Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Прогноз эффективности лечения и исхода заболевания при распространенном раке желудка

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ТОМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ

Нл прапах рукописи

ТАХАУОВ Равиль Манихович

УДК: 616.33.-006.5-037-1)8

ПРОГНОЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ . ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ЖЕЛУДКА

14.00.14 - Онкология

Автореферат диссертации нп соискание учсноЛ степени кандидата медицинских наук

Томск - 1994

Набогз выполнена в Научно-исследовательском институте онкологи» Томского научного центра Сибирского Отделения РЛМН.

Научные руководители:

Зырянов Б.Н., член-корресиокдент РАМН, профессор

Тихонов В.И., д.м.н.

О ф и ц а л ь ц ы е оппоненты: Гольдберг В.Е., д.м.н., профессор Жерлов Г.К., д.м.н.

Ведущая организации - Онкологический научный центр РЛМН

Защита состоится 1994 г. в час. на

заседашш Специализированного Ученой» Совета ( Д.001.31.01 ) но защите диссертаций в научно-нсследовательском институте онкологии ТНЦ СО РАМН ( С34001. г.Томск, пер.Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ПИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (пер. Кооперативный, 5).

Автореферат разослан " 8 " ноября 1994 г.

Ученый секретарь ,

специализированного совета, С {7//'л Н.Д.Киселева кандидат медичиаских наук

Актуальность проблемы. Рак желудка занимает одно из ведущих мест по частоте заболеваемости и смертности среди злокачественных нойообразовачий человека. По 'данным В. И. Мерабиквили в. настоящее время в мире ежегодно регистрируется свыше 750000 новых случаев para мвлудка, а число больных составляет около 1,5 млн. человек.

В Российской Федерации, несмотря на снижчше частоты выявления раю яелудка в последние два десятилетия, заболеваемость и смертность остаются на высоком уровне. В 1939 голу показатели заболеваемости достигал;! у мудешн 45,1, у женцин - 20,2. а смертности - 28,2 на 100 тысяч .тателей (Еапалксз ЕЕ с соавт. , 1909). Поздняя выявляемость этого заболевания приводит к высокой одногодичной летальности (54Ï) и низкой пятилетнгй вьтя-заексетя леченных больных f 4.0%) ( Преображенская М.Н. с соавт. ЮУб).

Лечение ра:са жолудка является одной из наиболее взаных проблем в современной онкологии. Радикальное хирургическое лечение рака яэлудка является основным методом, однако вследствие высокой запущенности опухолевого процесса оно выполнимо лишь у 20-25% больных (Саенко A. IL , 1985; Жерлов Г. К. , 1991).

Результаты хирургического лечения рака желудка главным образом зависят от степени распространенности и морфологической структуры опухоли. Ка удовлетворительные результаты хирургического лечения можо расчитывать только при I стадии рака желудка. Пятилетняя выживаемость радикально оперированных больных раком лг-лудка при I, II, III стадиях составляет- в среднем, соответственно, 747., 32X, 12% (Летягии ЕЕ, 1981; Климэнкоз А. А. с соавт. , 1988; WarHJ Zhen-yaun, 1990).

Учитывая, что 56% больных умирает в первые 2-3 года после операции от дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса, mo.yjio предположить, что болылшетзо из них оперировано при наличии скрытых отдаленных метастазов (ВЬряшицккй Г. А. , 1980). В то хе время, дож при III стадии рака .телудка, когда операция с биологических позиций не может быть отнесена ¡с раднкальчой, более 5 лет живут до 20% оперированных больных СБлохяя ЕЕ с соавт. 1984).

Обобщенные материалы ведувд:: клиник кира свидетельствует, что радикальность большинства операций носит условный характер из-за скрытого метастазирования (Billroth T. et al. ,1990; Habu H. et al.,1990). Из всего потока пациентов, обращавшихся з лечебные

учреждения, от рака келудка излечиваются 6J14Z (Василенко Е X с соавт. , 1Э89).

Таким образом, только для части больных с опухолевым поражением желудка операция может считаться адекватным лечебным Бездействием. Широкое распространение получили методы комбинированного лечения, сочетающие радикальную операцию с различными вариантами дучеЕОй к лекарственной терапии (Дедков И. П. с сойет. , 1981; Етохина Н. Г. с соавт., 1986; Чиссов Rit 1989).

Несмотря на достаточный клинический опыт применения хирургического и комбинированного метода лечения, ряд вопросов этой проблемы остаются нерешенными. В том числе - выбор и обоснование оптимального метода лечения у каждого конкретного больного.

Большз перспективы в атом направлении связана с разработкой прогнозирования исходов заболевания и отдаленных результатов при различных методах лечения с учетом ьсего многообразия выявляемых взаимозависимостей между опухолью и организмом Сольного раком желудка (Кавецкий Р. Е. , 1931; Еолегов А. И. , 1987).

В настоящее время появилась реальная возмотаость разработки объективных прогностических заключений благодаря накоплению большого клинического материала и внедрению в практику медицинских учреждений многефакторных методов математической обработки данных (Вишневский A.A., 1975; Жербин Е. А. , 1984; Двоирин ЕЕ, 1985; Березкин Д. Е , 1989; Гублер Е. В. , 1990).

Работами отечественных авторов показана возможность индивидуализации тшстики лечения у больных ра::ом желудка на основе прогностической оценки ряда* параклинических критериев, отра^ахз-n?ix взаимозависимость в системе " опухоль - организм больного ". Однако вопросам прогнозирования эффективности различных вариантов комбинированного лечения посвяцэни лиаь единичные сообщения.

