Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 30-летнего наблюдения)



На правах рукописи

Петрухина Ангелина Анатольевна

Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 30-летнего наблюдения)

□□317284 1

14.00.06.-Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? 5 ¡Чпц ?рлп

Москва- 2008г.

003172841

Работа выполнена в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ клинической кардиологии им. А Л Мясникова ФГУ Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росмедтехнологий.

Научный руководитель- Чл-корр РАН,академик РАМН,

Доктор медицинских наук, Профессор

Беленков Юрий Никитич

Официальные оппоненты: Доктор медицинский наук, профессор

Ощепкова Елена Владимировна

Доктор медицинский наук, профессор Васюк Юрий Александрович

Ведущая организация. ГОУ ВПО ММА имени И М. Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится «3» UAjDJJ{ 2008 года в 13-30 на заседании диссертационного совета Д 208 073 05 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ « Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий» (121 552 Москва, ул. 3-я Черепковская, д 15 а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Автореферат разослан «Zy>l№OU% 2008

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук

Полевая Т Ю

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Сердечная недостаточность является одним из самых частых осложнений целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, во многом определяя тяжесть основного заболевания и его прогноз Несмотря на достигнутый за последнее время значительный прогресс в изучении патогенеза, а также в лечении ХСН, статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте частоты встречаемости этого заболевания во всех странах мира [Беленков Ю.Н и соавтор ,1993 , Беленков, 2000., Беленков Ю Н. и соавтор 1997]

Распространенность клинически выраженной ХСН в общей популяции составляет 4.0 -7.0%, а в старшей возрастной группе (> 65 лет) достигает 610% За последние 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз. Число госпитализаций связанных с обострением ХСН, за последние 20 лет утроилось.

Такой рост заболеваемости ХСН связан как с относительным «постарением» населения, так и с совершенствованием лечения заболеваний, приводящих к развитию ХСН, в частности острого инфаркта миокарда, артериальной гипертонии и клапанных пороков сердца [Беленков Ю.Н, 1997, TavazziL, 1998 ]

Наряду с большой распространенностью ХСН характеризуется неблагоприятным прогнозом Летальность от ХСН превышает 450 тысяч случаев в год, что в 4 раза больше, чем 30 лет назад Трехлетняя выживаемость больных с ХСН II-IV ФК равна 20 % По данным Фремингенского исследования, средний период дожития для мужчин составил 1,66 лет, а для женщин 3,27 лет Число госпитализаций связанных с обострением ХСН, за последние 20 лет утроилось

Учитывая неблагоприятное течение и высокий уровень смертности, большое значение при ХСН имеет определение роли различных причин и факторов в прогнозе этого заболевания Важнейшим среди них является характер медикаментозной терапии Прежде всего, это связано с применением нового критерия оценки эффективности лечения - медицины основанной на доказательствах, согласно которой лишь конечные точки, характеризующие выживаемость и определения качества жизни, являются наиболее достоверной формой клинических доказательств. Широкое признание нейрогуморальной модели патогенеза ХСН способствовало применению новых групп препаратов (ИАПФ, БАБ и тд.), доказавших в рамках крупных проспективных многоцентровых исследований свою способность улучшать прогноз ХСН [COPERNICUS, MERIT-HF, SOLVD, SAVE, CONSENSUS I]. Основной приоритет в терапии ХСН остается за комбинацией АПФ и БАБ, которые занимают основные позиции в базовой терапии ХСН Именно двойная нейрогуморальная блокада является

основным методом лечения в последнее десятилетие Кроме того активно обсуждается и возможность тройной нейгуморальной блокады в виде сочетанного применения ИАПФ, БАБ и антагонистов альдостерона

Тем не менее, влияние этих препаратов на общую эпидемиологическую картину по выживаемости больных с ХСН в условиях реальной повседневной жизни исследовалось недостаточно

Результаты исследования, проведенного в НИИ кардиологии им A.JI. Мясникова, в 1977-1986гг (Герасимовой В В) и в 1987-1996гг (Даниелян М О.) подтвердили неблагоприятный прогноз у этой категории больных Тогда же была разработана и апробирована регистрационная форма для автоматической обработки историй болезни пациентов с выраженными явлениями ХСН. Что позволило оценить прогноз, выживаемость в зависимости от основного заболевания, стадии ХСН и терапии больного

В связи с вышеизложенным, назрела необходимость в проведении дальнейшего ретроспективного статистического эпидемиологического исследования по ХСН, с оценкой изменения диагноза больных в зависимости от характера проводимой терапии, которая существенно изменилась на протяжении последних 3Ü лет.

Цель исследования. На основании ретроспективного анализа историй болезни и проспективного наблюдения за судьбой пациентов, изучить структуру основных заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые наиболее часто сопровождаются явлениями ХСН. Выявить прогностические маркеры ХСН, изучить динамику терапии и ее влияние на прогноз больных ХСН II- IV ФК ( по классификации ОССН, 2003г)

Задачи исследования. 1. Изучить распространенность различных нозологических форм, ставших причиной развития ХСН в период с 1977 по 2003гг.

2 Оценить прогностическую роль различных клинических и гемодинамических показателей, как в однофакторном, так и многофакторном анализе у больных с выраженной ХСН (II-IV ФК).

3 Оценить изменения структуры заболеваемости между исследованиями в

периоды с 1977-1986гг, 1987-1996гг и 1997-2003гг. А также определить изменения в терапевтических подходах к лечению ХСН на протяжении последних 30 лет и изучить прогноза больных с ХСН И- IV ФК по NYHA за исследуемый период

4 Оценить роль и эффективность различных нейрогормональных

модуляторов и их комбинаций в лечении и прогнозе больных с ХСН, учитывая их широкое применение в последний период 5. Определить оптимальные схемы лечения больных с ХСН, влияющие в максимальной степени выраженности на прогноз больных с декомпенсацией

Научная новизна. На основе 30-летнего ретроспективного исследования, включившего 1118 больных с тяжелой ХСН (ПБ-Ш стадии), оценена структура заболеваемости сердечно-сосудистой системы, наиболее часто приводящих к развитию ХСН

Анализ этиологических факторов развития ХСН в течение трех десятилетий выявил тенденцию к возрастающей роли ИБС, как причины развития ХСН В тоже время снизилась доля ревматических пороков сердца Впервые Артериальная гипертония выделена в самостоятельную нозологию приводящую к развитию ХСН

В тоже время доказано, что мерцательная аритмия и повышенное артериальное давление не являются негативными прогностическими маркерами у больных с критически выраженной ХСН Достоверными независимыми маркерами плохого прогноза является ФК ХСН по КУНА и низкий уровень САД.

Выявлено достоверное улучшение прогноза больных с ХСН за последнее десятилетие, что связано с совершенствованием терапии больных ХСН, включающими применение комплексной нейгуморальной блокады-БАБ, ИАПФ и, в ряде случаев антагонистов альдостерона.

С прогностической точки зрения, выявлены, наиболее оправданные изменения в терапии, связанные с широким внедрением в лечение ХСН БАБ и оптимальные схемы лечения, включающие комбинации препаратов

Практическая значимость. Показано, что оптимальной комбинацией для лечения больных ХСН является мочегонная терапия + ИАПФ +БАБ, добавление к этой комбинации спиронолактона, по нашим данным, не привело к дальнейшему снижению смертности Безусловно, назначение спиронолактона необходимо у более тяжелых пациентов. В этом случае, даже отсутствие ухудшения прогноза в этой подгруппе больных уже свидетельствует об эффективности тройной комбинации ИАПФ + БАБ + Спиронолактон Тем не менее, многоуровневая блокада нейрогормональных систем имеет повышенный риск развития нежелательных эффектов и может не оказывать дополнительного эффекта на выживаемость больных ХСН по сравнению с сочетанным применением ингибиторов АПФ и БАБ.

Сердечные гликозиды в низких и средних дозах могут быть назначены без риска отрицательного эффекта, хотя улучшение прогноза при их применении не отмечается

При терапии препаратами с гипотензивным эффектом необходим контроль уровня АД и титрование дозы учитывая, что степень снижения АД пропорционально росту риска смерти у больных ХСН В частности использование периферических вазодилататоров не может считаться оправданным и только ухудшает прогноз больных с ХСН

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в пракшческую работу Отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности НИИ кардиологии им АЛ Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Апробация диссертации состоялась 9-го апреля 2008 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций НИИ кардиологии им А.ЛМясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий Диссертация рекомендована к защите.

