Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Комплексная лимфотропная и NO-терапия у больных хроническим циститом

На правах рукописи

0У4601491 Волков Алексей Николаевич

КОМПЛЕКСНАЯ ЛИМФОТРОПНАЯ И Ш-ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЦИСТИТОМ

14.01.17- хирургия 14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 9 ДПР 2010

Москва 2010

004601491

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного последипломного образования "Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава" (ректор - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, Мошетова Л.К.), 5-ом Центральном военном клиническом госпитале ВВС МО РФ (начальник госпиталя - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, полковник медицинской службы, Есипов A.B.)

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор ВЫРЕНКОВ

Юрий Евгеньевич

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук ЕСИПОВ

Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Васильченко

профессор Михаил Иванович

доктор медицинских наук Мержвинский

Иван Анатольевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития

Защита состоится « 2010г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.02 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития Российской Федерации По адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке университета по адресу: 125206, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан v> ^^ 2010

года

Ученый секретарь диссертационного ( доктор медицинских наук, профессор А)//{ УРТАЕВ Б.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Цистит (воспаление мочевого пузыря) -серьезное урологическое заболевание, встречающееся преимущественно у женщин, что связано с анатомо-морфологическими и гормональными особенностями их организма.

Ежегодно цистит выявляют у 15-20 тыс. из 1 млн. человек. Около 2025% женщин переносят цистит в той или иной форме. В России распространенность острого цистита составляет 26-36 миллионов случаев в год, а 10% страдают хроническим рецидивирующим циститом (Лоран О.Б., 1999; Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Воскобойников В.Е., 2002, Зайцев A.B., Касян Г.Р., 2009). Цистит - это острый или хронически текущий воспалительный процесс в слизистой оболочке мочевого пузыря. Иногда в патологический процесс вовлекается вся стенка мочевого пузыря.

Для острого цистита характерно рецидивирование, которое в 90% случаев связано с реинфекцией. У 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив, у 27% женщин рецидив развивается в течение 6 месяцев, причем у 50% рецидивы наблюдаются более трех раз в год. Основными целями терапии обострения хронического цистита являются быстрое купирование симптомов, восстановление трудоспособности и социальной активности, предупреждение осложнений, профилактика рецидивов.

С учетом особенностей резистентности основных уропатогенных штаммов к антимикробным препаратам, их фармакокинетики и безопасности, препаратами выбора в целом, при обострении хронического цистита, являются фторхинолоны (норфолокцин, ципрофолакцин, пефлоксацин, левофлакцин, гативофлакцин).

К препаратам второго ряда при обострении хронического цистита относятся ингибиторзащищенные пенициллины

(амоксициллин/клавулонат), цефалоспорины 2-4 поколения, нитрофурантоин, ко-тримоксазол, аминогликозиды.

Основными путями введения антимикробных препаратов при обострении хронического цистита является прием per os, либо парентеральное введение препаратов. Однако, учитывая фармакокинетические параметры вводимых лекарственных веществ, составляющие не более 6-8 часов их рабочей концентрации, в настоящее время считается наиболее предпочтительным использование в лечении больных с обострением хронического цистита лимфатической терапии.

Доказательной базой целесообразности использования лимфатической терапии явились исследования концентраций антимикробных препаратов, которые позволяют создавать длительные устойчивые концентрации

препарата в биологических жидкостях, органах и тканях пациента в течение 36-48 часов (Выренков и соавт. 1982-2005).

В практической урологии наиболее часто используют метод лимфотропной терапии предложенный И.В. Яремой (1999).

В период конца 90-х начала 2000 годов появились данные об использовании NO-терапии в лечении воспалительных заболеваний. По данным фундаментальных исследований (Carter Е.А. 1994, Tronton. F.I. et.al. 1998, Schafer. M.R. et.al. 1996, 1997, 1998), монооксид азота обладает выраженным бактерицидным эффектом, способствует усилению процессов репаративной регенерации, положительно воздействует на иммунитет, улучшает микроциркуляцию.

В связи с этим, использование лимфатической и NO-терапии в лечении больных с обострением хронического цистита, может явиться одним из перспективных направлений в урологии.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных с обострением хронического цистита, путем лимфотропного введения антимикробных препаратов в комплексе с NO-терапией.

Задачи исследования

1. В эксперименте на животных изучить концентрацию амоксиклава и офлоксацина в моче после внутривенного и лимфотропного их введения.

2. Выявить изменения слизистой мочевого пузыря при действии NO-терапии в условиях экспериментального воспаления.

3. Изучить изменения иммунологического статуса у больных с обострением хронического цистита до и после комплексной терапии.

4. Разработать схему лимфотропной и NO-терапии у больных с обострением хронического цистита.

5. Оценить сроки лечения и качество жизни у больных с хроническим циститом при использовании традиционных методов лечения и предложенным нами комплексным методом.

Научная новизна работы

Изучена, в опытах на экспериментальных животных, концентрация офлоксацина и амоксиклава в моче, при их внутривенном и лимфатическом введении. Доказано, что лимфотропное введение позволяет увеличить действие антимикробных препаратов до 48 часов, в отличие от традиционных способов введения.

Впервые показано воздействие NO-терапии на слизистую мочевого пузыря в условиях экспериментального воспаления. Доказано ускорение

процессов пролиферации эпителия и восстановления системы микроциркуляции при действии монооксида азота.

