аммония /Sierfctrf , 1980/. При этом нами внесены существенные изменения в методику, которые сводятся к объединению процедур экстракции и количественного определения фос-фолипидов и исключению ряда операций с дозированным отбором, проб, что позволило существенно упростить анализ, сократить время его проведения с 48 до 1-2 часов. Разделение фосфолишщов на фракции производили методом тонкослойной хроматографии на тонком слое си-ликагеля /ЛСЛ 5/40/. Использована система растворителей хлороформ-метанол-вода /65:25:5/. Пятна фосфолипидсв выявляли в парах йода, их идентификацию проводили по свидетелям рли значениям-/f/ Дейте, 1975/. Количественное определение отдельных фосфолипидов проводили по предложенному нами ранее способу.Нами определялось содержание ЛОХ, фосфатидилхочина /ФХ/, сфингомивлика /С'ЕЛ/, фосфатидил-серина /ФС/ и фосфатидилэтаноламина /ФЭА/. Содержание гемоглобина оценивали унифицированным гемоглобиншаниднпм методом /В.В.Меньшиков, 1987/.

Уровень средних молекул в плазме крови оценивали спектрофото-метрией трихлоруксусных центрифугатов при 254 нм /Н.И.Габриэлян и соавт., 1986/.

Величину рН крови оценивали стандартным методом на аппарате Микро-Аструп.

В работе использованы восстановленный и окисленный глутатиоп, YjDPH, соли тетразолия, фирмы "/бмл?/"/ВНР/, ФАД фирмы "¿еп-сг" /ФРГ/,' силикагель ЛСЛ 5/40 фирмы "С/>ешро(" /ЧС0>Р/. Остальные реактивы били отечественного производства квалификации ".

Биохимические исследования проведены в лаборатории кафедры химии Винницкого медицинского института под руководством дсктора медицинских наук А.А.Пентюка.

Статистическую обработку полученных данных проводили в соответствии с указаниями И,В.Полякова, н'.С.Соколова /1975/, Е.В.Дублера /1978/, В.Н.Носова /1Э90/ с использованием SBi.i "Cil-180".

1Слинико-математический анализ осуществлялся с использованием методов моделирования /С.А.Айвазян и соавт., 1983/, которые были аппроксимированы применительно к задачам исследования МЛ'.Вальд-маном, В.Т.Нихайленко, П.Г.^учояко,ДС89/.

ю

Автор выражает признательность сотрудникам кафедры биохимии ВМИ Т.Л.Полесе, О.Г.Вовк, сотрудникам кафедры высшей математики ВПИ М.Р.Вальдмаиу, В.А.Каплун за оказанную техническую помощь б обработке материала.

Результаты собственных исследований ■

Сценка состояния плода проводилась по данным клинических, кар-дломонпторных и акниоскопических наблюдений. Оказалось, что параметры КТГ закономерно изменяются по мере утяжеления гипоксии плода, laïc, при начинающейся гипоксии максимальный участок стабильного ритма составил 28,76^2,63 % при 16,53*1,59 % в контроле, а при рцраженнои гипоксии - уже 56,52Î4,13 % / р/ 0,001/. Сумма амплитуд медленных ашелераций при нарастании гипоксии уменьшилась с 399,98 -17,62 ударов в контроле до 307,2*26,6 /р^0,01/ и 190,0^48,9 ударов соответственно при начинающейся и выраженной гипоксии плода /рс 0,001/. Другие показатели КТГ также зависели от тяжести гипоксии. Тем не менпе, мы наблюдали женщин, у которых по данным КШ бил отвергнут диагноз гипоксии плода, но которые в последующем родили детей в состоянии асфиксии. Особенно большие затруднения возникали в дифференцировании степени тяжести гипоксии плода и прогнозировании исхода родов.

