Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Прогностическое значение полиморфизма генов вазоактивных систем и концентрации магния при тубулоинтерстициальных поражениях почек у детей дошкольного возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.08
Автореферат диссертации по медицине на тему Прогностическое значение полиморфизма генов вазоактивных систем и концентрации магния при тубулоинтерстициальных поражениях почек у детей дошкольного возраста
На правах рукописи
БАРАНОВА Анна Валентиновна
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ВАЗОАКТИВНЫХ СИСТЕМ И КОНЦЕНТРАЦИИ МАГНИЯ ПРИ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
14.01.08 - Педиатрия
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Иваново-2013
005050615
Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель: Шиляев Рудольф Ростиславович,
заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты: Длин Владимир Викторович, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, заместитель директора по научной работе, отделение наследственных и приобретенных болезней почек, заведующий
Рывкин Аркадий Исаакович,
заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра педиатрии и неонатологии Института последипломного образования, профессор
Ведущая организация - ФГБУ «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук.
Защита состоится <<^С» .с^ 2013 г. в часов на
заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 153012, Иваново, Шереметевский просп., д. 8.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Автореферат разослан « » фебХ-чп.А 2013 г.
/ 7
Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки
доктор медицинских наук, профессор Л. А. Жданова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного исследования
В последние годы отмечается нарастание частоты заболеваний органов мочевой системы в детской популяции, изменение нозологической характеристики нефропатий и представлений о сущности ряда заболеваний почек. Распространенность болезней органов мочевой системы составляет в среднем 29 случаев на 1 ООО детского населения (Игнатова М. С., 2007). По данным анализа структуры почечной патологии у детей Ивановской области, тубулоинтерстициальные поражения почек (ТИПП) метаболического генеза находятся на лидирующих позициях (22,4%), занимая 3-е место после инфекционно-воспали-тельных заболеваний и аномалий развития.
Разнообразие нозологических форм ТИПП (оксалатный диатез, дизметаболическая нефропатия, тубулоинтерстициальный нефрит, пиелонефрит метаболического генеза, мочекаменная болезнь) представляет для врача большие трудности дифференциации при первой встрече с больным. При этом более чем у 2/3 детей заболевание выявляется только при целенаправленном исследовании.
Центром изменений при ТИПП является межуточная ткань почек с вовлечением в процесс канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов почечной стромы. Основным компонентом формирования тубулоинтерстициального фиброза считают лимфоидную или макрофагальную инфильтрацию интерстиция с формированием рыхло - или грубоволокнистого склероза и дистрофии или атрофии эпителия проксимальных и дистальных канальцев (Картамышева Н. Н., 2002; Костина М. Л., 2000; Bottinger Е. P. et al., 2002; Fan J. M. et al., 1999; Iturbe B. R.et al., 2005; Ohashi R. et al., 2000).
Многофакторный генез интерстициальных поражений почек определяет необходимость изучения роли генетически детерминированных факторов в прогрессировании заболевания (Длин В. В., 2011; Игнатова М. С., 2011; Османов И. М., 2006).
Основной подход к изучению роли молекулярно-генетических факторов в развитии ТИПП связан с выявлением группы генов с потенциально наибольшим вкладом в патогенез заболевания. Гены вазо-активных систем регулируют системную и внутрипочечную гемодинамику, а также стимулируют гипертрофию и гиперплазию мезанги-альных клеток и синтез межклеточного матрикса, а продукты экспрессии этих генов участвуют в развитии нефросклероза (Ваганова Т. В.,
2007; Калиев Р. Р., Бадайчиева А. Б., Алдашев А. А., 2004, 2005; Ка-мышова Е. С., 2005; Камышева Е. С., Кутырина И. М., 2005; Карабае-ва А. Ж., Каюков И. Г., Есаян А. М., 2006; Кутырина И. М., Таре-ева И. Е., 1999; Литовкина О. Н., 2011; Шарнова Ж. П., 2006; Шеста-ков А. Е., 2006; Вигасгупэка М. е1 а1., 2006). Однако исследования о роли полиморфных вариантов генов вазоактивных систем в генезе ТИПП немногочисленны и касаются единичных генов, контролирующих отдельные биохимические звенья этого сложного процесса.
Реализация генетической информации при развитии заболевания в значительной мере модифицируется внешнесредовыми факторами, одним из которых является гипомагниемия.
Учитывая, что магний является основным ионом, определяющим стабильность мочи в отношении оксалата кальция, и его дефицит играет роль в развитии ТИПП, а также тот факт, что почки являются основным регулятором гомеостаза магния в организме, актуальным является изучение гомеостаза магния у детей (Кузнецова Е. Г., 2007; Сафина А. И., 1996).
Обобщая результаты анализа многочисленных научных исследований, можно сделать вывод о том, что этио-, патогенетические механизмы формирования ТИПП у детей отличаются сложностью и многогранностью и являются весьма актуальной проблемой педиатрии. В доступной нам отечественной литературе мы не встретили комплексных исследований нескольких генетических маркеров при ТИПП у детей. Учитывая рост заболеваемости и большую социальную значимость данной патологии, исследование полиморфизма генов, позволяющих выявить предрасположенность к заболеванию уже в раннем детском возрасте, когда есть возможность для первичной профилактики весьма актуально.
Цель работы - определить клиническое значение полиморфизма генов вазоактивных систем и нарушений обмена магния при метаболических нефропатиях для прогнозирования возникновения и про-грессирования различных форм тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Задачи исследования
1. Установить распределение полиморфных вариантов генов вазоактивных систем у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями в зависимости от клинической формы.
2. Выделить варианты полиморфных генов вазоактивных систем, сопряженные с развитием различных форм тубулоинтерстициаль-ного поражения почек.
3. Оценить гомеостаз магния при различных вариантах метаболических нефропатий у детей дошкольного возраста.
4. Определить взаимосвязь полиморфизма генов вазоактивных систем и показателей магниевого гомеостаза и их сопряженность с возникновением тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
5. Установить отдельные варианты генотипов генов вазоактивных систем влияющие на возникновение и прогрессирование тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Научная новизна исследования
Получены данные об особенностях распределения полиморфных вариантов гена ангиотензинпревращающего фермента, гена ангиотензиногена в двух положениях и гена оксида синтазы азота у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями в зависимости от их клинической формы.
Выявлены полиморфные варианты генов вазоактивных систем, сопряженные с возникновением различных форм тубулоинтерстициальных поражений почек у детей.
Установлена сопряженность" полиморфных вариантов генов вазоактивных систем с нарушениями магниевого обмена, а также их взаимосвязь с некоторыми клинико-лабораторными синдромами тубулоинтерстициального поражения почек.
Обосновано использование определения полиморфных вариантов генов вазоактивных систем и показателей гомеостаза магния в качестве дополнительных маркеров риска возникновения и прогресси-рования тубулоинтерстициальных поражений почек метаболического генеза.
Практическая значимость результатов исследования
Обоснована целесообразность определения полиморфизма генов вазоактивных систем для прогнозирования риска возникновения различных форм метаболических нефропатий.
Предложен алгоритм выделения среди детей с оксалатным диатезом группы повышенного риска по развитию дизметаболической
нефропатии и тубулоинтерстициального нефрита, с учетом неблагоприятных генотипов генов вазоактивных систем (генотипа ОО и аллеля О гена ангиотензинпревращающего фермента, аллеля Т гена ангио-тензиногена в 174 положении и генотипа СС и аллеля С гена ангио-тензиногена в 235 положении).
Показана целесообразность проведения коррекционной терапии, направленной на профилактику развития тубулоинтерстициального нефрита детям с оксалурией, имеющим неблагоприятные генотипы генов вазоактивных систем и нарушения гомеостаза магния.
Положения, выносимые на защиту
Возникновение метаболических нефропатии у детей дошкольного возраста сопряжено с наличием определенных вариантов генов вазоактивных систем, имеющих особенности при различных клинических формах. Наличие генотипа ВО гена ангиотензинпревращающего фермента у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропа-тиями сопряжено с гипомагниемией, а также с некоторыми клинико-лабораторными показателями тубулоинтерстициальных поражений почек (оксалурией, синдромом повышенной эхоплотности почечной ткани).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику детского нефрологического отделения ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и учебный процесс на кафедре детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России. Получена заявка на патент №2012144701/15(071844) от 19.10.2012 г.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены на XI Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2012), научно-практической конференции студентов и молодых ученых ГБОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России «Неделя науки - 2012» (Иваново, 2012), научно-практическом форуме ЦФО России «Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной ткани» (Тверь, 2012).
б
Объем и структура работы
Диссертация изложена на _ страницах машинописного
текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована_таблицами,_рисунками. Список литературы включает 221 источник, в том числе 129 отечественных и 92 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Организация, объем и методы исследования
Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России на базе детского нефрологического отделения и детской поликлиники ОБУЗ ИвОКБ.
Основу настоящей работы составил анализ клинического и лабораторно-инструментального обследования 174 детей в возрасте от 1 до 14 лет. Из них в основную группу вошло 154 ребенка, которые распределились следующим образом: 40 детей с оксалатным диатезом (1-я группа), 58 - с дизметаболической оксалатной нефропатией (ДН) (2-я группа) и 46 - с тубулоинтерстициальным нефритом (ТИН) метаболического генеза (3-я группа). Диагноз «оксалатный диатез» устанавливался на основании наличия систематической кристаллурии и/или гипероксалурии. Появление в моче микропротеинурии, микро-эритроцитурии наряду с высоким содержанием растворенных и/или кристаллизованных продуктов метаболизма свидетельствует о наличии повреждения почечной ткани и обозначается как дизметаболиче-ская нефропатия с указанием ее разновидности: оксалатная и т. п. Диагноз дизметаболической нефропатии оформлялся согласно классификации, предложенной Т. М. Твороговой и Ю. Е. Вельтищевым (1985). Характер дизметаболических нарушений уточнялся по суточной экскреции оксалатов с мочой и по характеру кристаллурии. Определение экскреции с мочой оксалатов проводилось по методике, предложенной Г. А. Сивориновским (1969). Длительные, более 2 лет, изменения в моче в виде микропротеинурии, микроэритроцитурии, абактериальной лейкоцитурии, выведение с мочой продуктов метаболизма, сопровождающиеся нарушением канальцевой и гломерулярной
функций, подтвержденным с помощью лабораторных и радиоизотопных методов исследования, являются признаками ТИН метаболического генеза (классификация Н. А. Коровина, И. Н. Захарова (2003)). Отбор испытуемых основывался на сборе анамнеза и выкопировке сведений из историй болезни. Критериями исключения было наличие микробно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы, а также острых инфекционных заболеваний.
