Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Прогностическое значение величин мочевой экскреции метаболитов монооксида азота при острых инсультах

На правах рукописи

Депутатова Оксана Юрьевна

Прогностическое значение величин мочевой экскреции

метаболитов монооксида азота при острых инсультах

14.00.13- Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗиььиоо

Москва - 2007

003066088

Работа выполнена в Федеральном Государственно учреждении «Учебно-научный медицинский центр

Управления Делами Президента РФ

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук, профессор

Шмырев Владимир Иванови

доктор медицинских наук

Виноградов Николай Алексееви

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: -доктор медицинских наук, профессор

Савин Алексей Алексееви -доктор медицинских наук, профессор

Федин Анатолий Иванови

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: «Московский областной научно исследовательский клинический инстит

им.М.Ф.Владимирского» Минздрава Московской области

Защита состоится 2007 года в

на заседании диссертационного/совета Д 208.041.04 при ГОУ ВП «Московский Государственный медико-стоматологически университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета п адресу: 125206, Москва, ул.Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан /5 ^^^>-^2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Хохлова Т.Ю.

Общая характеристика работы и ее актуальность.

Цереброваскулярные болезни являются серьезной медико-социальной проблемой. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают второе место среди причин смерти, инвалидизации и снижения социальной активности наиболее работоспособной части населения.

Достижения науки и техники делают возможной прижизненную динамическую диагностику ОНМК, позволяющую оценивать объем и характер ОНМК, а во многих случаях и прогнозировать дальнейшее течение болезни.

Настоящая работа планировалась как поиск новых неинвазивных и недорогостоящих лабораторных методов исследования больных ОНМК в динамике болезни, позволяющих прогнозировать риск неблагоприятного исхода болезни с целью коррекции лечения.

В 80-х гг. XX века подтвердили факт эндогенного синтеза монооксида азота (N0) организмом человека, что углубило и расширило наши представления о патогенезе нервных, сердечно-сосудистых, инфекционных, онкологических и других болезней. Журнал «Science magazine» в 1992 году назвал молекулу NO «молекулой года». В 1998 году Р.Фурчготт, Л.Игнарро и Ф.Мурад были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за цикл работ, посвященных изучению роли NO как «сигнальной молекулы».

Повреждение ткани мозга при ишемии - динамический многоэтапный процесс, называемый «ишемическим каскадом». До открытия эндогенного синтеза NO не было сведений о роли N0 в «ишемическом каскаде», об изменении скорости синтеза NO в нервной ткани и в целом организме при ОНМК. В патогенезе геморрагического инсульта важны его локализация и объем уже излившейся гфови, возможность повторного

кровоизлияния и риск развития отека головного мозга. Вазодилятационные и антикоагулянтные свойства N0, бесспорно, влияют на течение, как ишемического, так и геморрагического инсульта. Мочевая экскреция конечных устойчивых метаболитов N0 (сокращенно - 1^0х) отражает скорость синтеза N0 в целом организме, если в серозных полостях не скапливается жидкость (нет асцита и гидроторакса) [М.Ке1т, 1999]. В доступной литературе не найдено работ по исследованию мочевой экскреции Ж)х у больных инсультами в динамике болезни.

Цель работы: изучить зависимость величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 у больных в остром периоде ОНМК от характера инсульта, объема очага, течения и исхода заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии и определить возможность использования динамики этих количественных показателей в качестве диагностических и прогностических критериев.

Задачи работы:

1. Определить концентрацию (мг/л) и количество (мг/12 часов) конечных устойчивых метаболитов N0 (1Ч0х) в 12-часовых ночных порциях мочи у больных в остром периоде ишемического и геморрагического церебрального инсульта в динамике болезни.

2. Провести сравнительный анализ средних показателей Ж)х (мг/л и мг/12 часов) в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от характера инсульта (ишемический, геморрагический).

3. Провести корреляционный анализ зависимости величин экскреции ЫОх от объема очага поражения вещества головного мозга по данным нейровизуализационных исследований.

4. Провести сравнительный анализ средних показателей Ж)х (мг/л и мг/12 часов) в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от срока (дни болезни) и исхода заболевания (выжившие, умершие).

5. Сравнить средние показатели Ж)х в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от наличия и характера сопутствующих заболеваний.

6. Оценить влияние терапии кортикостероидами и органическими нитратами на величины мочевой экскреции Ж>х.

7. Оценить прогностическое значение динамики величин мочевой экскреции Ж)х у больных в остром периоде ОНМК.

Научная новизна:

1. Впервые выполнен мониторинг мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 у больных ОНМК, позволивший сделать заключение о снижении скорости синтеза N0 в организме больных ОНМК в острый период болезни.

2. Впервые выявлена отрицательная корреляционная зависимость между величинами Ж)х и объемом очага поражения.

3. Впервые изучено влияние лекарственной терапии глюкокортикостероидами и органическими нитратами на уровень мочевой экскреции ИОх у больных в остром периоде ОНМК.

Практическая значимость: впервые доказана возможность использования количественных показателей мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 в качестве критериев прогноза течения и исхода заболевания в остром периоде ОНМК.

Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования используются в работе отделения интенсивной неврологии ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, используются в учебном процессе на кафедре неврологии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ.

Личное участие. Автор самостоятельно выполнял клиническое обследование и проводил динамическое наблюдение за всеми 154 больными острыми инсультами,

включенными в диссертационную работу. Автор освоил метод определения величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов монооксида азота (Ж)х), согласно Патенту РФ №2159435 от 20 ноября 2000 года, и при непосредственном участии доктора биологических наук И.А.Журавлевой - первого автора указанного патента - диссертант выполнял количественные исследования ЫОх.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы, одна из которых -в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Основные положения, выносимые на защиту: мониторинг количественных показателей мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 позволяет распознавать больных с высоким риском неблагоприятного течения церебрального инсульта в его остром периоде.