Проведено исследование иммунологического статуса, содержания гистамина в отделяемом из уретры, в комплексной лимфатической и N0-терапии у больных с обострением хронического цистита.

Доказана эффективность предложенной схемы лечения у больных с обострением хронического цистита.

Практическая значимость работы

Апробирована комплексная лимфотропная антибактериальная и N0-терапия у больных с обострением хронического цистита, которая показала высокую эффективность применяемой методики для лечения воспалительного процесса и предупреждения повторных рецидивов.

Эффективность нашего метода, доступность и простота в исполнении позволяют рекомендовать его для использования в урологических отделениях поликлиник и стационаров.

Существенное уменьшение сроков лечения, дозы вводимых антимикробных средств сокращает экономические затраты и сроки нетрудоспособности данной категории больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Изучены в эксперименте особенности фармакокинетики офлоксацина и амоксиклава путем сопоставления содержания их в моче, после внутривенного и лимфотропного введения.

2. Выявлено нарастание эпителиального пласта слизистой мочевого пузыря, в условиях его экспериментального повреждения, на фоне воздействия монооксидом азота.

3. Комплексное лечение хронического цистита способствует нормализации иммунной защиты и снижению уровня гистамина, как показателя алергизации организма.

Внедрение результатов исследования

Полученные в результате проведенной работы данные нашли широкое применение при лечении больных хроническим циститом в урологических и хирургических отделениях 5 ЦВКГ ВВС, Московской городской клинической больницы №52.

Основные положения диссертации используются при проведении занятий и чтении лекций в отделе оперативной хирургии и клинической лимфологии РМАПО.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на:

XXXVIII научно-практической конференции врачей 5 ЦВКГ ВВС (г. Красногорск, 2007 г);

XXXIX научно-практической конференции врачей 5 ЦВКГ ВВС (г. Красногорск, 2008 г.);

четырнадцатом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (г. Москва, 2008 г.);

3 международном съезде лимфологов (г. Москва, 2008 г.);

XXXX научно-практической конференции врачей 5 ЦВКГ ВВС (г. Красногорск, 2009 г.).

Публикации по материалам диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано в научных изданиях 10 работ, из них 2 в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками и 26 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, 2 глав, отражающих собственные результаты исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Перечень использованной литературы состоит из 180 наименований, среди которых 128 отечественных и 52 иностранных источника, в том числе работы последних лет.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Экспериментально-морфологические методы исследования

Для реализации поставленной цели, выполнено исследование на 20 беспородных собаках-самках, массой от 12 до 16 кг. Экспериментальным животным офлоксацин вводили в каждом случае однократно из расчета дозы 5.2 мг/кг массы тела. При выполнении лимфотропных введений препарата в модификации И.В. Яремы (1999) антибиотик вводили в подкожную жировую клетчатку бедра на границе средней и нижней трети по медиальной поверхности, после чего сразу начинали чередующийся ручной адсорбционный и транспортный лимфатический массаж в течение 30 мин. Затем, через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 и 36 часов проводили забор мочи. Амоксиклав так же вводили однократно из расчета 1,2 гр на условный вес

60 кг. Забор мочи осуществляли с помощью одноразовых катетеров «Нелатона» №8 СИ, после соответствующей фиксации животных. Определение в моче содержания офлоксацина осуществляли традиционным методом диффузии в агар. Для определения концентрации амоксиклава в моче, учитывая его двухкомпонентный состав, нами была выбрана методика высокоэффективной жидкостной хроматографии при высоком давлении (ЖХВД), применяемая для определения низкомолекулярных соединений. В настоящей работе использован жидкостный хроматограф фирмы «Waters» с насосом высокого давления типа М-6000А.

Методика экспериментального исследования влияния монооксида азота на эпителий мочевого пузыря

Поскольку не всегда имеется возможность провести исследование эпителия мочевого пузыря, для выявления нарастания эпителиального пласта, в условиях его повреждения на биопсийном материале, взятом у больных, мы выполнили это на экспериментальных животных.

В эксперименте на 27 белых крысах (самки) линии Вистар в возрасте 6-8 месяцев и массой до 160 г под нембуталовым наркозом из расчета 40 мг/ кг массы производили одновременную криодеструкцию участка слизистой мочевого пузыря при помощи аппликатора с основанием 3 мм, охлажденного в жидком азоте, который вводили через мочеиспускательный канал. N0 - газовые потоки, также вводили через уретру с помощью аппарата «Плазон» используя специальные насадки. Монооксид азота концентрацией 300 ррт направляли на поврежденный эпителий с экспозицией 10-15 сек. на 1 см.кв. Сеансы повторяли ежедневно. Через 1, 3 и 7 дней после операций производили забор слизистой мочевого пузыря у экспериментальных животных. Препараты подвергали дегидратации высушиванием, методом перехода критической точки, затем напыляли благородными металлами (золото) и анализировали с помощью сканирующего электронного микроскопа Tesla BS-ЗОО. Для исследования пролиферативной активности эпителиоцитов проводили окраску их моноклональными антителами (PCNA), реагирующими с циклином, что свидетельствует о том, что данные клетки проявляют пролиферативную активность.