В контрольную группу вошли 20 практически здоровых детей. Группы были сопоставимы по возрасту и полу.
Клиническая характеристика детей включала анализ анамнестических данных и клинико-инструментальных показателей. Наблюдение и обследование больных осуществлялось по общепринятой методике.
Генетические методы исследования. Анализ крови для определения точечных мутаций (полиморфизмов) в геноме человека проводился с помощью универсальной системы «SNP-экспресс» методом полимеразной цепной реакции с аллель-специфичными праймерами, основанном на реакции мини-секвестрирования с последующим анализом продуктов на MALDI-TOF-масс-спектрометре (ЗАО «Постгеномные и нанотехнологические инновации» ФГУ «НИИ физико-химической медицины» Росздрава, фирма «Литех», г. Москва). Генетическое исследование проводилось у 78 детей: у 14 детей с оксалат-ным диатезом, у 29 - с ДН, у 15 - с ТИН, у 20 детей контрольной группы.
Биохимические и хроматографические методы. Для оценки гомеостаза магния проведено определение содержания данного микроэлемента в сыворотке крови и суточной моче у 105 детей: у 20 с оксалатным диатезом, у 35 с ДН, у 30 с ТИН, у 20 детей контрольной группы. Исследование проводилось в биохимической лаборатории НИЦ ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России колориметрическим методом (без депротеинизации) с использованием набора фирмы «Оль-векс диагностикум» (Россия).
Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием приложений Microsoft Office ХР для статистической обработки материала Microsoft Excel (версия 7.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6.0) (Зайцев В. М., 2003; Реброва О. Ю., 2006). Частоту встречаемости генетических по-
диморфизмов определяли прямым подсчетом. Для оценки соответствия распределения генотипов генов-маркеров ожидаемым значениям при равновесии Хайди - Вайнберга и сравнения частоты встречаемости полиморфизмов в основной и контрольной группах использовали коэффициент ранговой корреляции (■/) Пирсона и точный критерий Фишера для небольших выборок.
Об ассоциации генотипов с предрасположенностью к заболеванию судили по величине отношения шансов (СЖ). Для расчетов использовали программу «Калькулятор для расчета статистики в исследованиях «случай - контроль» (http://test.tapotili.ru/calculator_or.php).
Учитывая сугубо вероятностный характер генетических прогнозов при тестировании наследственной предрасположенности к муль-тифакториальным заболеваниям, для более объективной оценки риска наследственной предрасположенности к патологическому процессу использовали метод балльных оценок.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика полиморфных генов вазоактивных систем у обследованных детей с тубулоинтерстициальными поражениями почек
Для исследования было выбрано 4 гена-кандидата, полиморфные варианты которых согласно международным базам данных ассоциируются с заболеваниями почек. Мы исследовали гены, связанные с работой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ген ангиотензинпревращающего фермента - АСЕ (I > О), 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена - АСГП74М (С > Т) и АвТ М235Т (Т > С), а также ген синтазы окиси азота Ж)8Е2980 (О > Т). Было изучено 3 полиморфных варианта каждого из 4 генов, представляющих собой точечные замены в последовательности нук-леотидов, что предполагает изменение функции или экспрессии кодируемого белка.
Исследование показало, что у детей с заболеваниями почек достоверно (р < 0,05) чаще, чем в контроле, встречались генотип ББ и аллель Б гена АСЕ, аллель Т гена АвТ 174, генотип СС и аллель С гена АвТ 235 (табл. 1).
Таблица 1
Частота распределения полиморфных вариантов изучаемых генов РААС у обследованных детей (точный критерий Фишера)
Частота вар шантов, %
Ген/генотип у детей с оксалатным диатезом (п_= 141 И у детей с ТИН (п = 15) в контрольной группе (п = 20)
АСЕ
II 30,77 24,14 26.67 64,29*
Ю 61,54 34,48 53,33 36,71
7,69* 41,38*" 20*л 0
Аллель I 62 40 53 82
Аллель О 38 60*л 47* 18
АвТ (Т174М)
сс 84,62 58,66 73,33 78,57
ст 15,38 31 26,67 21,43
тт 0 10,34*" 0 0
Аллель С 92 74 87 89
Аллель Т 8 26* 13 11
АвТ (М235Т)
ТТ 38,46 21 33,33 50
ТС 53,85 41 66,67 42,86
сс 7,69 38*л 0 7,14
Аллель Т 65 41 67 71
Аллель С 35 59*л 33 29
N05
53,85 62 60 21,43
вт 46,15 31 33,33 78,57
ТТ 0 7 6,67 0
Аллель Є 77 77,6 77 61
Аллель Т 33 32,4 33 39
Примечание. Статистическая значимость различий: * - между основной и контрольной группами (р < 0,05); Л - между детьми с ДН и ТИН и детьми с оксалатным диатезом (р < 0,05).
Сравнение распределения частот полиморфизмов гена АСЕ продемонстрировало, что в группе детей с оксалатным диатезом гомозиготный полиморфизм DD (7,69%) встречался достоверно чаще, чем в контрольной. У детей с ДН установлено достоверно значимое повышение частоты встречаемости генотипа DD (41,38%) и аллеля D (60%) гена ангиотензинпревращающего фермента, по сравнению с контрольной группой и группой детей с солевым диатезом, а также повышение частоты встречаемости генотипа ТТ (10,34%) и аллеля Т (26%) гена ангиотензиногена 174 и гомозиготного варианта СС (38%) и аллеля С (59%) гена ангиотензиногена 235, по сравнению с группой контроля. У детей с ТИН также отмечалось значимое повышение частоты встречаемости генотипа DD (20%) и аллеля D (47%) гена ангиотензинпревращающего фермента по сравнению с контрольной группой.
Анализ распространённости полиморфизмов гена синтазы оксида азота у детей с ТИПП не выявил статистически значимых различий, по сравнению с группой контроля, но наблюдается тенденция к повышению встречаемости генотипа ТТ у детей с ДН (7%) и ТИН (6,67%).
При прогрессировании заболевания от оксалатного диатеза до ДН и ТИН отмечается повышение частоты встречаемости неблагоприятных генотипов и аллелей (генотип DD и аллель D гена АСЕ, аллель Т гена AGT 174, генотип СС и" аллель С гена AGT 235), что свидетельствуют о возможной прогностической значимости данных генетических маркеров в прогрессировании ТИПП. Механизм влияния генотипов DD гена АСЕ, ТТ гена AGT 174, СС гена AGT 235 на риск развития и прогрессирования ТИПП до конца не ясен. Известно, что основными факторами, определяющими повреждение почек при ТИПП, считают ангиотензин II и альдостерон. Ангиотензин II способен воздействовать на микроциркуляцию в почке на всех уровнях ее сосудистой системы. Наличие D-аллеля ассоциируется с повышенным уровнем АПФ в тканях и в циркулирующем русле (Rigat В., Hubert С. et al., 1990; Butler R. et al., 1999). Повышение уровня АПФ в крови приводит к активации ангиотензина II, который непосредственно действует на эфферентные почечные артериолы, приводя к увеличению скорости гломерулярной фильтрации и повышению давления в почках (Лифшиц Н. Н., Кутырина И. М., 1999), что ведет к еще большему нарушению почечной гемодинамики. Регулируя системную и внутри-
почечную гемодинамику, а также стимулируя гипертрофию и гиперплазию мезангиальных клеток и синтез межклеточного матрикса, продукты экспрессии изучаемых нами генов участвуют в развитии и про-грессировании нефросклероза (ШестаковаМ. В., 1998; Мареев В. Ю., 2000; Wolf G., 1998).
Большое значение для оценки индивидуального генетического риска имеет установление ассоциации гена с заболеванием. При исследовании ассоциаций мы сравнивали распределение частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов в группах пациентов с ТИПП и здоровых детей дошкольного возраста. Расчет OR указывает на высокую вероятность развития ТИПП при наличии следующих полиморфных вариантов генов РААС: DD-генотипа (OR = 4,83) гена ангиотензинпревращающего фермента, генотипа ТТ и аллеля Т гена ангиотензиногена в 174 положении (OR = 2,67), генотипа СС гена ан-гиотензиногена в 235 положении (OR = 2,67) по сравнению с контрольной группой.
Полученные данные об ассоциации изученных полиморфизмов генов РААС с развитием тубулоинтерстициального поражения почек подтверждаются методом «сумма баллов генотипов», который демонстрирует, что наибольшее количество баллов, т. е. наиболее выраженные ассоциации наблюдается при наличии вышеперечисленных неблагоприятных полиморфизмов (табл. 2).
Таблица 2
Сравнительный анализ результатов генетического тестирования детей с тубулоинтерстициальным поражением почек методом «сумма баллов генотипов»
Ген Средняя сумма
в 1 -й группе (оксалатный диатез) во 2-й группе (дн) в 3-й группе (ТИН) в 4-й группе (контроль)
АСЕ 0,77* 1,17** 0,93** 0,36
AGT 174 0,15 0,52* 0,27* 0,21
AGT 235 0,69 1,17** 0,67 0,5
NOS 0,46 0,45 0,47 0,79
Примечание. Статистическая значимость различий с контрольной группой: * - р < 0,05, ** - р < 0,005.
Более половины детей с ДН и ТИН, имеющих в генотипе неблагоприятные варианты изучаемых генов, наблюдались в раннем возрасте с диагнозом «оксалатный диатез». Вместе с тем исследование продемонстрировало, что у 2/3 детей с оксалатным диатезом оксалу-рия в меньшей степени определялась наследственной предрасположенностью по рассмотренным генам и, по-видимому, обусловлена факторами внешней среды, а также, возможно, другими генетическими полиморфизмами. Вышеперечисленное может определять направление лечебно-профилактических мероприятий, в первую очередь нормализацию образа жизни и коррекцию дефицита магния, у этих детей.