Наш опыт использования амнкоскопии показал относительную диагностическую ценность этого исследования. С одной стороны, не все случаи обнаружения окрашенных вод имели следствием рождение ребенка в асфиксии, а с другой стороны, чистые воды не являлись гарантией рождения ребенка в удовлетворительном состоянии. Таким образом, приведенные выше соображения и йнализ данных литературы свидетельствуют о необходимости поиска дополнительных, патогенетически обоснованных диагностических тестов.

Оказалось, что гипоксия плода сопровождается существенными изменениями процессов ПОЛ, активности антиоксидантных ферментов,содержания витаминов и фосфолипидных фракций как в плазме крови беременных, рожениц, так и новорожденных.

По нашим данным /таблица 1/, в плазме крови беременных /обследованных за 3-10 дней до родов/, существенно возрастает количество МДА, ITI, ДК, ЛФХ, среднемолекулярных пептидов, активность фос-фолипазы и величина ФАД-эффекта, и снижается содержание токоферола, ретинола,6SH , ФЭА, активность ГП0 к ГР. Наблюдалась тенденция

н

к изменению и других_ показателей. Выраженность изменений биохимических показателей крови женщин коррелировала с тяжестью гипбксии плода. При этом у рожениц величина сдвигов несколько превышала таковую у беременных. ■ т&6лшй %

Биохимические критерии гипоксии нлода /по данным исследований крови беременных/ Д!*/*/

Показатели

Здоровые жеацины

Женщины с начиг^енщины с выражающейся гшю-:женной гипокси-;ксией плода : ей плода

А =8/ 0,160^0,011

1,42±0,13

О,38¿0,030

10,2^0,30 25,2±1,35

3,75±0,14

МДА,ед.оптической плотности .

ГП.ед.оптической плотности

ДК.ед.оптической плотности

<55Н, мкмоль/гНв

И10,мкмоль/гНв за 1 мин

ГР.мкм оль/гШ

за 1 мин Каталаза,мкмоль/мин 278,0121,О на 1 гНв .

СОД,^ торможения 38,2±1,44

Ретинол, мг/л 0,68±0,044

Токоферол, мг/л 9,5±0,51

ФАД-эффект, % . 15,0^1,72

Фосфолипаза, ед. 0,3510,022 оптической шготкосмт

Общие фосфолипиды, 3,1&10,11 г/л

//»=14/ 0,189-0,010.

1,59^0,089

0,44^0,027

9,6±0,27 23,0-1,40

3,56*0,10 248,0^14,9

35,7*1,30 0,54-0,026* 8,0±0,22к 18,1±0,92 0,44±0,016к

А=9/ 0,251-0,013я

1,Э0±0,14*

0,55-0,033*

8,8^0,29* 16,7±0,64*

3,48-0,12 241,0^14,8

35,0*1,31 . 0,49^0,028* 7Д10,34* 23,412,4* 0,47^0,024*

3,53^0,10* 3,16^0,089

ФС, мг/л ЛФХ, мг/л СФМ, мг/л ФХ, мг/л ФЭА, мг/л

229,0122,0 151,0110,3 300,0126,0

260,0114,3

210,0113,2*

357,0112,2

169,01105,0 1956,0108,0 810,0157,0 600,0±19,2

234,0121,0

218.0117.5

304.0120.6 1683,0140,0

680,0118,4*

Примечание: Знаком а обозначены достоверные различия между группой 1 и соответственно 2,3 /р.^ 0,05/.