Воздушно-плазменная хирургическая установка «Плазон - ВП»

Метод NO-терапии раневой, воспалительной, сосудистой и другой патологии является абсолютно новым и впервые предлагается к использованию в клинической практике. Экзогенный монооксид азота плазмохимического генеза содержится в высоко- и низкотемпературных (от 4000 до 20°С) газовых потоках, генерируемых из атмосферного воздуха

не имеющим аналогов в России и за рубежом аппаратом «ПЛАЗОН®», который был создан в 2000 г. НИИ ЭМ МГТУ им. Н.Э. Баумана в сотрудничестве с НИЦ ММА им. И.М. Сеченова.

В основу действия аппарата «Плазон» положено воздействие на ткани человеческого организма потока воздушной плазмы для получения хирургического эффекта и потока газа, образованного путем охлаждения воздушной плазмы и содержащего молекулы монооксида азота - для получения терапевтического эффекта (ЫО-терапия).

Для морфологического исследования мы использовали методику сканирующей электронной микроскопии нативных препаратов (СЭМНП).

Проводили иммуногистохимические исследования.

В иммунологических исследованиях, иммуноглобулины классов в, М, Е и А определяли в моче методом иммуноферментного анализа до и после лечения.

Метод определения гистамина в мазках из уретры больных с обострением хронического цистита

Индикатором наличия и в какой-то мере интенсивности хронической воспалительной реакции с явлениями аутоаллергизации является выделение тучными клетками тканей и базофилами крови медиаторов воспаления, среди которых доступен для определения гистамин (8Л. ваШ, 1993).

Содержание гистамина в уретре больных циститом определяли следующим образом. Выделения из уретры до мочеиспускания наносили на предметное стекло и фиксировали эфиром. Затем мазки обрабатывали люминофором по Фальку-Хиларп в модификации Е.М. Крохиной (1959) и изучали под люминисцентным микроскопом Люмам - ИЗ. Интенсивность свечения измеряли в условных единицах флуоресценции шкалы регистрирующего прибора.

Клиническая характеристика больных

Обследовано 153 женщины в возрасте от 18 до 70 лет с обострением хронического цистита, находившихся на стационарном лечении в урологическом центре 5 ЦВКГ с 2000 по 2005 гг.

В соответствии с поставленными задачами больные были разделены на 2 группы (Таблица 1). Основную группу (79 больных) составляли пациентки, в комплекс лечебных мероприятий для которых были включены лимфотропная антибиотикотерапия, иммунокоррекция полиоксидонием и обработка слизистой мочевого пузыря монооксидом азота. В группу сравнения (74 больных) были включены больные, которым антибиотики вводили внутривенно, иммунокоррекция так же

осуществлялась полиоксидонием, обработка слизистой мочевого пузыря монооксидом азота не проводилась.

Таблица 1.

ОСНОВНАЯ ГРУППА 79 больных, ПОДГРУППЫ

Проведена лимфотропная терапия и обработка слизистои мочевого пузыря монооксидом азота 1-ая подгруппа - 36 больных, лимфотропная терапия офлоксацином и обработка монооксидом азота.

2-ая подгруппа - 43 больных, лимфотропная терапия амоксиклавом и обработка монооксидом азота.

ГРУППА СРАВНЕНИЯ 74 больных ПОДГРУППЫ

Внутривенное введение антибиотиков, обработка монооксидом азота не проводилась 1-ая подгруппа - 33 больных, внутривенно вводили офлоксацин, обработка монооксидом азота не проводилась.

2-ая подгруппа - 41 больной, внутривенно вводили амоксиклав, обработка монооксидом азота не проводилась.

Воспалительными заболеваниями мочевого пузыря, более чем в 80% случаев страдают женщины трудоспособного возраста. Возрастных особенностей в сравниваемых группах не имеется, что имеет значение для последующего сравнения полученных данных.

Побудительным мотивом обращения пациенток к урологу в большинстве случаев являлось наличие острого воспалительного процесса в мочевом пузыре, приносящего наиболее выраженные субъективные ощущения. Пациентки с явлениями хронического цистита вне обострения обращались в лечебное учреждение в основном по поводу лабораторных изменений. Частота данных обращений составляла 10.5% от всех случаев.

В подавляющем большинстве случаев (более 80%) обращаемость за медицинской помощью связана с обострением хронического цистита, тогда как по поводу первичного воспалительного процесса в пузыре обращались около 8,0% пациентов.

Результаты обследования показали, что жалобы на учащенное и болезненное мочеиспускание выявлены у 80,7% больных с циститом, а

жалобы на. боли у 92,1% пациенток. Симптоматика нарушений мочеиспускания проявлялась в виде затрудненного мочеиспускания, которое выявлено у 56,1% пациенток, императивных позывов у 26,3% женщин, учащенного мочеиспускания у 79,8% больных, терминальной гематурии у 18,8% пациенток соответственно.

Как в группе сравнения, так и в основной группе около 65% пациентов страдают циститом от 1 до 6 лет. Около 70% случаев хронический цистит регистрируется более 3 лет и лишь в 2-4% длительность заболевания до 1 года. В целом данные по длительности патологического процесса в сравниваемых группах не имеют различий, что важно для сравнительной характеристики предлагаемых нами особенностей лечебных мероприятий.

В более 50% случаев хронического цистита обострение бывает 2 раза в год и, почти с одинаковой частотой, рецидив заболевания регистрируется три и более раз в течение года. Высокая частота рецидивирования цистита связана с анатомо-физиологическими особенностями женского организма.