Таким образом, у большинства обследованных детей с ТИПП развитие и прогрессирование заболевания чаще ассоциировано с наличием неблагоприятного генотипа ПО и аллеля Э гена АПФ и реже - генотипа ТТ и аллеля Т гена ангиотензиногена в 174 положении, а также генотипа СС гена ангиотензиногена в 235 положении. Следовательно, у этих детей фактором риска прогрессирования ТИПП является генетически обусловленное чрезмерное функционирование прессорной системы, и они требуют углубленного диспансерного наблюдения и лечебных мероприятий противосклеротической направленности, приема препаратов, улучшающих кровоток, а возможно, и препаратов, снижающих активность продуктов этих генов (ингибиторы АПФ).
Характеристика показателей гомеостаза магния у детей с ту бул о и и терстн ц н а л ьн ы м и поражениями почек
При изучении гомеостаза магния мы установили, что у детей с оксалурией и дизметаболической нефропатией отмечался достоверно более низкий средний уровень магния в сыворотке крови по сравнению с контролем. Кроме того, у пациентов основных групп выявлено статистически значимое повышение уровня магния в суточной моче и более высокий клиренс магния, чем в контрольной группе (табл. 3).
Формированию дефицита магния способствует низкое поступление макроэлемента в организм, а также расходование его на замещение иона кальция в связи с оксалат-ионом, что влияет на коллоидную стабильность мочи и поддерживает соли в растворенном состоянии (Громова О. А., Гоголева И. В., 2007). Кроме того, любые патологические процессы в канальцах почек усиливают экскрецию магния с
мочой, а также нарушают реабсорбцию изучаемого макроэлемента в проксимальных почечных канальцах, что было показано в ранее проведенных работах (Громова О. А., 2007; Кузнецова Е. Г., 2007; Титов В. Н„ 1995; Чекман И. С., Горчакова Н. А., 1992; Martini L. А., 2001). Данные процессы являются следствием нарушения парциальных почечных функций.
Таблица 3.
Содержание магния в сыворотке крови, суточной моче и клиренс магния у детей исследуемых групп, М ± m
Группы Концентрация магния, ммоль/л Клиренс магния, ммоль/л
в крови в суточной моче
1-я группа (оксалурия) in = 10) 0,79 ± 0,08* 3,46 ±0,12* 2,74 ±0,14*
2-я группа (ДН) (п = 25) 0,69 ± 0,04* 3,11 ±0,09* 3,13 ±0,3*
3-я группа (ТИН) (п = 15) 0,96 ± 0,03 3,47 ± 0,08* 2,13 ±0,21*
контрольная(п = 7) 0,99 ± 0,04 1,87 ±0,20 1,44 ± 0,12
Примечание: Статистическая значимость различий с контрольной группой: * - р < 0,05.
С целью понимания патогенетических механизмов развития ТИПП у детей дошкольного возраста проведен корреляционный анализ, который позволил установить причинно-следственные отношения между генетическими полиморфизмами, показателями гомео-стаза магния и основными клинико-лабораторными синдромами.
У детей с ТИПП наличие генотипа ОО гена ангиотензинпре-вращающего фермента положительно коррелирует с гипомагниемией (г = 0,88), повышением эхоплотности почек (г = 0,96), что обусловлено нарушениями гемодинамических процессов, происходящих в почке при активации РААС. Нарушение почечного кровотока приводит к прогрессированию заболевания и формированию нефросклероза, одним из признаков которого является повышение эхоплотности почечной ткани (Добрынина М. В., 2006; ГУИгшп 8. & а1., 1997).
Содержание сывороточного магния у детей с ТИПП отрицательно коррелировало с синдромом тубулярных дисфункций (г = -0,438),
повышением эхоплотности почек (г = -0,636) и положительно - с повышенной экскрецией магния с мочой (г = 0,87) и с выраженностью оксалурии (г = 0,84).
При прогрессировании нефропатии дизметаболического генеза у детей устанавливаются новые взаимосвязи, а также усиливаются уже имеющиеся.
На наш взгляд, данные взаимодействия имеют значение в развитии и прогрессировании ТИПП. Известно, что при наличии генотипа DD гена АСЕ в крови наблюдается максимальный уровень ангиотен-зинпревращающего фермента, запускающий РААС, конечным продуктом которой является альдостерон. Магний является физиологическим регулятором продукции альдостерона и тормозит активность ренин-ангиотензиновой системы (Кривопустов С. П., 2008). При недостаточности магния в сыворотке крови происходит гиперпродукция ангиотензина в печени и, как следствие, активация РААС и увеличение концентрации альдостерона, который способствует фиброзирова-нию в клетках проксимального тубулярного эпителия.
С целью определения прогностического и диагностического значения генотипов генов вазоактивных систем и показателей гомео-стаза магния в развитии и прогрессировании ТИПП у детей дошкольного возраста мы изучили распределение генотипов генов РААС и показателей магниевого обмена методом интегральной оценки. Среди детей, стратифицированных по группам, наблюдалась четкая достоверная линейная зависимость развития ТИПП при наличии неблагоприятных генотипов генов вазоактивных систем (генотипа DD гена ангиотензинпревращающего фермента и генотипа СС гена ангиотен-зиногена в 235 положении). Полученные результаты указывают на статистически значимое влияние неблагоприятных генотипов изученных генов на развитие ТИПП у обследованных детей, причем реализация генетической информации быстрее осуществляется на фоне гипомагниемии.
Коэффициенты корреляции и интегральная оценка позволяют сделать вывод о том, что развитие и прогрессирование ТИПП у детей в большей степени зависят от наличия неблагоприятных генотипов РААС и в меньшей - от концентрации магния в плазме крови. Чем больше неблагоприятных генотипов генов вазоактивных систем и чем ниже уровень магния в сыворотке крови у ребенка дошкольного возраста, тем больше вероятность развития у него ТИПП.
выводы
У детей дошкольного возраста с тубулоинтерстициальными поражениями почек метаболического генеза установлена высокая частота встречаемости генотипа ОБ и аллеля Б гена ангиотензин-превращающего фермента, генотипа ТТ и аллеля Т гена ангиотен-зиногена в 174 положении и генотипа СС и аллеля С гена ангио-тензиногена 235.
Частота встречаемости полиморфных вариантов генов вазоактив-ных систем у детей с тубулоинтерстициальными поражениями почек метаболического генеза зависит от их клинической формы: при оксалатном диатезе достоверно чаще встречался полиморфизм ББ гена ангиотензинпревращающего фермента; при дизметаболи-ческой нефропатии - генотип ББ и аллель Б гена ангиотензипре-вращающего фермента, генотип ТТ, а также аллель Т гена ангио-тензиногена 174 и генотип СС и аллель С гена ангиотензиногена 235; а при тубулоинтерстициальном нефрите - генотип ББ и аллель О гена ангиотензинпревращающего фермента. При прогрессировании тубулоинтерстициального поражения почек от оксалатного диатеза до дизметаболической нефропатии и тубулоинтерстициального нефрита отмечается повышение частоты встречаемости неблагоприятных генотипов и аллелей (особенно генотипа ББ и аллеля Б гена ангиотензинпревращающего фермента), что свидетельствуют о возможной прогностической значимости этих генетических маркеров в развитии данной патологии. У детей дошкольного возраста с метаболическими тубулоинтерстициальными поражениями почек отмечались гипомагниемия, высокий уровень магния в суточной моче, повышенный клиренс магния, выраженность которых нарастала по мере прогрессирова-ния заболевания от оксалатного диатеза до дизметаболической нефропатии и тубулоинтерстициального нефрита. Генотип ББ гена ангиотензинпревращающего фермента у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями сопряжен с гипомагниемией, а также с некоторыми клинико-лабораторными показателями тубулоинтерстициальных поражений почек (выраженностью оксалурии, синдромом повышенной эхоплотности почечной ткани).
Наличие генотипа ББ гена ангиотензинпревращающего фермента, особенно в сочетании с гипомагниемией, у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями можно считать допол-
нительными маркерами риска возникновения и прогрессирования данной патологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Детей, имеющих в анамнезе неблагоприятные факторы (отягощенный акушерский анамнез, отягощенную по заболеваниям почек и обменной патологии наследственность) и являющихся носителями неблагоприятных генотипов изученных генов следует включать в группу риска по развитию тубулоинтерстициального поражения почек для углубленного наблюдения.
2. В план обследования детей с оксалатным диатезом и дизметабо-лической нефропатией рекомендовано включать определение полиморфных вариантов генов вазоактивных систем, как факторов определяющих прогноз заболевания, для дифференцированного диспансерного наблюдения этих детей и проведения превентивных профилактических мероприятий.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
В журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ
1. Роль 1ЛЭ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в развитии и прогрессировании тубулоинтерстициаль-ных поражений почек / А. В. Баранова. О. Ю.Фадеева, Р Р Щи-ляев, И. В. Бедина, Е. Г. Кузнецова // Вести. Ивановской медицинской академии. - 2012. - Т. 17, № 4. - С. 48-51.
2. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей дошкольного возраста с тубулоинтерстициальными поражениями почек / А. В. Баранова // Врач-аспирант. - 2012 - № в 3 (55). - С. 478-482. • - •
Прочие публикации
3. Изучение полиморфизма генов при приобретенной почечной патологии как актуальная проблема детской нефрологии / Р. Р. Ши-ляев, А. В. Баранова, А. А. Шарнова, О. Ю. Фадеева, Е. Г. Кузнецова // Сборник материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» -М., 2011.-С. 980.
4 Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы при интер-стициальном поражении почек у детей раннего и дошкольного возраста / А. В. Баранова, О. Ю. Фадеева, А. А. Шарнова, Р. Р. Шиляев // Сборник материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2012. - С. 57.
5 Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновои системы при интерстициальных поражениях почек у детей и его прогностическое значение / А. В..Баранова // Материалы 92-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2012». - Иваново, 2012. - С 219.
6 Показатели гомеостаза магния у детей с дизметаболическои нефропатией / А. С. Корнев, А. В. Баранова // Материалы 92-и научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2012». - Иваново, 2012. - С 227.
7 Способ прогнозирования прогрессирования тубулоинтерстици-ального поражения почек у детей дошкольного возраста (заявка о выдаче патента) / Р. Р. Шиляев, А. В. Баранова, О. Ю. Фадеева// Заявка № 2012144701/15(071844) Российская Федерация, МПК А61; заявл. 19.10.12; приоритет 19.02.12.
8 Роль Ю полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в развитии и прогрессировании тубулоинтерстициаль-ных поражений почек / А. В. Баранова, О. Ю. Фадеева, Р. Р. Шиляев // Сборник материалов XVII Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». -М„ 2013.-С. 37.