Публикации и сообщения по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 2 работы Основные положения диссертации были на I и II конгрессах « сердечная недостаточность, 2007, 2006» 5-7 декабря, «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» 17-18 мая, 2007г

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 26 отечественных и 168 зарубежных источников Работа проиллюстрирована 99 рисунками, 24 таблицами и 1 схемой

Материалы и методы исследования

В работе проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов с явлениями выраженной сердечной недостаточности (И - IV ФК по классификации ОССН, 2003г), которые находились на стационарном лечении в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им A JI Мясникова в периоды с января 1977 года по декабрь 1986 года, с января 1987 года по декабрь 199бгода и с января 1997 года по декабрь 2003 года А также проспективное наблюдение за этими пациентами минимум в течение 3-х лет после выписки из стационара

Критерием для включения больных в исследование было наличие следующих заболеваний ИБС, ДКМП, РМС в первых двух десятилетиях и в дополнение к ним ГБ в третьем десятилетии

План исследования включал:

1 отбор по архивным материалам историй болезни пациентов, находившихся на лечении в отделении по поводу выраженной ХСН (1Ш-Ш ст), развившиеся на фоне ИБС, ДКМП, РПС и ГБ в периоды с января 1977 года по декабрь 1986 года, с января 1987 года по декабрь 1996 года, с января 1997 года по 2003 год,

2 оформления на каждого больного регистрационной формы,

3 оценки ФК ХСН по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA) двумя экспертами,

4 выяснения исхода заболевания посредством опроса больных или их ближайших родственников по телефону, рассылки писем по почте или при повторной госпитализации в отделение,

5 создание компьютерной базы данных;

6 статистический анализ данных

Для решения поставленных задач была использована регистрационная форма обследования больных, разработанная и апробированная в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности совместно с математической группой лаборатории автоматизации клинических исследований ВКНЦ РАМН для исследований по проблемам ХСН Регистрационная форма была создана для автоматизированной обработки историй болезни пациентов с выраженными явлениями ХСН, оценки динамики их состояния, выявления предикторов выживаемости на основе проведения многофакторного анализа и определения влияния терапии на прогноз

Каждый больной, включенный в исследование, имел свой неизменный индивидуальный номер и при повторной госпитализации изменялся лишь порядковый номер обследования

Диагностика основного заболевания и диагноз ХСН, а также подбор медикаментозной терапии на амбулаторный прием проводились согласно общепринятым тому времени представлениям

При поступлении больного изучался анамнез заболевания - время начала заболевания, период развития декомпенсации, характер и время развития нарушений ритма сердца Выяснялись жалобы больного

Состояние больного оценивалось по следующим параметра

1 результаты физикального обследования

2 ЭКГ - исследование в покое с использованием общепринятой системы 12-и стандартных отведений

3 измерение АД стандартным методом Короткова

4 суточное мониторирование ЭКГ для количественной оценки желудочковых нарушений ритма сердца

5 с целью выявления в малом круге кровообращения повышения легочно-капиллярного и легочно-артериального давления проводилось рентгенологическое исследование легких и исследование сердца с контрастированием пищевода для определения степени увеличения камер сердца

6 размеры полостей левого и правого желудочков, левого предсердия, показатели сократимости миокарда ЛЖ определялись методом Эхо-КГ.

7 количественная оценка тяжести декомпенсации проводилась по критериям функциональных классов Нью - Йоркской ассоциации сердца - КУНА (см приложение)

Опрос больных или их ближайших родственников проводился по телефону или письменно, по специально составленной анкете или при повторной госпитализации больного

Всего за три периода наблюдения в стационар было госпитализировано 1118 пациентов с ИБС, ДКМП, РПС и АГ, осложненными ХСН IIB - III стадии Все пациенты с известным исходом заболевания

В настоящей работе сравнивается прогностическое влияние различных типов терапии, каждый из которых соответствовал доминирующим на то время моделям патогенеза ХСН Первое десятилетие (1977- 1986 гг) совпадало с периодом гемодинамической модели, второе десятилетие (1987-1996 гг) совпадало с нейрогуморальной моделью, и третье десятилетие (1997- ¿003 гг) - с миокардиальной моделью патогенеза ХСН

Терапия, взятая в расчет для статистического анализа, определялась назначениями, сделанными в стационаре для амбулаторного приема Для пациентов, у которых происходила смена в результате повторных госпитализаций, учитывались назначения сделанные в период последней госпитализации

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета статистических программ STATISTICA 6 0 согласно рекомендациям по проведению биомедицинской статистики

Для исследования выживаемости пациентов с ХСН был выбран 6-летний период наблюдения Для построения кривых дожития применялся метод Каплана - Мейера Для сравнения кривых дожития в двух группах использовался критерий Кокса - Мантеля Для определения прогностических факторов, влияющих на прогноз выживаемости больных с ХСН, использовалась модель пропорциональных рисков Кокса с определением относительного риска смерти Достоверность параметров оценивалась при р<0,005

При построении графиков использовались медианные значения нижний квартиль (25% персентиль), верхний квартиль (75% персентиль) Результаты исследования в таблицах представлены в виде медианы и средних значений

Результаты исследования и обсуждения 1. Влияние пола, возраста и этиология на выживаемость больных с ХСН.

Проведенный ретроспективный анализ за период 30-летнего наблюдения в исследуемой группе включающей 1118 пациентов с ХСН, выявил преобладание лиц мужского пола: 882 (78,9%) мужчин и 236 (22,1) женщин Средний возраст составил 52,±0,4 и 53,5±0,8 лет соответственно Несмотря на то, что имеющаяся группа была сформирована в условиях специализированного стационара и не может считаться отражением популяции, выявленная тенденция согласуется с данными крупных мировых исследований [Kallon К ,1993]. Превалирование мужчин связано с большой распространенностью ИБС, как ведущего этиологического фактора ХСН у 47,2% (п=527) пациентов в нашем исследовании Для РПС> ДКМП и АГ эти цифры составили 19,8% (п=221), 29,2% (п=327) и 12,6% (от числа пациентов III десятилетия) (п=43) Наши данные подтверждают литературные, что мужчины больше и в более молодом возрасте подвержены ИБС [Kallon К., 1993] Распределение пациентов по полу, возрасту и диагнозу представлены в таблице 1

Таблица 1. Распределение 1118 пациентов по диагнозу и полу, возрастные

характеристики групп.

ИБС РПС ДКМП ГБ ВСЕГО

п (%) возраст (лет) М±т п (%) возраст (лет) М±т N (%) возраст (лет) М±т N (%) возраст (лет) М±т п (%) возраст I (лет) М±т

Муж. 452 (51,1) 58,5±0,5* 105 (И,9) 51,6±1,1 285 (32,3) 41,8±0,7 40 (4,5) 55,9±1,3 882 (100) 52,1±0,4

Жен. 75 (31,8) 63,3±0,9* 116 (49,2) 51,1±1,0 42 (17,8) 42,2±1,7 3 (1,2) 61,3±12,9 236 (100) 53,5±0,8

! Всего 527 (47,2) 59,1 ±0,4 221 (19,8) 51,3±0,7 327 (29,2) 41,8±0,6 43 (3,8) 56,2±1,4 1118 (100) 52,4±0,4

• статистически значимые различия между группами р< 0,05

Анализ структуры этиологических факторов ХСН в течение трех десятилетий наблюдения выявил тенденцию к возрастающей роли ИБС -доля больных с данной патологией выросла с 33,8% в I десятилетии (с января 1977 года по декабрь 1986 года) до 52,3% во II (с января 1987 года по декабрь 1996года) и до 54,9% в III десятилетии (с января 1997 года по декабрь 2003 года) (р<0,001) В то же время резко снизилась доля РПС- до 4,5% в III десятилетии против 16,9% во II и 38,7% в I (р<0,001) Практически не изменилась доля ДКМП в этиологии ХСН 27,5%, 30,8% и 29,4% в трех десятилетиях исследования соответственно (Рис. 1)

у 54,9

"1 52,3

ИБО РПС КМП АГ

Рис. 1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЭТИОЛОГИИ ХСН ПО ДЕСЯТИЛЕТИЯМ с 1977 по 1986 (п=364), с 1987 по 1996 (п=373) и с 1997 по 2003 (п=381). Стрелками показаны достоверные различия между группами

Указанные изменения в этиологии исследуемого заболевания описаны в литературе [Kalion К., 1993] и связаны, по всей видимости, с увеличением эффективности лечения, как пороков сердца, так и ИБС. Развитие оперативной техники и применение высококачественных протезов в сочетании с адекватной поддерживающей терапией часто позволяют полностью справиться с патологическими процессами, вызванными РПС. Таким образом, своевременное хирургическое лечение зачастую может полностью исключить возникновение ХСН у таких больных. С другой стороны, прогресс в терапии ИБС привёл к значительному увеличению долгосрочной выживаемости больных, снижению смертности и, как следствие, к тому, что пациенты стали чаще «доживать» до развития ХСН [Goldman L.,]

Выводы настоящего исследования об изменении структуры этиологических причин ХСН соответствуют данным Фремингемского исследования [Lahav М., 1992] и исследования SOLVD.