Апробация диссертации состоялась 25 апреля 2007 года на научной конференции кафедры неврологии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ совместно с врачами неврологических отделений ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ и ГКБ №51. Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 19 таблиц и 40 диаграмм. Список литературы содержит 249 источник (113 отечественных и 136 зарубежных авторов). Общая характеристика больных и методов исследования

Обследовано 154 больных острыми инсультами. Контрольную группу составили 40 практически здоровых (20 женщин и 20 мужчин). Больных ишемическим инсультом было 119, геморрагическим - 35. Преобладание больных с ишемическим инсультом соответствует общемировой статистике. Больные инсультами были также

разделены на подгруппы выживших и умерших. Среди больных ОНМК преобладали женщины (таблица 1).

Таблица 1

Состав обследованных больных острым инсультом

ишемический геморрагический ВСЕГО

выжившие 61 6 67

умершие 58 29 87

женщины 36 12 48

мужчины 83 23 106

ВСЕГО 119 35 154

Согласно классификации возрастных периодов, среди обследованных нами пациентов ОНМК преобладал пожилой (62 больных) и старческий (63 больных) возраст, больных среднего возраста было 23, группа долгожителей состояла из 6 человек (таблица 2).

Таблица 2

Возрастной состав больных церебральным инсультом

ишемический геморрагический итого

число больных 119 35 154

средний возраст 73,1±1,1 68,5±1,8 72,7±1,3

до 59 лет 17 6 23

60-74 года 42 20 62

75-89 лег 55 8 63

старше 90 лет 5 1 6

Ишемический очаг в бассейне средней мозговой артерии (СМА) диагностирован у 70 больных (левой СМА -47 больных, правой СМА - 23 больных), а в вертебрально-базиллярном бассейне (ВББ) - у 49 больных. Больных включали в состав обследованных, если у них диагностировали острый церебральный инсульт, и если они поступали в стационар не позднее 24 часов от начала болезни.

Из состава обследованных исключали больных с полным регрессом неврологической симптоматики в течение первых 24 часов от начала болезни, исключали больных с выраженной сердечной, печеночной и/или почечной недостаточностью, с острыми урологическими, с острыми инфекционными и аллергическими болезнями (кроме острых бронхитов и пневмоний) и с другими заболеваниями, сопровождающимися грубыми

нарушениями метаболизма и системной гемодинамики.

Больным диагностировали церебральный инсульт, его локализацию, объем и характер поражения в соответствии с предложенной Е.В.Шмидтом (1985) классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга и на основании анамнестических, клинических, лабораторных (анализ ликвора) и нейровизуализационных (КТ и МРТ мозга) данных. Ежедневно всем больным проводилось клиническое обследование, включая неврологический статус.

Клиническое наблюдение за больными ОНМК дополняли ежедневным количественным исследованием мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NO (NOx). В порциях мочи, взятых у больных ОНМК за 12-часовой ночной период, определяли концентрацию NOx (мг/л) и величину 12-часовой ночной мочевой экскреции NOx (мг/12 часов).

Компьютерная томография (КТ) головного мозга на объемном компьютерном томографе МСКТ-64 с шагом 2,5 - 5 мм была выполнена 15 больным. Магнитно-резонансная томография (МРТ) на высокопольном МР-томографе-ЗТ (General Electric) была выполнена 12 больным.

Все обследованным больным назначалась стандартная терапия ишемического инсульта (антикоагулянты, вазоактивные средства, ноотропные препараты, сернокислая магнезия, антиоксиданты), а при необходимости - и лечение сопутствующих заболеваний (гипотензивные,

сахароснижающие и др ).

Методы статистического анализа. Статистический анализ количественных результатов производили программой Microsoft Excel 2000. Среднеарифметические величины и средние ошибки вычисляли в каждой из групп больных ОНМК и в контрольной группе практически здоровых. Достоверность различий между средними значениями, рассчитанными в обследованных группах, оценивали критерием Стьюдента (t). Различия считали достоверными при р<0,05. Парный корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Бравэ-Пирсона (г) проводился для оценки взаимосвязи между разными количественными показателями, полученными

при обследовании больных церебральным инсультом.

Результаты исследования и их обсуждение

В контрольной группе практически здоровых лиц (20 женщин и 20 мужчин) средняя величина концентрации конечных устойчивых метаболитов NO (NOx) в моче составила 14,05+0,87 мг/л, а средняя величина 12-часовой ночной мочевой экскреции NOx составила 8,44+0,68 мг/12 часов.

Средние NOx (мг/л и мг/12 часов), рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ишемическим инсультом (ИИ), составили 8,13 мг/л и 3,93 мг/12 часов. Средние NOx, рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными геморрагическим инсультом (ГИ), составили 4,77 мг/л и 2,66 мг/12 часов. Средние NOx при ИИ были достоверно (р<0,001) выше средних NOx при ГИ. Не смотря на то, что в нашем исследовании было отмечено несколько более выраженное снижение средних величин NOx в группе больных ГИ по сравнению ч группой больных ИИ, достоверных различий как между подгруппами выживших, так и между подгруппами умерших больных этими

нозологическими формами не выявлено. Таким образом, уровень NOx невозможно применять в качестве диагностического критерия для определения характера (ишемический или геморрагический) ОНМК

Средние 1Ч0х (мг/л и мг/12 часов), рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ОНМК, были достоверно ниже контроля, как при ИИ (р<0,001), так и при ГИ (р<0,001). Артериальная гипертония была в анамнезе у большинства обследованных нами больных острым инсультом, и обнаруженные при ОНМК низкие Г"Юх не противоречат сведениям о замедлении скорости синтеза N0 сосудистой стенкой у пациентов с артериальной гипертонией.