9 Дифференцированный подход к диагностике и лечению оксалатного диатеза у детей / А. В. Баранова, И. В. Бедина, Т. Г. Решето-ва О Ю. Фадеева // Сборник материалов XVII Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». -М., 2013. - С. 36.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АСЕ
АТ II
АйТ
ДН
РААС
ТИН
ТИПП
ангиотензинпревращающий фермент ангиотензин И ангиотензиноген дизметаболическая нефропатия ренин-ангиотензин-альдостероновая система тубулоинтерстициальный нефрит тубулоинтерстициальное поражение почек
БАРАНОВА Анна Валентиновна
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ВАЗОАКТИВНЫХ СИСТЕМ И КОНЦЕНТРАЦИИ МАГНИЯ ПРИ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 16.01.2013. Формат 60x84 '/16. Печ. л. 1,25. Усл. печ. л. 1,16. Тираж 75 экз.
ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия»
Минздрава России 153012, Иваново, Шереметевский просп., д. 8
Оглавление диссертации Баранова, Анна Валентиновна :: 2013 :: Иваново
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
ТУБУЛОИНГЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Тубулоинтерстициальные поражения почек: эпидемиология, этиология, патогенез
1.2. Полиморфизм генов вазоактивных систем и его роль в развитии тубулоинтерстадиальных поражений почек.
1.2.1. Ген ангиотензинпревращающего фермента.
1.2.2. Ген ангиотензиногена
1.2.3. Ген эндотелиальной синтазы оксида азота.
1.3. Представление о развитии и прогрессировании нефропатий
1.4. Патогенетическое значение магния в развитии и прогрессировании тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика исследуемых групп.
2.2. Методы и объем проведенных исследований
2.2.1. Генетические методы исследования
2.2.2. Биохимические и хроматографические методы
2.2.3. Математическая обработка полученных данных
Глава 3. ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ВАЗОАКТИВНЫХ
СИСТЕМ У ДЕТЕЙ С ТУБУЛОИНГЕРСТИЦИАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ПОЧЕК
3.1. Распространённость полиморфных вариантов некоторых генов вазоактивных систем у детей с тубулоинтерстициальными поражениями почек.
3.2. Ассоциации изученных полиморфизмов генов вазоактивных систем с развитием тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Глава 4. ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА МАГНИЯ
У ДЕТЕЙ С ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫМИ
ПОРАЖЕНИЯМИ ПОЧЕК .:.
Глава 5. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ И ИНТЕГРАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ ИЗУЧЕННЫХ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ
С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ГОМЕОСТАЗА МАГНИЯ
5.1. Математическая корреляция показателей гомеостаза магния и полиморфных вариантов генов вазоактивных систем с клинико-лабораторными показателями тубулоинтерстициального поражения почек у обследованных детей.
5.2. Интегральная оценка прогностического значения изученных полиморфных вариантов генов вазоактивных систем и показателей гомеостаза магния, в развитии и прогрессировании тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Баранова, Анна Валентиновна, автореферат
В последние годы отмечается нарастание частоты заболеваний органов мочевой системы в детской популяции, изменение нозологической характеристики нефропатий и представлений о сущности ряда заболеваний почек и органов мочевыведения. По данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания мочевыделительной системы являются второй по частоте патологией детского возраста. Частота болезней органов мочевой системы в среднем 29 на 1 ООО детского населения [46].
В структуре почечной патологии у детей Ивановской области тубуло-интерстициальные поражения почек (ТИПП) метаболического генеза находятся на лидирующих позициях (22,4%), занимая 3-е место после инфекци-онно-воспалительных заболеваний и аномалий развития.
При данной патологии четко прослеживается признаки, характерные для полигенно наследуемых заболеваний: относительно высокая частота болезни в общей популяции (от 1 до 32-40 на 1 ООО населения) и семейная предрасположенность. Известно, что в последующих поколениях отмечается более раннее начало заболевания и утяжеление его клинических симптомов при однотипности проявлений у ребенка и ближайших родственников [121].
В ходе реализации международной программы «Геном», задачей которой было побуквенное прочтение генетической информации, записанной в ДНК человека, было выявлено более 4 млн точечных изменений (полимор-физмов-снипов), для которых в отдельных популяциях существуют различные варианты последовательностей. Это означает, что на каждый ген человека приходится несколько возможных полиморфизмов. Поэтому выявив только эти участки, можно дать заключение о статусе генетического аппарата индивидуума. Такой полиморфизм является причиной различных заболеваний, в том числе мочевой системы.
На современном этапе накоплены сведения о роли генетических полиморфизмов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии почечной патологии. Большое значение в развитии ТИПП может иметь взаимодействие между генетическими факторами и условиями окружающей среды, так как некоторые гены или их генотипы обусловливают повышенную чувствительность к внешним воздействиям. Реализация генетической информации при развитии ТИПП в значительной мере модифицируется внешнесредовыми факторами, одним из которых является гипомагниемия. Эти модифицирующие факторы риска являются мишенью профилактического воздействия, поскольку снижается их влияние на прогрессирование ТИПП метаболического генеза и уменьшается риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН).
Согласно современным научным представлениям, каждой патологии свойственны определенные отклонения в элементном статусе. Элементный дисбаланс не просто сопровождает, а провоцирует развитие различных заболеваний (в зависимости от отягощенности генетической информации, пре-морбидного фона), потенцирует течение, переводит эти заболевания в хроническую форму. В ряде работ, опубликованных в последнее десятилетие, показана информативность элементного анализа в решении проблем, связанных с обменными нефропатиями. В частности, при заболеваниях мочеполовой системы у детей раннего и дошкольного возраста наблюдаются повышенная концентрация хрома и дефицит цинка, меди и кремния, а также латентный дефицит магния [67, 111].
Несмотря на достигнутый прогресс в понимании генетической природы некоторых заболеваний [124], данных о влиянии полиморфизма генов на развитие и течение отдельных морфологических вариантов и клинических форм различных болезней почек недостаточно. В доступной нам отечественной литературе мы не встретили комплексных исследований нескольких генетических маркеров при обменных нефропатиях у детей. Учитывая рост заболеваемости и большую социальную значимость данной патологии, актуально исследование полиморфизма генов, позволяющих выявить предрасположенность к заболеванию уже в раннем детском возрасте, когда есть возможность для первичной превентивной профилактики.
Цель работы - определить клиническое значение полиморфизма генов вазоактивных систем и нарушений обмена магния при метаболических нефропатиях для прогнозирования возникновения и прогрессирования различных форм тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Задачи научного исследования
1. Установить распределение полиморфных вариантов генов вазоактивных систем у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями в зависимости от клинической формы.
2. Выделить варианты полиморфных генов вазоактивных систем, сопряженные с развитием различных форм тубулоинтерстициального поражения почек.
3. Оценить гомеостаз магния при различных вариантах метаболических нефропатий у детей дошкольного возраста.
4. Определить взаимосвязь полиморфизма генов вазоактивных систем и показателей магниевого гомеостаза и их сопряженность с возникновением тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
5. Установить отдельные варианты генотипов генов вазоактивных систем влияющие на возникновение и прогрессирование тубулоинтерстициальных поражений почек у детей дошкольного возраста.
Научная новизна исследования
Получены данные об особенностях распределения полиморфных вариантов гена ангиотензинпревращающего фермента, гена ангиотензиногена в двух положениях и гена оксида синтазы азота у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями в зависимости от их клинической формы.
Выявлены полиморфные варианты генов вазоактивных систем, сопряженные с возникновением различных форм тубулоинтерстициальных поражений почек у детей.
Установлена сопряженность полиморфных вариантов генов вазоактивных систем с нарушениями магниевого обмена, а также их взаимосвязь с некоторыми клинико-лабораторными синдромами тубулоинтерстициального поражения почек.
Обосновано использование определения полиморфных вариантов генов вазоактивных систем и показателей гомеостаза магния в качестве дополнительных маркеров риска возникновения и прогрессировать тубулоинтерстициальных поражений почек метаболического генеза.
Практическая значимость результатов исследования
Обоснована целесообразность определения полиморфизма генов вазоактивных систем для прогнозирования риска возникновения различных форм метаболических нефропатий.
Предложен алгоритм выделения среди детей с оксалатным диатезом группы повышенного риска по развитию дизметаболической нефропатии и тубулоинтерстициального нефрита, с учетом неблагоприятных генотипов генов вазоактивных систем (генотипа БО и аллеля Б гена ангиотензинпревращающего фермента, аллеля Т гена ангиотензиногена в 174 положении и генотипа СС и аллеля С гена ангиотензиногена в 235 положении).
Показана целесообразность проведения коррекционной терапии, направленной на профилактику развития тубулоинтерстициального нефрита детям с оксалурией, имеющим неблагоприятные генотипы генов вазоактив-ных систем и нарушения гомеостаза магния.
Положения, выносимые на защиту
Возникновение метаболических нефропатий у детей дошкольного возраста сопряжено с наличием определенных вариантов генов вазоактивных систем, имеющих особенности при различных клинических формах. Наличие генотипа ББ гена ангиотензинпревращающего фермента у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями сопряжено с гипомагниемией, а также с некоторыми клинико-лабораторными показателями тубулоинтер-стициальных поражений почек (оксалурией, синдромом повышенной эхо-плотности почечной ткани).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику детского нефрологического отделения ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и учебный процесс на кафедре детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России. Получена заявка на патент №2012144701/15(071844) от 19.10.2012 г.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены на XI Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2012), научно-практической конференции студентов и молодых ученых ГБОУ ВПО ИвГМА Мин-здравсоцразвития России «Неделя науки - 2012» (Иваново, 2012), научно-практическом форуме ЦФО России «Актуальные проблемы педиатрии. Дис-плазия соединительной ткани» (Тверь, 2012).
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогностическое значение полиморфизма генов вазоактивных систем и концентрации магния при тубулоинтерстициальных поражениях почек у детей дошкольного возраста"
выводы
1. У детей дошкольного возраста с тубулоинтерстициальными поражениями почек метаболического генеза установлена высокая частота встречаемости генотипа ББ и аллеля Б гена ангиотензинпревращающего фермента, генотипа ТТ и аллеля Т гена ангиотензиногена в 174 положении и генотипа СС и аллеля С гена ангиотензиногена 235.