Внедрение е клиническую практику методов количественного анализа по определению состояния иммунитета, опухолевмх маркеров, гормонального фона и системы гемостаза, характеризующие биологические особенности системы " опухоль - организм " больного, позволяют расширить возможности объективной оценки распространенности опухоли и планирования индивидуального адекватного лечения и исхода рака желудка ( Клименкое А. А. с соавт., 1979; Впо-хина с соавт., 1981; Гительмзк Л.Г. с соавт., 1984; Горсдклова ЕВ., 19S1; Волобуев с соаЕт. 1391). Исследования, посвяцркнш изучению влияния таких факторов прогноза как биологические юр-

коры, показатели состояния иммунитета, системы гемостаза на течение и исход лечения рака желудка, противоречивы, а порой содержат диаметрально противоположные суждения о значимости одних и тех зга показателей.

Исходя из вышеизложенного, представляется актуальной разработка вопросов прогнозирования эффективности хирургического и комбинированных методов лечения у больных распространенным раком ¡келуд1са с учетом клинических признаков и показателей гомеостаза.

Целью исследования является изучение возможности индивидуального прогнозирования исхода течения распространенного рака желудка и эффективности лечения заболевания на основе комплексного анализа клинико-параклинических параметров и показателей гомеостаза

Задачи исследования:

1. Определить наиболее информативные факторы в системе "опухоль - организм больного влиякщке на эффективность лечения распространенного рака желудка.

2. Изучить эффективность хирургического и комбинированного лечения распространенного рака келудка на основе анализа основных фактороЕ прогноза

3. Разработать ресаюкде правила индивидуального прогнозирования варианта лечения и исхода заболевания у больных распространенным раком желудка

4. Обосновать показания к применении различных схем комбинированного лечения распространенного рака келудка на основе оценки их эффективности.

5. Разработать на основе полученных данных методику индиви-дуальног -прогноза у больных распространенны!« раком жлудка и моделирования тактики лечения больных распространенным раком желудка с учетом полученных прогностических факторов. Оценить значимость индивидуального прогноза для планирования последующего лечения.

6. Осуществить практическую проверку надежности и достоверности предлагаемой методики.

Научная новизна. На большом клиническом материале, включающем обобщенные данные о 400 больных распространенным раком же-

лудка, впервые с помзщ&о шогофакторного анализа изучено влияние на отдаланкые результаты - хирургического и различных вариантов гамбшшрованяого лечения рака желудка, комплекса клинических, инструментальных и лабораторных данных у больных раком желудка и изучены факторы прогноза эффективности хирургического и комбинированного лечения распространенного рака желудка. Еыделены наиболее ,информативные прогностические признаки. Определена диагностическая значимость клиника-инструментальных и лабораторных тестов.

Проведен многофакторный анализ взаимосвязи комплекса показателей, характеризующих распространенность опухолевого процесса и состояние организма Сольного, с отдаленным! результатами хирургического и комбинированного лечения рака желудка.

На основе полученных клинических прогностических признаков разработаны решавшие правила, позволяющие уточнить показания к лечению распространенного рака желудка.

Средствами математического анализа выделены показатели иммунитета, системы гемостаза, гормональные и негоршнальнке маркеры, позволяющее с высокой достоверностью прогнозировать исходы лечения больных распространенным раком яг лудка

Разработана автоматизированная информационно-диагностическая система "Онкодиспаксер". с использованием статистических (Байесовских) и логических "решающа правил".

Практическая значимость. Яа основе сравнительного анализа эффективности различных методов лечения больных распространенным раком малудка разработаны -решаввие правила, позволявшие уточнить показания к выбору терапии и провести необходимую коррекции на этапах лечения, что даст возможность планировать и оптимизировать индивидуальную тактику лечения и улучшить отдаленные результаты. Дополнительное использование наиболее информативного комплекса показателей состояния системы гомеостаза позволяет более точно определить распространенность опухолевого поражения.

Результаты прогнозирования могут быть использованы для планирования реабилитационных мероприятий, установления сроков диспансерного наблюдения, в работе онкологических МЭИ в качестве объективного критерия для оптимизации и индивидуализации сроков переосвидетельствования больных. Программное обеспечение автоматизированного рабочего места врача отделения повыаает эффективность Бнедрения новой методологии в практику.

Разработана и внедрена в практику онкологических учрездений компьютерная система, позволяющая унифицировать и автоматизировать работу по храпению, оперативному использованию информации об обследовании и исходах лечения онкологических больных.

Все это создает возможности jc оптимизации тактик:! лечения больных распространенным раком жлудка.

Основные положения, выноеи'як? на защиту.

1. Прогностически значимые показатели течения заболевания и эффективности лечения целесообразно оценивать средством ЗИЛ.

2. Использование комплекса поклзателей гомеостазз - состояния иммунитета, опухолевых маркеров, гормонального статуса и системы гемостаза, - позволяет уточ.тать распространенность опухоли и повысить степень достоверности прогноза

3. Комплексный учет факторов, вляяпчях на исхода лечения больных раком жлудка, позволяет уточнить показания к г.ьтюрт tfc-тода лечения, при котором гонга достигнуть максимально благоприятных результатов терапии.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлялись ка Всесоюзной конференции ** Информатика р здравоохранении" (Москва, 1990 г.), Всесоюзной конференции " Рекяпс-труктивнне операции в онкологил " ( Томск, 1991г. ), Всесоюзном симпозиуме " Автоматизированные информационные систему в онкологии" С Еиисек, 1991 г. ), Межреспубликанской Еаучяо-прпктической конференции " Комптктеркая теяпяа ¡1 программное обеспечение в медицине " (Днепропетровск, 1993 г.), Î Научно-практически конференции "Актуальные вопросы гастроэнтеролог:::!" (Томск,1993 г.).

