Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Тубулоинтерстициальные изменения при хронических заболеваниях почек у детей

С; .

На правах рукописи

Картамышева Наталья Николаевна

ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ.

14.00.09-Педиатрия

Автореферат диссертации па соискание ученом степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Чумакова О.В. Доктор медицинских наук Кучеренко А.Г.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Теблоева Л.Т. Доктор медицинских наук, профессор Сенцова Т.Б.

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

Защита состоится « »2002 года в часов на заседании диссертационного совета Д 001.023. 01. в Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра здоровья

детей РАМН.

Автореферат разослан « & ъ^&фг&ел 2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Фомина О.П.

0? ?

/ ' 7

л

1У'

актуальность исследования.

Ренальная тубулоинтерстициальная ткань - сложная структурно -функциональная система, обеспечивающая способность почек выполнять гомеостатические функции, и, следовательно, жизнедеятельность организма в целом. В этой связи особое значение приобретает исследование роли изменений тубулоинтерстициальной ткани в формировании патологического процесса в почке. В настоящее время имеются основания предполагать, что тубулоинтерстициальное повреждение является существенным фактором прогрессирования и первично ингерстициальных, и гломерулярных заболеваний [Ставская В.В. с соавт., 1987, Коровина H.A. с соавт., 1991, Сергеева Т. В. с соавт., 1997, Yoshikawa N. et al, 1992, 1993, D'Amico G, 1991, 2000]. Наблюдения, проведенные, главным образом, у взрослых больных показывают, что при выраженных диффузных тубулоинтерстициалышх изменениях, как правило, имеют место резистентность к патогенетической терапии и ускоренное прогрессирование хронических заболеваний почек (т.е. возникновение хронической почечной недостаточности через 7 лет от начала заболевания) [Ратнер М.Я. с соавт., 1999,2000].

В прогрессировали! хронического почечного поражения играют роль три фактора: изменения тубулоинтерстициальной ткани, степень морфологических изменений клубочков и тяжесть клинических проявлений болезни. Однако, вклад каждого из указанных факторов остается неизученным Ратнер М.Я.с соавт., 1988, 1999]. Результаты немногочисленных исследований свидетельствуют о том, что следствием тубулоинтерстициалышх изменений является, помимо ограничения непосредственно канальцевых функций, снижение скорости клубочковой фильтрации [Bohle А. et al, 1990, 1994]. Экспериментальные исследования последних лет установили, что изменения тубулоинтерстициальной ткани - общий путь прогрессирования хронических заболеваний почек, ведущий к терминальной стадии функциональных нарушений вне зависимости от этиологического фактора [Eddy А. А., 1994, Benigni А., 2000, Muller G. А. et al, 2000]. Однако, механизмы формирования

тубулоинтерстициальных изменений у человека изучены недостаточно. Клинических наблюдений крайне мало, исследования у детей - единичные. Не определены наиболее неблагоприятные условия, способствующие формированию тубулоинтерстициального повреждения. Комплексного изучения взаимодействия агрессивных и протективных факторов в патогенезе тубулоинтерстициальных изменений в клинических условиях не проводилось.

цель работы: установить роль изменений тубулоинтерстициальной ткани в прогрессировшши хронических заболеваний почек у детей и определить особенности формирования тубулоинтерстициального повреждения.

задачи исследования.

1. Установить влияние тубулоинтерстициальных изменений на состояние парциальных функций почек у детей с различными ренальными заболеваниями.

2. Установить взаимосвязь тубулоинтерстициальных изменений почечной ткани с клшшко-лабораторными проявлениями различных хронических заболеваний почек у детей.

3. Изучить уровни интерлейкинов-6, 8, 10, трансформирующего фактора роста~Р1 в крови и моче, уровней фактора некроза опухоли-а, интсрферона-у в крови при иммунных и неиммунных болезнях почек у детей с различной степенью тубулоинтерстициальных изменений.

4. Оценить значение изменений тубулоинтерстициальной ткани в прогрессировании иммунных и неиммунных заболеваний почек у детей.

научная новизна.

Впервые в отечественной педиатрии установлена ведущая роль изменений тубулоинтерстициальной ткани в прогрессировании хронического гломерулонефрита и патогенетическое значение для тубулоинтерстициального повреждения неблагоприятного клинического и/или морфологического типов заболевания.

Определены неблагоприятные факторы (частое рецидивирование, персистенция мочевого синдрома, и в частности, протеинурии 0,5-1 г/сут), способствующие прогрессированию тубулоинтерстициальных изменений у детей с хроническим пиелонефритом и хроническим интерстициальным нефритом.

Впервые доказана связь изменений тубулоинтерстициалыюй ткани и уровня клубочковой фильтрации у детей с хроническим гломерулонефритом, хроническим пиелонефритом и хроническим интерстициальным нефритом, начиная с ранних сроков заболевания.

Впервые в отечественной педиатрии проведено комплексное исследование провоспалительных (фактора некроза опухоли-а, интерферона-у, гаггерлейкинов-6, 8) и противовоспалительного (интерлейкина-10) цитокинов, просклеротического трансформирующего фактора роста-(31 на фоне хронического почечного повреждения у больных с различной степенью изменений тубулоингерстициальной ткани, установившее в клинических условиях участие каждого из этих медиаторов в патогенезе тубулоинтерстициальных изменений: нарастание дисбаланса повреждающих (провоспалительных и просклеротического) и протективного (противовоспалительного) факторов по мере прогрессирования тубулоинтерстициального повреждения.

Обоснована целесообразность определения уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, просклеротических факторов роста в моче детей с хроническими заболеваниями почек с целью характеристики степени тубулоинтерстициального повреждения.

практическая значимость.

Выявленная взаимосвязь между морфологическими особенностями тубулоинтерстициального повреждения, нарушением парциальных функций почек и уровнями провоспалительных, противовоспалительного цитокинов и фактора роста в моче у детей с хроническим гломерулонефритом позволяет, не

прибегая к биопсии почки, с большой вероятностью предполагать степень тубулоинтерстициальных изменений и скорость прогрессирования болезни.

Высокий уровень трансформирующего фактора роста-Р1 в моче является прогностически неблагоприятным фактором, свидетельствующим о прогрсссировании тубулоингерстициального повреждения и указывающим на нецелесообразность повторной нефробиопсш с целью выявления противопоказаний для продолжения терапии циклоспорином А.

Высокий уровень фактора некроза опухоли-а и интерферона-у в сыворотке крови у детей со стероидрезистенгаым нефротическим синдромом может быть маркером выраженного тубулоинтерстициального повреждения с доминированием «воспалительной» фазы.

Наличие неблагоприятных условий, способствующих прогрессированию тубулоинтерстициального повреждения при первично ингерстициальных заболеваниях (частое рецидивирование, персистенция мочевого синдрома, и в частности, протеинурии 0,5-1 г/сут) позволяет с большой вероятностью определить прогноз хронического пиелонефрита и хронического интерстициального нефрита в детском возрасте.

Зависимость нарушений функций почек при хроническом пиелонефрите у детей от частоты рецидивов обосновывает необходимость длительной противорецидивной терапии, как при вторичном, так и при первичном пиелонефрите.

внедрение в практику.