2. Частота встречаемости полиморфных вариантов генов вазоактивных систем у детей с тубулоинтерстициальными поражениями почек метаболического генеза зависит от их клинической формы: при оксалатном диатезе достоверно чаще встречался полиморфизм ББ гена ангиотензинпревращающего фермента; при дизметаболической нефропатии - генотип ББ и аллель Б гена ангиотензипревращающего фермента, генотип ТТ, а также аллель Т гена ангиотензиногена 174 и генотип СС и аллель С гена ангиотензиногена 235; а при тубулоинтерстициальном нефрите - генотип ББ и аллель Б гена ангиотензинпревращающего фермента.
3. При прогрессировании тубулоинтерстициального поражения почек от оксалатного диатеза до дизметаболической нефропатии и тубулоинтерстициального нефрита отмечается повышение частоты встречаемости неблагоприятных генотипов и аллелей (особенно генотипа ББ и аллеля Б гена ангиотензинпревращающего фермента), что свидетельствуют о возможной прогностической значимости этих генетических маркеров в развитии данной патологии.
4. У детей дошкольного возраста с метаболическими тубулоинтерстициальными поражениями почек отмечались гипомагниемия, высокий уровень магния в суточной моче, повышенный клиренс магния, выраженность которых нарастала по мере прогрессирования заболевания от оксалатного диатеза до дизметаболической нефропатии и тубулоинтерстициального нефрита.
5. Генотип БЭ гена ангиотензинпревращающего фермента у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями сопряжен с гипомагние-мией, а также с некоторыми клинико-лабораторными показателями тубу-лоинтерстициальных, поражений почек (вьфаженностью оксалурии, синдромом повьппенной эхоплотности почечной ткани).
6. Наличие генотипа ББ гена ангиотензинпревращающего фермента, особенно в сочетании с гипомагниемией, у детей дошкольного возраста с метаболическими нефропатиями можно считать дополнительными маркерами риска возникновения и прогрессирования данной патологии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Детей, имеющих в анамнезе неблагоприятные факторы (отягощенный акушерский анамнез, отягощенную по заболеваниям почек и обменной патологии наследственность) и являющихся носителями неблагоприятных генотипов изученных генов, следует включать в группу риска по развитию тубулоинтерстициального поражения почек для углубленного наблюдения.
2. В план обследования детей с оксалатным диатезом и дизметаболической нефропатией рекомендовано включать определение полиморфных вариантов генов вазоактивных систем как факторов, определяющих прогноз заболевания, для дифференцированного диспансерного наблюдения этих детей и проведения превентивных профилактических мероприятий.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Баранова, Анна Валентиновна
1. Акарачкова, Е. С. Магний и его роль в жизни и здоровье человека / Е. С. Акарачкова // Справочник поликлинического врача. — 2009. — № 5.— С. 17—19.
2. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяции / М. М Шадрина и др. //Генетика. — 2001. —Т. 37 (4). — С. 540—544.
3. Баев, А. А. Программа «Геном человека», ее возникновение, содержание и развитие / А. А. Баев // Итоги науки и техники: геном человека. — 1990. — Т. 1. — С. 4—33.
4. Байгильдина Л. М Клинико-диагностическое значение оксалатно-калыдиевой кристаллурии у детей при оксалатной нефропатии и интер-стициальном нефрите обменного генеза : автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1987. — 20 с.
5. Бакумов, П. А. Коррекция дефицита магния у больных оксалурией, ок-салатным нефролитиазом / П А. Бакумов, А. М. Лялюев, О. Н. Баркано-ва // Микроэлементы в медицине. — 2004. — Т. 5, вып. 4. — С. 5—6.
6. Баранов, В. С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и пре-диктивной медицины / В. С. Баранова. — СПб., 2009. — 528 с.
7. Баранов, В. С. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) / В. С. Баранов и др.. — СПб., 2000. — 272 с.
8. Баранов, В. С. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины / В. С. Баранов // Вестн. РАМН — 2000. — № 10. — С. 27—37.
9. Боев, В. М. Среда обитания и экологически обусловленный дисбаланс микроэлементов у населения урбанизированных и сельских территорий / В. М. Боев // Гигиена и санитария. — 2002. — № 5. — С. 3—8.
10. Бочков, Н. П. Генетика в практике педиатра / К П. Бочков // Педиатрия.2004. — № 5. — С. 13—18.
11. Бочков, К П. Клиническая генетика : учебник / ЕП. Бочков.— 3-е изд., испр. и доп. — М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. — 480 с.
12. Бурчинский, С. Г. Проблема дефицита магния в организме: методы фармакологической коррекции / С. Г. Бурчинский // Укр. науч.-практ. журн.2004. — № 103. — С. 11—12.
13. Ваганова, Т. В. Клинико-диагностическое значение вазоактивных систем при нефропатиях у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Томск, 2007. — 20 с.
14. Ванин, А. Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестн. РАМП — 2000. — № 4. — С. 3—5.
15. Взаимосвязь 1ЛЭ> полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с прогрессированием хронического гломерулонефрита / Р. Р. Калиев и др. // Терапевт, арх. — 2005. — Т. 77, № 6. — С. 12—15.
16. Влияние полиморфизма гена Р53 на течение и исходы хронического гломерулонефрита у детей и подростков / Э. К. Петросян и др. // Педиатрия. — 2006. — № 5. — С. 4—7.
17. Вялкова, А. А. Роль факторов предрасположения в формировании и хронизации тубулоинтерстициального нефрита у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А. А. Вяжова. — Оренбург, 1990. — 48 с.
18. Вялкова, А. А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей / А. А. Вялкова // Системная интеграция в здравоохранении. — 2008. — № 2 (2). — Режим доступа: www.sys-int.ru.
19. Гельман, В. Я. Медицинская информатика : практикум / В. Я. Гельман.
20. СПб. : Питер, 2001. — 480 с.
21. Генетическая паспортизация населения — новая технология диагностики в медицине / В. Третьяков и др.. — М. : ЗАО «Постгеномные и нанотехнологические инновации ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава, 2008. — 180 с.
22. Генетические маркеры нефротического синдрома у детей / Э. К. Петро-сян и др. // Нефрология. — 2006. — Т. 10, № 3. — С. 48—54.
23. Генные сети /Е А. Колчанов и др. // Молекулярная биология. — 2000.1. Т. 34, № 4. — С. 617—629.
24. Гинтер, Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мульти-факториальных заболеваний // Мед. генетика. — 2003.— Т. 2, № 4. — С. 146—156.
25. Городецкий, В. В. Препараты магния в медицинской практике / В. В. Городецкий, О. Б. Талибов. — М : Медпрактика, 2003. — 44 с.
26. Громова, О. А. Витамины и микроэлементы / О. А. Громова, В. Г. Реб-ров. — М., 2003. — С. 9—19.
27. Громова, О. А. Витамины и минералы в современной клинической медицине / О. А. Громова, JI. С. Намазова. — М, 2003. — 56 с.
28. Громова, О. А. Его величество, Магний. Клинико-фармакологическая информация : метод, пособие для врачей и студентов мед. вузов / О. А. Громова. — 2-е изд., перераб. — М, 2000. — 52 с.
29. Громова, О. А. Магний и пиридоксин: основы знаний / О. А. Громова. — М : ПротоТип, 2006. — 234 с.
30. Громова, О. А. Применение магния в зеркале доказательной медицины и фундаментальных исследований в терапии / О. А. Громова, И. В. Гоголева // Трудный пациент. — 2007. — № 11. — С. 29—38.
31. Громова, О. А. Элементный статус и способы его коррекции у детей с различными последствиями перинатального поражения ЦНС : автореф. дис. . д-ра мед. наук / О. А. Громова. — Иваново, 2001. — 32 с.
32. Диагностика и лечение эконефропатий у детей / М. С. Игнатова и др. // Рос. педиатрический журн. — 1999. —№ 1. — С. 33—38.
33. Диагностические технологии в педиатрии : рук-во для врачей / под ред. А. И Рывкина, Р. М. Ларюшкиной. — Иваново : ГОУ ВПО ИвГМА Рос-здрава, 2007. — 380 с.
34. Дизметаболическая нефропатия, мочекаменная болезнь и нефрокальци-ноз у детей / В. В. Длин и др.. — М. : Оверлей, 2005. — 232 с.
35. Добрынина, М. В. Клиническое и прогностическое значение нарушения почечной гемодинамики у детей с гломерулонефритом : автореф. дис. . канд. мед. наук / М. В. Добрынина. — М, 2006. — 24 с.
36. Евсеева, Г. П Микроэлементный статус и взаимосвязь его с развитием заболевания у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г. П. Евсеева. — Хабаровск, 2009. — 16 с.
37. Елисеева, Ю. Е. Ангиотензинпревращающий фермент, его физиологическая роль / Ю. Е. Елисеева // Вопр. медицинской химии. — 2001. — Т. 47, № 1. — С. 43—54.
38. Ершов, Ю. А. Химия биогенных элементов / Ю. А. Ершов. — М : Высшая школа, 2000. — 598 с.
39. Зависимость между возникновением стабильной артериальной гипер-тензией у детей и полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой и ки-нин-брадикининовой систем / А. С. Глотов и др. // Молекулярная биология. — 2007. — Т. 41. — С. 18—25.
40. Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И Маринкин. — СПб. : Фолиант, 2003. — 432 с.
41. Захарова, И. Н. Значение динамической нефросцинтиграфии в диагностике тубулоинтерстициальных нефропатий у детей : дис. . канд. мед. наук / И. И Захарова. — М., 1993. — 194 с.
42. Значение полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов в оценке клинических особенностей хронического гломерулонефрита / Е. С. Камышева и др. // Терапевт, арх. — 2005. — Т. 77, № 6. — С. 16—20.
43. Зотова, И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. — 2002. — № 4.1. С. 58—67.
44. Игнатова, М. С. Актуальные проблемы нефрологии детского возраста / М. С. Игнатова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2006. — Т. 51, № 6. — С. 52—57.
45. Игнатова, М С. Вклад генетики в развитие детской нефрологии / М С. Игнатова // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2006. — Т. 51, № 1. —С. 34—42.
46. Игнатова, М С. Детская нефрология : рук-во для врачей / под ред. М. С. Игнатовой. — 5-е изд., перераб. и доп. — М. : Мед. информ. аг-во, 2011.696 с.
47. Игнатова, М С. Диагностика и лечение нефропатий у детей / М С: Игнатова, И А. Коровина. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 336 с.