Средние 1Ч0х, рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ИИ с благоприятным исходом болезни, составили 9,49 мг/л и 5,27 мг/12 часов, обе средние 1Я0х были достоверно (р<0,001) ниже контроля. Средние ]Ч0х, рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ИИ с летальным исходом, составили 4,54 мг/л и 2,42 мг/12 часов, обе средние 1Ч0х были также достоверно (р<0,001) ниже контроля. Обе средние Ж)х (мг/л и мг/12 часов) при благоприятном исходе ИИ были достоверно (р<0,001) выше, чем при летальном исходе ИИ.

В 1-е сутки болезни в подгруппах больных ИИ, выживших и умерших, средние 1М0х (мг/л) почти не различались: у выживших - 9,91 мг/л (ниже контроля, р<0,001), умерших - 9,87 мг/л (ниже контроля, р<0,001)

Более высокие средние ГЮх у больных ИИ с благоприятным исходом по сравнению с умершими отмечены, как на 2-е сутки болезни (9,74 и 6,67 мг/л, р<0,05; 4,68 и 2,87 мг/12 часов, р<0,02), так и на 3-й сутки болезни (13,33 и 5,91 мг/л, р<0,001; 6,23 и 2,56 мг/12 часов, р<0,001).

Таким образом, при ИИ у умерших средние Ж)х снижались на 2-е и на 3-й сутки болезни по сравнению 1-ми сутками, а у больных ИИ с благоприятным исходом болезни средние ЬЮх на 2-е и 3-й сутки болезни (по сравнению с 1-ми сутками) оставались прежними или даже имели тенденцию к возрастанию.

В период 4-7 суток болезни средние ИОх у выживших и умерших различались, но незначительно и/или недостоверно. После 7-го дня болезни средние ЫОх у умерших больных ИИ вновь оказались ниже по сравнению с выжившими: на 8-й день болезни достоверно более низкой была средняя 1Ч0х (мг/12часов), а на 10-й день болезни достоверно более низкой была средняя ЫОх (мг/л).

Начиная с 8-го дня болезни для ЫОх (мг/12часов) и начиная с 10-го дня болезни для ЫОх (мг/л), различия средних МОх между выжившими и умершими больными ИИ сохраняли свою достоверность (таблицы 3 и 4).

Таким образом, подгруппы выживших и умерших больных ИИ в определенные сроки болезни (исчисляемые днями от начала болезни) достоверно различались своими средними величинами ЫОх (мг/л и/или мг/12 часов). Сроки болезни, когда подгруппы больных ИИ достоверно различались своими средними МОх, можно назвать контрольными.

Количественные показатели ЫОх в контрольные сроки (периоды) болезни могут с определенной долей вероятности быть прогностическими критериями исхода болезни у больных ИИ. Вторые-третьи сутки от начала болезни -1-й контрольной период, а, начиная с 8-х-10-х суток болезни, и в ее более поздние сроки - 2-й контрольный период. В эти периоды болезни средние у больных ИИ с благоприятным исходом достоверно выше, чем у больных ИИ с летальным исходом.

В таблице 3 представлена динамика средних >Юх (мг/л), а в таблице 4 - динамика средних ИОх (мг/12часов) в группах больных, составленных в зависимости от характера инсульта (ишемический, геморрагический) и в зависимости от исхода болезни

Таблица 3

Средние 1ЧОх (мг/л) при ишемическом и геморрагическом инсультах в разные дни болезни

дни ИИ (В) ИИ (У) Р< ГИ(В) ГИ(У) Р<

1 9,91* 9,87* НД 6,4* 4,62* НД

2 9,74* 6,67* 0,05 9,36 4,4* НД

3 13,33 5,91* 0,001 6,48* 6,2* НД

4 8,07* 8,51* НД 6,2* 7,0* НД

5 9,62* 9,2* НД 6,8* 5,22* НД

6 8,97* 8,31* НД 6,8* 5,47* НД

7 7,49* 7,45* НД 10,4 5,17* НД

8 8,73* 7,21* НД 5,9* 4,36* НД

9 8,84* 7,09* НД 5,6* 2,95* НД

10 9,04* 4,68* 0,001 6,6* 3,18* НД

11 10,35* 4,42* 0,001 6,8* 1,91* 0,05

12 9,6* 4,11* 0,001 8,93 2,45* НД

13 9,37* 3,55* 0,001 7,73 2,07* НД

14 9,67* 3,4* 0,001 9,33 1,56* НД

15 9,22* 3,46* 0,01 8Д 2,2* НД

16 9,63* 3,86* 0,02 7,87 1,98* НД

17 9,91* 3,87* 0,002 7,8* 0,89* 0,05

18 9,11* 3,18* 0,001 7,73* 2,75* НД

19 9,35* 3,44* 0,001 8,13 0,83* НД

20 9,17* 1,59* 0,001 8,27* 0,88* 0,001

21 10,2* 0,83* 0,001 9,07* 0,83* 0,05

*- достоверно ниже контроля, В - выжившие, У - умершие, ИИ - ишемический инсульт, ГИ - геморрагический инсульт, НД - недостоверные различия между выжившими и умершими

Таблица 4

Средние ГЧОх (мг/12часов) при ишемическом и геморрагическом инсультах в разные дни болезни