Количественное определение в моче и сыворотке крови уровней провоспалительных, просклеротического и противовоспалительных факторов методом энзим-связашюго иммуносорбентного анализа с целью диагностики тубулоинтерстициальных изменений внедрено в нефрологическом отделении НИИ педиатрии НЦЗД РАМН при обследовании детей с хроническим гломерулонефритом, хроническим пиелонефритом, хроническим интерстициальным нефритом и рекомендуется для широкого использования в педиатрической практике.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на юбилейной конференции, посвященной 35-летию нефрологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (2000 г.), II съезде педиатров-нефрологов России (Москва, 2000 г.), IX съезде педиатров России (Москва, 2001 г.), заседании Московского общества детских нефрологов (Москва, 2001 г.).

структура диссертации.

Диссертация изложена на ^^стр. машинописного текста Работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, в котором представлено обсуждение результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 41 отечественных и 167 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована ^ таблицами, «^рисунками.

содержание работы. клиническая характеристика больных. объем и методы исследований.

Работа выполнена в нефрологическом отделении (руководитель - д.м.н., профессор Сергеева Т.В.), урологическом отделении (руководитель - д.м.н. Зоркин С. Н.) и лаборатории общей патологии (руководитель - д.м.н., профессор Смирнов И.Е.) на базе НИИ педиатрии (директор - академик РАМН, профессор Студеникин М.Я.) НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, профессор Баранов A.A.).

На основании ретроспективного анализа историй болезни в исследование включены 190 детей в возрасте от 2 до 16 лет (106 девочек и 84 мальчика), находившихся на лечении в нефрологическом и урологическом отделениях НИИ педиатрии в период с 1990 по 2001 гг.; 90 из них обследованы непосредственно в ходе проведения работы. У 116 пациентов имел место первичный хронический гломерулонефриг (ХГН), у 12 - вторичное поражение почек при геморрагическом васкулите и системной красной волчанке, у 40 -хронический пиелонефрит, у 22 - хронический ингерстициальный нефрит.

При определении клинических форм и синдромов гломерулонефрита (ГН) использована классификация первичного ГН у детей, принятая в 1976 г. (г. Винница) [Студеникин М.Я. с соавт., 1977]. Нефротическая форма имела

место у 55 больных, смешанная (нефротический синдром, гематурия, артериальная гипертензия)-у 45, гематурическая - у 16. Вторичное поражение почек было представлено у 6 детей нефротической и у 6 - смешанной (нефротический синдром, гематурия, артериальная гипертензия) формами. .

Морфологическое исследование почечной ткани проведено у 111 детей с «гломерулярными» заболеваниями: у 99 больных с первичным ХГН, у 12 - с вторичным поражением почек. Варианты гломерулярного повреждения [Сергеева Т.В., 1998] у детей с первичным ХГН были представлены мембранозной нефроиатией в 1 случае, мезангиопролиферативным гломерулонефритом (МПГН) - в 53, мезангиокапиллярным ГН - в 10, фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) - в 35. При вторичном поражения почек имели место мембранозная нефропатия - у 2 детей, МПГН у 5. ФСГС - у 5.

С целью изучения взаимосвязи изменений тубулошггеретициалыюй ткани и ответа на патогенетическую терапию у детей с «гломерулярными» заболеваниями были выделены группы больных со стероидрезистентным и со стероидчувствительным нефротическим синдромом. При неэффективности стандартного курса стероидной терапии (преднизолон 60 мг/м2/сут) в течение 8 недель определялся стероидрезистентный нефротический синдром (у 82 детей с первичным ХГН и у 12 - с вторичным поражением почек). При возникновении рецидива в условиях снижения дозы преднизолона или в течение не более 2 недель после его отмены констатировался стероидзависимый нефротический синдром (у 18 больных).

С целью изучения роли клинических и морфологических особенностей заболевания в прогрессировал™ гломерулопатий была использована классификация ГН в зависимости от прогностически неблагоприятных типов, предложенная М. Я. Ратнер [Ратнер М.Я. с соавт., 1988]. Согласно этой классификации у 22 детей с известными данными нефробиопсии имел место только неблагоприятный клинический тип (нефротически-гипертонический), у 21 - только неблагоприяный морфологический (мезангиокапиллярный

гломерулонефрит и ФСГС). У 29 детей обнаруживалось сочетание неблагоприятного клинического и неблагоприятного морфологического типов. У 39 детей имели место прогностически благоприятные типы (клинический и морфологический).

Тубулоинтерстициальные изменения (1ИИ) были представлены незначительными (у 23 детей с первичным ХГН), умеренными (у 40 - с первичным ХГН, у 7 - с вторичным поражением почек) и выраженными (у 36 больных с первичным ХГН и у 5 - с вторичным поражением почек) в соответствии с количеством баллов, отражающих степень повреждения канальцев и интерстшщя [Ставская В.В., 1987].

При определении форм пиелонефрита использована классификация, предложенная на Всесоюзном симпозиуме «Хронический гломерулонефрит» в 1980 г. [Папаян A.B. с соавт., 1997]. Первичный пиелонефрит имел место у 16 детей, вторичный (на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса II-III ст.) -у 24.

При определении форм интерстициального нефрита учитывались частота рецидивов и их клинические особенности.

При описании клинического статуса больного использовались общепринятые критерии активности заболевания: наличие и степень выраженности отечного синдрома, уровень артериального давления, показатели протеинурии, гематурии, лейкоцитурии в пробе Аддиса, клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, СОЭ (клинико -гематологическая лаборатория, руководитель - профессор Торубарова Д.А.), биохимический анализ крови с определением уровня холестерина, креатинина, мочевины, электролитов, печеночных ферментов, протеинограммы с определением уровня белка и его фракций в сыворотке крови (лаборатория биохимии, руководитель - профессор Баканов М.И.). Всем детям проводилось ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости и при необходимости рентгеноурологическое исследование (отделение

рентгенологических и ультразвуковых методов исследования, руководитель -профессор Дворяковский И. В.)

Функции почек оценивались по концентрации креатинина, мочевины, электролитов в сыворотке крови, показателю клиренса эндогенного креатинина, максимальной относительной плотности мочи в пробе Зимницкого (с учетом пробы с сухоедением у части больных).

Исследование функций компенсации метаболического ацидоза в условиях стандартизованного метаболического ацидоза, который вызывался нагрузкой per os хлоридом аммония из расчета 0,1-0,2 г/кг /день в течение 3 дней, проведено у 50 детей (отделение функциональной диагностики, руководитель - профессор Савельев Б.П).

Функциональное состояние почек, в целом, оценивалось при даительности заболевания от 2 до 4 лет, в активную стадию. С целью изучения прогрессировать ренальных заболеваний были выделены подгруппы, в которых состояние функций почек исследовалось в динамике (в первые 2 года болезни и после 5 лет от его начала). В качестве критерия прогрсссирования заболевания было принято достоверное снижение ренальных функций при длительности заболевания более 5 лет по сравнению с их уровнем при длительности заболевания до 2 лет.