48. Игнатова, М С. Роль генетических исследований в развитии нефрологии / М С. Игнатова // Терапевт, арх. — 2003. — Т. 75, № 6. — С. 66—72.
49. ГО-полиморфизм гена АПФ и Т174М полиморфизм гена ангиотензино-гена при нефротическом синдроме у детей / Ж. П Шарнова и др. // Нефрология и диализ. — 2006. — Т. 8, № 3. — С. 64—68.
50. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Уа1762А1а и Ьеи54РИе гена АБРЯТ! с хроническим гломерулонефритом у русских пациентовг. Москвы / А. Е. Шестаков и др. // Генетика. — 2007. — Т. 43, № 2. — С. 261—264.
51. Изучение полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента при хроническом гломерулонефрите /ИМ Кутырина и др. // Терапевт. арх. — 1999. — Т. 71, № 6. — С. 30—34.
52. Инфекция мочевой системы у детей : рук-во для врачей / В. В. Длин и др.. — 1-е изд. — М. : М-Арт, 2011. — 384 с.
53. Калмыкова, Е. В. Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с хроническим гломерулонефритом : дис. . канд. биол. наук / Е. В. Калмыкова. — М : РУДД 2009. — 20 с.
54. Камышова, Е. С. Клиническое значение полиморфных маркеров гена АПФ, гена синтетазы альдостерона и гена эндотелиальной синтетазы оксида азота при хроническом гломерулонефрите : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. С. Камышова. — М., 2005. — 20 с.
55. Карабаева, А. Ж. Альдостерон как фактор прогрессировать кардиовас-кулярных осложнений при хронической болезни почек : дис. . д-ра мед. наук / А. Ж. Карабаева. — СПб., 2009. — 272 с.
56. Карпычев, В. В. Метаболические эффекты и клиническое применение Магния оротата / В. В. Карпычев, К И Турина // Международный эндокринологический журн. — 2007. — № 2 (8).
57. Картамышева, Н. К Тубулоинтерстициальные изменения при хронических заболеваниях почек у детей : дис. . канд. мед. наук /НН Картамышева. — М, 2002. — 167 с.
58. Клинико-биохимические аспекты интерстициалъного нефрита при окса-лурии / Э. А. Юрьева и др. // Вопр. охраны материнства и детства. — 1983. — № 8, —С. 13—18.
59. Клинические аспекты дизметаболических нефропатий, интерстициалъного нефрита и мочекаменной болезни при кальцифилаксии / Э. А. Юрьева и др. //Педиатрия. — 1989. — № 1. — С. 42—47.
60. Клиническое значение показателя оксида азота у пациентов с хроническим гломерулонефритом / О. Л. Барбараш и др. // Клин, медицина. —2007. — Т. 85, № 5. — С. 57—61.
61. Кондратьев, Я. Ю. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета / Я. Ю. Кондратьев, В. В. Носиков, И. К Дедов //Пробл. эндокринологии. — 1998. — Т. 44, № 1. — С. 43—51.
62. Коровина, К А. Семиотика и патогенез хронического интерстициально-го нефрита у детей : дис. . д-ра мед. наук / НА. Коровина. — М., 1980.398 с.
63. Костина, М. Л. Нарушение тубулоинтерстициальных процессов при нефропатиях у детей и их комплексное лечение : автореф. дис. . канд. мед. наук / М. Л. Костина. — Саратов, 2000. — 24 с.
64. Кривопустов, С. Н О роли магния и витамина Вб. Профилактика и лечение их дефицита у детей / С. Н Кривопустов // Здоровье ребенка. —2008. — № 2.
65. Кудрин, А. В. Иммунофармакология микроэлементов / А. В. Кудрин, А. В. Скальный. — М. : КМК, 2000. — 536 с.
66. Кудрин, А. В. Микроэлементы в неврологии : обучающие программы ЮНЕСКО / А. В. Кудрин, О. А. Громова. — М : ГЭОТАР-Медиа, 2006.304 с.
67. Кузнецова, Е. Г. Показатели макро- и микроэлементного состояния у детей с хроническим пиелонефритом и дизметаболической нефропатией : дис. . канд. мед. наук /Е. Г. Кузнецова. —Иваново, 2007. — 170 с.
68. Лебедев, А. А. Система ренин ангиотензин / А. А. Лебедев // Биология.1998. — № 3. — С. 35—40.
69. Лечение оротатом магния : научный обзор. — М. : Медпрактика-М, 2003. — 28 с.
70. Литовкина, О. Н. Анализ ассоциаций полиморфизма генов вазоактивных систем с формированием хронического гломерулонефрита : автореф. дис. . канд. мед. наук / О. Н Литовкина. —Белгород, 2011.
71. Лифшиц, Н. Н Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе артериальной гипертонии при хронической почечной недостаточности / К К Лифшиц, И. М. Кутырина // Терапевт, арх. — 1999. — № 6. — С. 6А—67.
72. Лучанинова, В. Н. Факторы риска, ранние клинические и лабораторные признаки дисметаболических нефропатий у детей / В. Н. Лучанинова, О. В. Семешина // Практика педиатра. — 2007. — Май.
73. Макарова, Т. П Роль микроэлементов в развитии пиелонефрита у детей / Т. П Макарова // Рос. педиатрический журн. — 2002. — № 2. — С. 24—28.
74. Макарова, Т. П Роль нарушений обмена микроэлементов на этапах развития нефропатий у детей / Т. П Макарова : автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Н. Новгород, 2001. — 48 с.
75. Малкоч, А. В. Дисметаболические нефропатии у детей / А. В. Малкоч, В. А. Гаврилова // Лечащий врач. — 2006. — № 1. — С. 32—36.
76. Малкоч, А. В. Мочекаменная болезнь у детей / А. В. Малкоч, С. В. Бельмер // Лечащий врач. — 2005. — № 7. — С. 10—15.
77. Марков, X. М Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста / X. М. Марков // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2000. — № 4. — С. 43—47.
78. Межклеточные взаимодействия в патогенезе тубулоинтерстициального повреждения / К Н. Картамышева и др.. // Нефрология и диализ. — 2002. — № 4. — С. 255—259.
79. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов : пособие для врачей / М. А. Школьникова и др.. — М. : Медпрактика-М, 2004. — 28 с.
80. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатоло-гия / А. П. Авцын и др.. — М : Медицина, 1991. — 496 с.
81. Мухин, К А. Диагностика и лечение болезней., почек / К А. Мухин, И. Е. Тареева, Е. М Шилов. — М. : Гэотар-Мед, 2002. — 384 с.
82. Нарушение гомеостаза магния как дополнительный критерий диагностики хронического пиелонефрита у подростков / С. Л. Моисеева и др. // Микроэлементы в медицине. — 2004. — Т. 5, вып. 4. — 90 с.
83. Наточин, Ю. В. Основы физиологии почки / Ю. В. Наточин. — Л. : Медицина, 1982. —208 с.
84. Нежданова, М В. Течение и исход пиелонефрита у детей в условиях загрязнения окружающей среды свинцом и ртутью : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М В. Нежданова. — М, 2005. — 36 с.
85. Некипелова, Е. В. Клиническое и молекулярно-генетическое исследование больных с хроническим гломерулонефритом / Е. В. Некипелова,
86. Е. В. Калмыкова, М. И. Чурносов // Вестн. новых медицинских технологий. — 2006. — Т. 13, № 4. — С. 170—173.
87. Новиков, П. В. Прогресс генетики в решении новых проблем педиатрии / П. В. Новиков // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2007. — Т. 52, № 6. — С. 4—12.
88. Обмен магния у девочек подросткового возраста с различными формами пиелонефрита / С. Л. Моисеева и др. // Микроэлементы в медицине. — 2004. — Т. 5, вып. 2. — С. 23—28.
89. Одинаева, Н. Д. Нарушения минерального обмена у детей / К Д. Одина-ева, Г. В. Яцык, А. В. Скальный // Рос. педиатрический журн. — 2001. — № 4. — С. 6—10.
90. Оксалатно-кальциевый нефролитиаз в детском возрасте / Е. И Прахин и др. // Педиатрия. — 2004. — № 2. — С. 67—70.
91. Определение генетической предрасположенности к некоторым мульти-факториальным заболеваниям. Генетический паспорт : метод, рекомендации / Т. Э. Иващенко и др.. — СПб., 2001. — 48 с.
92. Османов, И. М Современные технологии в диагностике и лечении диз-метаболических нефропатий у детей /ИМ Османов, В. В. Длин // Практика педиатра. — 2006. — № 10. — С. 27—29.
93. Османов, И. М Факторы риска и принципы диспансеризации при окса-латных нефропатиях у детей в эндемичных районах : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. М. Османов. — М., 1988. — 24 с.
94. Особенности обмена мочевой кислоты и активность некоторых ферментов в семьях, больных интерстициальным нефритом / Д. И Ишкабулов и др. // Педиатрия. — 1991. — № 10. — С. 64—67.
95. Панченко, Л. Ф. Клиническая биохимия микроэлементов / Л. Ф. Панченко, И. В. Маев, К. Р. Гуревич. — М : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. — 364 с.
96. Папаян, А. В. Клиническая нефрология детского возраста : рук-во для врачей / А. В. Папаян, Н. Д. Савенкова. — СПб. : СОТИС, 1997. — 720 с.
97. Паунова, С. С. Патогенетические основы нефросклероза / С. С. Паунова // Нефрология и диализ. — 2005. — Т. 7, № 2. — С. 130—135.
98. Петросян, Э. К. Клинико-патогенетическое значение полиморфизма генов при гломерулярных болезнях у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Э. К. Петросян. — М, 2007. — 40 с.
99. Плоткин, В. Я. Один из возможных механизмов развития и прогрессиро-вания хронического гломерулонефрита / В. Я. Плоткин // Терапевт, арх. — 1988. — № 6. — С. 19—25.
100. Полиморфизм гена ангиотезин-превращающего фермента у больных хроническим гломерулонефритом / Р. Р. Калиев и др. // Нефрология и диализ. — 2004. — № 4. — С. 421^26.
101. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск муль-тифакториальных заболеваний / О. Е. Мустафина и др. // Медицинская генетика. — 2002. — Т. 1, № 5. — С. 212—220.
102. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы при нефротиче-ском синдроме у детей / Ж. П Шарнова и др. // Педиатрическая фармакология. — 2006. — Т. 3, № 4. — С. 10—17.
103. Попова, Л. Ю. Профилактика нефропатий у детей из экологически неблагополучного региона / Л. Ю. Попова, А. А. Вяжова, П П Сетко // Сборник тезисов VI съезда научного общества нефрологов России. — М, 2005. — С. 42.
104. Препараты магния в лечении бронхообструктивных заболеваний / А. М. Шилов и др. //Рос. медицинские вести. — 2002. — № 1. — С. 31—35.
105. Ребров, В. Г. Витамины, макро- и микроэлементы / В. Г. Ребров, О. А. Громова. — М : ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 960 с.
106. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. — М. : Медиасфера, 2006. — 304 с.
107. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек / А. Ж. Карабаева и др. // Нефрология. — 2006. — Т. 10, № 4. — С. 43—48.
108. Сафина, А. И Влияние микроэлементов на парциальные функции почек и метаболические процессы при дизметаболической нефропатии у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. И Сафина. — Казань, 1996. — 24 с.
109. Святов, И С. Магний природный антагонист кальция / КС. Святов, А. М Шилов // Клин, медицина. — 1996. — № 3. — С. 54—56.
110. Семешина, О. В. Факторы риска, ранняя диагностика и профилактика дисметаболических нефропатий и мочекаменной болезни у детей : дис. . канд. мед. наук /О. В. Семешина. —Владивосток, 2003.
111. Скальный, А. В. Биоэлементы в медицине / А. В. Скальный, И. А. Рудаков. — М. : ОНИКС 21 век, 2004. — 272 с.
112. Спасов, А. А. Магний в медицинской практике / А. А. Спасов. — Волгоград, 2000. — 272 с.
113. Структура гомеостатических почечных функций при дисметаболических нефропатиях у детей / А. Н. Ни и др. // Нефрология. — 2004. — Т. 8, № 2. — С. 68—72.
114. Стуров, Н В. Препараты магния — обоснование применения в кардиологической практике / Н В. Стуров // Трудный пациент. — 2006. — № 11.
115. Тареева, И В. Клиническая нефрология : рук-во для врачей : в 2-х т. / И. В. Тареева. — М : Медицина, 2000. — 688 с.
116. Титов, В. Н Диагностическое значение определения магния сыворотки крови / В. R Титов // Клин. лаб. диагностика. — 1995. — № 2. — С. 3—8.
117. Тиц, Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Н. Тиц. — М, 1997. — С. 313—315.
118. Факторы риска интерстициального нефрита / Э. А. Юрьева и др. // Сборник тезисов докладов IV симпозиума педиатров-нефрологов социалистических стран. —М, 1986. —С. 91—92.
119. Цинк в педиатрической практике : учеб. пособие / под ред. JI. А. Щепля-гиной. —М. : Медпрактика-М, 2001. — 84 с.
120. Чекман, И С. Магний в медицине / И С. Чекман, Н. А. Горчакова, С. JI. Николай. — Кишинев : Шгиинца, 1992. — 102 с.
121. Чурносов, М. И Гены цитокинов и хроническийгломерулонефрит : монография / М. И. Чурносов, Е. В. Некипелова, Е. В. Калмыкова. — Белгород, 2009. — 144 с.
122. Шарнова, Ж. П. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы при нефротическом синдроме у детей / Ж. П. Шар-нова, А. Н. Цыгин, Е. Е. Тихомиров // Нефрология и диализ. — 2006. — Т. 8, № 3. — С. 216—224.
123. Шейбак, М П. Дефицит магния и его значение в патологии детского возраста /МП Шейбак // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2003. — № 1. —С. 45—48.
124. Шестаков, А. Е. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с хроническим гломерулонефритом : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. Е. Шестаков. — М., 2006. — 24 с.
125. Шулутко, Б. И Еще раз к вопросу о тубулоинтерстициальном нефрите / Б. И Шулутко, М С. Команденко // Клин, медицина. — 1991. — № 2. — С. 107—109.
126. Элементный дисбаланс у детей Северо-Запада России / С. В. Алексеев и др.. — СПб. : СПбГПМА, 2001. — 128 с.
127. Al-Eisa, А. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in idiopathic nephrotic syndrome in Kuwqaiti Arab children / A. Al
128. Eisa, M. Z. Haider, B. S. Srivastva // Scan. J. Urol. Nephrol. — 2001. — Vol.VI, № 35. — P. 239—242.
129. Anderson, S. Systemic and glomerular hypertemsion in progressive renal disease / S. Anderson // Kidney Int. — 1988. — Suppl. 25. — P. 119—121.
130. Azurna, H. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation / H. Azurna, M Ishikawa, S. Sekizaki // Brit. J. Pharmacol. — 1986. — Vol. 88. — P. 411—415
131. Influence of genetic polymorphisms of reninangiotensin system on IgA-nephropathy / C. Bantis et al. // Am. J. Nephrol. — 2004. — Vol. 24 (2). — P. 258—267.
132. Angiotensin converting enzime gene I/D-polymorphism, blood pressure and the rennin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples / J. Barley et al. // J. Hum. Hypertens. — 1996. — Vol. 10 (1). — P. 31—35.
133. Baylis, C. Chronic blockade of NO synthesis products systemic hypertension and glomerular damage / C. Baylis, B. Mtruka, A. Deng // J. Clin. Invest. — 1992. — Vol. 90. — P. 278—281.
134. Bottinger, E. P. TGF-(3 signaling in renal disease / E. P. Bottinger, M Bitzer // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13. — P. 2600—2610.
135. Brenner, B. M Haemodynamically mediated glomerular injuri and the progressive nature of kidney disease / B. M. Brenner // Kidney Int. — 1983. — Vol. 23. — P. 647—655.
136. Briscoe, D. M Duplex Doppler examination of renal allografts in children: correlation between renal blood flow and clinical findings / D. M. Briscoe, F. A. Hoffer, N. Tu // Pediatr. Radiol. — 1993. — Vol. 23. — P. 365—368.
137. No functional involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed / T. A. Bruning et al. // J. Cardiovascular Pharmacol. — 1994. — Vol. 24. — P. 454—461.
138. Aerosolized magnesium sulfate for acute asthma a systematic review / M. Blitz h ap. // Chest. — 2005. — Vol. 128. — P. 337—344.
139. Genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin system in end-stage renal disease / M Buraczynska et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006. — Vol. 21, № 4. — P. 979—983.
140. Busse, R. Endothelium-derived relaxing factor inhibits platelet activation / R. Busse, A. Luckhoff, E. Bassenge // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. — 1987. — Vol. 336. — P. 562—566.
141. DD angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with endothelial dysfunction in normal humans / R. Butler et al. // Hypertension. — 1999. — Vol. 33, № 5. — P. 1164—1168.
142. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP / T. L. Comwell et al. // Amer. J. Physiol. — 1994. — Vol. 267. — P. 1405—1413.
143. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions / J. C. De Graaf et al. // Circulation. — 1992. — Vol. 85. — P. 2284—2290.
144. The role of ACE gene polymorphism in rapidity of progression of focal segmental glomerulosclerosis / M Dixit et al. // J. Postgrad. Med. — 2002. — Vol. 48. — P. 266—269.
145. Doria, A. Molecular characterization of a DDEI melting polymorphism at the angiotensin I-converting enzime (ACE) locus. / A. Doria, J. Warrant, A. Krolewski // Hum. Mutat. — 1994. — Vol. 4 (2). — P. 155—157.
146. Association between angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy / G G van Essen et al. // The Lancet. — 1996. — Vol. 347. — P. 94—95.
147. Transforming growth factor beta regulates tubular epithelial-myofibroblasts transdifferentiation in vitro / J. M Fan et al. // Kidney Int. — 1999. — Vol. 56 (4). — P. 1455—1467.
148. Genetic polymorfisms of the rennin-angiotensin system and the outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children / Y. Frishberg et al. // Kidney Int. — 1998. — Vol. 54, № 6. — P. 1843—1849.
149. Mutations in NPHS2 encoding podocin are a prevalent cause of steroid-resistant nephrotic syndromeamong Israeli-Arab children / Y. Frishberg et al. // Am. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13. — P. 400—405.
150. Meta-analysis of association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin Iconverting enzyme gene with diabetic nephropathy and retinopathy / T. Fujisawa et al. // Diabetologia. — 1998. — Vol. 41 (1). — P. 47—53.
151. Angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion and angiotensinogen M235T-polymorphisms: Risk of chronic renal failure / J. Gumprecht et al. // Kidney Int. — 2000. — Vol. 58. — P. 513—519.
152. Frequency of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in Turkish hypertensive patients / H. V. Gunes h jip. II Int. J. Clin. Pract. 2004. — Vol. 58, № 9. — P. 838—843.
153. Polymorphism angiotensin I-converting enzyme gene and progression of IgA-nephropathy / P. N. Harden et al. // Lancet. — 1995. — Vol. 342. — P. 1540—1542.
154. Hazardous chemicals in human and environmental health. — Geneva : WHO, 2002. — P. 312.
155. Magnesium Intake and Incidence of Metabolic Syndrome Among Young Adults IK. He etal. //Circulation. —2006. — Vol. 113. — P. 1675—1682.
156. Hegele, R. A. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in genetic isolate / R. A. Hegele, J. H Brunt, P. W. Connely // Circulation. — 1994. — Vol. 90 (5). — P. 2207—2212.
157. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298-Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A. D. Hingorani etal. //Circulation. — 1999. — Vol. 100. — P. 1515—1520.
158. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism potential silencer motif and impact on progression in IgA-nephropathy / T. E. Hunley et al. // Kidney Int. — 1996. — Vol. 49. — P. 571—577.
159. Iturbe, B. R. Tubulointerstitial damage and progression of renal failure / B. R. Iturbe, R. J. Johnson, J. Herrera-Acosta // Kidney International. — 2005. — Vol. 68, Suppl. 99. — P. 82—86.
160. Genetic Variation in the Renin-Angiotensis System and Progression of Diabetic Nephropathy / P. Jacobsen et al. // J. Am. Soc. Nephrol. —2003. — Vol. 14. — P. 2843—2850.
161. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo / R. Joannides et al. // Circulation. — 1995. — Vol. 91. —P. 1314—1319.
162. Renal injury from angiotensin II-mediated hypertension / R. Johnson et al. // Hypertension. — 1992. — Vol. 19. — P. 464-^74.