В плазме крови новорсданных; родившихся в асфиксии /табл.2/, обнаруживалось зависнмо'з от тдаести ятого состояния накопление продуктов ПОЛ ДЦ1Д, ГО. Ж/, Л5Х, активация фосфолипазн,падение

/г

концентрации ^¿Н, ретинола, токоферола и ФЗА, активности антиок-' сидантных ферментов /ГПО, ГР, СОД, каталазы/. Такая же направленность сдвигов выявлена в группах новорожденных, разделенных в зависимости от выраженности гипоксии плода, диагностированной до ро~

Д0*' ' Таблица 2

Биохимические критерии асфиксии новорожденных

/по данным исследований пуповинной крови/ / М*/я/

Показатели ¡Состояние новорожденных по шкале Апгар /в баллах/

:8-ю //1=47:6-7 Д=14/ ¡4-5 А=з/ |о-з А=з/ * • *

кой!плотности°~ 0,091*0,0039*0,15*0,012* 0,1910,021* 0,17*0,012*

ГП.ед.оптичес- 0,91*0,033 1,31*0,11* 1,72419* 1,90*0,033* кой плотности

ДК.ед.оптичес- 0,27*0,014 0,38*0,031*0,48*0,047* 0,53ВД,009* кои плотности

_ $5Н ,мкмоль/гНв 10.0i0.20 8,34*0,32* 7,8*0,70* 6,97*0,35*

ШО,мкмоль/гНв 19,2-0,54 15,1*1,16* 14,2*2,10* 10,4*1,73*

за 1 мин

ГР, мкмоль/гНв 4,28*0,094 3,57*0,24* 3,55*0,36* 3,43*0,18* за 1 мин

Каталаза.мкмоль/ 208,0*6,0 201,9*14,9 170,0*10,1*180,0*8,1* мин на 1 гНв

С0Д,$ торможения 34,8*0,62 31,0*0,79* 31,1*2,02 30,8*1,20*

Ретинол,мг/л 0,17*0,008 0,11*0,011*0,11*0,021*0,63*0,014*

Токоферол,мг/л 3,33*0,11 ■ 2,28*0,09* 2,40*0,29* 2,33*0,18*

ФАД-эффект, % 15,5*1,04 27,5*2,6*

Фосфсдипаза, 0,29*0,010 0,39*0,023* ед.оптической плотности .

Фосфолипиды 1,14*0,029 0,985*0,042* 0,821*0,098* 0,869*0,10* плазмы, г/л

Фосфолипиды 3,14*0,038 2,86*0,03йх 2,79*0,13* 2,85*0,11х

эритроцитов,

мг/гНв

ФС, мкг/гНВ 157,0*6,1 '• 163,0*10,7 160,0*20,1 183,0*17,0

ДФХ,шг/гНв 78,0*5 7 197,0*12,9* 249,0*41,4* 284,0*31,9*

СФМ,мкг/гНв 279,0*1^,3. 271,0*18,1_ 249 0*20!4 263 0*34 3.

ФХ -мкг/гйв 1374,0*29,0 1220,0*29 0х 1303 0*12§,0 1250 0*69 0^

ФЭА.мшу-гНв 1216,0*29,0 961,0*39,4 829|о*55,£к 867!о±7б!ок'

Примечание: Знаком к обозначены достоверные различия между группой 1. и соответственно 2,3 /р«с0,05/.

Выявленные наш изменения и анализ единичных данных литературы

позволяет систематизировать существующие представления о г^еханиз-

/^исП1/'0ГеНе3а гыюксии плода и дополнить их новыми элементами

оч;. а иаииивиашмлгша. меаашкяш шу.01 гшок^ИИ ШШДА И АО*ИКСШ НСШРщДЕШЩ

биосинтеза белков, литтоп и лб.

2 ДР—&

даиииг №

ОСЛАБЛЕН® ЭШГОЗАВЙСШЫХ НЕТОЧНЫХ ФУНКЦИЙ

транспорта ионов накопление кальция

дефицит антиокси-дантои и бетаен-тоя

аденозин

I

^НОЭИН

I

гипсиесантин

К)

Г)

с-

активация анаэробного гликолиза, ацидоз

функции актомиози-норого комплекса мышц

нарушение сократительной спосоонос-

КсантинДГ-аза актиняция протеаз и активация ферментов фосфолипаз лизоеом

Ксантиноксидаз

мочевая кислота

Ресксигечепия ) Ь п/

^щ^Пврекисное окисление

накопление свободных жирных ослабление сердеч-кислот, лизоформ липидов, ной деятельности, среднемолекулярных пептидов нарушение микро-