Пункционная нефробиопсия проводилась в нефрологическом отделении чрезкожным и полуоткрытым методом. Иммуноморфологическое исследование биоптата почки - в лаборатории патоморфологии 1ММА им. И.М. Сеченова (руководитель - академик РАН и РАМН Пальцев М.А.) и лаборатории патоморфологии НИИ педиатрии (и.о. руководителя K.M.H. Клочков С. А.).

Определение концентраций фактора некроза опухоли-« (ФНО-а), интерферона-у (ИНФ-у), интерлейкинов (ИЛ) 6, 8, 10, трансформирующего фактора роста-ßi (ТФР-ßO проведено у 73 детей в сыворотке крови и моче методом твердофазного энзим-связанного иммуносорбентного анализа (ELISA) в активную стадию заболевания. У больных с гломерулопатиями, за

исключением пациентов с гематурической формой ХГН, - на фоне иммуносупрессивной терапии (в «естественных клинических условиях») -преднизолона и циклоспорина А, но при одинаковой активности нефротического синдрома и, в целом, «воспалительного образа» болезни. Формирование групп для исследования предполагаемых повреждающих и протекгивных медиаторов основывалось на сравнимом распределении детей с прогностически неблагоприятными и благоприятными типами ХГН.

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере ГОМ-РС в программе Microsoft Excel. При анализе полученных результатов определялись средние величины (М), ошибка их репрезентативности (m). Достоверность различий оценивалась с помощью критерия Student'a. Различия считались достоверными при значении р<0,05. Для выяснения статистической зависимости между изучаемыми показателями в работе использовался корреляционный анализ.

результаты исследования и их обсуждение.

Изучение морфологических данных и функционального состояния почек у детей с «гломерулярными» заболеваниями показывает, что наиболее частым тубулоинтер стадиальным повреждением являются умеренные тубулоинтерстициальные изменения (42,7%). Реже встречаются выраженные ТИИ (37,5%) Незначительные изменения тубулоинтерстициальной ткани имеют место в небольшом числе наблюдений (20%).

Снижение функций почек в активной стадии заболевания обнаруживается в 89% случаев. Наиболее частым оказывается сочетанное снижение осмотического концентрирования (OK) и клубочковой фильтрации (КФ) (62,2%), реже имеет место ограничение только осмотического концентрирования (33,7%), в небольшом числе наблюдений отмечается хроническая почечная недостаточность (4,1%). По мере нарастания тяжести тубулоинтерстициального повреждения отмечается прогрессирование функциональных нарушений. Оно выражается прогрессирующим снижением уровня OK и КФ, увеличением общего числа детей с ограничением ренальных

функций и нарастанием процента больных с сочетанными функциональными нарушениями.

Изучение состояния функций почек у детей с «гломерулярными» заболеваниями в зависимости от наличия прогностически неблагоприятных типов, к которым, согласно классификации Ратнер М.Я., относятся неблагоприятный клинический тип, представленный в нашем исследовании нефротически-гипертоническим вариантом, и неблагоприятный морфологический тип (ФСГС и мезангиокапиллярный гломерулонефрит), показывает, что реналыше дисфункции обнаруживаются, главным образом, при прогностически неблагоприятных типах: у 100% детей с прогностически неблагоприятными типами и лишь у 38% пациентов, их не имеющих. Однако, и в том, и другом случае нарастание нарушений функций почек зависит от степени тубулоинтерстициального повреждения.

Наиболее значимым фактором оказывается сочетание двух прогностически неблагоприятных типов: клинического и морфологического. Следует отметить, что по мере нарастания тяжести тубулоинтерстициального повреждения увеличивается количество больных с прогностически неблагоприятными типами на фоне уменьшения числа случаев с прогностически благоприятными типами течения ГН. Установленные закономерности имеют место и у больных с первичным ХГН, и у пациентов с вторичными гломерулопатиями.

Изучение в динамике (в первые 2 года заболевания и после 5 лет от его начала) функционального состояния почек у детей в зависимости от степени тубулоинтерстициальных изменений (умеренных и выраженных) и прогностически неблагоприятных типов установило значение каждого из этих факторов в прогрессировании ХГН. При длительности заболевания более 5 лет у детей с выраженными ТИИ обнаружено достоверное снижение и осмотического концентрирования (р<0,025), и клубочковой фильтрации (р<0,05) по сравнению с теми же показателями в ранний период болезни вне зависимости от наличия прогностически неблагоприятных типов,

тогда как при умеренных изменениях тубулоингерстициальной ткани прогрессирование ренальных дисфункций отмечено лишь у детей с прогностически неблагоприятными типами ХГН (ОК - только при сочетании двух прогностически неблагоприятных типов, р<0,005; КФ - и у детей с одним из прогностически неблагоприятных типов, р<0,05).

У больных с прогностически благоприятными типами степень тубулоингерстициального повреждения влияет на осмотическое концентрирование и клубочковую фильтрацию уже в ранний период заболевания: у детей с выраженными изменениями тубулоинтерстициальной ткани уровни ОК и КФ значимо ниже, чем в группе с умеренными ТИИ. Неблагоприятные клинический и морфологический типы оказывают наиболее существенное влияние в отношении клубочковой фильтрации: наличие одного из них не отражается на состоянии ОК, но сопровождается уменьшением среднего уровня КФ (в ранний период заболевания - и при умеренных, и при выраженных ТИИ, а при длительности болезни более 5 лет - при умеренных ТИИ). Значимых различий в воздействии на состояние функций почек каждого из прогностически неблагоприятных типов не обнаруживается. Наиболее существенное влияние (в отношении и ОК, и КФ) оказывает сочетание этих факторов, главным образом, при умеренных изменениях тубулоинтерстициальной ткани. Так, у детей с умеренными ТИИ при сочетании прогностически неблагоприятных типов средний уровень изучаемых функций, и в ранние сроки заболевания, и при его длительности более 5 лет, достоверно ниже, чем у больных с одним из прогностически неблагоприятных типов или с двумя благоприятными типами. В то же время, у детей с выраженными ТИИ указанная закономерность имеет место лишь при длительности болезни до 2 лет (табл. 1).

Таблица 1.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С ХГН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ВЫРАЖЕННОСТИ ТИИ И ПНТ В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВЫХ 2 ЛЕТ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПОСЛЕ 5 ЛЕТ ОТ ЕГО НАЧАЛА.