Апробациячработы проведена на совместном заседать тсрагазЗ-дом!шального отделения, отделений опухолей головы и с?и. езлй-тераткг, профилактики и ранней диагностики опухолей и кафедры онкологии Сибирского медицинского университета ( ноябрь 1994 г. 5

Публикации. Внедрения.' По теме диссертации имеется 9 публикаций в центральной и местной печати. Имеются S акта внедрения научных разработок в практику здравоохранения.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов,, списка литературы и приложений. Работа изложена на 201 странице машинописного текста, иллюстрирована 48 таблицами, 7 рисунками и приложениями. Список литературы содержит 268 наименований источников отечественных и зарубежных авторов.

- 8 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

В основу работы положен ретроспективный анализ клинических наблюдений за 400 больными распространенным рчком желудка, находившихся ка лечении в торако-абдоикнальком отделении ЮШ онкологии ТЩ СО РАЫН с 1980 по 1991 годы.

Характер специального лечения у больных раком желудка зависел от степени распространенности опухолевого процесса.

Чисто хирургическое лечение проведено 51 больному раком желудка. Комбинированное лечение с дополнительным использованием леюрствеккой терапии проводилось по семи схемам 309 больным.

Варианты комбинированного лечения больных раком желудка представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Варианты комбинированного лечения больных раком желудка

Фгорофур внутрь и операция 42

5-фторурацил внутривенно и операция 40

5-фгорурацил эидолиыфагически и операция 35

5-фторурацил внутриартериально и операция 41

Химиотерапия-операция-химиотерапия 51

Операция и иммуностимуляция 48

Химиотерапия-операщш-химиотерапия + иммуностимуляция 52

Всего больных 309

Во всех наблюдениях злокачественные новообразования желудка имели морфологическую верификацию. Шрфологические варианты, степень дифференцировки опухолей устанавливалась в соответствии с критериями цитологической и гистологической (B03.Nl, 1989) международных классификаций!.

Распространенность опухолевого процесса при раке желудка определена в соответсвии с классификацией, предложенной комитетом ТИМ ВОЗ ( 1387 г. )

Поиск прогностических критериев и оценка эффективности различных схем лечения проводились у 360 пациентов. 40 больных составили контрольную группу для проверки достоверности выводов, полученных в ходе исследования. Для методически правильного решения вопросов прогнозирования и адекватного суждения об инфор-

- в -

мативности исследуемых признаков из общего числа анализируемых были исключены больные, умершие от осложнений лечения, или когда причина смерти била не установлена, либо не связана с основным заболеванием. Выделение достоверных критериев прогноза производилась с помощью комплексной оценки 214 показателей, учитываемых в историях болезни при обследовании больных раком желудка.

Для однозначной оценки анализируемых признаков нами были разработаны специальные кодификаторы, на основе которых создан компьютерный банк данных. В банк данных, послуживший основой для создания многофункциональной компьютерной системы "Онкодиспан-сер", вносилась сведения об анамнестических, клинических, инструментальных признаках, а также показатели лабораторных исследований.

По результатам динамического наблюдения все больные в зависимости от вида лечения были разделены на 2 группы. Первую составили больные, которые умерли в срок до двух лет от прогрессировать опухолевого процесса. Во вторую включались больные, прожившие 2 и более лет, у которых при контрольном осмотре не выявлено признаков опухолевой прогрессии.

Всем больным проводились стандартные методы обследования, включая комплекс клинико-биохимических анализов, рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта, фиброгастроско-пию с биопсией. Для установления распространенности опухолевого процесса проводилось ультразвуковое исследование или сцинтигра-фкя печени, ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости, радиоизотопное исследование костей скелета, при необходимости - другие уточняющие виды инструментального обследования.

У 156 больных раком лселудка проведены исследования показателей иммунитета и факторов неспецифической резистентности по общепринят; \ методикам. Для оценки клеточного и гуморального иммунитета в работе исследовались следующие показатели:

- количество общ« Т-лимфоцитов и "активных" Т-клеток методом спонтанного розеткообразования (Е-РОК, Еа-РОК);

- реакция комплементарного розеткообразования с эритроцитами барана - определение количества В-лимфоцитов;

- реакция бласттрансформадаи лимфоцитов периферической крови в присутствии ФГА;

- уровни сывороточных иммуноглобулинов Б, А, 14

Проводилось определение неспецкфпческих факторов иммунитета:

- iff -

- активность комплемента сьторотки крови;

- активность лизоцима сыворотки крови;

- определение бета-лизинов сьшоротки крови;

- фагоцитарная активность лейкоцитов.