По результатам многочисленных эпидемиологических исследований прогноз больных ХСН остаётся неблагоприятным: в среднем пятилетняя выживаемость составляет не более 50% [Но К.К.,1997, Cowie M.R., 1997] вне зависимости от ФК по NYHA. При наличии тяжёлой ХСН (III-IV ФК) прогноз становится ещё более сомнительным: в течение первых трёх лет после постановки диагноза умирают до 73% больных [Герасимова

В В ,2001г] Однако, с появлением нейрогуморальной теории развития сердечной недостаточности, в терапевтическую практику стали активно вводиться новые группы препаратов (ИАПФ, БАБ) что должно было бы поспособствовать улучшению прогноза за счет нейрогуморальной разгрузки сердца

2. Смертность больных с ХСН по десятилетиям с учетом нозологии.

Раздельный анализ выживаемости больных ХСН по десятилетиям в зависимости от этиологии выявил наибольшее снижение ОР смерти для пациентов с ДКМП (на 66,9% во II и на 29,1% в III десятилетии по сравнению с I десятилетием, р<0,001) (Рис 2, 3 ) Для больных ИБС и РПС улучшение прогноза (статистически значимое снижение ОР смерти для указанных нозологий на 41,4% и 39,8% соответственно по сравнению с I десятилетием) наблюдалось лишь в последнем десятилетии, тогда как между II и III десятилетиями достоверной разницы не было Полученные данные говорят о большей трудности воздействия на прогноз у больных ИБС и РПС. В первом случае на прогноз также влияет коронарная недостаточность и степень кардиоваскулярного риска [Мс Govern PG.,1996]. Во втором же случае обычно приходится иметь дело с тяжелыми больными, у которых вследствие отсутствия своевременной хирургической коррекции клапанного порока развилась ХСН Прогресс в лечении таких пациентов в последние годы связан, по всей видимости, не только с повышением эффективности фармакотерапии, но и с более широким распространением хирургических методов лечения РПС и реваскуляризации миокарда.

1-3 дес p<Q,QQ1 |ОР=48,2% 95% ДИ 36 3-

- (десятилетие (л .100)

- II десятилетие [ п = 115) III десятилетие (л ■ 112)

а

V

2 3 две р=0 019 jOP«40 S% 85% ДИ 8 3-61 9%

1 2 Две p<D D01 10Р-55 2% 95% ДИ 37 1-68 1%

5 05

—— 1д»е»щя»тм(а 123)

— II даопялт* (г »185)

ill десятилетие ( * 209)

/Ни Дин

Рис 2 Выживаемость больных ДКП по Рис 3 Выживаемость больных ИБС по десятилетиям (п=327) десятилетиям (п=527)

Интерес представлял анализ одно- и трехлетней выживаемости по десятилетиям у пациентов с различной этиологией ХСН. Наблюдалось снижение смертности больных с ДКМП и ИБС, особенно в III десятилетии, однако у пациентов с РПС в краткосрочном периоде статистически значимого снижения ОР выявлено не было Возможно, это связано с тем, что в ранние сроки (до 3 лет) погибают наиболее тяжелые больные, которым так и не была проведена хирургическая коррекция порока.

Таблица 4 Одно- (п=1002) и трехлетняя (п=849) смертность больных

ИБС, РПС, ДКМП и ГБ

ИБС РПС ДКПМ ГБ

1 год 3 года 1 год 3 года 1 год 3 года 1 год 3 года

I дес 25,9* 54,5* 27,3 51,2 48,0* 78,3*

II дес 26,2* 63,6* 26,2 59,6 29,2* 55,3

III дес 14,5*" 44,0*" 16,7 37,5 14,0* 43,1* 0 41,7

Примечание

* - статистически значимые различия между группами I и II или II и III десятилетий, р<0,05,

- статистически значимые различия между группами I и III десятилетий, р<0,05

3. Влияние различных клинических и гемодинамических факторов на прогноз больных с ХСН.

В настоящее время в литературе существует значительное количество работ посвященных выявлению прогностических маркеров ХСН, однако их данные достаточно противоречивы и неоднозначны На первом этапе в анализ многофакторной модели были включены расширенные параметры пол, возраста пациента, этиология ХСН, ФК ХСН, ЧСС, систолическое и диастолическое АД, ФВ, наличие МА, ЖНРС

В нашей работе было показано, что возраст не влияет на прогноз ХСН Возможно, подобный результат связан с этиологической структурой ХСН ХСН в молодом возрасте гораздо чаще связана с ДКМП (50,5% больных в группе не старше 53 лет), тогда как смертность при этой нозологии остается достаточно высокой (в период с 1977 по 1986 г. 6-летняя смертность при ДКМП достигала 83%)

Возраст старше 53 лет ни в одной из анализируемых групп не был прогностическим неблагоприятным фактором По всей видимости, более старший возраст является лишь фактором риска развития ХСН, тогда как на течение и прогноз ХСН он не влияет

При анализе влияния пола на прогноз больных с ХСН, не было выявлено статистически значимых различий между группами (р=0,339), хотя в ряде исследований было показано ухудшение прогноза у лиц мужского пола Только для больных с ХСН в следствие РПС принадлежность к мужскому полу является неблагоприятным прогностическим фактором

Достоверное улучшение прогноза у больных с более низкими значениями ЧСС отмечалось в группе пациентов с синусовым ритмом Для более подробного анализа пациенты были разделены по квартилям ЧСС, число больных составило Первый квартиль с ЧСС < 80 уд/мин (п=198), второй квартиль с ЧСС 80-92 уд/ мин (л=, третий квартиль с ЧСС 92-106 уд/мин (п=, четвертый квартиль ЧСС >106 уд/мин (п=131). Снижение ОР смерти для группы с ЧСС =80 уд /мин по сравнению с группой с ЧСС >106 уд./мин. составило 16,2% (95% ДИ 5,3%-28,1%, р=0,003) (1-й против 3-го квартиля). В группе больных с MA такое сравнение не показало статистически значимых различий (р=0,267)

В нашей работе подробно проанализировано влияние MA на выживаемость больных с ХСН Распространенность MA среди больных с ХСН достаточно велика и, по данным разных авторов, составляет от 14 до 40% [Pfeffer M A ,Braunwald Е 1992] Среди наблюдавшихся нами пациентов MA регистрировалась у 44,2% больных.

Было установлено, что 6-летняя выживаемость у больных с MA лучше по сравнению с больными с синусовым ритмом (снижение ОР смерти для них составило 27,8%) При более детальном анализе было выявлено, что в группах больных, имеющих одинаковую ФВ ЛЖ, вне зависимости от того, была она больше или меньше 34%, наличие MA не влияет на смертность Таким образом, отсутствие влияния MA на смертность при сравнении групп в зависимости от среднего значения ФВ ЛЖ, говорит о том, что MA не является самостоятельным прогностическим фактором для больных с ХСН Полученные нами результаты согласуются с данными ряда исследований V-HeFT I и V-HeFT II RACE (RAte Control versus Electncal cardioversion for persistent atnal Fibnllation) и (Atnal Fibnllation Follow-up Investigation of Rhythm Management) Согласно выводам некоторых авторов, повышение смертности при появлении MA даже в общей популяции лишь отражает частое сочетание MA и сердечно-сосудистых заболеваний, ведущих к летальному исходу, тогда как MA сама по себе не оказывает отрицательного влияния на прогноз [Kannel W В , Abbott R.D.].