Выраженность ТИИ Умеренные ТИИ (п=28) Выраженные ТИИ (п=28)

Длительность заболевания 2 года 5 лет 2 года 5лст ■

щ § 1 з НКТ и НМТ 1015,2810,42«* 1013,210,57*** 1013,1410,34* *** 1011,1+0,74*

НКТ 1016,7110,36 1015,7+0,52 1014,1±0,3* 1012,14+0,59*

6 & § § НМТ 1016,42±0,29 1015,910,48 1014,2810,47* 1011,71+0,52*

°1 ПБТ 1017,2810,42 1016,42±0,53 1014,85+0,34* 1012,7110,64*

Клубочковая фильтрация, мл/мин НКТ и НМТ 6212,5*** 55,5711,3*** 55,7112* *** 50,0112,08*

НКТ 69,4312,28** 62,412,3" 60,86±1,5 * ** 55,311,9*

НМТ 68,86+2,2** 61,912,28** 60,2911,18* ** 55,2911,89*

ПБТ 76±2,45 74,2±2,4 66,71+2,11* 54,1411,61*

* - различия достоверны по сравнению с группой с умеренными ТИИ при соответствующих клинических и морфологических типах и длительности заболевания, р<0,005 - ОК, р<0,05 - КФ ** - различия достоверны по сравнению с подгруппой с благоприятными прогностическими типами при соответствующей длительности заболевания и степени ТИИ, р<0,05 *** — различия достоверны по сравнению с другими подгруппами при соответствующей длительности заболевания и степени ТИИ, р<0,05

НКТ - неблагоприятный клинический тип ПНТ - прогностически неблагоприятный тип НМТ - неблагоприятный морфологический тип ПБТ - прогностически благоприятный тип

Таким образом, проведенное исследование позволяет заключить, что неблагоприятные клинические и морфологические типы оказывают существенное влияние на снижение почечных функций в период становления "образа" заболевания, тогда как в прогрессировании выявленных функциональных нарушений ведущая роль принадлежит изменениям тубулоингерстициальной ткани. Тот факт, что выраженные ТИИ, как правило, сочетаются с неблагоприятными клиническими и морфологическими типами, свидетельствует, по-видимому, об определенном патогенетическом значении прогностически неблагоприятных типов для формирования тубулоинггерстициальных изменений. Таким образом, полученные данные созвучны предположению М. Я. Ратнер о серьезном прогностическом значении клинического типа ХГН и уточняют роль каждого из 3 изучаемых факторов прогрессировал®! хронического гломерулонефрита. Так, у детей с гематурической формой ХГН, представляющих основную массу больных, не имеющих прогностически неблагоприятных типов, так же, как и у пациентов

со стероидрезистентным нефротическим синдромом, степень ренальных дисфункций зависит от выраженности тубулоинтерстициальных изменений: уровни ОК и КФ у детей с гематурической формой ХГН и умеренными ТИИ, и на ранних сроках заболевания, и после 5 лет от его начала, соответствуют тем же показателям у больных со стероидрезистентным нефротическим синдромом при прогностически благоприятных типах и умеренных изменениях тубулоинтерстициальной ткани, что подтверждает значение ТИИ в развитии функциональных нарушений. Однако, обращает на себя внимание отсутствие интенсивного тубулоинтерстшдаального повреждения у детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита, что еще раз подтверждает патогенетическое значение прогностически неблагоприятных типов для формирования тубулоинтерстициальных изменений. В этой связи особый интерес приобретает исследование функционального состояния почек у детей со стероидчувствнтельным нефротическим синдромом, у которых без проведения нефробиопсии данные литературы позволяют заведомо предполагать наличие невыражешшх (незначительных и умеренных) ТИИ и минимальных изменений в клубочках [Папаян А.В., 1997, Сергеева Т.В., 1997, 1998]. Так, у этих больных степень снижения ОК и КФ, и в ранний период заболевания, и после 5 лет от его начала, приближается к соответствующим показателям у детей с резистентным нефротическим синдромом при прогностически благоприятных типах и умеренных ТИИ, установленных при изучении нефробиоптатов.

Исследования функционального состояния почек у детей с первично ннтерстициальнымн заболеваниями: хроническим пиелонефритом и интерстициальным нефритом, - подтверждает прогностическое значение изменений тубулоинтерстициальной ткани.

У детей с хропическим пиелонефритом степень функциональных нарушений зависит, главным образом, от частоты рецидивов заболевания, и нарастает при увеличении их количества (р<0,005). Кроме того, имеет значение вторичный характер заболевания; так, при пиелонефрите на фоне пузырно-

мочеточникового рефлюкса П-Ш ст. изучаемые показатели оказываются ниже, чем при первичном (р<0,005 - ОК, р<0,05 - КФ). Однако, и в этом случае ведущая роль принадлежит частоте рецидивирования, что подтверждается отсутствием достоверных различий в средних уровнях осмотического концентрирования и клубочковой фильтрации между группами с первичным и вторичным пиелонефритом при его частом рецидивировании. Стадия заболевания и яркость клинических проявлений играют, по-видимому, меньшую роль, по крайней мере, в отношении клубочковой фильтрации (и при частом, и при редком рецидивировании), а у детей с частыми рецидивами, у которых не обнаружены значимые различия между средними уровнями показателей изучаемых функций в активную стадию заболевания и в период ремиссии - и в отношении осмотического концентрирования. В целом, наиболее выраженные функциональные нарушения у детей с хроническим пиелонефритом выявлены со стороны функции осмотического концентрирования, которая снижается и при редком, и при частом рецидивировании, что согласуется с данными литературы [Папаян А.В., 1997]. Однако, имеет место и уменьшение уровня клубочковой фильтрации, главным образом, при частом рецидивировании пиелонефрита, уже на ранних сроках от начала заболевания, что подтверждает ведущую роль изменений тубулошггерстициальной ткани в нарушениях функций почек, в том числе, гломерулярных.

Это положение подтверждается и при анализе функционального состояния почек у больных с хроническим иитерстициальиым нефритом. Наиболее выраженные нарушения у этих детей обнаруживаются со стороны функции осмотического концентрирования, снижение которой имеет место и при непрерывном, и при редком рецидивировании. Однако у больных с постоянным, хотя и невыраженным мочевым- синдромом отмечается и уменьшение уровня клубочковой фильтрации уже на ранних сроках заболевания (р<0,05). Существенным фактором в прогрессировании хронического интерстициального нефрита оказывается наличие постоянной

небольшой нротеинурин (0,5 - 1 г/сут), что подтверждается выраженным снижением ренальных функций в ее присутствии (р<0,005). Это, по-видимому, свидетельствует об определенном патогенетическом значении белка как фактора, поддерживающего и способствующего прогрессированию изменений в уже поврежденных канальцевых клетках и интерстиции, и согласуется с результатами исследований, проведенных у взрослых больных с хроническим гломерулонефритом группой итальянских ученых, указывающих на тубулярную токсичность персистирующей протеинурии, в том числе низкомолекулярной, подтверждая общие пути патогенеза ТИИ вне зависимости от этиологического фактора [Ватгх С. й а1, 1997].

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значимой роли тубулошггерстициального повреждения в прогрессировании хронических заболеваний почек у детей и требуют дальнейшего выяснения механизмов формирования тубулоинтерстициальных изменений, определяющих поиск новых подходов к диагностике и лечению хронических ренальных заболеваний. В этой связи важной стороной изучения патогенеза ТИИ является исследование роли предполагаемых повреждающих факторов, в частности фактора некроза опухоли-а и интерферона-у.