Наиболее часто хронический цистит обостряется после переохлаждения (около 24.5% случаев). В более чем 20% случаев хронический цистит возникает у пациенток, использующих противозачаточные средства и у лиц с воспалительными процессами мочеполовых органов. Обращает внимание высокий процент обострений цистита у сексуально активных женщин и пациенток с сексуальными эксцессами.

Особенности проводимой терапии в сравниваемых группах

Основная группа. В зависимости от выявленного или предполагаемого возбудителя воспалительного процесса мочевого пузыря, в качестве антибактериального средства использовали офлоксацин или амоксиклав, которые вводили лимфотропно по методике, предложенной И.В.Ярема (1999). Лимфотропную инфузию осуществляли 1 раз в сутки. Офлоксацин вводили по 200 мг; амоксиклав 1.2 гр. Обычно курс лечения состоял из 3-4 лимфотропных инъекций.

Имеющийся опыт лечения урогенитальных инфекций в том числе и цистита, показал высокую эффективность отечественного препарата из водорастворимых гетероцепных полиаминов - полиоксидония, обладающего иммунотропной активностью и восстанавливающего нормальное функционирование иммунной системы. В наших условиях мы назначали ректальные суппозитории, содержащие 6 мг полиоксидония по 1 свече 1 раз в сутки на протяжении 7-10 дней. Всем больным основной группы проводилась обработка слизистой мочевого пузыря монооксидом азота концентрацией 300 ррш. Монооксид азота вводили в полость мочевого пузыря через тубус цистоскопа с экспозицией 10-15 сек. Сеансы повторяли ежедневно.

Группа сравнения. В данной группе, офлоксацин вводили внутривенно по 200 мг каждые 12 часов, а амоксиклав назначали внутривенно 1.2 гр в 10 мл физиологического раствора 3 раза в сутки.

Иммунокорригирующие мероприятия - применялись ректальные суппозитории с полиоксидонием.

Методы обследования больных

Начальным этапом обследования пациентов являлся сбор анамнестических данных. Так как, чаще всего больные предъявляли жалобы на болевые ощущения, мы детально выясняли интенсивность, локализацию, иррадиацию и характер болей, их связь с актами мочеиспускания и дефекации. Выраженность болевого синдрома оценивалась по аналоговой самооценочной шкале боли и варьировала от 1 до 10 баллов. Следует отметить, что степень выраженности болевого синдрома у больных основной группы в основном составила от 2 до 8 баллов, в группе сравнения степень выраженности болевого синдрома так же составила от 2 до 8 баллов, что подтверждает отсутствие различий у пациенток, отобранных для изучения.

В лабораторные исследования мы включали общий анализ мочи, трехстаканную пробу, микроскопическое и цитологическое исследование уретральных соскобов.

Посев мочи с определением микробного числа в 1 мл имеет преимущества перед микроскопией: обладает высокой чувствительностью, выявляет 100 КОЕ/мл и выше. Согласно новым представлениям диагностически значимым при обострении хронического рецидивирующего цистита является рост 100 бактерий /мл мочи у женщин и 1000 бактерий/мл мочи у мужчин.

В клинической урологии большое значение придается выявлению симптома лейкоцитоурии. Наиболее точным методом оценки лейкоцитурии (пиурии) является исследование нецентрифугированной мочи из средней порции с помощью простого гемацитометра. Данный метод позволяет выявить лейкоцитурию у тех больных циститом, у которых общий анализ мочи дает нормальные показатели.

Гормональные исследования проводились с целью определения уровня гормонов в плазме крови. У 28 (35.4%) пациенток основной группы, 39 (52.7%) больных группы сравнения выявлено достоверное снижение уровня секреции эстрогенов.

Для дифференциальной диагностики цистита производили ультрасонографические исследования.

Полученные количественные параметры каждой группы сравнивали с аналогичными показателями другой группы с использованием критерия Стьюдента.

Расчет стоимости лечения (затрат на лекарственные препараты и числа койко-дней проведенных пациентами в стационаре), производили по формуле:

Затраты = (п • х) + (п1 ■ у), где п - число дней, проведенных в стационаре, п! - число дней введения лекарственного препарата, х - стоимость койко-дня, у -стоимость суточной дозы лекарственного препарата (Горбунов О.В., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение концентрации антибиотиков в биологических жидкостях и тканях, показало преимущество лимфотропного способа введения.

Анализируя полученные данные для офлоксацина, нами отмечено, что при внутривенном введении наибольшая концентрация препарата отмечена через 6 часов после начала эксперимента (13.5 мкг/мл), период полувыведения 9 часов, а общая площадь фармакокинетической кривой составила 12 часов (Таблица 2).

Таблица 2.

Концентрация офлоксацина в моче при внутривенном введении.

часы 5 6 9 15 18 36

мкг/мл 11 13.5 6.8 следы 0 0

При лимфотропном введении максимальная концентрация соответствовала 6-9 часам (16.5 мкг/мл), период полувыведения 18 часам, а общая площадь фармакокинетической кривой составила 36 часов (Таблица 3).

Таблица 3.

Концентрация офлоксацина в моче при лимфотропном введении.

часы 5 6 9 15 18 36

мкг/мл 10 16.5 16.5 10 7.2 следы

Анализ полученных при введении амоксиклава данных показал, что при внутривенном введении, концентрация амоксициллина, так же как и концентрация клавулоновой кислоты достигала максимальных значений к 3 часам от начала эксперимента (12.3 мкг/мл и 3.3 мкг/мл соответственно). Период полувыведения соответствовал 6 часам (6 мкг/мл и 1.6 мкг/мл

соответственно), а к 9 часам от начала эксперимента концентрация составляла: амоксициллин 1.5 мкг/мл, клавулоновая кислота 1 мкг/мл (Таблица 4).