По данным многофакторного анализа ЖНРС являются одним из факторов плохого прогноза. Особенно велика их роль в развитии внезапной смерти больных ХСН По данным литературы, причиной смерти 35-65% больных ХСН являются желудочковые нарушения ритма [Bigger J.T] В нашей работе ЖНРС также оказались неблагоприятным прогностическим фактором - ОР смерти у больных с ЖНРС, зарегистрированными при ЭКГ-исследовании или при холтеровском мониторировании, был почти в полтора раза (на 45%) выше, чем у больных без ЖНРС (Рис 4)

1 о

09 08

I 07 | 06 ш

05 04 03

02

0 600 1000 1500 2000 2500

Дни

Рис 4 ВЛИЯНИЕ ЖНРС НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ С ХСН (п=1050)

Также уровень САД, оказался одним из независимых, достоверно влияющих на прогноз В ходе выполнения настоящей работы были получены достаточно интересные данные относительно влияния уровня АД на прогноз больных ХСН. В подавляющем большинстве литературных источников отмечается неблагоприятное влияние артериальной гипертензии на прогноз больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями Однако необходимо отметить, что эти данные касаются общей популяции, тогда как в нашей работе данные были получены на больных с тяжёлой ХСН. У таких больных, включенных в настоящее исследование, отмечалась лучшая выживаемость при более высоких цифрах АД - в группе с САД >120 мм рт ст. ОР смерти был ниже на 39,1%. (Рис 5.) При разделении пациентов на группы по медианному уровню ДАД ОР смерти был на 35% ниже в группе с ДАД >80 мм рт. ст Сходные данные были получены при изучении влияния на прогноз пульсового АД, являющегося производным от значений САД и ДАД - ОР смерти был на 26,8% ниже у лиц с пульсовым АД >40 мм рт. ст. Более того, улучшение прогноза было отмечено при наличии в анамнезе АГ

Дни

Рис 5 ВЛИЯНИЕ САД НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ХСН (медиана 120 мм рт ст, п=1118)

До настоящего времени спорны и противоречивы данные о влиянии ФВ ЛЖ на прогноз при ХСН При однофакторном анализе в нашей работе было показано влияние ФВ на выживаемость - у больных с ФВ <34% ОР смерти был на 21% выше по сравнению с группой больных с ФВ =34% (Рис 6) Кроме того, в ходе анализа больных с ИБС, ДКМП, общей группе ИБС и ДКМП, а также всех больных вместе, было показано, что наилучшую выживаемость демонстрируют больные с ФВ ЛЖ в пределах 34-42%, тогда как больные со значениями ФВ ЛЖ, попадающими в четвертый квартиль (более 42%) в сравнении с больными первого квартиля (менее 28%) имеют менее благоприятный прогноз.

Дни

(п=122)

Рис б ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ХСН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФВЛЖ (медиана 34%) (п=837)

Возможно, плохая выживаемость пациентов с низкой ФВ говорит о непосредственном влиянии на прогноз расширения камер сердца, что также было подтверждено в нашей работе - факт расширения ЛЖ (КСР >5,8 см, КДР >7,1 см) оказывал достаточно существенное и статистически значимое влияние на прогноз В тоже время влияния расширения полости ЛП на смертность выявить не удалось.

ФК ХСН по NYHA, по всей видимости, является единственным фактором, по поводу прогностической роли которого у исследователей не возникает разногласий. Отрицательное влияние более тяжелого функционального класса на прогноз больных ХСН было показано и в нашей работе. Было выявлено, что выживаемость пациентов с IV ФК ХСН достоверно хуже - ОР смерти для них выше на 36% по сравнению с пациентами с III и на 55% выше по сравнению с пациентами со II ФК ХСН. При этом статистически значимых различий между группами с III и со II ФК не было Таким образом, по нашим данным неблагоприятным прогностическим фактором является только наличие IV ФК ХСН по NYHA, что согласуется с литературными данными [Califf R, Bounous Р ] (Рис 7.)

Дни

Рис 7 ПРОГНОЗ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФК ХСН по NYHA

Проведенный многофакторной анализ при помощи модели пропорциональных рисков Кокса показал, что наиболее значимо оказывают влияние ФКХСН, уровень САД и ЖНРС.

3. Влияние терапии на прогноз больных с ХСН

В рамках данной работы нами была проведена оценка влияния на прогноз пациентов с ХСН основных групп препаратов, применяемых при терапии ХСН, а также их комбинаций. Динамика изменения частоты назначения препаратов по десятилетиям представлена на (Рис. 8.)

□ 1 дес.

□ 2 дес. □3 дес.

Рис. 8. ЧАСТОТА ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ПО ДЕСЯТИЛЕТИЯМ (п=1118).

Приведенные изменения в терапии по десятилетиям не могли не сказаться на выживаемости больных с ХСН. (Рис. 9.)

Сравнение кривых выживаемости для больных I, II и III десятилетий исследования, выявило достоверное улучшение прогноза в более поздних периодах исследования (снижение ОР на 31,3% во II и ещё на 37% в III десятилетии).

Диуретики Гликозиды

ИАПФ

Верошпирон

Дни

Рис 9 ВЫЖИВАЕМОСТЬ 1118 БОЛЬНЫХ ХСН ПО ДЕСЯТИЛЕТИЯМ

При этом исключено влияние исходного состояния пациентов трех групп, т.к. при анализе исходных данных этих больных были выявлены статистически значимые отличия, говорящие не в пользу пациентов более поздних десятилетий Больные в 3-й декаде были старше, у них чаще встречалась АГ в анамнезе, превалировали более тяжёлые (III и IV) ФК ХСН и т д В связи с этим улучшение прогноза, очевидно, происходит большей частью счет изменений в терапии ХСН в течение изучаемого периода времени.

Проведена оценка влияния мочегонных средств на прогноз больных с ХСН. Среди наблюдавшихся больных диуретики не были назначены всего 19 пациентам Тем не менее снижение относительного риска смерти для больных, принимающих диуретики составило 42% и было статистически значимым (р<0,05)

Сердечные гликозиды (преимущественно дигоксин) были назначены 891 пациенту, 227 человек составили группу контроля Следует отметить, что в последние годы сердечные гликозиды назначаются в низких дозах начиная с 1983 г гликозиды лишь в единичных случаях назначались в дозе >0,5 мг, а с 1997 г. практически в 100% случаев доза гликозида составляла 0,25 мг и менее

Следует отметить, что ухудшение прогноза отмечалось только у больных с синусовым ритмом тогда как при МА сердечные гликозиды на прогноз не влияли. Также была продемонстрирована не достигавшая статистической значимости, но достаточно четкая дозозависимость выживаемости' она была лучше у больных, получавших дозу гликозида =0,25 мг, и хуже у больных, получавших дозу >0,5 мг . При анализе указанной дозозависимости в группах больных в зависимости от этиологии ХСН (ИБС, ДКМП, общая группа ИБС и ДКМП) статистически значимых различий в выживаемости выявлено не было Сходные данные были получены в исследованиях RADIANCE и PROVED [Parker М,2002, The PROVED Investigative Group 1993].

С развитием нейрогуморальной теории патогенеза ХСН на первый план в терапии ХСН вышли ИАПФ. В многочисленных исследованиях было показано благоприятное прогностическое влияние данной группы препаратов на прогноз больных с ХСН [Cohn J.N, 1991]. Выявлено положительное влияние ИАПФ на прогноз в группе принимавших ИАПФ наблюдалось снижение ОР 40,7% (95% ДИ 30,1%-49,7%, р<0,001)

При анализе влияния ИАПФ на прогноз в подгруппах больных в зависимости от пола было обнаружено, что ИАПФ улучшают выживаемость только у мужчин (снижение ОР 47,2%, 95% ДИ 34,7%-56,1%, р<0,001), тогда как в группе женщин разница в выживаемости была недостоверной

(р=0,162) (Рис 10,11.)

01

02

500 1000 1500 2000 2500 Дня

500 1000 1500 2000 2500 Дни

Рис 10 Влияние ИАПФ на прогноз у мужчин (п=880)

Рис 11 Влияние ИАПФ на прогноз у женщин (п=238)

В ходе исследования отмечалась избирательность влияния ИАПФ на выживаемость больных в зависимости от этиологии ХСН. Наибольший эффект ИАПФ наблюдался у больных с ДКМП (снижение ОР смерти составило 67,7% (95% ДИ 55,5%-75,7%, р<0,001)), тогда как для больных ИБС снижение ОР составило 31,7% (95% ДИ 14,9%-46,4%, р=0,002), а для пациентов с РПС разница и вовсе была недостоверной (р=0,377) При объединении групп больных с ИБС и ДКМП снижение риска смерти при лечении ИАПФ также было значительным (48,7%; 95% ДИ 38,1%-57,5%, р<0,001).