дни ИИ (В) ИИ (У) Р< ГИ(В) га (У) Р<

1 5,86* 5,99* нд 4,94 4,92* НД

2 4,68* 2,87* 0,02 3,14* 2,42* НД

3 6,23* 2,56* 0,001 4,3* 2,34* НД

4 3,57* 3,31* НД 3,25* 4,17* НД

5 4,49* 3,96* НД 2,84* 3,22* НД

6 4,29* 4,24* НД 3,09* 2,67* НД

7 4,53* 3,71* НД 5,65 2,46* НД

8 5,27* 3,26* 0,05 2,34* 1,61* НД

9 4,9* 2,59* 0,001 3,39* 1,41* НД

10 4,66* 1,62* 0,001 4,13 1,57* НД

11 4,33* 2,33* 0,001 2,66* 1,1* 0,05

12 3,99* 2,26* 0,001 4,37 1,04* НД

13 3,9* 1,97* 0,002 3,27* 0,81* 0,05

14 4,29* 1,64* 0,001 5,92 0,77* НД

15 4,25* 1,53* 0,002 3,2* 0,74* 0,05

16 4,28* 1,51* 0,005 7,08 0,68* НД

17 4,45* 1,56* 0,001 3,89* 0,38* 0,05

18 4,32* 1,48* 0,002 3,36* 0,75* 0,05

19 4,25* 1,22* 0,001 8,21 0,78* НД

20 4,12* 0,8* 0,001 5,04 0,67* НД

21 4,75* 0,51* 0,001 6,51 0,54* НД

*- достоверно ниже контроля, В - выжившие, У - умершие, ИИ - ишемический инсульт, ГИ - геморрагический инсульт, НД - недостоверные различия между выжившими и умершими

Динамика показателей ЫОх для одного отдельно взятого больного может быть представлена как в абсолютных цифрах ЫОх (мг/л) и Ж>х (мг/12часов), полученных в разные сроки болезни, так и в % по отношению к 1-му или 2-му дню болезни. Величины Ж)х (мг/л) и Ж)х (мг/12часов), полученные в 1-й или 2-й день болезни от каждого из больных, принимают за 100%. Каждому отдельному больному, начиная со 2-го или 3-го дня болезни, и в ее более поздние сроки записывали показатели 1\Юх (мг/л) и ЫОх (мг/12часов) в % по отношению к 1-му или ко 2-му дню болезни.

Вся совокупность процентных показателей, полученных вышеуказанным путем от каждого отдельного больного, разделялась на группы в зависимости от сроков болезни, т.е. в одной группе оказывались процентные показатели от разных больных в одни и те же сроки болезни. В каждой из полученных групп рассчитывали средние %, которые соответствовали тому или иному дню болезни.

Таблица 5

Относительные величины 1ЧОх (в %) при ишемическом инсульте в сравнении с 1-м днем болезни (100%)

день болезни Ж)х мг/л 1ЧОх мг/12 часов

У В Р< У В Р<

1 100% 100% 100% 100%

2 101,9% 43,6% 0,002 41,9% 75,8% 0,05

3 27,4% 145,2% 0,01 18,8% 136,8% 0,01

7 80,1% 113,9% 0,05 96,4% 163,7% 0,05

8 71,5% 142,6% 0,001 63,9% 175,5% 0,001

9 65,4% 124,6% 0,01 68,8% 137,1% 0,01

У - умершие, В - выжившие

В таблице 5 величины Ж)х (мг/л и мг/12ч асов) в обеих подгруппах больных ИИ в 1-е сутки болезни были приняты за 100% В последующие дни болезни повышения/снижения ЫОх рассчитывались в % по отношению к 1-м суткам.

Достоверность различий р между выжившими (В) и умершими (У), указанная в таблицах 5 и 6, относится к процентным показателям.

Если у умерших и выживших больных ИИ принять за 100% величины >Юх (мг/л и мг/12 часов), соответствующие 2-м суткам болезни, то >Юх (мг/л) на 3-й сутки болезни у выживших и умерших составит 142,5% и 30% соответственно, а Ж)х (мг/12часов) на 3-й сутки болезни у выживших и умерших составит 136,1% и 20,8% соответственно. Различия между выжившими и умершими были достоверными, как для ИОх (мг/л) - р<0,001, так и для ИОх (мг/12часов) - р<0,001 (таблица 6).

Данные таблиц 5 и 6 подтверждают возможность использования величин Ж)х как прогностических критериев исхода болезни у больных ИИ.

Таблица 6

Относительные величины КОх (в %) при ишемическом инсульте при сравнении 2-го (100%) и 3-го дней болезни

день болезни ЧОх мг/л ЫОх мг/12 часов

У В Р< У В р<

2-й 100% 100% 100% 100%

3-й 30,0% 142,5% 0,001 20,8% 136,1% 0,001

У - умершие, В - выжившие

Вышеописанные закономерности, присущие больным ИИ, прослеживались и на примере больных геморрагическим инсультом (ГИ).

Средние Ж)х, рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ГИ при благоприятном исходе болезни, составили 7,52 мг/л и 4,19 мг/12 часов. Средние ИОх рассчитанные с учетом всего периода наблюдения больными ГИ при летальном исходе составили 4,02 мг/л и 2,25 мг/12 часов. Все эти четыре средние величины ИОх, полученные от больных ГИ, были достоверно (р<0,001) ниже контроля

Сравнения между подгруппами больных ГИ, выживших и умерших, не выявили достоверных различий между этими подгруппами ни по средней ИОх (мг/л) - 7,52 и 4,02 мг/л, ни по средней Ж)х (мг/12часов) - 4,19 и 2,25 мг/12 часов, что объяснимо малочисленностью группы больных ГИ из-за количественного преобладания ИИ над ГИ

Ежедневные измерения >Юх в первые 10 дней болезни у больных ГИ не выявили достоверных различий между выжившими и умершими больными ГИ, ни по ИОх (мг/л), ни по >ТОх (мг/12часов).

Средние ЫОх при ГИ на 11-й день болезни были достоверно ниже у умерших по сравнению с выжившими: 1,91 против 6,8 мг/л (р<0,05) и 1,1 против 2,66 мг/12часов (р<0,05).

Более низкие >Юх у умерших больных ГИ по сравнению с выжившими больными ГИ были отмечены на 17-й, 20-й и 21-й дни болезни для ЫОх (мг/л) и на 13-й, 15-й, 17-й и 18-й дни болезни для >Юх (мг/12часов).

Можно выделить, по крайней мере, три причины снижения ИОх (мг/л и мг/12часов) у больных ИИ и ГИ в остром периоде болезни:

1) конституциональное (конститутивное) снижение эндогенного синтеза N0, присущее большинству больных с артериальной гипертонией;

2) применение ГКС: одним из их фармакологических свойств является подавление эндогенного синтеза N0;

3) специфичное для острого периода ОНМК эндогенное (не лекарственное) подавление эндогенного синтеза N0.