Обнаруженная нами связь между уровнем ФНО-а в периферической крови у детей с различными формами ХГН и степенью изменений тубулоинтерстициальной ткани подтверждает его роль в формировании тубулошггерстициального компонента, и, следовательно, в прогрессировании хронического гломерулонефрита. Повышение плазменного уровня указанного фактора, обнаруженное у детей с длительностью заболевания до 1 года (р<0,025), и сравнимые с контролем показатели в последующий период свидетельствуют о наиболее значимой роли ФНО-а на ранних сроках патологического процесса в почечной ткани, когда превалирует инфильтрация интерстиция воспалительными клетками. Более высокий уровень фактора некроза опухоли-а в периферической крови у детей с выраженными ТИИ при наличии артериальной гипертензии (р<0,05), по-видимому, связан с

модулирующим действием ангиотегоина II на "ФНО-опосредованные" механизмы, ведущие к ренальному фиброзу, что согласуется с результатами экспериментальных исследований [Guo G. ct al, 1999, 2001]. Обнаруженное нами повышение уровня интерферона-? в сыворотке крови у детей с ХГН при выраженных изменениях тубулошггерстициальной ткани в сравнении с показателем контрольной группы (р<0,005) и у больных с умеренными ТИИ (р<0,025) свидетельствует об участии интерферона - у в формировании тубулоинтерстициального повреждения. Более высокий уровень ИНФ-у, как и фактора некроза опухоли-а, в сыворотке крови детей с длительностью заболевания до 1 года (р<0,05), у которых превалирует инфильтрация интерстиция воспалительными клетками, обусловлен, по-видимому, проявлением его действия как мощного активатора макрофагов [Хаитов P.M. с соавт., 2000, Daha М., С. van Kooten., 2000]. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о синергичном эффекте ФНО-а и ИНФ-у на инициальном этапе формирования ТИИ - инфильтрации интерстиция воспалительными клетками. Высокий, хотя и значимо отличающийся от показателя на первом году заболевания, уровень интерферона-у при длительности заболевания более года, возможно, обуславливается продолжающейся ингерстициальной инфильтрацией. В то же время, остающийся высоким уровень интерферона-у на фоне формирующегося склерозирования почечной ткани, может, по-видимому, указывать на его противосклеротичсское действие, обнаруженное в экспериментальных исследованиях. Отсутствие повышения уровня ФНО-а в этот период, по-видимому, является иллюстрацией различных механизмов взаимодействия указанных медиаторов с трансформирующим фактором роста-Pi В частности, ФНО-а оказывает свое противосклеротическое влияние путем изменения транскрипции гена коллагена I типа [Inagaki Y. et al, 1995], а ИНФ-у возможно действует через ингибицию синтеза основного фибробластнога фактора роста, опосредующего эффекты ТФР-pi [Strutz F. et al, 2000]. Факторы,

обуславливающие реализацию каждого из указанных механизмов, в настоящее время не установлены.

Особое значение приобретает не проводившееся ранее комплексное исследование взаимодействия предполагаемых агрессивных и протективных факторов, поскольку их дисбаланс в конечном счете обуславливает ответ на повреждение в патогенезе ТИИ. Повреждение проксимальных канальцевых клеток как ключевое событие в формировании изменений тубулоинтерстициальной ткани [Ратнер М.Я., 1997, Burton C.Y., Walls У., 1994, 1996, Daha М., С. van Kooten., 2000] вызывает освобождение этими клетками цитокинов и факторов роста и свидетельствует о важной роли последних как локальных медиаторов, образованных непосредственно в почечной ткани. Это подтверждает выявленное нами значимое повышение уровней провоспалительных интерлейкинов-6, 8 п, ключевого медиатора фнброгенеза, трансформирующего фактора роста-ßi в моче у детей с тубулоинтерстнциальным повреждением и их корреляция с уровнем ренальных функций. Единичные исследования предполагаемого протективного противовоспалительного интерлейкина-10, указывающие на его взаимодействие с ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у и ТФР-ßi [Fiorentino D.F. et al, 1991, Taga К. et al, 1993, Maeda H. et al, 1995, Moore K.W. et al, 1993, Wanidvoranum C., Strober W., 1993], обнаружение экспрессии изучаемого фактора в клетках именно тубулоинтерстициальной ткани у взрослых больных с ГН [Niemir Z.I. et al, 1998], по-видимому, в свою очередь свидетельствует о его важной роли как локального медиатора Это подтверждает выявленное нами существенное снижение уровня указанного интерлейкина в моче у детей по мере нарастания ТИП, а также корреляция его содержания с показателями ренальных функций. Роль повреждающих и протективных факторов как локальных медиаторов, образованных непосредственно в почечной ткани, обуславливает, возможно мепьшую информативность определения их уровней в сыворотке крови для характеристики ТИИ, что, возможно, объясняется отсутствием в настоящее время комплексного исследования

синтеза, секреции и клиренса каждого медиатора, отражающихся на его уровне в сыворотке крови. Нельзя также исключить возможное влияние сопутствующих заболеваний на синтез того или иного медиатора.

Обнаруженное нами повышение уровня интерленкпна-б в моче у детей с ТЙИ по сравнению с контролем и нарастание его по мере прогрессирования тубулоинтерстициальных изменений подтверждает значение указанного цитокина в патогенезе ренальных заболеваний как локального провоспалительного фактора (рис.1). Это положение подчеркивает и отрицательная связь между его содержанием в моче и уровнем нарушений функций почек, отражающих степень повреждения тубулоинтерстициальной ткани (ОК - г= -0, 55 и КФ - г= -0,57).

□ контрольная группа

□дети с незначительными ТИИ

□дети с умеренными ТИИ

■дети с выраженными ТИИ

* различия достоверны по сравнению с контролем, р<0,01

"различия достоверны по сравнению с контролем, р<0,025

"•различия достоверны по сравнению с группой с выраженными ТИИ, р<0,05

Рис. I УРОВЕНЬ ИЛ-б в МОЧЕ У ДЕТЕЙ С ХГН ПРИ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТИИ(ШТМЛ).

Другой медиатор, обладающий провоспалительными свойствами, пнтерлейкпн-8 участвует в развитии острого воспаления как такового, что подтверждается повышением его уровня в моче у детей с ХГН во всех группах по сравнению с контрольным показателем. Тем не менее, изучаемый фактор, в отличие от ИЛ-6, по-видимому, не влияет на формировании ТИИ, что подтверждается отсутствием достоверных различий между группами в зависимости от степени тубулоинтерстициального повреждения (рис.2), а также, в целом, слабой связью концентрации интерлейкина-8 в моче с уровнем нарушений функций почек. Это, по-видимому, связано со свойствами изучаемого цитокина как мощного фактора хемотаксиса нейтрофилов [Хаитов Р.М. с соавт., 2000], тогда как основными клетками, инфильтрирующими

почечный интеретиций в процессе формирования ТИИ при хроническом гломсрулонефрите, являются моноциты и лимфоциты.

1~ □ контрольная группа

□дети с незначительными ТИИ □дети с умеренными ТИИ ■дети с выаженными ТИИ * различия достоверны по сравнению с контролем, р<0,05 "у ** различия достоверны по сравнению с контролем, р<0,025 *** различия достоверны по сравнению с контролем, р<0,01

Рис. 2 УРОВЕНЬ ИЛ-3 в МОЧЕ У ДЕТЕЙ С ХГН ПРИ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТИИ (ПГ/МЛ).