По данным нашего исследования назначение ИАПФ при синусовом ритме сопровождалось более существенным снижением ОР чем при МА -53,3% (95% ДИ 42,3%-62,2%, р<0,001) против 28,0% (95% ДИ 6,3%-44,7%; р=0,014)

В эру миокардиальной модели патогенеза ХСН особое значение отводится назначению БАБ Согласно данным анализа 6 основных исследований, проведенного Teerlink и соавт, снижение риска внезапной смерти на терапии бета-адреноблокаторами у пациентов с ХСН составляет 38% При этом БАБ, как правило, назначались на фоне терапии ИАПФ, а также, при необходимости, диуретиками и сердечными гликозидами В нашем исследовании влияние БАБ на прогноз больных с ХСН было изучено как в комбинации с другими препаратами, так и отдельно Снижение на 52% ОР смерти пациентов, принимавших БАБ, согласуется с данными литературы и еще раз подтверждает эффективность данной группы препаратов в терапии ХСН Кроме того, в нашей работе БАБ положительно влияли на подавляющее большинство групп больных ХСН, вне зависимости от этиологии заболевания, характера основного ритма сердца, ФК ХСН и т д Высокоэффективным было применение БАБ у тяжелых пациентов (с IV ФК ХСН). Полученные зависимости полностью согласуются с литературными данными (COPERNICUS)

Нами была проведена оценка эффективности комбинации ИАПФ+БАБ по сравнению с терапией только ИАПФ Назначение БАБ дополнительно к ИАПФ позволяет дополнительно снизить ОР смерти на 32,7% (по сравнению с больными, получавшими только ИАПФ). Практически такие же цифры были получены в исследованиях CIBIS-II и MERIT-HF (34% и 35%) Таким образом, комбинированная терапия ХСН при помощи ИАПФ и БАБ представляется наиболее рациональной (Рис.12)

1.0 09 08

л 07

но

0

1 06 то m

i 05 en

04 03 02 01

0 500 1000 1500 2000 2500

Дни

Рис 12 ПРОГНОЗ ПРИ ХСН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

БАБ И ИАПФ (п=1095)

Также нами было проведено исследование роли антагониста альдостерона - спиронолактона в терапии ХСН В исследовании RALES 004 было показано снижение смертности на 29 % при использовании комбинации ИАПФ и антагонистов альдостерона на фоне петлевых диуретиков у больных с тяжелой ХСН. [Pitt В, Remme W J]. Однако в нашем исследовании при назначении спиронолактона дополнительно к БАБ и ИАПФ благоприятного прогностического эффекта выявлено не было, наоборот, применение указанной комбинации вело к недостоверному повышению ОР смерти на 19% (Рис. 13.) С целью объяснения полученных данных эффекты были проанализированы эффекты спиронолактона у больных с ХСН. Было показано, что спиронолактон не оказывает существенного влияния на прогноз как во всей группе пациентов, так и у больных с одинаковым ФК ХСН Таким образом, увеличение смертности при приёме спиронолактон в комбинации с БАБ и ИАПФ связано не с неблагоприятными эффектами самого препарата, а с тем, что такая комбинация назначалась больным с наиболее тяжелой, декомпенсированой ХСН, имевшим вследствие этого менее благоприятный прогноз У таких пациентов в среднем было более высокое значение ФК ХСН, II и III ФК ХСН встречались статистически значимо реже. Следует также отметить, что среди больных, принимавших

спиронолактон, смертность увеличивалась с повышением дозы, что также можно связать с вышеуказанными причинами. Данные, полученные в настоящей работе, не до конца согласуются с литературными, однако надо учитывать, что действие спиронолактона оценивалось нами в комбинации с другими препаратами, тогда как, например, в исследовании RALES лишь 10% больных находились на терапии бета-адреноблокаторами.

1,0 0,9

0,8 0,7

¡л

1 0,5 со

0,4

0,3

0,2 0,1

0 500 1000 1500 2000 2500

Дни

Рис. 13. ПРОГНОЗ ПРИ ХСН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БАБ, ИАПФ И СПИРОНОЛАКТОНА (п=1095).

Таким образом, именно проведение двойной нейрогормональной блокады на фоне использования диуретиков, является оптимальной схемой терапии больных с ХСН.

Проведенный многофакторный анализ с учетом проводимой терапии, в результате которого было выявлено пять наиболее прогностически значимых факторов: высокий ФК, уровень САД< 120 мм.рт.ст., прием периферических вазодилататоров и низкая ФВ - оказывающие негативное влияние на прогноз больных с ХСН и оказывающие положительное влияние применение БАБ. В итоге для прогноза больных с ХСН развившаяся в вследствие ИБС наиболее значимым фактором является прием БАБ, а для больных с ХСН развившаяся в вследствие ДКМП это: уровень САД, ФВ, ФК.

без ИАПФ и без БАБ (п=436) И А ПФ (п=344) ИАПФ+БАБ (п=78) ИА ПФ+БАБ+спир о но лакто н (п=237).

J.OP=28,l%; 95% ДИ 13,1%-40,4% р<0,001

|ОР=32,8%; 95% ДИ 25,5%-32,0% р<0,001

|ОР=19%; I <-J н.д.

выводы

1 Согласно данным Института клинической кардиологии им АЛ Мясникова РКНПК МЗ РФ, за период наблюдения (с января 1977 по декабрь 2003 гг) зарегистрировано достоверное увеличение ИБС, как главной причины развития ХСН(с 33,8% до 54,9%), при неизменной частоте ДКМП и снижении частоты РПС (с 38,7 до 4,5%).

2 Статистически значимыми негативными прогностическими факторами, сохраняющими свое значение как при однофакторном, так и при многофакторном анализе, вне зависимости от этиологии ХСН, являются более высокий ФК ХСН, уровень САД<120 ммртст, а также снижение ФВ ЛЖ <34%

3 Наличие постоянной формы МА не ухудшает прогноз у больных с ХСН, что подтверждается при многофакторном анализе. Желудочковые нарушения ритма имеют негативное прогностическое влияние, которое теряет свою значимость в многофакторном анализе с учетом проводимой терапии

4 За "три десятилетие произошло кардинальное изменение характера терапии ХСН. от комбинации сердечных гликозидов и периферических вазодилататоров (1976-1986) к широкому внедрению ИАПФ (1986-1996) и к комплексной нейрогормональной блокаде комбинацией ИАПФ и БАБ и малых доз антагонистов альдостерона (1997-2003)

5 За три декады отмечено статистически значимое улучшение выживаемости больных с ХСН, при снижении риска смерти на 45% в последнем десятилетии (1997-2003 гг) Параллельно изменению характера лечения у больных с ДКМП достоверное улучшение прогноза достигалось уже со второй декады (внедрение ИАПФ), в то время как у больных с ИБС улучшение прогноза стало статистически значимым лишь в третьем десятилетии (комбинация ИАПФ с БАБ)

6 Назначение ИАПФ сопровождается статистически значимым улучшением выживаемости большинства больных с ХСН, за исключением женщин, пациентов с РПС, а также с ИБС в сочетании с МА Назначение ИАПФ этим категориям пациентов не ухудшает прогноза и может преследовать достижение клинического и гемодинамического улучшения

7 По данным многофакторного анализа применение БАБ является самым сильным фактором улучшения прогноза вне зависимости от пола, возраста, этиологии и тяжести ХСН.

8 Использование комбинации ИАПФ и БАБ на фоне терапии диуретиками является наиболее оптимальным способом улучшения выживаемости больных с тяжелой ХСН. Присоединение спиронолактона как третьего нейрогормонального модулятора не оказывает значительного влияния на прогноз больных с ХСН

9. Использование периферических вазодилататоров статистически значимо ухудшает прогноз больных с ХСН. Применение сердечных

гликозидов не меняет прогноз больных с ХСН и МА и статистически значимо ухудшает выживаемость пациентов с ХСН и синусовым ритмом

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Главным фактором, определяющим негативный прогноз больных с ХСН является тяжесть ХСН (ФК ХСН по ОССН) Тяжелая ХСН требует более активной тактики лечения.