и макрргемодина-шки

| липидов

ДЕСТРУКЦИЯ МШБРАННЩ СТРУКТУР, ДЕЗИНТЕГРАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ФУНКЦИЙ"

<ч

Несомненно, что пусковым звеном гипоксии является снижение аэробных механизмов синтеза молекул макроэргов. Поэтому дефицит энергии .предопределяет дальнейшее развитие событий на молекулярном и орга-низменном уровнях. Страдают транспорт ионов через мембраны, сократительная способность мышечных волокон, биосинтез белков, липидов и других вевюств. Следствием этого является ослабление сократительной способности мышцы сердца, тонуса сосудов и микроциркуляции, что, в свою очередь, служит вторичной причиной усугубления гипоксии.

Дефицит АТФ ведет к активации анаэробного гликолиза. Однако, одновременно происходит накопление кислых продуктов и развитие ацидоза, что может повлечь выход из лизооом кислых ферментов, способных необратимо гидролизовать клеточные биополимеры-белки, нуклеиновые кислоты, липиды, полисахарида, и привести к гибели клетки.

Дефицит АТФ затрудняет работу ионных насосов и ведет к накопле-ниЮссвободного 'налышя - мощного активатора тканевых протеаз и фос-фолипаз, неконтролируемое накопление которых сопровождается деструкцией мембран, изменениями активности ферментов, нарушениями чувствительности и специфичности мембранных рецепторов. В частности, под влиянием протеаз происходит конверсия кйантиндегидрогеназы в ксан-тиноксидазу - продуцента кислородных радикалов и инициатора ПОЛ. Усиление протеолиза сопровождается также накоплением токсичных сред-немолекулярных пептидов.

Фосфолипаза, освобождая из фосфолипидов ненасыщенные жирные кислоты, стимулирует образование простагландинов и других производных арахидоновой кислоты, что нарушает регуляцию клеточных функций и метаболических процессов.

Появление больших количеств свободных жирных кислот, лизоформ фосфолипидов /образующихся под влиянием фосфолипаз/, является важным фактором гипоксического повреждения тканей, поскольку они обладают детергенными свойствами г разрушают липидный слой мембран. Кроме того, высвобождение жирных кислот создает условия для активации ПОЛ.

Другим фактором активации ПОЛ при гипоксии является обнаруженное нами снижение активности антиоксидантных ферментов, уровня глутатиона и витаминов. Мы полагаем, что причинами снижения анти-оксидантного статуса при гипоксии являются как повышенное расходование антиоксидантов для ингибирования реакций НОЛ, так и ограниченные возможности компенсации расходуемых антиоксидантов. Гипоксия, создавая дефицит АТФ, ограничивает возможности биосинтеза

антиоксидантных ферментов. Наши исследования выявили недостаточное поступление ретинола, токоферола и рибофлавина в организм не только женщин, страдающих гипоксией плода, но даае и здоровых.

В связи с этим вполне очевиден вывод о целесообразности насыщения организма беременных /и, соответственно, плода/ анткоясиданта-ми при обнаружении признаков гипоксии плода или появлении данных, указывающих на возможность рождения ребенка в асфиксии. Поэтому в комплексе лечения гипоксии плода нами был использован токоферол. Кроме того, учитывая, что абдоминальная декомпрессия способна улучшить маточно-планентарное кровообращение /нарушение 'которого является важнейшей причиной гипоксии плода/, нами была изучена эффективность этой лечебной процедуры самой по себе и в сочетании с назначением токоферола.

Исследованиям был подвергнуты беременные с начинающейся к выраженной гипоксией плода, получавшие традиционное лечение, а такие беременные, которым, кроме того, назначали токоферол или абдоминальную декомпрессию, или их сочетание.