Наш проведено изучение показателей системы гемостаза у 78 больных раком желудка, с точки зрения их прогностической значимости:

- количество тромбоцитов крови;

- агрегационная активность тромбоцитов;

- определение времени рекальцифигации цитратной плазмы:

- определение толерантности плазш к гепарину (ТПГ);

- аутокоагуляционный тест (АКТ);

- протромбиновый индекс (ПИ вХ);

- определение тромбинового времени (ТВ в сек);

- количество обпрго фибриногена;

- концентрация свободного гепарина:

- определение продуктов паракоагуляцни - фибрин-мономерных комплексов (iMK);

- определение неполиаеризукщихся фибрин-мономерных комплексов (РКМФ);

- определение фибриногена "В" (СнВ);

- определение фибринолитической активности крови;

- определялось значение суммарной (СФА) и неферментатизной (HiА) фибринолитической активности крови;

- показатели тромбоэластографии, позволяющий графически регистрировать процесс свертывания крови и фибринолиза.,

В сыворотке крови 90 пациентов с помоць» коммерческих наборов реагентов для радкоилмунного анализа отечественного и зарубежного производства производилось количественное определение следующих биологических маркеров: раково - эмбрионального антиген (РЭЛ); ферритина; адренокортпкотропного гормона (АКТГ); кор-тизола; тиреотропного горюна (ТТГ); трийодтиронина (ТЗ); тетро-йодтиронита <Т4>; инсулина; кальцитонияа (КТ); паратиреоидного гормона (ПГГ); соматотропного гормона (СТГ); альдостерона; про-лактина; фоликулостимулируюшэго гормона ('КГ); хорионалыюго го-надотрошша (ХГГ).

Ка первом этапе проводился однофакторный статистический анализ. Определяли средние значения признака, дисперсию, частоту признака в группах наблюдения, корреляции с длительностью лизни.

. - 11 -

С учетом того, что распределение признаков в выборке отличалось от нормального, непарамегрическим критерием Мачпа-Уит-нИ'-Ендкоксонэ выявлены признают, достоверно отличагешеся в группах с хорошим и неблагоприятным исходом. Проведенный анализ позволил получить основные статистичес1сие характеристики данных и определить значимость влияния каждого признака на исхода лечения больных.

На втором этапе исследования использовали многофакторные методы. Для каждой конкретной зачачи индивидуального прогнозирования была выявлена оптимальная совокупность признаков и построены правила принятия решения. В качестве базового алгоритма -обучения распознавания образов был использован способ, списанный Гублер Е. В. (1978), в основе которого лежит метод Байеса При определен]!!! диагностической информативности признаков л ресенпя конкретной задачи распознавания использовалась мера Кульбака (дивергенция Кульбака), определяемая по формуле ^ = (р, - Р2)1е (Р, / Р,), где ^ - информативность признака, Р1 - вероятность неблагоприятного исхода, Рг - вероятность благоприятного исхода Формула информативности признака как мери приближения больного к правильному -диагностическому порогу за счет дачного примаса, отра'ает принцип разработкой ресооцего прам;ла Решатаэе правило, построенное на основе алгоритмз распознавания, есть су«.;з информативности всех признаков и их градаций и }.:о;^зт быть представ-ленно в виде формулы где Е(х) - информативность

реша<с;",его правила, £р (л;) - оу;.аа ияфор!!аткрпостей, входяг?пс в набор* прнзнаив. - -

• Решающее правило представляет таблицу, в которой кагдой градации признака соответствует свой гаэффицеят - мера ккфоргзтив-иости. Коэффициенты могут быть разшгх в калов, что отражает прп-блилмше решения к одной из альтернативных Еерсий. Положительная сумма диагностических баллов определяет плохой исход, отрицательная хороший. Принцип пршмткя репения на основании таблицы "решающего правила" состоит в следущеьс сумма коз<йпцентоз сравнивается с выбранным уровнен оиибок.

Для построения решающего правила на основа количественных признаков нами выбран Дискримиклтный акализ.

Дяскриминантный анализ представляет собой статистический ал-парат для изучения различий между двугя и более группами обгек-тов по отношению к нескольким переменным одновременно и." дает

возможность классифицировать объекты по принципу максимального сходства. Под классификацией в данном случае понимается процесс, который позволяет исследователю прннять решение - к какой группе принадлежит обследуемый больной. Данная процедура осуществляется посредством решения линейной дискриминантной функции, построенной ка основе имеющихся данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Вами прослежена погодовая выживаемость 360 больных распространенным раком желудка, получивших различные варианты комбинированного в сравнении с хирургическим, которая представлена на рис. 1.

ХЧЧ^-............ ••

N

3 4 5 годы наблюдения

Рис.1. Выживаемость больных при хирургическом и различных вариантах комбинированного лечения рака желудка.

Группы больных:

I - предоперационная химиотерапия фторафуром перорально и радикальная операция - 42 больных;

■ II - предоперационное введение 5-фторурацила внутривенно и радикальная операция - 40 человек;

III - эндолимфатичоская химиотерапия 5-фторурацилом перед радикальной операцией - 35 пациентов;

IV - внутриартериальная пред- и послеоперационная инфузня 5-фторурацила и радикальная операция - 41 человек;

V - предоперационная химиотерапия, радикальная операция и послеоперационная химиотерапия - 51 больной;

VI- радикальная операция и послеоперационная иммуностимуля-ция - 48 пациентов;

VII - предоперационная химиотерапия, радикальная операция и послеоперационная химиотерапия и иммуностимуляция - 52 больных;

VIII - радикальное хирургическое вмешательство (контрольная группа) - 51 человек.

Выделение достоверных критериев прогноза производилось по комплексу, состоящему из 214 показателей, учитываемых в историях болезни при обследовании и лечении больных раком жзлудка.