2. Основой терапии всех больных с ХСН основным следует признать назначение комбинации ИАПФ с БАБ, так как данная комбинация максимально улучшает прогноз пациентов с декомпенсацией

3 Применение спиронолактона в комплексной терапии ХСН целесообразно лишь при тяжелой ХСН и высоком ФК в малых дозах, в больших (> 50 мг сут) он может даже ухудшать прогноз

4 Учитывая то, что МА не ухудшает течение развившейся ХСН, нет необходимости в обязательном восстановлении синусового* ритма, достаточно эффективного контроля ЧСС комбинацией б-адреноблокаторов и сердечных гликозидов

5 Применение сердечных гликозидов, как симптоматической терапии, может быть рекомендовано у больных с ХСН при недостаточной эффективности нейрогормональных модуляторов.

6. Применение периферических вазодилататоров, снижающих АД противопоказано больным с ХСН.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) «Влияние спиронолактона и дигоксина на прогноз больных ХСН Результаты 30-летнего наблюдения»

Петрухина А А, Мареев В Ю, Скворцов А А, Белявский Е А., Хеймец Г И, Беленков Ю Н.

«Сердечная недостаточность», том 9, № 3(47), 2008г, с 123-127.

2) «Эффективность и безопасность применения селективного бета-блокатора бисопролола в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа»

Ю В Лапина, А А Петрухина, О Ю. Нарусов, В Ю Мареев, М Г. Болотина, М.В Шестакова, В П Масенко, Г Н Литонова, Н А. Бакланова, Ю Н Беленков

«Кардиоваскулярная терапия и профилактика», № 4,2008г., с 50-58

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АД диаст - артериальное давление диастолическое

АД сист - артериальное давление систолическое

АПФ - ангиотензин - превращающий фермент

БАБ - бета - адреноблокаторы

БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса

ДИ - доверительный интервал

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ЖНРС - желудочковые нарушения ритма сердца

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДД ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка

КСР ЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МА - мерцательная аритмия

МНФ - мозговой натрийуретический фактор

ОР - относительный риск

ПНФ - предсердный натрийуретический фактор

РПС - ревматические пороки сердца

СР - синусовый ритм

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01 12 99 г Подписано к печати 30 05 2008 г Формат 60x90 1/16 Услпечл 1,5 Тираж 100 экз Заказ 297 Тел 939-3890 Тел./факс 939-3891 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им MB Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к

Актуальность проблемы:

Сердечная недостаточность является одним из самых частых осложнений целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, во многом определяя тяжесть основного заболевания и его прогноз.

Несмотря на достигнутый за последнее время значительный прогресс в изучении патогенеза, а также в лечении ХСН, статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте частоты встречаемости этого заболевания во всех странах мира [9,11, 13].

Распространенность клинически выраженной ХСН в общей популяции составляет 4,0 - 7,0 %, а в старшей возрастной группе (> 65 лет) достигает 6 -10%. За последние 15 лет число госпитализаций с диагнозом ХСН утроилось, а за 40 лет увеличилось в 6 раз.

Такой рост заболеваемости ХСН связан как с относительным «постарением» населения, так и с совершенствованием лечения заболеваний, приводящих к развитию ХСН, в частности острого инфаркта миокарда, артериальной гипертонии и клапанных пороков сердца [13,108, 173].

Наряду с большой распространенностью ХСН характеризуется неблагоприятным прогнозом. Летальность от ХСН превышает 450 тысяч случаев в год, что в 4 раза больше, чем 30 лет назад. Трехлетняя выживаемость больных с ХСН П-1У ФК равна 20 %. По данным Фремингенского исследования, средний период дожития для мужчин составил 1,66 года, а для женщин 3,27 года. Число госпитализаций связанных с обострением ХСН, за последние 20 лет, утроилось.

Учитывая неблагоприятное течение и высокий уровень смертности, большое значение при ХСН имеет определение роли различных причин и факторов в прогнозе этого заболевания. Важнейшим среди них является характер медикаментозной терапии. Прежде всего это связано с применением нового критерия оценки эффективности лечения - медицины, основанной на доказательствах, согласно которой лишь конечные точки, характеризующие' выживаемость и определение качества жизни, являются наиболее достоверной формой клинических доказательств. Широкое признание нейрогормональной модели патогенеза ХСН способствовало применению новых групп препаратов (ИАПФ, БАБ и т.д.), доказавших в рамках крупных проспективных многоцентровых исследований свою способность улучшать прогноз ХСН [2,36,42,47,91,109]. Тем не менее влияние этих препаратов на общую эпидемиологическую картину по выживаемости больных с ХСН в условиях реальной повседневной жизни исследовалось недостаточно.

В 70-е годы господствовало представление о СН, как о циркуляторном расстройстве гемодинамики на различных уровнях, благодаря чему в практику лечения ХСН внедрилась группа периферических вазодилататоров. В 80-х годах устойчиво сформировалась концепция^ о ХСН как. синдроме, связанном с нейрогуморальными расстройствами в организме. Выявлена несомненная роль активации САС, РААС, АДГ в формировании неблагоприятного прогноза у больных ХСН. Это привело к нейрогормональной терапии, осуществление которой стало возможным благодаря появлению ингибиторов АПФ и постепенное внедрение БАБ. В конце 90-х, начале 2000 годов основной приоритет в терапии ХСН остается за комбинацией АПФ и БАБ, которые занимают основные позиции в базовой терапии ХСН. Именно двойная нейрогормональная блокада является основным методом лечения в последнее десятилетие. Кроме того, активно обсуждается и возможность-тройной нейрогомональной блокады в виде со-четанного применения,ИАПФ, БАБ и антагонистов альдостерона.

Результаты, исследования, проведенного в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова в 1977-1986 гг (Герасимовой В.В.)и в 1987-1996 гг (Даниелян М.О.) подтвердили неблагоприятный прогноз у этой категории больных. Тогда же была разработана и апробирована регистрационная форма для автоматической обработки историй болезни пациентов с выраженными явлениями ХСН. Что позволило оценить прогноз, выживаемость в зависимости от основного заболевания, стадии ХСН и терапии больного.

В связи с вышеизложенным назрела необходимость в проведении дальнейшего ретроспективного статистического эпидемиологического исследования по ХСН, с оценкой изменения диагноза больных в зависимости от характера проводимой терапии, которая существенно изменилась на протяжении последних 30 лет.

Цель исследования:

На основании ретроспективного анализа историй болезни и проспективного наблюдения за судьбой пациентов, изучить структуру основных заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые наиболее часто сопровождаются явлениями ХСН. Выявить прогностические маркеры ХСН, изучить динамику терапии и ее влияние на прогноз больных ХСН II- IV ФК (по классификации ОССН, 2003 г).

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность различных нозологических форм, ставших причиной развития ХСН в период с 1977 по 2003г.

2. Оценить прогностическую роль различных клинических и гемодинамиче-ских показателей, как в однофакторном, так и многофакторном анализе у больных с выраженной ХСН (11-1У ФК).

3. Оценить изменения структуры заболеваемости между исследованиями в периоды 1977-1986 гг., 1987-1996 гг. и 1997-2003 гг. А также определить изменения в терапевтических подходах к лечению ХСН на протяжении последних 30 лет и изучить прогноз больных с ХСН II- IV ФК по >ТУНА за исследуемый период.

4. Оценить роль и эффективность различных нейрогормональных модуляторов и их комбинаций в лечении и прогнозе больных с ХСН, учитывая их широкое применение в последний период.

5. Определить оптимальные схемы лечения больных с ХСН, влияющие в максимальной степени выраженности на прогноз больных с декомпенсацией.

Научная новизна:

На основе 30-летнего ретроспективного исследования, включившего 1118' больных с тяжелой ХСН (1ГБ-Ш стадии), оценена структура заболеваемости сердечно-сосудистой системы, наиболее часто приводящая к развитию ХСН.

Анализ этиологических факторов развития ХСН в течение трех десятилетий выявил тенденцию к возрастающей роли ИБС, как причины развития ХСН. В то же время снизилась доля ревматических пороков сердца. Впервые Артериальная гипертония выделена в самостоятельную нозологию, приводящую к развитию ХСН.