Таблица 4.

Концентрация амоксиклава в моче при внутривенном введении.

часы 3 6 9 12 24 36

амоксициллин 12.3 6 1.5 следы 0 0

Клавулоновая кислота 3.3 1.6 1 следы 0 0

При лимфотропном введении, максимальная концентрация амоксициллина и клавулоновой кислоты соответствовала 3 часам (18.2 мкг/мл и 9 мкг/мл), период полувыведения 12 часам, а общая площадь фармакокинетической кривой достигала 36 часов (Таблица 5).

Таблица 5.

Концентрация амоксиклава в моче при лимфотропном введении.

часы мкг/мл 3 10 12 20 30 36

амоксициллин 18.2 11.5 8.2 6 3 следы

Клавулоновая кислота 9 5 4.1 3.6 1.8 следы

Таким образом, экспериментальные данные показывают эффективность лимфотропного введения, дающее возможность при однократном введении разовой дозы препарата, достигать рабочей концентрации в моче до 24-36 часов.

Основными составляющими процесса репаративной регенерации различных типов эпителия, в том числе и переходного, служат миграция и пролиферация базальных клеток.

В результате криодеструкции эпителия у экспериментальных животных контрольной группы (которым не проводили N0 терапию) была обнаружена тенденция к нарастанию эпителиального пласта к 7-м суткам после эксперимента (до 30% закрытия дефекта). В случае проведения N0 терапии дефект к тому же сроку был закрыт почти на 70%.

В нашем исследовании мы обратили внимание на то, что после криоповреждения наиболее интенсивная миграция эпителиальных клеток наблюдалась из зоны центрального участка, и менее этот процесс был заметен но периферии.

Исследование пролиферативной активности эпителиоцитов слизистой оболочки мочевого пузыря мечеными моноклональными антителами, показало, что у контрольных животных индекс меченых ядер составил 3,17 ± 03%, после однократного введения монооксида азота - 4,91 ±0,09%. Через 3 суток от начала эксперимента, заметно резкое увеличение пролиферативной активности, которая составила 13,31 ±1,41 % (Таблица 6). Этот факт свидетельствует о высокой потенции базальных клеток эпителия мочевого пузыря после ]ЧО-терапии к митотическому делению.

Таблица 6.

Индекс меченых ядер эпителия уретры до и после однократного введения монооксида азота __:

Орган Виды эксперимента

Контрольные животные После Ж)-терапии (через 1 сутки) После КО-терапии (через 3 суток)

М.П. 3.17±0.03% 4.91±0.09% 13.31±1.41%

(Р<0,05)

Таким образом, ускорение процессов реэпителизации и пролиферации базальных клеток переходного эпителия после N0 - терапии доказывает целесообразность воздействия на ткани монооксидом азота, что приводит к успешной репаративной регенерации.

Одним из медиаторов воспаления является гистамин, который сосредоточен в тучных клетках, расположенных в слизистой оболочке мочевыводящих путей.

В нашей работе, до лечения у пациенток обеих групп содержание гистамина составляло 16.2±1.41 ед.

После лечения, в группе сравнения содержание гистамина продолжало оставаться на высоких цифрах, вплоть до 7-10 дня от начала терапии: 10.2±1.12 ед. У пациенток основной группы наблюдалось снижение содержания гистамина уже к 4-5 дню (9.15±1.27 ед.), а к 7-10 дню уровень составлял 2.7±0.74 ед., что близко к контрольным показателям, поскольку в норме количество гистамина колеблется от 1 до 2 ед.

Данный критерий может быть использован в клинических условиях, как показатель эффективности выбора метода лечения.

Для изучения эффективности комплексной лимфотропной и МО-терапии обострения хронического цистита, все больные были разделены на 2 группы - основную и группу сравнения.

При обследовании, в обеих группах больных учитывалась сопутствующая патология (Таблица 7):

- у 56 (36.6%) больных выявлена мочекаменная болезнь с локализацией конкрементов в почках: основная группа - 34 (22.2%) больных, контрольная группа - 22 (14.4%) больных;

- хронический пиелонефрит у 124 (81.04%) больных: основная группа - 56 (36.6%) больных, контрольная группа - 68 (44.5%) больных;

- сахарный диабет у 19(12.4%) пациенток: основная группа 6(3.9%) больных, контрольная группа 13(8.5%) больных.

- гипертоническая болезнь 37(24.9%) пациенток: 25(15.7%) в основной группе и 12(7.8%) в контрольной группе.

- геморрой у 102(66.7%) пациенток: 59(38.6%) больных в основной группе и 43(28.1%) больных в контрольной группе.

Таблица 7.

Сравнение сопутствующей патологии по группам.