Провоспалительные факторы, наиболее значимые на индукционном этапе тубулоинтерстициального повреждения, обеспечивают условия для последующего формирования фиброза почечной ткани, ключевым медиатором которого является трансформирующий фактор роста~р1. О непосредственном . участии указанного фактора в патогенезе тубулоинтерстициального повреждения свидетельствует увеличение уровня ТФР-Р1 в моче у детей с ХГН по мере нарастания ТИИ (рис.3), что подтверждается отрицательной корреляцией между уровнем ТФР-{31 в моче и степенью нарушений функций почек (КФ г= -0,93 и ОК г= -0,54). Увеличение тесноты связи между изучаемыми показателями по мере прогрессирования склероза тубулоинтерстиниальной ткани (КФ г= -0,62 и ОК г= -0,44 при умеренных ТИИ, КФ г= -0,95 и ОК г= -0,64 при выраженных ТИИ) убедительно свидетельтсвует о существенной роли ТФР-Р1 в этом процессе. Наши данные, в целом, согласуются с результатами исследования экскреции ТФР-Р1 у взрослых больных [Нопкапеп Е. е! а1, 1997]. Установленные нами наиболее высокие уровни ТФР-Р1, обладающего просклеротическим эффектом, и провоспалительных ИЛ 6, 8 у детей с выраженными ТИИ объясняются, по-видимому, формированием фиброза почечной ткани на фоне продолжающейся инфильтрации шггерстиция, что подтверждается результатами нефробиопсии Повышение ТФР-Р1 в группе детей с незначительными ТИИ, в которой оказались все больные, получавшие цщслоспорин А к моменту исследования в течение 6-9 мес. (80% пациентов

этой группы), обуславливается, по-видимому, совокупным эффектом «естественного» прогрессирования тубулоинтерстициального повреждения и действия указанного препарата, стимулирующего образование ТФР-ßi в почечной ткани [Johnson D. W. et al, 1999].

□ контрольная группа

□дети с незначительными ТИИ

□дети с умеренными ТИИ

Мдети с выраженными ТИИ

* различия достоверны по сравнению с контролем, р<0,05

** различия достоверны по сравнению с контролем,р<0,025

'"различия достоверны по сравнению с группой с выраженными ТИИ, р<0,05

Рис. 3 УРОВЕНЬ ТФР-ßl В МОЧЕ У ДЕТЕЙ С ХГН ПРИ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТИИ (НГ/МЛ).

По мере прогрессирования тубулоинтерстициального повреждения увеличивается дисбаланс повреждающих и протективных факторов, что выражается, по-видимому, уменьшением выделения с мочой у детей с выраженными ТИИ интерлейкина-10, обладающего

противовоспалительными свойствами. Повышение уровня изучаемого цитокина в моче у детей с незначительными ТИИ свидетельствует, по-видимому, о компенсаторном усилении воздействия защитных факторов при минимальном повреждении на начальных этапах воспалительного процесса, что может быть обусловлено механизмом регуляции ФНО-а по принципу обратной связи с ИЛ-10 [Maeda Н. et al, 1995]. По мере нарастания ТИИ уровень ИЛ-10 снижается, что отражает нарушения в соотношении протективных и агрессивных факторов (рис.4). Это подтверждает и прямая тесная связь между уровнем нарушений функций почек и концентрацией ИЛ-10 в моче, наиболее значимая в отношении- ОК. Отсутствие ИЛ-10 в сыворотке крови у детей с хроническими ренальными заболеваниями, возможно, также является отражением срыва защитных противовоспалительных факторов, механизмы которого остаются неясными.

□ контрольная группа

□дети с незначительными ТИИ

□дети о умеренными ТИИ

И дети с выраженными ТИИ

* различия достоверны по сравнению с контролем, р<0,05

** различия достоверны по сравнению с группой с выраженными ТИИ, р<0,05 *** различия достоверны по сравнению с группой с выраженными ТИИ, р<0,005 Рис. 4 УРОВЕНЬ НЛ-10 В МОЧЕ У ДЕТЕЙ С ХГН ПРИ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТИИ (ПГ/МЛ).

Таким образом, проведенное комплексное исследование свидетельствует о том, что тубулоинтерстициальное повреждение играет определяющую роль в прогрессировании и шггерстициальных, и гломерулярных заболеваний у детей и обуславливает нарушения как собственно канальцевых функций, так и клубочковой фильтрации уже на ранних сроках от начала заболевания. Результаты комплексного изучения роли и взаимодействия предполагаемых шрессивных и протективных факторов в патогенезе ТИИ как важного условия прогрессирования хронических заболеваний почек демонстрируют участие на различных этапах формирования тубулоинтерстициального повреждения таких медиаторов, как ФНО-<х, интерферон-у, интерлейкины-6, 8, имеющие провоспалительную направленность, ключевой медиатор склероза -трансформирующий фактор роста~Р1, противовоспалительный интерлейкин-10, многогранность их эффектов и могут направить дальнейшее исследование к определению новых подходов к прогнозированию течения и исхода хронических заболеваний почек и их патогенетически обусловленной терапии.

выводы.

1. Тубулоинтерстициальные изменения являются фактором прогрессирования хронических гломерулопатий у детей, наряду с неблагоприятными клиническим и морфологическим типами хронического гломерулонефрита, и влияют на состояние и осмотического концентрирования, и клубочковой фильтрации уже в ранний период заболевания.

2. Неблагоприятные клинический (нефротически-гипертонический) и морфологические (фокально-сегментарный гломерулосклероз и мезангиокапиллярный гломерлонефрит) типы хронического гломерулонефрита в равной степени влияют на прогноз заболевания, наиболее существенно - в период становления "образа" болезни, в то время как в прогрессироваяии ренальных дисфункций ведущая роль принадлежит изменениям тубулоинтерстициальной ткани. Наиболее неблагоприятно сочетание этих факторов.

3. Степень снижения функций почек у детей с хроническим пиелонефритом нарастает при увеличении количества рецидивов заболевания; при этом, наряду с нарушением осмотического концентрирования имеет место и снижение уровня клубочковой фильтрации уже на ранних сроках от начала заболевания, что подтверждает ведущую роль тубулоингерстициальных изменений в нарушениях функций почек, в том числе, гломерулярных.

4. Наиболее важное значение в прогрессировании хронического интерстициального нефрита у детей принадлежит постоянной небольшой протеинурии (0,5-1 г/сут), что свидетельствует об определенном патогенетическом значении белка как фактора, поддерживающего и способствующего прогрессированию изменений в уже поврежденных канальцевых клетках и ингерстиции. Персистенция мочевого синдрома имеет более существенное значение, чем его выраженность, для прогрессирования хронического интерстициального нефрита у детей; при этом, наряду с ограничением осмотического концентрирования, имеет место и уменьшение уровня клубочковой фильтрации уже на ранних сроках заболевания.

5. Высокие уровни фактора некроза опухоли-а и интерферона-у в сыворотке крови больных со сгероидрезистентным нефротическим синдромом отражают тяжесть тубулоингерстициальных изменений с доминированием «воспалительной» фазы. Высокая концентрация фактора некроза опухоли-« у детей с артериальной гипретензией может свидетельствовать о вовлечении ангиотензина П в "ФНО-опосредованные" механизмы

механизмы тубулоинтерстициальных изменений. Повышение уровня интерферона-у, обладающего противосклеротическнм действием, в начальной фазе склерозирования почечной ткани может быть компенсаторным.