В то же время доказано, что мерцательная аритмия и повышенное артериальное давление у больных с критически выраженной ХСН не являются негативными прогностическими маркерами. Достоверными независимыми маркерами плохого прогноза является ФК ХСН по NYHA и низкий уровень САД.

Выявлено достоверное улучшение прогноза больных с ХСН за последнее десятилетие, что связано с совершенствованием терапии больных с ХСН, включающей применение комплексной нейрогормональной блокады- БАБ, ИАПФ и в.ряде случаев антагонистов альдостерона.

С прогностической точки зрения-выявлены наиболее оправданные изменения-в терапии, связанные с широким внедрением в лечение ХСН БАБ и оптимальные схемы лечения, включающие комбинации препаратов.

Практическая значимость:

Показано, что оптимальной комбинацией для лечения больных ХСН является мочегонная терапия + ИАПФ + БАБ, добавление к этой комбинации альдактона, по нашим данным, не привело к дальнейшему снижению смертности. Безусловно, назначение альдактона необходимо у более тяжелых пациентов. В этом случае, даже отсутствие ухудшения прогноза в этой подгруппе больных уже свидетельствует об эффективности тройной комбинации ИАПФ + БАБ + Альдактона. Тем не менее многоуровневая блокада нейрогомональ-ных систем имеет повышенный риск развития нежелательных эффектов и может не оказывать дополнительного эффекта на выживаемость больных ХСН по сравнению с сочетанным применением ингибиторов АПФ и БАБ.

Сердечные гликозиды в низких и средних дозах могут быть назначены без риска отрицательного эффекта, хотя улучшение прогноза при их применении не отмечается.

При терапии препаратами с гипотензивным эффектом необходим контроль уровня АД и титрование дозы, учитывая, что степень снижения АД пропорционально росту риска смерти у больных ХСН. В частности, использование периферических вазодилататоров не может считаться оправданным и ухудшает прогноз больных с ХСН. •

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГУ РКНПК РОСМЕДТЕХНОЛОГИЙ.

В работе проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов с явлениями выраженной сердечной недостаточности (II Б- III стадии ХСН по классификации В.Х. Василенко, Н.Д. Стражеско), которые находились на стационарном лечении в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова в периоды с января 1977 года по декабрь 1986 года, с января 1987 года по декабрь 1996года и с января 1997 года по декабрь 2003 года. А также проспективное наблюдение за этими пациентами минимум в течение 3-х лет после выписки из стационара.

Критерием для включения больных в исследование было наличие следующих заболеваний ИБС, ДКМП, РПС в первых двух десятилетиях и в дополнение к ним АГ в третьем десятилетии.

Дизайн исследования

Отбор историй болезни пациентов с хронической сердечной недостаточностью, находившиеся на стационарном лечении в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности в периоды с 1976 г. по 1986г., с 1987г. по 1996г., с 1997г. по 2003г. ч ч/ У

Заполнение регистрационных форм

Установление факта смерти в стационаре V

Повторное обследование

Исход больного неизвестен после 3 кратного приглашения V

Установление факта смерти после выписки из стационара

План исследования включал:

1. отбор по архивным материалам историй болезни пациентов, находившихся на лечении в отделении по поводу выраженной ХСН (11Б-Ш ст), развившиеся на фоне ИБС, ДКМП, РПС и АГ в периоды с января 1977 года по декабрь 1986 года, с января 1987 года по декабрь 1996 года, с января 1997 года по 2003 год;

2. оформление на каждого больного регистрационной формы;

3. оценку ФК ХСН по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца ( КУНА) двумя экспертами ( см. приложение № 1);

4. выяснение исхода заболевания посредством опроса больных или их ближайших родственников по телефону, рассылки писем по почте или при повторной госпитализации в отделение;

5. создание компьютерной базы данных;

6. статистический анализ данных.

Для решения поставленных задач была использована регистрационная форма обследования больных, разработанная и апробированная в отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности совместно с математической группой лаборатории автоматизации клинических исследований ВКНЦ РАМН для исследований по проблемам ХСН.

Регистрационная форма была создана для автоматизированной обработки историй болезни пациентов с выраженными явлениями ХСН, оценки динамики их состояния, выявления предикторов выживаемости на основе проведения многофакторного анализа и определения влияния терапии на прогноз.

Регистрационная форма состоит из семи протоколов. Каждый протокол начинается с указания регистрационного номера больного и порядкового номера обследования.

Протокол № 1 состоит из подробных данных анамнеза: возраст больного, номер истории болезни, диагноз, анамнез заболевания с обязательным указанием основного ритма сердца, наличие или отсутствие нарушений ритма сердца и времени их появления. В этом же протоколе проводится анализ терапии больного на догоспитальном этапе с оценкой эффективности- и указанием препаратов, которые больной получал на амбулаторном этапе лечения.

Протокол № 2 содержит показатели оценки субъективного и объективного состояния больного на момент поступления его в клинику. Все показатели протокола 2 были разбиты на три блока.

В первом блоке проводится анализ жалоб больного, связанных с явлениями ХСН.

Второй блок содержит данные клинико-инструментальных методов обследования больного, такие как ЭКГ, Эхо-КГ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, суточное ЭКГ- мониторирование .

Третий блок - показатели лабораторных методов исследования (наличие или отсутствие изменений периферической крови, протеинурии, электролитных нарушений, нарушений функции почек и печени). Протокол 2 заканчивается оценкой тяжести и ФК ХСН больного.

Протокол № 3 содержит параметры центральной гемодинамики, исследованной инвазивным методом с указанием времени его проведения, доз препаратов, получаемых больным в день исследования. В дальнейшем, при повторном исследовании в период данной госпитализации, заполняется несколько протоколов с указанием порядкового номера исследования, даты проведения! исследования и проводимой терапии в день исследования. Состояние центральной гемодинамики оценивалось по следующим параметрам - давление в правом предсердии, диастолическое давление в легочной артерии, минутный объем. При проведении острой пробы с медикаментозными средствами учитывались те же самые показатели центральной гемодинамики с указанием препарата, которым проводилась острая проба.

В протоколе № 4 оценивалась эффективность терапии, проведенной в стационаре с указанием медикаментозных препаратов, их суточной дозировки (минимальной и максимальной), периодичности применения указанных средств и времени назначения и отмены препаратов. Для простоты заполнения протокола, все лекарственные средства были разбиты по* фармакологическим группам.

Протокол № 5 содержит показатели оценки статуса больного с явлениями ХСН с момента выписки его из стационара. В данном протоколе, так же как и в протоколе № 2, проводится оценка степени тяжести больного и его ФК, но поеле проведенного лечения в стационаре. Показатели были разбиты на аналогичные блоки. Дополнительно, в протокол № 5 включена графа, отражающая наличие или отсутствие в клинике документированной тромбоэмболии в систему легочной артерии, что является важным для дальнейшей тактики ведения больного и его прогноза.

В протоколе № 6 проводится анализ рекомендованной терапии больному на амбулаторный этап, с обязательным указанием ритма приема препарата и рекомендуемой суточной дозы.

В протоколе № 7 проводится анализ исхода основного заболевания.

Выяснение исхода заболевания совершалось посредством опроса больных или их родственников по телефону, рассылки писем по почте или при повторной госпитализации. В дальнейшем, при получении ответа в протокол 7 вносились данные, отражающие дальнейшее течение заболевания. При установлении документированного факта смерти больного в протокол вносилась дата летального исхода пациента с указанием, по возможности, причины летального исхода.

Каждый больной, включенный в исследование, имел свой неизменный индивидуальный номер и при повторной госпитализации изменялся лишь порядковый номер обследования.

Исходя из целей настоящего исследования, по определению влияния различных факторов (в том числе и терапии) на долгосрочный прогноз пациентов ХСН при;анализе не были использованы данные протоколов № 3, № 4 и № 5. В базу данных были введены показатели протокола № 1, первого и второго блоков протокола № 2 и данные протоколов № 6 и № 7. Таким образом, в анализ включались доступные показатели клинического и гемодинамического статуса пациентов, определенные в первые дни госпитализации.

Согласно критерию включения в исследование (11Б-Ш стадии по классификации В.Х. Василенко, Н.Д. Стражеско) (см. приложение 2), все больные имели признаки выраженной ХСН как по малому, так и по большому кругу кровообращения в результате ИБС, РПС, ДКМП и АГ.