Получение результаты выявили взаимосвязь результатов хирургического и комбинированного методов лечения рака жлудка с основными прогностическим! факторами.

К фактор? м, ухудкавтам исходи рака зкелудка, относятся при хирургическом лечении: возраст - 51-60 лет,

поражение опухолью проксимального отдела и субтотальное поражение лелудгл, . эндофитный тип роста опухоли, наличие инфильтрации стенки желудка вне опухоли, ограничение подвшзюсти келудка,

отсу;'. твие перистальтики желудка на участке поражния, низкодкфференцироЕанная аденокарцинома или недифференцирова-ный рак,

длительность анамнеза свыше 9 месяцев, анемия,

ССЭ свьше 13 мм/час, лимфопения,

уровень гемоглобина нилв 11? г/л,

сопутствующие хронические заболевания органов дыхания и сердечнососудистой системы;

- 14 -

при комбинированной терапии: возраст ( до 40 лет),

поражение опухолью проксимального отдела желудка, эндофитный тип роста,

Наличке инфильтрации стенки ледудка вне опухоли,

ограничение подвижности желудка,

отсутствие перистальтики жглудка на участке поражэния,

умереннодифференцированная аденокарцинома,

длительность анаынееа свьио 9 месяцев,

анемия,

СОЗ свыше 16 мм/час, лимфопения,

урозеяь гемоглобина нижа 123 г/л,

сопутствующие' хронические заболевания органов дыхания и сер-' дечнососудистой системы.

В группу прогностически благоприятных признаков мы отнесли при хирургическом лечении: возраст 41-50 лет,

локализацию опухоли в пилороантральном отделе или теле лудка,

экзофитньй тип роста,

высоко- и у^рениодпффзрекцпровапная аденокарцинома, ■

короткий акаынеа - до 6 кесяцев заболевания,

СОЭ до 13 ым/час, -

количество лимфоцитов больсз 25,

уровень гемоглобина свыгэ 117 г/л;

при комбинированной терапии

возраст 51 - 60 лет,

локализация опухоли в пплороантралыюм отделе или толе лэ-лудка, ...

Э1Сзофот«ый тип роста,

низкодифференцированкая аденокарцинома и недифференцированный рак,

короткий анамнез - до полугода, СОЗ до 16 мы/час» количество лимфоцитов больсо 22, уровень гемоглобина свмве 123 г/л.

Использование «ногофакторного анзлиза позволило установить коэффициент информативности, каждого из из ценных признаков, а

также получить обшдй количественный критерий, равный сумме коэффициентов информативности всех факторов, для определения прогноза исходов хирургического лечения рака жлуд!са - "решающее правило" (таблица 2).

Достоверность полученного реяающего правила оценивали методом " скользящего экзамена " контрольной выборки, результаты лечения которых не использовались в обучающей выборке. При "скользящем экзамене " достоверность распознавания составила 13,8 7. при благоприятном исходе и 10,22 в случае плохого лрогнозз. При проверке на контрольной выборке прогностическое заключение совпало с истинным исходом заболевания у 31,2" пациентов, о'аибочшй прогноз имел место в 6,3% случаев. У 12.5% пациентов не удалось определить прогноз . Достоверность полученного реиаю®_'ГО правила составила 81,2Х.

Проведенный сравнительный анализ влияния факторов распространения опухоли и симптомов, характеризуемо: реакции организма на опухолевый рост, на отдаленные результаты комбинированного лечения ра>-д желудка, позволил выделить ряд пркз!гаков, обладающих заметным влиянием на исход лечения.

Использование шюгофакторного анализа для учета всего ксмя-лекса взаззюсвягшшоЯ информации о распространенности и морфологической структуре опухоли гелудиа, клиника - функциональном состоянии больного позволяет построить "реепт^ед правило" для оценю! эффективности комбинированных методов лечения рака гялуд-ка (таблица 3).

Достоверность прогноза с использованием полученного ресасщэ го правила исследовали на обучающей выборке в рехгаз "скользящего згаамена" на контрольной выборке. Вероятность оенбки прогноза при оценке достоверности по методу "сгальзящего экзамена" составила 147. у группы больных с неблагоприятным исходом лечения и у 9.СХ больных с хорошими результатам! комбинированного лечения. При использовании контрольной Выборга» дм проверки достоверности полученного "правила принятия решения" получены следующие результаты: прогностическое заключение совпало с истиннп/ исходом лечения у 83,4* больных, оиибочний прогноз бил в 8,37. случаев, не удалось определить с вероятностью исход в 8,ЗХ. С учетом га-формации, полученной до операции, "решавдее правило" позволяет с достоверностью до 83,4% прогнозировать исходы комбинированных методов лечения.

Таблица 2.

Решагаее правило при хирургическом лечении больных раком желудка

Фактор Градации Козфф. Фактор Градации Козфф.

Возраст 41-50 -17,2 Гистология низкодиф. +14,5

51-60 + 3,7 (аденокар- умер. диф. -12,4

61-70 -12,1 цинома) высокодиф -18,5

Пол мужской + 2,5 Пери?таль- есть - 7,1

женский - 4,3 тика нет +11,3

Длительность < 3 №С + 5,2 Подвижность есть - 5,4

анамнеза 3-6 К8С - 8,0 желудка: нет +14,4

6 - 9 мес - 4,3 Инфильтра- есть +12,2

> 9 ней +13,2 ция нет - 3,8

Клинические Пилоро- есть + 7,7

симптомы стеноз нет - 5,3

Дисфагия есть + 9,4 Периферич.