Оказалось, что назначение беременным токоферола существенно улучшает исход родов. Так, при начинающейся гипоксии плода токоферол предотвращал рождение детей в тяжелой асфиксии. Положительное действие витамина Е выявлено и при выраженной гипоксии плода -практически вдвое увеличилось число детей, родившихся без признаков' асфиксии.

Включение АД в комплекс лечебных мероприятий беременным с гипоксией плода также оказываю благоприятное воздействие на исход родов, что проявлялось уменьшением числа детей, родившихся в асфиксии, особенно в ее тяжелых проявлениях.

Сочетание АД и токоферола в комплексе лечения гипоксии плода оказывало более существенный эффект, особенно, при выраженной гипоксии плода /поскольку в данном случае дети рождались лишь с оценкой 6-10 баллов по шкале Апгар/. При этом количество детей, родившихся в удовлетворительном состоянии, было почти втрое больше, чем в контрольной группе.

После назначения токоферола, АД или их сочетания; наблюдалось у детей более быстрое восстановление объема движений, рефлексов, массы тела, мышечного тонуса. Так, например, у новорожденных,страдавших в утробе матери выраженной гипоксией, рефлексы восстанавливались через 1,86^0,41 дня, тогда как как в группах детей,матери

и

которых получали токоферол, АД и и сочетание, - соответственно через 1,25*0,22; 1,17*0,15; 1,13*0,13 дней.

Эффективность предложенного лечения /табл. 3/ оценивалась также по биохимическим показателям у .матерей и новорожденных. Как при начинающейся, так к при выраженной гипоксии плода, назначение токоферола существенно снижало содержание в плазме крови продуктов ПОЙ /ЫДА, П1, ДК/, увеличивало активность антиоксидантных ферментов /особенно, ГПО/ и уровня, насыщенность организма витаминами /токоферолом, ретинолом/- Применение токоферола значительно уменьшало активность фосфолипазы и уровня ЛФХ /в большей степени при выраженной гипоксии плода/ и способствовало повышению количества ФЭА.

Назначение беременным АД вызывало менее заветный эффект в отношении большинства изученных биохимических показателей. Однако',сочетание АД и токоферола оказывало наиболее существенное воздействие практически, на все параметры, особенно, на содержание МДА, ГП,

ем, лфх, фэа.

Насыщение организма беременных токоферолом приводило к положительным сдвигам биохимических показателей в крови новорожденных /рис.2/. Так, при начинающейся гипоксии до уровня здоровых снижалось количество Ш, активность ГПО и фосфолипазы. Существенным было падение уровней МДА, ЛФХ и увеличение содержания ротинола 'и токоферола. При выраженной гипоксии плода отмечались также положительные сдвиги, однако, менее выраженные.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности включения в комплекс лечения беременных с гипоксией плода токоферола, АД или их сочетания. При этом наибольшее лечебное воздействие оказало сочетание АД и токоферола.

Как известно, своевременная диагностика гипоксии плода является необходимым, условием для эффективной профилактики и лечения этой патологии. Однако, ввиду маловыра-кенности ее клинических проявлений, женщины редко самостоятельно обращаются к врачу, и диагноз гипоксии плода чаще является находкой при посещении женской консультации. Поэтому особое значение приобретает прогнозирование гипоксии плода и ее исходов.

Нами проведена оценка прогностической значимости данных анамнеза, клинических и инструментальных исследований. В процессе обработки на сШ из 52 изучаемых параметров сформировано 6 главных компонент /сочетаний факторов риска/ возникновения гипоксии плода

Влияние назначения токоферола, абдошнальной декомпрессии /АД/ и их сочетания на некоторые биохимические показатели в кро»и иенцин М-™/

1аолица о

Группы обследованных

т

гп

гпо

Токоферол

Фосфо-липаза

да

ФЭА

начинающейся гипоксией плода /»=17/к

С выраженной гипоксией плода / л =9/ к

С начинавшейся гипоксией плода /л=б/ к

С выраженной гипоксией плода. / Л-&/ ц

С начинаидейся гипоксией плода /*■= б/К

С выраженной ' гипоксией плода /«= 6/ К

Примечание: I.