Третью из вышеупомянутых причин можно рассматривать как защитную реакцию, направленную на предотвращение побочных нежелательных действий со стороны N0 на организм заболевшего ОНМК. Монооксид азота в патологических условиях может играть роль провокатора отека головного мозга и проконвульсанта. Кроме того, N0 подавляет синтез АТФ в клетках организма. Замедление синтеза N0 не допускает развития N0-обусловленных судорог, уменьшает выраженность отека

головного мозга и сберегает энергоресурсы клеток организма.

Учитывая вазодилатационные и антикоагулянтные свойства N0 и способность N0 повышать проницаемость сосудов, повышенная концентрация N0 в нервной ткани может усилить кровоизлияние при ГИ и вызвать геморрагическое пропитывание при ИИ. Снижение концентрации N0 в нейронах, нейроглии, ликворе и сосудах мозга позволит избежать этих осложнений. Высокие концентрации N0 замедляют синтез белка в клетках, замедляют регенерацию отростков нейроцитов, замедляют рост и пролиферацию нейроглии. Монооксид азота -антиростовой и противоанаболический фактор. Снижение концентрации N0 в нервной ткани способствует её восстановлению.

Мы сопоставили объем очага поражения головного мозга (по данным КТ и МРТ) с величинами ИОх (мг/л и мг/12 часов) у 20-ти больных ИИ и у 7-ми больных ГИ.

Корреляция между концентрациями ]ЧОх в моче (мг/л), измеренными в дни проведения нейровизуализационных исследований, и объемом поражения вещества головного мозга (см3) у 20 -ти больных ИИ была г = -0,3373, а у 7-ми больных ГИ была г = -0,5243.

Таким образом, с увеличением объема поражения вещества головного мозга концентрация 1чЮх в моче снижалась, т.е., возможно, что показатели концентрации КОх в моче будут в дальнейшем использовать для косвенной оценки объема поражения вещества головного мозга у больных церебральным инсультом.

Сниженные показатели 1ЧОх у больных ОНМК отражают низкие концентрации N0 в клетках и тканях этих больных. Ввиду бактерицидных и вироцидных свойств N0 уменьшение концентрации N0 во внутренней среде организма означает снижение неспецифического противомикробного и противовирусного иммунитета у больных ОНМК, что раскрывает перед нами одну из причин иммунодефицита, отмечаемого при ОНМК,

вследствие чего обостряются хронические инфекции, развиваются гипостатические пневмонии

Изучалось влияние сопутствующих болезней на мочевую экскрецию Ж)х у больных инсультами. Рассматривались сахарный диабет и болезни, осложнившие течение инсульта или развившиеся в острый период ОНМК: острые бронхиты и пневмонии и острый инфаркт миокарда.

Сахарный диабет не оказывал влияния на средние величины 1ЧОх (мг/л и мг/12 часов), рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ОНМК

Средние ИОх (мг/л) у больных ИИ с сахарным диабетом были ниже средних Ж)х (мг/л) у больных ИИ без сахарного диабета на 5-е (р<0,001) и на 14-е (р<0,05) сутки болезни.

На 10-й день болезни средняя ]>Юх (мг/л) у больных ИИ с сахарным диабетом была достоверно (р<0,05) выше, чем у больных ИИ без сахарного диабета.

Средние Ж)х (мг/12часов) у больных ИИ с сахарным диабетом были выше средних >Юх (мг/12часов) у больных ИИ без сахарного диабета на 5-е (р<0,05) и на 7-е (р<0,05) сутки болезни.

Средние КОх (мг/л) у больных ГИ с сахарным диабетом были ниже средних 1ЧОх (мг/л) у больных ГИ без сахарного диабета на 5-е (р<0,01) и на 6-е (р<0,05) сутки болезни.

Средние МОх (мг/12часов) у больных ГИ с сахарным диабетом были ниже средних Ж)х (мг/12часов) при ГИ без сахарного диабета на 6-е сутки болезни (р<0,05).

В острый период ОНМК острая пневмония развилась у 27-ми больных, а острые гнойные бронхиты - у 4-х больных. Острые бронхиты и пневмонии развились вострый период инсульта у 22-х больных ИИ и 9-ти больных ГИ.

Мочевую экскрецию ИОх исследовали у больных ОНМК с острыми бронхитами и пневмониями и у больных ОНМК без острых сопутствующих заболеваний.

Рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ОНМК средние ИОх были выше у больных ОНМК без острых сопутствующих заболеваний (8,34 мг/л и

4,26 мг/12 часов) по сравнению с больными ОНМК с острыми бронхитами и пневмониями (7,12 мг/л и 3,58 мг/12 часов), но различия не были достоверными.

На 3-й день болезни средние величины Ж)х при ОНМК без острых сопутствующих заболеваний были достоверно выше, чем средние ЫОх у больных ОНМК с острыми бронхитами и пневмониями (ОБИЛ): 10,92 против 3,22 мг/л (р<0,002) и 5,81 против 2,08 мг/12часов (р<0,05) - таблица 7.

Таблица 7

Средние 1ЧОх на 3-й день болезни при ОНМК с ОБИЛ и при ОНМК без острых сопутствующих заболеваний

Шх ОБИП без острых сопутствующих заболеваний Р

мг/л 3,22±1,54 (п=20) 10,92±1,58_(п=23) 0,0018

мг/12часов 2,08±1,24_(п=20) 5,81±1,07_(п=21) 0,0328

п - количество обследованных больных

Снижение Ж)х на 3-й день болезни, возможно, является критическим для развития ОБИЛ у больных ОНМК.