Сопутствующая патология Основная группа Группа сравнения Всего

мочекаменная болезнь 34 (22.2%) 22 (14.4%) 56 (36.6%)

хронический пиелонефрит 56 (36.6%) 68 (44.5%) 124 (81.04%)

сахарный диабет 6(3.9%) 13(8.5%) 19(12.4%)

гипертоническая болезнь 25(15.7%) 12(7.8%) 37(24.9%)

геморрой 59(38.6%) 43(28.1%) 102(66.7%)

При микробиологическом исследовании мочи, при поступлении в урологический центр, наблюдался рост флоры у 126 (82.4%) больных (Таблица 8). В посевах выявляли:

- кишечная палочка в основной группе - 12 (15.2%) больных, в группе сравнения - 14 (18.9%) больных;

- стафилококки в основной группе - 1 (1,3%) больных, в группе сравнения - 3 (4.05%) больных;

- палочка сине-зеленого гноя в основной группе - 1 (1.3%) больных, в группе сравнения - 2 (2.7%) больных;

- клебсиела в основной группе - 3 (3.8%) больных, в группе сравнения - 4 (5.4%) больных;

- стрептококк в основной группе - 3 (3.8%) больных, в группе сравнения - 3 (4.05%) больных;

- ассоциации микроорганизмов в основной группе 43(54.4%), в группе сравнения 31(41.9%).

Таблица 8.

Результаты микробиологического исследования мочи по группам

вид МИКРООРГАНИЗМА КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ

Основная Группа сравнения

Proteus 2 4

Pseudamonas aeruginosa 1 2

Escherichia coli 12 14

Klebsiella 3 4

Staph. Saprophyticus. 1 2

Staphylococcus aureus. 0 1

Streptococcus 3 3

Ассоциация микробов 43 31

Всего 65 61

Анализ гуморальных факторов иммунной защиты до лечения подтверждает общую тенденцию напряженности реактивности организма, зависящую от выраженности воспалительного процесса. Число предшественников, производителей антител - плазмоцитов, при острых циститах увеличивается, что проявляется в первую очередь повышением который до лечения составлял 16.1±0.14 г/л. Количество 1§М наоборот было снижено и составляло 0.8±0.03 г/л. ^М отвечает за мембранную сохранность клеточных структур. А поскольку, в результате воспалительного процесса происходит частичное повреждение переходного эпителия мочевого пузыря, мы соответственно наблюдаем снижение уровня ^М.

Количество секреторного ^А составляло 3.7±0.47 г/л, что больше его нормальных значений.

В ходе исследования нами отмечено возрастание уровня ^Е до 160±0.9 МЕ, что указывает на аллергизацию воспалительного процесса.

В группе сравнения, после проведенного курса лечения, показатели гуморальных факторов иммунной защиты составляли (Таблица 9): 14.8±0.15 г/л, ^М 2.1±0.47 г/л, ^А 3.0±0.51 г/л. Таким образом, все показатели, при сравнении их с нормальными величинами находились на верхней границе нормы или превышали максимальные значения. Уровень

^Е продолжал оставаться на высоких цифрах и составлял 146±5.1МЕ, что свидетельствует о продолжающейся аллергизации очага патологического процесса.

Таблица 9.

Показатели изменения уровня иммуноглобулинов до и после внутривенного введения офлоксацина:

Показатель нормальная величина До лечения После лечения

^ О г/л 12-14 г/л 16.1 ±0.14 14.8 ±0.15

^ М г/л 1,3-1,7 г/л 0,8 ± 0,03 2.1 ±0,47

А г/л 2,1-2,9 г/л 3,7 ±0,47 3,0 ±0,51

1йЕМЕ До 120 МЕ 160±0.9 146±5.1

В основной группе больных, которым выполнено лимфотропное введение офлоксацина на фоне МО-терапии, через 3 дня, показатели уровня иммуноглобулинов пришли к норме (Таблица 10): 13.4±0.14 г/л, 1§М 1.2±0.31 г/л, ^А 2.9±0.18 г/л. ^Е составил 124±0.5 МЕ.

Таблица 10.

Показатели изменения уровня иммуноглобулинов до и после

лимфотропного введения ос шоксацина:

Показатель нормальная величина До лечения После лечения

й г/л 12-14 г/л 15,9 ± 1,7 13,4 ±0.14

^ М г/л 1,3-1,7 г/л 0,5 ± 0,03 1.2 ±0,31

А г/л 2,1-2,9 г/л 3,7 ±0,12 2.9 ±0,18

Е МЕ До 120 МЕ 160±0.9 124±0.5

У больных, которым внутривенно вводили амоксиклав, показатели так же остались на высоком уровне (Таблица 11).

Таблица 11.

Показатели изменения уровня иммуноглобулинов до и после _внутривенного введения амоксиклава:_

Показатель нормальная величина До лечения После лечения

^ О г/л 12-14 г/л 16,1 ±1,51 14,5±1,21

^ М г/л 1,3-1,7 г/л 0,6 ± 0,04 2.0 ±0,11

А г/л 2,1-2,9 г/л 3,9 ±0,16 3.3 ± 0,17

Е МЕ До 120 МЕ 160±0.9 151±2.8

После лимфотропного введения амоксиклава, показатели иммуноглобулинов, снизились до уровня соизмеримого с показателями после лимфотропного введения офлоксацина (Таблица 12).

Таблица 12.

Показатели изменения уровня иммуноглобулинов до и после

ЛИМ( ютропного введения амоксиклава:

Показатель нормальная величина До лечения После лечения

& в г/л 12-14 т/л 16,1 ±1,51 13,1±1,21

^ М г/л 1,3-1,7 г/л 0,6 ±0,04 1,5 ±0,11

^ А г/л 2,1-2,9 г/л 3,9 ±0,16 2,7 ±0,17

Е МЕ До 120 МЕ 160±0.9 129±1.16

Таким образом, проводимая нами комплексная антибактериальная и МО-терапия, восстанавливает иммунологическую реактивность.