6. Отсутствие значимых различий в уровнях интерлейкина-6, трансформирующего фактора роста-р1 в сыворотке крови и, напротив, повышение этих показателей в моче у детей в сравнении с контролем и в зависимости от степени тубулоинтерстициального повреждения, а также их тесная корреляция с ренальными дисфункциями свидетельствует о ведущей роли указанных медиаторов как локальных химических факторов повреждения тубулоинтерстициалыюй ткани и обосновывает целесообразность определения их мочевых концентраций с целью диагностики тубулоинтерстициальных изменений.

7. Высокие показатели в моче медиаторов «провоспалительной» (интерлейкина-6) и «просклеротической» направленности (трансформирующего фактора роста-31) в сочетании с низким значением «противовоспалительного» интсрлейкина-10 и их тесная корреляция с состоянием ренальных функций отражают степень тубулоинтерстициальных изменений, включающих интенсивное склерозирование почечной ткани с продолжающейся инфильтрацией ингерстиция.

8. Высокий уровень трансформирующего фактора роста—(З1 в моче является прогностически неблагоприятным и свидетельствует о прогрессировании тубулоинтерстициальных изменений, в том числе, на фоне лечения циклоспорином А.

практические рекомендации. 1. Комплексное исследование провоспалительного (интерлейкина-6), противовоспалительного (интерлейкина-10) цитокинов и просклеротического трансформирующего фактора роста-р1 в моче у детей с хроническим гломерулонефритом в сочетании с определением клинических особенностей заболевания и состояния функций почек следует использовать для

диагностики степени тубулоинтерстициальных изменений и, следовательно, скорости прогрессирования болезни без проведения нефробиопсии.

2. Для диагностики наиболее значимых тубулоинтерстициальных изменений с доминированием «воспалительной» фазы при стероидрезистенгаом нефротическом синдроме рекомендуется определение в сыворотке крови больных уровней фактора некроза опухоли-a и интерферона^.

3. Для выявления противопоказаний при лечениии циклоспорином А рекомендуется определение в моче уровня маркера прогрессирования тубулоинтерстициального повреждения - трансформирующего фактора роста-ßi, что позволит избежать повторной нефробиопсии.

4. Детям с хроническим пиелонефритом, и первичным, и вторичным, с целью предупреждения прогрессирования заболевания показана длительная противорецидивная терапия, обоснованием для которой является зависимость нарушений функций почек у этих детей от частоты рецидивов.

список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Участие фактора некроза опухоли в формировании тубулоинтерстициального компонента при хронических заболеваниях почек у детей.// Тез. докл. 2-го съезда педиатров-нефрологов России, Москва,

2000 г., с. 17, (соавт. О.В. Чумакова, А.Г. Кучеренко, Т.В. Сергеева).

2. Некоторые механизмы изменений тубулоинтерстициальной ткани при хронических заболеваниях почек (Обзор литературы).// Нефрология и диализ, Т.З, №3, 2001 г., с. 314-318, (соавт. О.В. Чумакова).

3. Поражение почек при циррозе печени у детей. //Тез. докл. VIII конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее», Москва, 2002 г., с. 334 (савт. О.В. Чумакова, Л.В. Чистова, Т.В. Сергеева, A.C. Потапов, JI.A. Туманова, Г. И. Кутепов)

4. Role of the TNFa in the pathogenesis of tubulointerstitial changes in children with nephrotic syndrom. // Pediatric Nephrology, V.16, № 8, 2001 г., p. 125, (et al O.V. Chumakova, A.G. Kucherenko)

Ренальная тубулоинтерстициальная ткань - сложная структурно -функциональная система, обеспечивающая способность почек выполнять гомеостатические функции, и, следовательно, жизнедеятельность организма в целом. В этой связи особое значение приобретает исследование роли изменений тубулоинтерстициальной ткани в формировании патологического процесса в почке. В настоящее время имеются основания предполагать, что тубулоинтерстициальное повреждение является существенным фактором прогрессирования и первично интерстициальных, и гломерулярных заболеваний [9, 10, 95, 15, 34, 35, 68, 69, 75, 116, 158, 169, 183, 190, 201]. Наблюдения, проведенные, главным образом, у взрослых больных показывают, что при выраженных диффузных тубулоинтерстициальных изменениях, как правило, имеют место резистентность к патогенетической терапии и ускоренное прогрессирование хронических заболеваний почек (т.е. возникновение хронической почечной недостаточности через 7 лет от начала заболевания) [25, 26].

В прогрессировании хронического почечного поражения играют роль три фактора: изменения тубулоинтерстициальной ткани, степень морфологических изменений клубочков и тяжесть клинических проявлений болезни. Однако, вклад каждого из указанных факторов остается неизученным [23, 24]. Результаты немногочисленных исследований свидетельствуют о том, что следствием тубулоинтерстициальных изменений является, помимо ограничения непосредственно канальцевых функций, снижение скорости клубочковой фильтрации [54, 55, 70]. Экспериментальные исследования последних лет установили, что изменения тубулоинтерстициальной ткани -общий путь прогрессирования хронических заболеваний почек, ведущий к терминальной стадии функциональных нарушений вне зависимости от этиологического фактора [51, 76, 130, 133, 165]. Однако, механизмы формирования тубулоинтерстициальных изменений у человека изучены недостаточно. Клинических наблюдений крайне мало, исследования у детей -единичные. Не определены наиболее неблагоприятные условия, способствующие формированию тубулоинтерстициального повреждения. Комплексного изучения взаимодействия агрессивных и протективных факторов в патогенезе тубулоинтерстициальных изменений в клинических условиях не проводилось.

Исходя из этого была сформулирована цель нашего исследования: установить роль тубулоинтерстициального повреждения в прогрессировании хронических заболеваний почек у детей и определить особенности формирования тубулоинтерстициального повреждения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Установить влияние тубулоинтерстициальных изменений на состояние парциальных функций почек у детей с различными ренальными заболеваниями.

2. Установить взаимосвязь тубулоинтерстициальных изменений почечной ткани с клинико-лабораторными проявлениями различных хронических заболеваний почек у детей.

3. Изучить уровни интерлейкинов-6, 8,10, трансформирующего фактора роста-p 1 в крови и моче, уровней фактора некроза опухоли-а, интерферона-у в крови при иммунных и неиммунных болезнях почек у детей с различной степенью тубулоинтерстициальных изменений.

4. Оценить значение выявленных изменений тубулоинтерстициальной ткани в прогрессировании иммунных и неиммунных заболеваний почек у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в отечественной педиатрии установлена ведущая роль изменений тубулоинтерстициальной ткани в прогрессировании хронического гломерулонефрита и патогенетическое значение для тубулошггерстициального повреждения неблагоприятного клинического и/или морфологического типов заболевания.

Определены неблагоприятные факторы (частое рецидивирование, персистенция мочевого синдрома, и в частности, протеинурии 0,5-1 г/сут), способствующие прогрессированию тубулоинтерстициальных изменений у детей с хроническим пиелонефритом и хроническим интерстициальным нефритом.