2.

0,1796,014*

/-16,0/

0,1981: 0,023*

/-28,8/

0.158±. ¿,004* /-25,8/

0,247± 0,028

/-4,6/

Беременные, получавшие токоферол

9,9±0,23* 23.0± ^

6,85

1,35± 0,085^

/-19,2/7-12,5/ /+18,6/

1.5Й 9,5+0,35» 18,4± 6,10» 0| 71*

/-24,0/ /-14,5/ /+25,2/

/+35,7/

6,30* /+34,4/

0,39± ' 0,015*

/-13,3/ /-24,9/

0.41±„ 165,0±9,3*

0,'015* /-21,0/

/+11,0/ 800,0^19,2*

/-36,3/ /+11,3/

1,70± 0^24 /+1,8/

I.82Ь 6,18

Беременные,ползавшие АД

8.50± 6,88

/-3,4/

8,70± 0|34

20Д± 1,15

б,5±1,8

0.14е± 6.020* /-¿0,5/

0,154± 0,005* /-40,5/'

/чЗ,6/

15,4±-1,06

/-12,5/ /+4,8/ /+4,8/

Беременные, получавшие токоферол и АД 1,141 10, 0,07* 0'42* /131,7/ /+17,0/

Х,42±_ 9,52^ 0,075® 0 047* /-31,7/ /+14,7/

23, е£. 2152е /+¿1,6/

18,4± 1,54* /+¿5,2/

/-7,1/

6,4±0,53 0,48± 201,0^22,0 693,0±42,0 0,028

/+4,9/ /-7,7/ /-22,4/ /-3,6/ 164,0±31,0

9,25- 0,412: 6.28* 6.040 /+¿2,1/ /-6,9/

7,72:0,43* 0,402-

/+26,2/ /-¿3,1/ /-37,4/

Буквой "К" обозначена величина и направленность /+,-/ сдвигов под влиянии« назначения лечения.

Знаком обозначены достоверные различия /р^.0,05/ мату группами изучаедами и получавший традиционное лечение.

/-20,0/

162, 0± , 12,6*

987,0±34,0*

/+25,9/ 799,0^35,0

/¿11,1/

% .. .220 ■

Рис. 2 ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В КРОВИ - МАТЕРИ КОТОРЫХ ПОЛУЧАЛИ ТОКОФЕРОЛ

МАЛОНОВЫЛ ДИАЛЬДЕГИД ГИДРОПЕРЕКИСИ п т ФСОШШША

•': 350 %

НОВОРОЖДЕННЫХ, -ЛИЗ<ШЯДВД№КСШ®

Й

I.

|Ь

Область нормальных значений, принята за 100

¥

ГЛУГАТИОН ГЛУГАТИОН-

ПЕРОКСВДАЗА РЕТИНОЛ ТОКИЕРОЛ

-н

(ШМЧЕ'НИЙ: ' ^^ •» начинающаяся гипоксия ¡£2 - быраженная гипоксия 01 -» Токоферол

различной степени тяжести, из которых более значимыми по пнформа- . тивности оказались "первые 3 компоненты. В результате применения многофакторного клинико-математического анализа выделены наиболее важные факторы риска, детерминирующие возникновение гипоксии плода. Применив более тонкий метод математического моделирования главных компонент, нами были определены факторы риска, способствующие рождению ребенка в состоянии асфиксии. Так, общими факторами риска для начинающейся и выраженной гипоксии плода, а также для рождения ребенка в асфиксии, являются увеличение числа беременностей и, родов, налитое в анамнезе самопроизвольных абортов,'а также длительность родов и 1 периода менее 5 часов и более 13 часов.