Больные ОНМК без острых сопутствующих заболеваний: средняя ГТОх (мг/л) на 3-й день болезни возросла на 64,1% по сравнению с 1-м днем (100%) и на 132,3% по сравнению со 2-м днем (100%). Больные ОНМК с острыми бронхитами и пневмониями: средняя ГЮх (мг/л) на 3-й день болезни составила 47,9% по сравнению с 1-м днем (100%) и 36,2% по сравнению со 2-м днем (100%) - таблица 8. Расчет % в таблице 8, такой же, как и в таблицах 5 и 6, а его описание - в абзацах, предшествующих таблице 5.

Таким образом, снижение у больных ОНМК концентрации ЙОх в моче (мг/л) на 3-й день болезни более чем на 50% по сравнению с 1-2 днями болезни может указывать на риск острых бронхитов и пневмоний и, вероятно, других инфекционных осложнений. Снижение уровня ГГОх в жидких средах организма - проявление

дефицита монооксида азота, а, следовательно, и иммунодефицита, который влечет за собой инфекционные осложнения у больных.

Средняя Ж)х (мг/л) у больных ОНМК, у которых вострый период был диагностирован острый инфаркт миокарда, была малоотличима от средней Ж)х (мг/л) при ОНМК без острых сопутствующих заболеваний. Средняя ЫОх (мг/12часов) при ОНМК с острым инфарктом миокарда превосходила (р<0,05) среднюю ЬЮх (мг/12часов) при ОНМК без острых сопутствующих заболеваний.

Таблица 8

Изменения 1ЧОх (мг/л) к 3-му дню болезни по сравнению с 1-м и 2-м днями болезни при ОНМК в зависимости от наличия или отсутствия ОБИЛ

ОБИЛ без острых сопутствующих заболеваний Р

1-й день=100% 47,9% 164,1% <0,01

2-й день=100% 36,2% 232,3% <0,01

Малочисленность групп больных ОНМК, у которых острый период болезни сопровождался желудочно-кишечными кровотечениями или тромбоэмболией легочной артерии, не позволила достоверно оценить влияние этих осложнений (острых сопутствующих заболеваний) на течение ОНМК.

Полученные нами данные о влиянии сопутствующих заболеваний были учтены при разработке диагностического алгоритма для больных ОНМК, предусматривающего исследование мочевой экскреции Ж)х (мг/л и мг/12 часов).

Многие лекарственные препараты напрямую или косвенно влияют на синтез N0 клетками человека и на мочевую экскрецию Ж)х. Метаболизм органических нитратов во внутренней среде организма пациента включает в себя высвобождение молекул N0 во внутреннюю среду организма, поэтому ожидаемо, что прием органических нитратов увеличит Ж)х (мг/л) и Шх (мг/12часов).

Глюкокортикостероиды (ГКС) подавляют эндогенный синтез N0, поэтому ожидаемо, что лечение дексаметазоном снизит ?Юх (мг/л) и Ж)х (мг/12часов). В группах больных ОНМК, составленных в зависимости от их лекарственной терапии, рассчитывали средние ИОх (мг/л и мг/12 часов).

Сопоставляли средние 1ТОх среди больных ИИ, не получавших органических нитратов, и среди больных ИИ, получавших кардикет 20-40 мг/сутки. Оказалось, что по сравнению с больными ИИ, не получавшими нитраты, у больных ИИ, принимавших кардикет, были более высокие 1ЧОх: 10,42 мг/л против 8,56 мг/л (р<0,05) и 5,81 мг/12 часов против 3,94 мг/12 часов (р<0,005). Несмотря на экзогенные лекарственные нитраты, у больных ИИ, принимавших органических нитратов, обе средние ИОх (10,42 мг/л и 5,81 мг/12 часов) были достоверно (р<0,005) ниже контроля.

Среди 92-х больных ИИ, не принимавших нитраты, 27 больных получали дексаметазон 8-24 мг/сутки внутривенно, остальные 65 больных ИИ не получали ни ГКС, органических нитратов Средние ЗЧОх у больных ИИ, не получавших нитратов, но получавших дексаметазон, были достоверно ниже средних 1ЧОх у больных ИИ, не получавших ни ГКС, ни нитратов: 6,4 против 9,35 мг/л (р<0,005) и 2,93 против 4,15 мг/12часов (р<0,05). Все четыре средние величины Ж)х, полученные от больных ИИ, не принимавших органические нитраты - 6,4 и 9,35 мг/л, 2,93 и 4,15 мг/12 часов были достоверно (р<0,001) ниже контроля.

Больные геморрагическим инсультом (ГИ): 2 больных получали кардикет 20-40 мг/сутки без ГКС, 11 больных получали дексаметазон 8-24 мг/сутки без органических нитратов, 22 больных не получали ни ГКС, ни органических нитратов. Средние Ж)х у больных ГИ, получавших дексаметазон без нитратов, были ниже средних ?Юх у больных ГИ, не получавших ни ГКС, ни нитратов: 3,96 против 6,74 мг/л (р<0,01) и 2,12 против 4,18 мг/12часов (р<0,005).

выводы

1) Острый период как ишемического, так и геморрагического церебрального инсульта с первых суток болезни характеризуется достоверным (р<0,001) снижением мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов N0 по сравнению с контрольной группой здоровых.

2) Величины мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 у больных острыми церебральными инсультами не являются значимыми для дифференциальной диагностики ишемического или геморрагического характера поражения вещества головного мозга.

3) Объем поражения вещества головного мозга и концентрация конечных устойчивых метаболитов N0 у больных острыми инсультами имеют выраженную отрицательную корреляционную зависимость, г = -0,3373 при ишемическом и г = -0,5243 при геморрагическом инсультах.

4) Больные ишемическим и геморрагическим инсультами с благоприятным исходом болезни характеризовались достоверно (р<0,001) более высокими показателями мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 по сравнению с умершими. Наиболее выраженные различия отмечались для больных ишемическим инсультом на 2-3-е и в период с 8-х суток до конца периода наблюдения, а для больных геморрагическим инсультом на 11-е сутки болезни.