нет - 2,3 кровь

Тошнота есть <18,0 Эритроциты 2,34-3,01 +11,7

нет - 6.3 3,02-3,45 " 2,5

Похудание есть +12,4 3,46-4,21. - 6,7

нет - 3,5 Гемоглобин < 117 г/Л +12,1

Сопутствующая серд. -сосуд. +13,2 > 117 Г/Л - .9,5

патология легких + 2,6

билиар. сист. + 4,5 СОЭ ДО 10 -14,2

аутоиммунные 10 - 19 :1В, 3

заболевания - 4,7 20 - 29 + 3,3

.Локализация верх, треть +31,6 более 30 +11,4

опухоли сред, треть -11,6 'Лейкоциты ....-5999 +15,2

нижняя треть -14,4 6000-6999 + 3,5

субтот. порах +37,7 7000-7999 - 5,3

Форма роста экзофит -18.3 8000-8999 -14,7

зндсфит +21,1 > 9000 - 9,2

смешанная - 4,0 Лимфоциты до 25 + 7,3

Опухоль (Т) ТЗ - 7,3 25-35 - 2,4

Т4 + 3,4 свьше 36 -13,5

Л/узлы (ВД КО -19,3 Послеопе-

N1 + 4,3 рационные были + 6,7

N2 +17,2 осложнения не были - 8,7

Таблица 3.

Решающее правило при комбинированном лечении Сольных раком ¡пелудка

Фактор Градации Коэфф. Фактор Градации Ксзфф.

Возраст 41-50 + 7,8 Гистология низко диф. + 7,2

51-60 -14,3 (аденокар- умер. диф. +10,4

61-70 +13,4 цинома) ЕЫСОКОДИф -12,4

Пол мужской + 3,0 Перисталь- есть - 6,0

женский - 2,5 тика нет + 8", 2

Длительность < 3 нес _ О О ^ t к. ГСздвихность есть - 3,9

анамнеза 3-6 мес - 8,4 желудка: нет +10.1

6-9 мес - 4,6 Инфильтра- есть +11,3

> 9 мес + 9Д ция нет - 7,9

Клинические Шлоро- есть + 5,4

симптомы стеноз нет - 2,2

Дисфагия есть > 7,4 Периферич.

нет - 3,2 кровь

Тошнота есть +12,1 Эритроциты 2,34-3,01 + 9,3

нет - 5,2 3,02-3,45 - 1,4

Похудание есть + 9,3 3,46-4,21 - 5.3

нет ■ - 2,4 Гемоглобин < 123 Г/л + 7,1

Сопутствующая серд. -сосуд. +11,2 •> 123 Г/л - 6,4

патология легких + 5,7

билиар. сист. + 3.9 СОЭ ДО 10 -13,2

аутоиммунные 10 - 19 - 9,3

заболевания - 4,2 20 - 29 ♦ 4,1

Локализация верх, треть +29,7 Солее 30 + 8,2

опухоли сред, треть -12,3 Лейкоциты ____-5999 + 4,3

нижняя треть -13,9 6000-С999 + 3,1

субтот. порах + 7,7 7000-7999 - 3,4

Форма роста зкзофит -13,2 8000-8999 - 7,7

зндофит +18,9 > 9000 - 8.9

смешанная - 5,9 Лимфоциты до 22 + 4,3

Опухоль (Т) ТЗ - 4,8 22 - 34 - 3,6

Т4 + 1,9 свыше 34 - 9,5

Л/узлы (Ю N0 -11,4 Послеопе-

N1 + 2.1 рационные были + 3,7

N2 +12.3 осложнения не были - 4,8

Следовательно, построенные "решающие правила" позволяют определить эффективность планируемых методов лечения с выбором наиболее оптимальной тактики лечения больного раком желудка Это позволяет более обоснованно планировать индивидуальную тактику •лечения у больных распространенным раком желудка при прогнозировании неблагоприятного исхода хирургического метода лечения злокачественных опухолей желудка и направленно применять дополнительные методы противоопухолевой терапии.

Несмотря на достоверное влияние на прогноз лечения рака желудка признаков, характеризующих распространенность опухоли и ее гистологические характеристики, ни один из анализируемых признаков не может достаточно точно определить исход заболевания. Повышение достоверности прогностических заключений возможно при учете Есего многообразия признаков, характеризующих состояние организма больного и распространение опухоли. Комплексный анализ анамнеза, ш. шкчэской картины заболевания, показателей лабораторных и инструментальных исследований позволяют повысить достоверность прогностических суждений применительно к конкретному больному.

Трудности шшнико-инструментальной диагностики истинной распространнсетя рака жолудка повышает значимость определения показателей скстеш гомг-остаза опухолевых маркеров, гормонов, систем иммунитета и гемостаза

Для оценки прогноза течения рака желудка нами комплексно изучены возможности тестирования гормональных и негормональных опухолевых карцеров. Проведенные исследования показали, что из 13 исследованных маркеров у больных раком желудка в сравнении со здоровыми их уровни повышены у семи: пролактина, раково-эыбрио-нального антигена, тиреотропиого гормона, адренокортикотропного гормона, хоркотропного гормона, ферритина, фолликулостимулирую-. щего гормона, паратиреотропного гормона, соматотропного гормона у больных раком желудка достоверно превышают аналогичные показатели в группе здоровых лиц. Уровень кортизола имел обратную направленность. Показатели опухолевых маркеров и гормонов коррелирует с исходами заболевания. Пзвызоние уровней пролактина Еыше 570,5 мед/л, ТТГ выае 9,89 мед /л, АКТГ выше 1С.,8 пмоль/л, ХГГ выше 25,41 ев/Л, ферритина вьвпе 193,9 мкг/л, ГОД выше 0,187 нмоль/л, ФСГ выше 10, 34 ед /л, снижение кортизола ншвз 214,43 нмоль/л свидетельствует о плохим прогнозе заболевания.