Диагностика основного заболевания и диагноз ХСН, а также подбор медикаментозной терапии на амбулаторный прием проводились согласно общепринятым тому времени представлениям.

При поступлении больного изучался анамнез заболевания - время начала заболевания, период развития декомпенсации, характер и время развития нарушений ритма сердца. Выяснялись жалобы больного.

Состояние больного оценивалось по следующим параметрам

1. результаты физикального обследования.

2. ЭКГ- исследование в покое с использованием общепринятой системы 12 стандартных отведений.

3. измерение АД стандартным методом Короткова.

4. суточное мониторирование ЭКГ для количественной оценки желудочковых нарушений ритма сердца.

5. с целью выявления в малом круге кровообращения повышения легочно-капиллярного и легочно-артериального давления проводилось рентгенологическое исследование легких и исследование сердца с контрастированием пищевода для определения степени увеличения камер сердца.

6. размеры полостей левого и правого желудочков, левого предсердия, показатели сократимости миокарда ЛЖ определялись методом Эхо-КГ.

7. количественная оценка тяжести декомпенсации проводилась по критериям функциональных классов Нью-Йоркской ассоциации сердца — КГУНА (см. приложение).

Опрос больных или их ближайших родственников проводился по телефону или письменно, по специально составленной анкете или при повторной госпитализации больного.

Всего за три периода наблюдения в стационар было госпитализировано 1118 пациентов с ИБС, ДКМП или РПС, осложненными ХСН 1ГБ - III стадии. Все пациенты с известным исходом заболевания.

Весь период наблюдения условно был разделен на три периода, что связано с качественно новым объяснением патогенеза и новыми подходами в лечении ХСН, совпадающих по времени с концом 80-х годов. До 50-х годов это кардиальная модель ХСН, согласно которой основной причиной декомпенсации считалось снижение сократительной функции сердца, и главным принципом лечения ХСН являлась инотропная стимуляция, сердца посредством сердечных гликозидов. В 50-60-х годах доминировала кардиоренальная модель развития ХСН, что способствовало назначение, наряду с сердечными гликози-дами, мочегонной терапии, приводящий к разгрузке сердечной деятельности путем уменьшения объема циркулирующей в организме жидкости.

В 70-х годах главенствующим фактором была - гемодинамическая модель, т.е. нарушение периферического кровообращения. Согласно этой теории, оптимальными средствами лечения считались периферические вазодилататоры, назначением которых достигалась гемодинамическая разгрузка сердца. Идея разгрузки сердца при ХСН с конца 80-х годов, получила свое дальнейшее развитие в нейрогуморальной модели патогенеза ХСН, согласно которой главенствующая роль отводилась нейрогуморальным расстройствам. И с начала 90-х годов по настоящее время признана миокардтальная модель ХСН. В комплексной терапии ХСН наряду с сердечными гликозидами стали включать препараты, обладающие отрицательным инотропным эффектом и блокирующие активность нейрогормонов - бета-адреноблокаторы.

В настоящей работе сравнивается прогностическое влияние различных типов* терапии, каждый из которых соответствовал доминирующим на то время моделям патогенеза ХСН. Первое десятилетие (1977- 1986 г.г.) совпадало с периодом гемодинамической модели, второе десятилетие (1987-1996 г.г.) совпадало с нейрогуморалыюй моделью, и третье десятилетие (1997- 2003 г.г.) — с миокардиалыюй моделью патогенеза ХСН.

Терапия, взятая в расчет для статистического анализа, определялась назначениями, сделаными в стационаре для амбулаторного приема. Для пациентов, у которых происходила смена в результате повторных госпитализаций, учитывались назначения, сделанные в период последней госпитализации.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета статистических программ STATISTIC А 6.0 согласно рекомендациям по проведению биомедицинской статистики [25].

Частоты признаков и их сравнения определялись с использованием непараметрического метода Fisher test, для параметрического метода использовался тест Mam-Whitheylia. Доверительный интервал рассчитывался по программе Confidence interval analysis.

Для исследования выживаемости; пациентов с ХСН был выбран 6-летний период наблюдения. Для построения кривых дожития применялся метод Ка-плана-Мейера. Для сравнения кривых дожития в двух группах использовался критерий Cox-Mantel. Для определения прогностических факторов, влияющих на прогноз выживаемости больных с ХСН, использовалась модель пропорциональных рисков Кокса с определением относительного риска смерти. Достоверность параметров оценивалась при р<0,005.

При построении графиков использовались медианные значения: нижний квартиль (25% перцентиль), верхний квартиль (75% перцентиль). Результаты исследования в таблицах представлены в виде медианы.

выводы

Согласно данным Института клинической, кардиологии, им: А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, за период наблюдения (с января 1977 по декабрь 2003 г.) зарегистрировано достоверное увеличение ИБС, как главной-причины развития ХСН (с 33,8% до 54,9%), при неизменной частоте'ДКМП и снижении частоты РПС (с 38,7 до 4,5%).

Статистически значимыми негативными прогностическими факторами, сохраняющими своё значение как при однофакторном, так и при многофакторном анализе, вне зависимости от этиологии ХСН, являются более высокий ФК ХСН, уровень САД<120 мм рт. ст., а также снижение ФВ ЛЖ <34% Наличие постоянной формы МА не ухудшает прогноз у больных с ХСН; что подтверждается при многофакторном анализе. Желудочковые нарушения* ритма имеют негативное прогностическое влияние, которое теряет свою значимость в многофакторном, анализе с учетом проводимой терапии.

За три« десятилетие произошло кардинальное изменение характера терапии ХСН: от комбинации сердечных гликозидов и периферических вазодилата-торов (1976-1986) к широкому внедрению ИАПФ (1986-1996) и к комплексной нейрогормональной блокаде комбинацией ИАПФ и БАБ и малых доз антагонистов альдостерона (1997-2003).

За три декады отмечено статистически значимое улучшение выживаемости больных с ХСН, при снижении риска смерти на 45% в последнем-десятилетии (1997-2003 гг). Параллельно изменению характера лечения у больных с ДКМП достоверное улучшение* прогноза достигалось уже со второй, декады (внедрение ИАПФ), в то время, как у больных с ИБС улучшение прогноза^ стало статистически значимым лишь в третьем десятилетии (комбинация ИАПФ с БАБ).

6. Назначение ИАПФ сопровождается статистически значимым улучшением выживаемости большинства больных с ХСН, за исключением женщин, пациентов с РПС, а также с ИБС в сочетании с МА. Назначение ИАПФ этим категориям пациентов не ухудшает прогноза и может преследовать достижение клинического и гемодинамического улучшения.

7. По данным многофакторного анализа применение БАБ является самым сильным фактором улучшения прогноза вне зависимости от пола, возраста, этиологии и тяжести ХСН.

8. Использование комбинации ИАПФ и БАБ на фоне терапии диуретиками является наиболее оптимальным способом улучшения выживаемости больных с тяжелой ХСН. Присоединение спиронолактона как третьего нейрогормо-нального модулятора не оказывает значительного влияния на прогноз больных с ХСН.

9. Использование периферических вазодилататоров статистически значимо ухудшает прогноз больных с ХСН. Применение сердечных гликозидов не меняет прогноз больных с ХСН и МА и статистически значимо ухудшает выживаемость пациентов с ХСН и синусовым ритмом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Главным фактором, определяющим негативный прогноз больных с ХСН является тяжесть ХСН (ФК ХСН по ОССН). Тяжелая ХСН требует более активной тактики лечения.

2. Основой терапии всех больных с ХСН следует признать назначение комбинации ИАПФ с БАБ, так как данная комбинация максимально улучшает прогноз пациентов с декомпенсацией.

3. Применение спиронолактона в комплексной терапии ХСН целесообразно лишь при тяжелой ХСН и высоком ФК в малых дозах, в больших (>50 мг/сут) он может даже ухудшать прогноз.

4. Учитывая то, что МА не ухудшает течение развившейся ХСН, нет необходимости в обязательном восстановлении синусового ритма, достаточно эффективного контроля ЧСС комбинацией р-адреноблокаторов и сердечных гликозидов.

5. Применение сердечных гликозидов, как симптоматической терапии, может быть рекомендовано у больных с ХСН при недостаточной эффективности нейрогормональных модуляторов.

6. Применение периферических вазодилататоров, снижающих АД, противопоказано больным с ХСН.