5) Острые инсульты, осложнившиеся острыми бронхитами и пневмониями, характеризовались более низкими показателями мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 на 3-й день от начала болезни по сравнению с острыми инсультами, протекавшими без острых сопутствующих болезней.

6) Больные острыми инсультами, не получавшие гормональные препараты, но получавшие кардикет 20-40 мг/сутки, характеризовались более высокой мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов N0 по сравнению с больными острыми инсультами, не получавшими ни органические нитраты, ни гормональные препараты. Больные острыми инсультами, не получавшие органические нитраты, но получавшие дексаметазон 8-24 мг/сутки, характеризовались более низкой мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов N0 по сравнению с больными острыми инсультами, не получавшими ни органические нитраты, ни гормональные препараты.

7) Количественные показатели ИОх имеют прогностическое значение для больных острым церебральным инсультом. Двукратное и более снижение мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 на 3-й день болезни по сравнению с 1-м или 2-м днем болезни - индикатор высокого риска развития инфекционных осложнений у больных инсультами, а 2,5 - 3-х кратное - предиктор неблагоприятного исхода заболевания

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) В остром периоде церебрального инсульта больным рекомендовано проведение мониторинга величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 с целью оценки прогноза тяжести течения и исхода заболевания по схеме: ежедневно - в течение первых 3-х суток болезни, а в дальнейшем - через день.

2) Рекомендуется запатентованный метод исследования мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 (Патент РФ №2159435 от 20 ноября 2000 года).

w

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Миронов Н.В., Шмырев В.И., Депутатова О Ю, Архипов C.JI. Роль оксида азота в патологии, возможности клинического применения // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. Сборник научных трудов сотрудников ЦКБ №1 ОАО «РЖД».-Москва.-2005.-Т.13.-С.444-459.

2. Шмырев В.И., Миронов Н.В., Депутатова О.Ю., Виноградов H.A., Журавлева И. А. Исследование содержания монооксида азота в моче больных с цереброваскулярной патологией. // Сборник материалов IX Всероссийского съезда неврологов.-Ярославль.-2006.-С.503.

3. Шмырев В.И., Депутатова О.Ю., Миронов Н.В., Журавлева И.А., Виноградов H.A. Содержание монооксида азота в моче больных острыми инсультами // Кремлевская медицина. Клинический вестник.-2006.-№l.-C.33-35.

Сдано в печать 13 09 2007г Тираж 100 экз Ф-т 60x90/16 Заказ 6

Отпечатано фирмой ООО «Эдель-М». 24

1. Актуальность проблемы.

Сосудистые поражения головного мозга, прежде всего, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - ведущая причина летальности и инвалидизации неврологических больных. Летальный исход ранее 30 суток от начала болезни отмечен в 8-20% случаев ишемического инсульта, 42^46% субарахноидального кровоизлияния, 48-82% внутримозгового кровоизлияния [37,40,42,79,148]. В России ежегодно регистрируется более 400 тысяч инсультов. Среди городского населения их частота составляет 2,5-3,0, а среди сельского — 1,9 на 100 тысяч жителей. Скорая медицинская помощь Москвы ежемесячно госпитализирует более 2000 больных с инсультом. Его заболеваемость среди трудоспособных людей в возрасте 25-64 лет - 1 случай на 1000 жителей в год. Инсульт протекает в 85% случаях как ишемический и в 15% случаях как геморрагический [12,113].

Перенесшие инсульт восстанавливают прежнюю трудоспособность, которая была до развития болезни, только в редких случаях. Ввиду повышения среднего возраста населения России предполагается рост заболеваемости инсультами. Лечение артериальной гипертонии, сахарного диабета и других болезней, лежащих в основе цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), не всегда оказывается возможным [10, 19, 30, 38, 51, 79, 111, 127, 132]. Одна из причин тому - недостаточная информированность населения о причинно-следственной связи между ЦВЗ и повышенным артериальным давлением и нарушениями углеводного и липидного обмена.

Топическая диагностика болезней с применением новейших инструментальных методов — быстроразвивающаяся отрасль современной медицины. Визуализация очагов поражения центральной нервной системы (ЦНС) значительно расширила свои диагностические возможности особенно в последние годы. Успехи инструментальной диагностики ЦВЗ - одно из лучших достижений современной медицины последних лет [87, 101, 103,

113, 114, 180, 199]. На помощь неврологам и нейрохирургам пришли компьютерная томография (KT), магнитно-резонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная спектрометрия, магнитно-резонансная ангиография, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная томография, транскраниальная допплерография, дуплексное и триплексное сканирование сосудов, дигитальная субтракционная ангиография и многие другие методы. Их применение в динамике болезни делают возможным прижизненное наблюдение за всем многообразием процессов в различных структурах мозга и его сосудов, включая визуализацию и исследование церебрального метаболизма, крово- и ликворообращения [120,131,147,247].

Лабораторные методы исследования, применяемые при патологии сосудов головного мозга (в клинике и в эксперименте), позволяют дать оценку метаболическим процессам в ЦНС и в целом организме [2, 20, 71, 104, 119,]. Биохимические и гистологические (включая гистохимические) методы исследования выявили «ишемический каскад» - поэтапные изменения в веществе головного мозга, вызванные его остро развившейся ишемией [79, 119, 142].

Ишемия стимулирует эндогенный синтез монооксида азота (N0) [33, 210, 238]. Эта стимуляция может рассматриваться как защитная реакция организма, направленная на преодоление ишемии, поскольку NO расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов и препятствует тромбообразованию. Монооксид азота повышает проницаемость кровеносных капилляров и тем самым усиливает отек поврежденной ткани [146, 230]. Перечисленные свойства NO указывают на патогенетическую значимость NO и при геморрагическом инсульте. В патогенезе геморрагического инсульта имеет значение не только локализация очага, но и объем излившейся крови, а также риск повторного кровоизлияния и риск развития отека головного мозга [71,74, 205,215].