Впервые доказана связь изменений тубулоинтерстициальной ткани и уровня клубочковой фильтрации у детей с хроническим гломерулонефритом, хроническим пиелонефритом и хроническим интерстициальным нефритом, начиная с ранних сроков заболевания.

Впервые в отечественной педиатрии проведено комплексное исследование провоспалительных (фактора некроза опухоли-чх, интерферона-у, интерлейкинов-6, 8) и противовоспалительного (интерлейкина-10) цитокинов, просклеротического трансформирующего фактора роста-Pi на фоне хронического почечного повреждения у больных с различной степенью изменений тубулоинтерстициальной ткани, установившее в клинических условиях участие каждого из этих медиаторов в патогенезе тубулоинтерстициальных изменений: нарастание дисбаланса повреждающих (провоспалительных и просклеротического) и протективного (противовоспалительного) факторов по мере прогрессирования тубулоинтерстициального повреждения.

Обоснована целесообразность определения уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, просклеротических факторов роста в моче детей с хроническими заболеваниями почек с целью характеристики степени тубулоинтерстициального повреждения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Выявленная взаимосвязь между морфологическими особенностями тубулоинтерстициального повреждения, нарушением парциальных функций почек и уровнями провооталительных, противовоспалительного цитокинов и фактора роста в моче у детей с хроническим гломерулонефритом позволяет, не прибегая к биопсии почки, с большой вероятностью предполагать степень тубулоинтерстициальных изменений и скорость прогрессирования болезни.

Высокий уровень трансформирующего фактора роста-pi в моче является прогностически неблагоприятным фактором, свидетельствующим о прогрессировании тубулоинтерстициального повреждения и указывающим на нецелесообразность повторной нефробиопсии с целью выявления противопоказаний для продолжения терапии циклоспорином А.

Высокий уровень фактора некроза опухоли-а и интерферона-у в сыворотке крови у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом может быть маркером выраженного тубулоинтерстициального повреждения с доминированием «воспалительной» фазы.

Наличие неблагоприятных условий, способствующих прогрессированию тубулоинтерстициального повреждения при первично интерстициальных заболеваниях (частое рецидивирование, персистенция мочевого синдрома, и в частности, протеинурии 0,5-1 г/сут) позволяет с большой вероятностью определить прогноз хронического пиелонефрита и хронического интерстициального нефрита в детском возрасте.

Зависимость нарушений функций почек при хроническом пиелонефрите у детей от частоты рецидивов обосновывает необходимость длительной противорецидивной терапии, как при вторичном, так и при первичном пиелонефрите.

ВЫВОДЫ.

1. Тубулоинтерстициальные изменения являются фактором прогрессирования хронических гломерулопатий у детей, наряду с неблагоприятными клиническим и морфологическим типами хронического гломерулонефрита, и влияют на состояние и осмотического концентрирования, и клубочковой фильтрации уже в ранний период заболевания.

2. Неблагоприятные клинический (нефротически-гипертонический) и морфологические (фокально-сегментарный гломерулосклероз и мезангиокапиллярный гломерлонефрит) типы хронического гломерулонефрита в равной степени влияют на прогноз заболевания, наиболее существенно - в период становления "образа" болезни, в то время как в прогрессировании ренальных дисфункций ведущая роль принадлежит изменениям тубулоинтерстициальной ткани. Наиболее неблагоприятно сочетание этих факторов.

3. Степень снижения функций почек у детей с хроническим пиелонефритом нарастает при увеличении количества рецидивов заболевания; при этом, наряду с нарушением осмотического концентрирования имеет место и снижение уровня клубочковой фильтрации уже на ранних сроках от начала заболевания, что подтверждает ведущую роль тубулоинтерстициальных изменений в нарушениях функций почек, в том числе, гломерулярных.

4. Наиболее важное значение в прогрессировании хронического интерстициального нефрита у детей принадлежит постоянной небольшой протеинурии (0,5-1 г/сут), что свидетельствует об определенном патогенетическом значении белка как фактора, поддерживающего и способствующего прогрессированию изменений в уже поврежденных канальцевых клетках и интерстиции. Персистенция мочевого синдрома имеет более существенное значение, чем его выраженность, для прогрессирования хронического интерстициального нефрита у детей; при этом, наряду с ограничением осмотического концентрирования, имеет место и уменьшение уровня клубочковой фильтрации уже на ранних сроках заболевания.

5. Высокие уровни фактора некроза опухоли-а и интерферона-у в сыворотке крови больных со стероидрезистентным нефротическим синдромом отражают тяжесть тубулоинтерстициальных изменений с доминированием «воспалительной» фазы. Высокая концентрация фактора некроза опухоли-а у детей с артериальной гипретензией может свидетельствовать о вовлечении ангиотензина II в "ФНО-опосредованиые" механизмы тубулоинтерстициальных изменений. Повышение уровня интерферона-у, обладающего противосклеротическим действием, в начальной фазе склерозирования почечной ткани может быть компенсаторным.

6. Отсутствие значимых различий в уровнях инторлейкина-6, трансформирующего фактора роста-pi в сыворотке крови и, напротив, повышение этих показателей в моче у детей в сравнении с контролем и в зависимости от степени тубулоинтерстициального повреждения, а также их тесная корреляция с ренальными дисфункциями свидетельствует о ведущей роли указанных медиаторов как локальных химических факторов повреждения тубулоинтерстициальной ткани и обосновывает целесообразность определения их мочевых концентраций с целью диагностики тубулоинтерстициальных изменений.

7. Высокие показатели в моче медиаторов «провоспалительной» (интерлейкина-6) и «просклеротической» направленности (трансформирующего фактора роста-pi) в сочетании с низким значением «противовоспалительного» интерлейкина-10 и их тесная корреляция с состоянием ренальных функций отражают степень тубулоинтерстициальных изменений, включающих интенсивное склерозирование почечной ткани с продолжающейся инфильтрацией интерстиция.

8. Высокий уровень трансформирующего фактора роста-^ в моче является прогностически неблагоприятным и свидетельствует о прогрессировании тубулоинтерстициальных изменений, в том числе, на фоне лечения циклоспорином А.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Комплексное исследование провоспалительного (интерлейкина-6), противовоспалительного (интерлейкина-10) цитокинов и просклеротического трансформирующего фактора роста-pi в моче у детей с хроническим гломерулонефритом в сочетании с определением клинических особенностей заболевания и состояния функций почек следует использовать для диагностики степени тубулоинтерстициальных изменений и, следовательно, скорости прогрессирования болезни без проведения нефробиопсии.

2. Для диагностики наиболее значимых тубулоинтерстициальных изменений с доминированием «воспалительной» фазы при стероидрезистентном нефротическом синдроме рекомендуется определение в сыворотке крови больных уровней фактора некроза опухоли-а и интерферона-у.

3. Для выявления противопоказаний при лечениии циклоспорином А рекомендуется определение в моче уровня маркера прогрессирования тубулоинтерстициального повреждения - трансформирующего фактора роста-Рь что позволит избежать повторной нефробиопсии.

4. Детям с хроническим пиелонефритом, и первичным, и вторичным, с целью предупреждения прогрессирования заболевания показана длительная противорецидивная терапия, обоснованием для которой является зависимость нарушений функций почек у этих детей от частоты рецидивов.