Воспалительные заболевания мочевого пузыря часто вызывают появление эхографических изменений. При цистите отмечается утолщение стенки мочевого пузыря, появление воспалительной взвеси. Поэтому в нашем исследовании для УЗИ мы отвели важную вспомогательную роль. Нами этот диагностический метод использован у 153 (100%) больных. Ультразвуковое исследование помогало дифференцировать воспалительные изменения в мочевом пузыре от камней и опухолей. У осмотренных нами пациенток в основной группе в 62 случаях было выявлено утолщение стенки мочевого пузыря от 5 до 10 мм и более, в группе сравнения утолщение стенок было выявлено в 52 случаях (Таблица 13). В среднем утолщение стенок составляло 7-9 мм.

Таблица 13.

Толщина стенки мочевого пузыря до лечения. _

ГРУППА БОЛЬНЫХ Толщина стенки мочевого пузыря

норма 7-10 мм Более 10 мм

Основная 17 44 18

Группа сравнения 22 38 14

Контроль УЗИ выполнялся через 10 дней после начала лечения в обеих группах (Таблица 14). Толщины стенки 10 и более мм не было выявлено не у одной больной. Стенки размером 7-10 мм выявлены у 11 пациенток основной группы, и у 23 пациенток группы сравнения. Полученные данные свидетельствуют о снижении отека стенки мочевого пузыря вследствие регресса воспаления на фоне проводимой терапии. Нами отмечено, что из 79 пациенток основной группы, только у 11 сохранялось незначительное утолщение стенки

мочевого пузыря, в то время, как в группе сравнения из 74 человек, у 23 пациенток воспалительный отек слизистой сохранялся.

Таблица 14.

Толщина стенки мочевого пузыря после лечения._

ГРУППА БОЛЬНЫХ Толщина стенки мочевого пузыря

норма 7-10 мм Более 10 мм

Основная 68 11 0

Группа сравнения 51 23 0

Всем больным произведена цистоскопия. Одномоментно с цистоскопией, больным основной группы проводилась обработка слизистой мочевого пузыря монооксидом азота концентрацией 300 ррш. Монооксид азота вводили в полость мочевого пузыря через тубус цистоскопа с экспозицией 10-15 сек. Сеансы повторяли ежедневно.

У 32 (14,0%) больных с обострением хронического цистита, при цистоскопии выявлены изменения в проксимальном отделе уретры, шейке мочевого пузыря, и треугольнике Льето.

Интересно отметить, что цистоскопическое исследование при циститах является почти равнозначащим гистологическому анализу изменений воспаленной слизистой мочевого пузыря. Обострение хронического цистита при цистоскопическом исследовании характеризуется разлитой гиперемией слизистой, теряющей свой блеск и делающейся матовой. Слизистая оболочка приобретает ярко матовую окраску, пронизана сетью расширенных, переполненных кровью сосудов.

В результате проведенной терапии в обеих группах, при контрольной цистоскопии установлено, что слизистая мочевого пузыря приняла розовый отгенок, выражено уменьшилась инъекция слизистой сосудами, отсутствовали кровоизлияния в подслизистый слой. В основной группе у 90% пациенток цистоскопическая картина соответствовала норме.

По результатам проведенного лечения больных обеих групп мы провели подсчет затраченных на каждого больного средств. Используя формулу расчета средств на лечение: Затраты = (п • х) + (п1 • у) (Горбунов О.В., 2003 г.), нами установлено, что в среднем пребывание в стационаре больных контрольной группы - 11 дней. С учетом стоимости койко-дня (1500 руб. 5 ЦВКГ ВВС), стоимости препаратов (средняя стоимость по данным аптек города: амоксиклав 1.2 г. для инъекций -110 руб., офлоксацин 200 мг - 50 руб., полиоксидоний - 750 руб.), стоимость лечения больных группы сравнения составила 18250-20550 руб. Стоимость лечения больных основной группы при тех же условиях, с учетом пребывания их в стационаре в среднем 7 дней, составила 1150011800руб.

Разница в затратах на лечение одного больного в сравниваемых группах очевидна.

Для определения качества жизни больных с обострением хронического цистита, и влияния способов лечения на этот показатель, необходимо было определить условную "норму" общего уровня качества жизни. С этой целью нами были опрошены женщины у которых при обследовании не было выявлено патологии органов мочевыводящей системы и гинекологических заболеваний, уровень качества жизни которых был принят за норму. Уровень качества жизни определяли с помощью вопросника БР-Зб в баллах от 0 до 100.

Оценка качества жизни до лечения коррелирует в обеих группах. На седьмые сутки от начала лечения у большинства пациенток основной группы симптомы заболевания регрессировали, в отличие от пациенток группы сравнения. Через 1 месяц после окончания лечения показатели качества жизни схожи в обеих группах.

ВЫВОДЫ

1. Лимфотропное введение офлоксацина и амоксиклава экспериментальным животным создает терапевтическую концентрацию препарата в моче в течение 36 часов после инъекции. Отмечено повышение концентрации антибиотика в моче при воздействии монооксидом азота до 72 часов, что связано с усилением процессов иммуноцитогенеза в рециркуляции лимфоцитов.

2. Выявлено ускорение процессов репаративной регенерации переходного эпителия мочевого пузыря у животных в условиях его экспериментального повреждения при воздействии монооксидом азота.