Таким образом, монооксид азота должен играть существенную роль в патогенезе ишемического и геморрагического инсульта.

2. Цель работы.

Изучить зависимость величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 у больных в остром периоде ОНМК от характера инсульта, объема очага, течения и исхода заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии и определить возможность использования динамики этих количественных показателей в качестве диагностических и прогностических критериев.

3. Задачи исследования

1. Определить концентрацию (мг/л) и количество (мг/12 часов) конечных устойчивых метаболитов N0 (ЪЮх) в 12-часовых ночных порциях мочи у больных в остром периоде ишемического и геморрагического церебрального инсульта в динамике болезни.

2. Провести сравнительный анализ средних показателей ЫОх (мг/л и мг/12 часов) в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от характера инсульта (ишемический, геморрагический).

3. Провести корреляционный анализ зависимости величин мочевой экскреции ЫОх от объема очага поражения вещества головного мозга по данным нейровизуализационных исследований.

4. Провести сравнительный анализ средних величин ЫОх (мг/л и мг/12 часов) в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от срока (дни болезни) и исхода заболевания (выжившие, умершие).

5. Сравнить средние показатели ЫОх в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от наличия и характера сопутствующих заболеваний.

6. Оценить влияние терапии кортикостероидами и органическими нитратами на величины мочевой экскреции ЫОх.

7. Оценить прогностическое значение динамики величин мочевой экскреции ЫОх у больных в остром периоде ОНМК.

4. Научная новизна.

1. Впервые выполнен мониторинг мочевой экскреции Ж)х у больных

ОНМК, позволивший сделать заключение о снижении скорости синтеза N0 в организме больных ОНМК в острый период болезни.

2. Впервые выявлена отрицательная корреляционная зависимость между величиной ЫОх и объемом очага поражения головного мозга.

3. Впервые изучено влияния лекарственной терапии глюкокортикостероидами и органическими нитратами на уровень мочевой экскреции МОх у больных в остром периоде ОНМК.

5. Практическая значимость.

Впервые доказана возможность использования количественных показателей мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 в качестве критериев прогноза течения и исхода заболевания в остром периоде ОНМК.

6. Основные положения, выносимые на защиту.

Мониторинг количественных показателей мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 позволяет распознавать больных с высоким риском неблагоприятного течения церебрального инсульта в его остром периоде.

7. Личное участие.

Автор самостоятельно выполнял клиническое обследование и проводил динамическое наблюдение за всеми 154 больными острыми инсультами, включенными в диссертационную работу. Автор освоил метод определения величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов монооксида азота (Ж)х), согласно Патенту РФ №2159435 от 20 ноября 2000 года, и при непосредственном участии докт.биол.наук И.А.Журавлевой - первого автора указанного патента - диссертант выполнял количественное исследование Ж)х.

8. Внедрение в практику.

Полученные результаты внедрены в практическую работу отделения интенсивной неврологии «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ, материал используется в учебной работе кафедры неврологии «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ при обучении ординаторов, аспирантов, курсантов кафедры.

9.Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы, одна из которых - в журнале, рекомендованном ВАК. Ю.Апробация.

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры неврологии ФГУ «УНМЦ» совместно с врачами неврологических служб ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» МЦ УД Президента РФ 25 апреля 2007 года. Диссертация рекомендована к защите.

выводы.

1) Острый период как ишемического, так и геморрагического церебрального инсульта с первых суток болезни характеризуется достоверным (р<0,001) снижением мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов N0 по сравнению с контрольной группой здоровых.

2) Величины мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 у больных острыми церебральными инсультами не являются значимыми для дифференциальной диагностики ишемического или геморрагического характера поражения вещества головного мозга.

3) Объем поражения вещества головного мозга и концентрация конечных устойчивых метаболитов N0 у больных острыми инсультами имеют выраженную отрицательную корреляционную зависимость, г = -0,3373 при ишемическом и г = -0,5243 при геморрагическом инсультах.

4) Больные ишемическим и геморрагическим инсультом с благоприятным исходом болезни характеризовались достоверно (р<0,001) более высокими показателями мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 по сравнению с умершими. Наиболее выраженные различия отмечались для больных ишемическим инсультом на 2-3-е и в период с 8-х суток до конца периода наблюдения, а для больных геморрагическим инсультом на 11-е сутки болезни.

5) Острые инсульты, осложнившиеся острыми бронхитами и пневмониями, характеризовались более низкими показателями мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 на 3-й день от начала болезни по сравнению с острыми инсультами, протекавшими без острых сопутствующих болезней.

6) Больные острыми инсультами, не получавшие гормональные препараты, но получавшие кардикет 20-40 мг/сутки, характеризовались более высокой мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов N0 по сравнению с больными острыми инсультами, не получавшими ни органические нитраты, ни гормональные препараты. Больные острыми инсультами, не получавшие органические нитраты, но получавшие дексаметазон 8-24 мг/сутки, характеризовались более низкой мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов N0 по сравнению с больными острыми инсультами, не получавшими ни органические нитраты, ни гормональные препараты.

7) Количественные показатели ЫОх имеют прогностическое значение для больных острым церебральным инсультом. Двукратное и более снижение мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 на 3-й день болезни по сравнению с 1-м или 2-м днем болезни — индикатор высокого риска развития инфекционных осложнений у больных инсультами, а 2,5 - 3-х кратное — предиктор неблагоприятного исхода заболевания

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1) В остром периоде церебрального инсульта больным рекомендовано проведение мониторинга величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 с целью оценки прогноза тяжести течения и исхода заболевания по схеме: ежедневно — в течение первых 3-х суток болезни, а в дальнейшем - через день.

2) Рекомендуется запатентованный метод исследования мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов N0 (Патент РФ №2159435 от 20 ноября 2000 года).