На возникновение начинающейся гипоксии влияет: наличие в анамнезе гинекологических и других соматических заболеваний, многово-дие, ригидность шайки матки; в то время как на развитие выраженной гипоксии оказывают: токсикозы 1 половины беременности, окрашенность околоплодных вод меконием, уменьшение общей амплитуды-медленных акцелераций и увеличение общей продолжительности максимального участка стабильного ритма по КТГ, ыаловодпе. Составлены формулы дуй прогнозирования рождения детей в удовлетворительном состоянии и асфиксии различной степени по каждой из 3 главных компонент в группах беременных с различными проявлениями гипоксии плода,что позволит программировать роды и снизить частоту перинатальной заболеваемости и смертности.

Таким образом, проведенные исследования позволили оценить роль нарушений процессов ПОД и антиоксидантных систем, обмена липидов в патогенезе гипоксии плода и разработать на этой-основе диагностические критерии. Обнаружена высокая эффективность назначения токоферола, АД, и, особенно, сочетания этих лечебных факторов при лечении гипоксических состояний 'плода. Клинико-математическиЙ анализ дал возможность отобрать наиболее важные факторы ¿иска, предопределяющие возможность возникновения гипоксии плода и асфиксии новорожденного и степень выраженности этих состояний.

, ВЫВОДЫ

1. Гипоксия плода и асфиксия новорожденных сопровождается накоплением продуктов перехшсного окисления липидов, дефицитом ретинола, токоферола и рибофлавина, снижением активности глута-тиониероксидазы, глутатионредуктазы, суяерохсиддасыутаэы в организме беременных, рожениц и новорожденных..

• ас

2. Гипоксия плода и асфиксия новорожденных приводит к снижению уровня фосфатидилэтаноламина, активации фосфолипазн, накоплению лизофосфатидилхолина к среднемолекулярных пептидов в крови матерей и новоронденных.

3. Уровни малонового диальдегида, гидроперекисей, диенкетонов, восстановленного глутатиона, лизофосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, среднемолекулярных пептидов, активность антиоксидантных ферментов могут служить дополнительными критериями дм диагностики гипоксии плода и асфиксии новорожденных, оценки степени их тяжести и эффективности лечения.

4. На основе многофакторного анализа, математического моделирования данных анамнеза, клинических и инструментальных исследований выявлены наиболее важные прогностические признаки /факторы риска/, определяющие как возможность возникновения гипоксии плода и асфиксии новорожденных, так и степень их тяжести. К ним относятся: увеличение числа беременностей, родов, наличие в анамнезе самопроиз-, вольных абортов, стремительные и затяжные роды, гинекологические и соматические заболевания, многоводна, маяоводие, окраченность околоплодных вод меконием, изменения параметров КТГ.

5. Включение токоферола в комплекс лечения беременных с гипоксией плода позволяет существенно улучшить исход родов, ускорить восстановление функций новорожденного, полностью / при начинающейся гипоксии/ Или частично /гри выраженной гипоксии/ нормализовать биохимические показатели.

6. Абдоминальная декомпрессия, в сочетании с токоферолом, в комплексе традиционных лечебных мероприятий оглзывает благоприятное' влияние на состояние плода, уменьшает частоту рождения детей в асфиксии к выраженность постасфжктической патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЖ&ШДЩй

1. При формировании среди беременных групп риска, угрожаемых

по возникновению гипоксии плода и асфиксии новорожденных., рекомендуется использовать прогностические критерии, разработанные на основе многофакторпого анализа и математического моделирования, которые включают данные анамнеза, клинических, кардиоыониторннх и амяиоскопических исследований.

2. При диагностике гипоксии плода и асфиксии новорожденных, дифференцировании степени тя-хести этих состояний, контроле' эффек-

а

тивности лечения, целесообразно использование биохимических критериев - показателей перекисного окисления липидов /малонового диальдегида, гидроперекисей, диенкетонов/, активности антиокси-дантннх ферментов/глутатионпероксидаэы, глутатяонредуктазы.супер-оксвддисмутазы,фосфолипазы, содержания восстановленного глутатио-на, лизофосфатндилхолина, фосфатидилэтанодамина, среднемолекуляр-ных пептидов/.