Выявленные различия средних уровней опухолевых маркеров и оказателей гормонального статуса позволяют предполагать, что тепень гормонального дисбаланса и уровень опухолевых маркеров начительно выше у больных со значительным распространением опу-оли и пациентов с субклиническими метастазами, умерших от прог-гссирования опухолевого процесса в первые два года .чаблвдоншг.

Для построения решающего правила использован дискриминантам! иализ. Совокупность восьми признаков явилась основой решающего ранила для прогнозирован);" исхода paita яэдудка.

•Г - -1,65238 + (al - 0,03-372) + (а2- 0,00173) -

- (аЗ- 0,00-184) - (а4- 0,07472) + (а5- 0,04355) -

- (аб- 0,30198) f (а7 - 0,02972) + (а8 - 0,0278),

5е al - пролактин, а5 - ферритин,

а2 - ТТГ, аб,- РЭЛ,

аЗ - АКТ Г, а7 - <ГСГ,

а4 - ЭТГ, ' а8 - корткзол.

Групповой центроид + 0,203575.

В законченном виде алгоритм представляет собой сумму геоэффи-leHTOB., соответствующих каждому из входящие в него количоствен-о: : ризнаков, и работает следующим образов абсолютная величина указателя ушогается на коэффициент, в дальнейшем вычисляется яма по всем отобранным показателям, при этом, если полученная ¡личина больие группового центроида , то пациент относится к 1 iacdy, то есть недолпзпих двухлетний срок, если хе она меньсэ , ) ко 2-му - .переживсих этот срок без рецидива и метастазов.

Принятие ресепия может осуществляться как с использованием .!.! . так и при ручной обработке.

При проверке ресакщэго правила в рекимэ "скользящ?го зкзаме-t" опибка класоифш'лции состояния у больных с неблагоприятным ¡ходом составила 13%. у лиц с благоприятным исходом заболевания АХ. Достоверность решающего правила составила 75%.

В системе иммунитета больных раком гэлудка из 15 аналкзируе-::: показателей был выявлено изменения индекса Райта. При анали-■ уровней индекса Райта от исходов лечения рака яелудка выявля-■ся, что наибольшие различия с нормальными показателям определен в группах больных, умерших на фоне прогрессирования опу-

холевогс процесса в первые два года наблюдения. в то время как : долгоживущих они близки к показателям здоровых лиц. Е случа превышении значения индекса Райта б 24,4 раза можно говорить < неблагоприятном течении заболевания. Построено решающее правило.

Г - -0,82398 + (а - 0,03448),

где а - индекс Райта.

Групповой центроид - 0,01601.

При проверке решающего правила в режиме "скользящего экзамена" оиибка классификации состояния у больных с неблагоприятны! исходам составила 162, у лиц с благоприятным исходом заболевали: - 2 1 Достоверность решающего правила составила 81 X.

Нами изучено прогностическое значение показателей гемостЕ^за. Мз 30 анализируемых показателей были выявлены оптимальные: уровень свободного гепарина и показатель " к " тромбозластограммы. При анализе зависимости уровней свободного гепарина и показател; " к " тромбоэластограммы от исходов лечения рака авлудка выявляется, что наибольшие различия с нормальными показателями определяются в группах больных, с неблагоприятным исходом заболевания, в то время как у долгоживутцих они близки к показателям здоровье лиц. Повышение уровней свободого гепарина выше 0,15 ед/мл, снижение значения показателя " к " тромбоэластограммы ниже 3,02 минут свидетельствуют о плохом прогнозе заболевания. Построено решающее правило для прогнозирования исхода течения рака желудка.

Г - - 3,06755 - (а1 • 0,03448) + (а2- 0,77325),

где а1 - уровень свободного гепарина,

а2 - значение показателя " к " тромбоэластограммы. Групповой центроид - 0,03977.

Если значение решашего правила меньше группового центроид: ( - 0,08977 ) . то определяется неблагоприятный исход, нсли вкик то - благоприятный.

При проверке решающего правила в режиме "скользящего экзамена" ошибка классификации состояния у больных с неблагоприятны! исходом составила 12 %, у лиц с благоприятным исходом заболевания - 3 X. Достоверность реиающэго правила составила 79

Диагностическая ценность любого отдельно взятого теста недостаточна для его реального использования в решении прогноза, кроме того, многообразие выявляемых изменений требует комплексного учета всей информации с целью повышения достоверности принимаемых решений. С этих позиций использование многофакторного метода анализа информации о гомеостазе приобретает особую научно-методическую и практическую значимость.

В состоянии гомеостаза больных распространенным раком яелуд-ка выявляются значительные изменения по мере распространения процесса. Прогностически неблагоприятное заключение, полученное i;a основе интегральной оценки уровней опухолевых маркеров и показателей гормонального фона, системы иммунитета и гемостаза должно служить основанием для дополнительного углубленного обследования больного раком .челудка с целью диагностики субклинических метастазов и планирования дополнительной системной противоопухолевой терапии.