3. При наличии хронического воспалительного процесса в мочевом пузыре, регистрируется явление иммунодефицита и усиление аллергизации организма. После комплексной терапии отмечено восстановление иммунологической реактивности.

4. Разработана схема комплексной лимфатической и N0 терапии для лечения больных с обострением хронического цистита, которая включает введение офлоксацина или амоксиклава, и воздействие монооксида азота, что позволило снизить количество рецидивов заболевания с 33.7% до 3.8%.

5. Комплекс лечебных мероприятий, включающий лимфотропное введение препарата в сочетании с воздействием монооксидом азота, позволил снизить время пребывания пациенток в стационаре в среднем на 5 суток. Отмечено повышение качества жизни больных с обострением хронического цистита после проведенной комплексной терапии, за счет более раннего регресса симптомов заболевания и восстановления трудоспособности пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Лимфотропную антибиотикотерапию офлоксацином или амоксиклавом с последующей пневмокомпрессией больных с обострением хронического цистита, следует начинать с момента госпитализации

• Офлоксацин вводится в разовой суточной дозе (200 мг) в подкожную клетчатку передней поверхности бедра с помощью системы разового пользования для переливания крови. После введения иглы (длина 6-8 см, диаметр просвета 1 мм), игла фиксируется лейкопластырем и соединяется с системой переливания. Флакон с препаратом фиксируется на стойке на высоте 70-90 см. Амоксиклав в разовой суточной дозе (1.2 г) вводится в подкожную клетчатку передней поверхности бедра совместно с физиологическим раствором, подогретым до 40 градусов в объеме 6-8 мл на килограмм массы тела пациентки с помощью системы разового использования для переливания крови. Сосуд содержащий раствор для инфузии расположен на высоте 70-90 см. После окончания подкожного введения препарата на всю конечность одевается хлопчатобумажный чулок. Поверх него 8-ми секционная манжета от автоматической пневмокомпрессионной установки АПКУ-5. Пневмокомпрессия осуществляется в режиме «нарастающая волна» начиная с дистальной и заканчивая проксимальными секциями. Параметры работы АПКУ-5 -давление в манжетах 40-90 мм.рт.ст., длительность сеанса 30-40 мин.

Противопоказания: тромбофлебит нижних конечностей, воспалительные процессы нижних конечностей, лимфедема, декомпенсированная сердечная недостаточность, индивидуальная непереносимость антибиотика.

• Перед обработкой монооксидом азота производится катетеризация мочевого пузыря уретральным катетером №18 (Ch). Опорожняется мочевой пузырь. Аппарат «Плазон», с помощью насадки соответствующего диаметра, соединяется с уретральным катетером. Обработка осуществляется во втором режиме - режиме воздействия на биоткань полностью охлажденным (до комнатной температуры) NO-содержащим газовым потоком. Монооксидом азота, концентрацией 300 ррт, обрабатывается поврежденный эпителий мочевого пузыря с экспозицией 10-15 сек. Сеансы повторяются ежедневно в течение 5-7 дней.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Москаленко В.И., Есипов A.B., Коридзе А.Д., Нещасный А.Г., Волков А.Н., Москаленко В.В. Лимфатическая терапия в военной медицине // Вестник лимфологии.-М., 2008.-№1.-С. 11-17.

2. Есипов A.B., Коридзе А.Д., Волков А.Н., Шишло В.К. Гистамин - как показатель эффективности антибактериальной терапии // Красногорск, 2008. -С. 113-114.

3. Есипов A.B., Волков А.Н., Шишло В.К. Содержание амоксиклава в моче экспериментальных животных при различных методах введения// Красногорск, 2008.-С.302-304.

4. Есипов A.B., Волков А.Н., Шишло В.К. Фармакокинетика офлоксацина при его внутривенном и лимфотропном введении // Красногорск, 2008. — С. 304-305.

5. Коридзе А.Д., Шишло В.К., Волков А.Н. Профилактика гнойно-воспалительных осложнений после ТУР простаты // Вестник лимфологии. - М.,

2008,-№2.-С. 46-47.

6. Волков А.Н., Есипов A.B., Шишло В.К. Лимфатическая терапия острого цистита // Вестник лимфологии. - М., 2008. - №2. - С. 47-48

7. Москаленко В.В., Волков А.Н., Коридзе А.Д., Есипов A.B., Кодина ' Т.В. Изменения эндотелия лимфатических сосудов при лимфогенных

методах введения лекарственных препаратов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.- М., 2008. - С. 139.

8. Волков А.Н., Есипов A.B., Керницкий А.И., Шишло В.К. Иммунологическая реактивность больных острым циститом 7/ Красногорск,

2009.-С. 136-137.

9. Волков А.Н., Есипов A.B., Керницкий А.И., Шишло В.К. NO-терапия острого цистита // Красногорск, 2009. - С. 137-138.

10. Выренков Ю.Е., Волков А.Н., Есипов A.B. Комплексная лимфатическая и NO-терапия острого цистита // Хирург: Научно-практический журнал. - М., 2009. - №9. - С. 67.

Формат А5

Бумага офсетная №1-80 г/м2 Усл. Печ. л.0,87. Тираж 100 экз. Заказ N 332

Отпечатано в РИО МГМСУ Изд. Лицензия ИД№04993 от 04.06.2001 года Москва, 127473 Делегатская ул., д. 20, стр. 1