3. Комплекс лечения беременных с гипоксией плода следует расширить за счет токоферола и абдоминальной декомпрессии и, особенно, их сочетания, что позволит улучшить состояние плода, исход родов и течение неонатального периода.

4. С целью профилактики и лечения гипоксии плода и асфиксии новорожденного рекомендуется использовать модифицированный нами аппарат для абдоминальной декомпрессии, позволяющий совмещать диагностическую и лечебную процедуры.

5. При изучении липидного обмена предлагается внедрять модифицированный метод количественного определения фосфолипидов, который отличается более высокой чувствительностью, простотой и может быть использован в клинико-диагностических лабораториях медицинских учреждений.'

■ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Определение фосфолипидов по образованию гидрофобного комплекса с ферротиошанатом аммония// Лабораторное дело.-198?.6.-0,457-458 /соавтора: А.А.Пентвк, В.И.Гуцол, О.А.Яковлева, Н.Б.Лу-цюк, А.К.Откаленко, А.П.Лычко, Г.З.Лычик, Р.Хадур/.

2. Эффективность абдоминальной декомпрессии в лечении гипоксии плода по данным кардиомониторного исследования// Актуальнве вопросы акушерства и гинекологии. X конференция молодых ученых медиков Украинской ССР /Тезисы докладов/. Винница, 5-7 сентября 1989. -

с.104-105 /содвтор П.К.Постовитенко/.

3. Содержание глутатиона в крови матери как показатель степени тяжести гипоксии плода// Актуальные вопросы акуйерства и гинекологии. X конференция молодых ученых медиков Украинской ССР/ Тезисы докладов/. Винница, 5-7 сентября 1989 г.- с.117/ соавторы:

Л .С. Бай да, Н. И. Рудая/.

4. Значимость многофакториого клинико-математического анализа

в обосновании показателей к плановой операции кесаревого сечения// Педиатрия, акушерство и гинекология. - 1990.- № 1 - с.59-60./соавторы^ П.Г.Жучекко, Л.С.Байда, М.Р.Вальдман, В.А.Каплун/

5. Клшшко-штематическая модель причинных факторов гипоксии плода// Антенатальная охрана плода и пути снижения перинатальной смертности: Тезисы докладов пленума правления научного общества акушеров-гинекологов Украинской СОР г.Тернополь, 25-26 мая 1989 г.Киев, 1989. - С.20-22./соавторы: М.Р.Вальдман, П.Г.Кученко, В.А. Каплун/.

6. Значимость многофакторного клинико-математического анализа

в обосновании показателей к плановой операции кесаревого сечения// Антенатальная охрана плода и пути снижения перинатальной смертности: Тезиоы докладов пленума правления научного общества акушеров-гинекологов Украинской ССР., г.Тернополь, 25-26 мая 1989 г.- , Киев, 1989 - о.55-58 /соавторы: М.Р.Вальдман, П.Г.лученко, В.А. Каплун/,

7. Значимость многофакторного клинико-математического анализа в диагностике и лечении некоторых видов акушерской патологии// ХУ' Всесоюзный -съезд акушеров-гинекологов/ Тезисы докладов/.- Махачкала, 1989. - о.812 /соавторы: П.Г.Лученко, М.Р.Вальдман, Т.ВДисов-ская, Н.М.Рудюк/,'

8. Метод определения фосфолипидов в биологических средах и его . использование в клинической практике// Киевская международная научно-практическая конференция изобретателей "Наука и производство здравоохранении" /Тезисы докладов/.. Киев, 17-19 ноября 1991 г,-

с.151-152 /соавтор А.А.Пентюк/.