Следовательно, выявленные нарувения гоюостаза могут слу>31ть дополнительным критерием для определения распространенности рака желудка и прогнозирования результатов лечения.

Рекаюдие правила. полученные на основании многофакторных методов, позволяют с помощь» комплексной оценки полученной информации об уроьлях показателей гомеостаза, таких как гормональный фон, систем иммунитета и 1'емостаза, прогнозировать исход течения рака яелудка с достоверностью до 75 X, 81 % и 79 соответственно, и тем самим более обоснованно планировать диагностические мероприятия и тактику лечения больных.

Следовательно, построенные- решающи правила позволяют определить эффективность плзнируе)!ых методов лзчглня с выбором наиболее оя—'мяльной тактики лечения больного раком хглудка.

Тагггь'-а индивидуального планирования противоопухолевой терапии ракз хзлудка с учете!.! полученных "репякнях правил" дзет возможность определить перспективность и увеличить эффективность сусествувних методов лечения, за счет взвешенной оценки всего комплекса диагностической информации.

- 22 -

ВЫВОДЫ

1. У Сольных распространенным раком желудка проведен математический анализ трад!щионных клинико-диагностических признаков и некоторых показателей гоыеостаза ( уровни гормонов и опухолевых маркеров,показателей системы иммунитета и гемостаза). Выявлены наиболее информативные прогностические признаки, установлено их ранжирование по степени влияния на исход заболевания.

2. Среди традиционных клинико-диагностических признаков наиболее высокоинформативными является возраст больного, длительность анамнеза,ряд предшествующих, хронических заболеваний.некоторые клинические симптомы, локализация и тип роста опухоли, ее морфологическая структура и степень распространения, особенности рентгеноэндсскопической картины.

Реиащие правша, построенные на основе традиционных диагностических признаков, позволяют прогнозировать эффективность хирургии рака желудка с достоверностью в 81,27* и семи схем комбинированного лечения с достоверностью до 83,42!..

4. При оценке прогностической значимости некоторых показателей гомеостаза установлено, что прогноз заболевания коррелирует с уровнями пролактина, ТТГ, АКТГ, ХТГ, ферритина, РЭА, 1СГ, кор-тиаола, индекса Райта,-содержанием свободного гепарина и значением показателя " И " тромбоэластограммы.

5. Максимальные отклонения наученных показателей гомеостаза от средних наблюдается в группе больных, умерших от прогрессировал™ основного заболевания в первые два года наблюдения.

6. Решающие правила, полученные на основе комплексной оценки уровней гормонов, опухолевых маркеров, показателей системы иммунитета и гемостаза позволяет прогнозировать исходы заболевания с вероятностью в 75 81 %, 7Э % соответственно.

7. Определение прогноза у больных распространенным раком же-лу,;;;а дает возможность индивидуального планирования лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Автоматизированное рабочее место врача в НИИ онкологии // Материалы Всесоюзной конф. " Информатика в здравоохранении". - М; 1990. -С. 67-68. (соавт. Зырянов Е Е , Коломиец С. А , Сомова Л А )

2. Метод гастропластики после гастрзктомии // Материалы Все-

союзной конф. " Реконструктивные операции в онкологии ". Томск, 1991. -С. 127-129. (соавт. Тихонов Е И., Тузиков С. А. )

3. Автоматизированная система для обработки информации в НИИ онкологии // Материалы Всесоюзного симпозиума " Автоматизированные информзтизированные системы в онкологии - Л; Бишкек, 1991. - С. 19-20. ( соавт. Тихонов & И., КоломнеЦ О. А., Осипова Л. А., Пуджа Т. Ю. )

4. Опыт создания автоматизированного комплекса в онкологический клинике // Материалы Всесоюзного симпозиума " Автоматизированные информзтизированные системы в онкологии - Л; Бишкек, 1991. - С!.-17-48. ( соавт. Зырянов Б.Я., Ксломиец С.А., Осипова Л. А. , Пуджа Т. а )

5. К вопросу разработки автоматизированной информационной системы для онкологического стационара // Материалы Всесоюзного симпозиума " Автоматизированные информатизнрованные системы в онкологии ". -Л; Бишкек, 1991. - С. 51-55. ( соавт, Осипова Л. А. , Коломнец С. А., Пуджа Т. ¡0. )

6. Автоматизированная система "Cancer" в НИИ онкологии // Материалы научно-практической конференции " Компъютерная техника и программное обеспечение в медицине ". - Днепропетровск, 1993.

- С. 17-18. (соавт. Зырянов RE, Коломиец С. А. )

7. Применение автоматизированной системы "Онкодисланеер" // Материалы научно-практической конференции " Компъотерная техника и программное обеспечение в медицине - Лнепропетровск, 1993.

- С. 31-32. (соавт. Зырянов Б. Н. , Коломиец С. А. )

8. Автоматизированный комплекс для хранеиш и обрзботкл информации в онкологической клинике // !!атериалы научно-практической конференции " Гиэмлгвтерная техника и программное обеспечение в мелкий«0 ". - Днепропетровск, 1993^ - С.65-67. (соавт. Зырянов Б. Е . иец С. А. )

9. Пластические операции в хирургии рака желудка // Материалы 1 научно-практической конференции " Актуальные вопросы гастроэнтерологии". -Томск. 19S3. - С. 192. (соавт. Тихонов EU., Зырянов Е. Н. , Тузиков С. А. )

—7-