163. Kolpakov, V. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells / V. Kolpakov, D. Gordon, T. J. Kulik // Circul. Res. — 1995. — Vol. 76. — P. 305—309.
164. Kubes, P. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion / P. Kubes, M Suzuki, D. N. // Granger Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. — Vol. 88. — P. 4651—4655.
165. Kubes, P. Nitric oxide modulates microvascular permeability / P. Kubes, D. N. Granger // Amer. J. Physiol. — 1992. — Vol. 262. — P 611—615.
166. Kurup, R. K. Hypothalamic Digoxin, hemispheric chemical dominace, and mesenteric artery occlusion / R. K. Kurup, P. A. Kurup // Int. J. Neurosci. 2003. — Vol. 113, № 12. — P. 1741—1760.
167. ACE-gene polymorphism and disease progression of IgA-nephropathy in Asians in Singapore / Y. K. Lau et al. // Nephron. — 2002. — Vol. 91. — P. 499—503.
168. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism in patients with minimal-change nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis / D. Y. Lee et al. // Nephron. — 1997. — Vol. 77, № 4. — P. 471—173.
169. Lee, Y. ACE-Gene Insertion/Deletion Polymorphism Associated With 1998 World Health Organization Definition of Metabolic Syndrome in Chinese Type 2 Diabetic Patients / Y. Lee, J. Tsai // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 1002—1008.
170. Lefer, A. M Nitric oxide: Nature's naturally occuring leukocyte inhibitor / A. M Lefer // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 553—554.
171. A Mssense Mutation of the eNOS Gene in Patients with Coronary Heart Disease and Its Possible Interaction with ACE I/D Gene Polymorphism for Coronary Risk / K. Liu et al. // Am. Coll. Cardiol. 46th An Scientific Session. — Atlanta, 1997. — P. 941—947.
172. Lote C. I. Principles of renal physiology / C. I. Lote. — London : Chapman and Hall, 1990. — 208 p.
173. Genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin-aldosterone system in endstage renal disease / E. Lovati et al. // Kidney Int. — 2001. — Vol. 60, № 1. — P. 46—54.
174. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries / P. L. Ludmer et al. // N. Engl. J. Med. — 1986. — Vol. 315.1. P. 1046—1051.
175. Lusher, T. F. Biology of the endothelium / T. F. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. — 1997. — Vol. 10, suppl. 11. — P. 3—10.
176. Effects of genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin system on focal segmental glomerulosclerosis / Y. Luther et al. / Kidney Blood Press Res.2003. — Vol. 26 (5—6). — P. 333—337.
177. Martini, L. A. Assessing Magnesium Status / L. A. Martini, R. J. Wood // Nutr. Clin. Care. — 2001. — Vol. 4, № 6. — P. 332—337.
178. The role of genetic polymorphism of angiotensin-converting enzyme in the progression of renal diseases / K. J. M McLaughlin et al. // Hypertension.1996. — Vol. 28. — P. 912—915.
179. Massey, L. Magnesium therapy for nephrolithiasis / L. Massey // Magnes Res.2005. — Jun., 18, vol. 2. — P. 123.
180. Renal hemodynamic changes induced by captopril and angiotensin— converting enzyme gene polymorphism / S. Mizuiri et al. // Nephron. — 1997. — Vol. 75. — P. 310—314.
181. Moncada, S. The L-arginine — nitric oxide pathway / S. Moncada, A. Higgs // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329. — P. 2002—2012.
182. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating rennin-angiotensin-aldosterone system or blood pressure in nor-motensive subjects / G. Navis et al. // Circulation. — 1995. — Vol. 91. — P. 2933—2942.
183. Ng, Y. Y. Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in progressive tubulointerstitial fibrosis in 5/6 nephrectomized rats / Y. Y. Ng, T. P. Huang, W. C. Yang // Kidney Int. — 1998. — Vol. 54. — P. 864—876.
184. Ohashi, R. Peritubular capillary injury during the progression of experimental glomerulonephritis in rats / R. Ohashi, H. Kitamura, N. Yamanaka // J. Am. Soc. Nephrol. — 2000. — Vol. 11. — P. 47—56.
185. The early role of FSP1 in epithelial-mesenchymal transformation / H. Okada etal. //Am. J. Physiol. — 1997. — Vol. 273. — P. 563—574.
186. ACE I/Dgene polymorphism in primary FSGS and steroid-sensitive nephrotic syndrome / F. Oktem et al. // Pediatr. Nephrol. — 2004. — Vol. 19. — P. 384—389.
187. Pardo, R. Renin-angiotensin system polymorphisms and renal scarring / R. Pardo, S. Malaga, E. Coto // Pediatr. Nephrol. — 2003. — № 18. — P. 110—114.
188. Pepine, C. J. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease / C. J. Pepine, D. S. Celermajer, H. Drexler. — Florida : University of Florida, 1998.
189. Agiotensinogen 235 T allele «dosage» is associated with blood pressure phe-notypes / A. C. Pereira et al. // Hypertension. — 2003. — Vol. 41, № 1. — P. 25—39.
190. Petros, A. Effect of nitric oxide synthase inhibitor on hypotension in patients with septic shock / A. Petros, D. Bennett, P. Vallance // Lancet. — 1991. — Vol. 338. — P. 1557—1559.
191. Analysis of rennin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms in malaysian essential hypertensive and type 2 diabetic subjects / V. Ramachandran et al. // Cardiovasc. Diabetol. — 2009. — Vol. 8, № 11. — P. 1—12.
192. Rapoport, R. M Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMO-depcndent protein phosphorviation / R. M Rapoport, M B. Draznin, F. Murad // Nature. — 1983. — Vol. 306. — P. 174—176.
193. Remuzzi, G. Pathophysiology of progressive nephropathies / G. Remuzzi, P. Ruggenenti, A. Benigni // Kidney Int. — 1997. — Vol. 51. — P. 2—15.
194. Magnesium status of patients with renal stones and its effect on urinary citrate excretion / S. Reungjui et al. // B. J. U. Int. — 2002. — Vol. 90, № 7. — P. 635—639.
195. An I/D-polymorphism in the ACE-gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / B. Rigat et al. // J. Clin. Invest. — 1990. — Vol. 86.1. P. 1343—1346.
196. Fibroblasts of rabbit kidney in culture. I. Characterization and identification of cell-specific marcers / HP. Rodemann et al. // Am. J. Physiol. — 1991.1. Vol. 261.—P. 283—291.
197. Analysis of two variants of the angiotensinogen gene in essential hypertensive African-Americans / D. R. Rutledge et al. // Am. J. Hypertens. — 1994. — Vol. 7. —P. 651—654.
198. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells / R. Sarkar et al. // Cire. Res. — 1996. — Vol. 78. — P. 225—230.
199. Schena, F. P. Cytokine network and resident renal cells in glomerular diseases / F. P. Schena // Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. — Vol. 14 (1). — P. 22—26.
200. ACE-gene polymorphism and IgA-nephropathy An ethnically homogeneous study and a metaanalysis / F. P. Schena et al. // Kidney Int. — 2001. — Vol. 60. — P. 732—740.
201. Schimatscher, H F. Prewalence of hypomagnesemia in an unseleted German population of 16000 individuals / H. F. Schimatscher, R. Rempis // Magnes. Res. — 2001. — Dec., vol. 14 (4). — P. 283—290.
202. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene and its predisposition to high blood pressure / S. Schmidt et al. // Hypertension. — 1993. — Vol. 21. — P. 455—460.
203. ACE-gene insertion/deletion polymorphism in childhood idiopathic nephrotic syndrome / E. Serdaroglu et al. // Pediatr. Nephrol. — 2005. — Vol. 20. — P. 1738—1743.
204. Gender specific association of aldosterone sinthase gene polymorphism with renal survival in patientes with IgA-nephropaty / J. Song et al. // J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 40. — P. 372—376.
205. Stamler, J. S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions oi nitric oxide / J. S. Stamler // Cell. — 1994. — Vol. 74. — P. 931—938.
206. Star, R. A. Southwestern internal mdicine conference: Nitric Oxide / R. A. Star // Am. J. Med. Sci. — 1993. — Vol. 306. — P. 348—358.
207. Angiotensin I-converting enzyme genotype significantly affects progression of IgAglomerulonephritis in an Italian population / P. Strata et al. // Am. J. Kidney Dis. — 1999. — Vol. 33 (6). — P. 1071—1079.
208. Tarnow, L. Diabetic nephropathy and the insertion/deletion polymorphism of the angiotenzin-convertingenzyme gene / L. Tarnow, C. Gluud, H. Parving // Nephrol. Dial. Trasplant. — 1998. — Vol. 13. — P. 1125—1130.
209. Vascular hyporeactivity to vasoconstrictor agents and hemodynamic decompensation in hemorragic shock in mediated by nitric oxide / C. Thiemerman et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 90. — P. 267—271.
210. Thuran, K. Kidney and Urinary Tract Physiology / K. Thuran. — Baltimore, 1976. —P. 357—391.
211. Wever, R. Nitric oxide and hypercholesterolemia: a matter of oxidation and reduction? / R. Wever, E. Stoes, T. J. Rabelink // Atherosclerosis. — 1998. — Vol. 137, Suppl. — P. 51—60.
212. Angiotensin II is mitogenic for cultured rat glomerular endothelial cells / G. Wolf et al. // Hypertension. — 1996. — Vol. 27. — P. 897—905.
213. Wolf, G. Angiotensin II is involved in the progression of renal disease: im-portence of non-hemodinamic mechanisms / G. Wolf //Nephrologie. — 1998. — Vol. 19. — P. 451—456.
214. Polymorphism of the angiotensinconverting enzyme gene and clinical aspect of IgA-nephropathy / T. Yorioka et al. // Clin. Nephrol. — 1995. — Vol. 44. — P. 80—85.
215. Role of the deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in the progression and therapeutic responsiveness of IgA-nephropathy / H. Yoshida et al. // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 96. — P. 2162—2169.
216. Zats, R. Effects of acute nitric oxide inhibition on the glomerular microcirculation / R. Zats, G. DeNucci // Am. J. Physiol. — 1991. — Vol. 261. — P. 360—F363.
217. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in cultured human endothelial cells / A. M. Zeiker et al. // Cire. Res. — 1995. — Vol. 76. — P. 980—986.