Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Прогностическое значение оценки морфофункцонального состояния печени у пациентов с метаболическим синдромом

На правах рукописи

МАРТЕМЬЯНОВА ЕЛЕНА ГРИГОРЬЕВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ДЕК 2012

Екатеринбург - 2012

005056834

005056834

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, доцент Попов Артем Анатольевич

Официальные оппоненты

Федоров Андрей Алексеевич доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России, заведующий кафедрой физиотерапии, ЛФК и спортивной медицины

Лисовская Татьяна Валентиновна доктор медицинских наук, профессор. Закрытое Акционерное Общество «Центр семейной медицины» г. Екатеринбург, заместитель генерального директора по науке

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_» _ 2012 года в 13.00 часов на

заседании Совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.102.02, созданного на базе Государственного бюджетного образовательного учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, 17; с авторефератом - на сайте ВАК vak.ed.gov.ru и на сайте академии www.usma.ru

Автореферат диссертации разослан «_»__2012 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета Д 208.102.02

доктор медицинских наук, профессор Гришина Ирина Федоровна

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Актуальность проблемы обусловлена тенденцией к увеличению распространенности хронических заболеваний печени в мире и в России (И.Г. Никитин, 2011; A. Gomaa, 2008; D. Jun, 2011; G. Musso, 2011). Широкое распространение среди трудоспособного населения вирусных заболеваний печени, ожирения и метаболического синдрома (MC) ведет к трансформации паренхимы печени в фиброз продвинутых стадий, цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (D. Schuppan, 2008; А. Teufel, 2009; V. Varma, 2010). Своевременная диагностика и лечение заболеваний печени являются важными задачами медицины внутренних болезней, а проблемы неинвазивной диагностики фиброза печени (ФП), лечения и прогноза являются актуальными для врача и пациента (Ч.С. Павлов, 2008; В.Т. Ивашкин, 2010; Т. Poynard, 2010).

Социально значимой в последние годы стала проблема увеличения встречаемости MC и ожирения, что имеет экономическое и общемедицинское значение (В.Б. Гриневич, 2010; О.М. Драпкина, 2010; И.Е. Чазова, 2010). Современный подход к ведению пациентов с MC направлен на выявление различных состояний, связанных между собой общностью патогенеза. Так, наряду с сердечнососудистыми заболеваниями, изменениями углеводного и липидного обменов у пациентов с MC диагностируются заболевания печени. Стадийность изменений паренхимы обеспечивается трансформацией жировой дистрофии в стеатогепатит, который ведет к развитию ФП с дальнейшим риском формирования цирроза (Y. Murakami, 2011; М. Oh, 2008). Предотвращение развития ФП и его профессии является залогом профилактики цирроза, и, как следствие, улучшения прогноза для пациента (H.B. EI-Serag, 2007, Y. Feng, 2009).

Актуальность исследования связана с социально-экономической значимостью заболеваний печени и наличием проблем в сфере диагностики и лечения (D. Torres, 2012; V. Varma, 2010). Создавшаяся ситуация послужила стимулирующим фактором для разработки алгоритма неинвазивной диагностики ФП у пациентов с MC. Работа

одобрена Локальным независимым этическим комитетом ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России, протокол № 14 от 12.10.2010 г.

Цель исследования: оценить особенности морфофункционального состояния печени и возможности прогнозирования фиброза печени у пациентов с метаболическим синдромом.

В связи с намеченной целью были поставлены следующие задачи:

1. В одномоментном исследовании оценить частоту метаболического синдрома и различных степеней фиброза, выявленного неинвазивными методами, у амбулаторных пациентов и оценить факторы риска прогрессирования фиброза печени.

2. В проспективном исследовании изучить динамику фиброза печени у пациентов с метаболическим синдромом и определить клиническое значение оценки степени фиброза как предиктора общих неблагоприятных исходов.

3. Оценить значение приверженности пациентов с метаболическим синдромом к терапии и влияние комплаенса на течение фиброза печени.

4. Создать алгоритм неинвазивной диагностики фиброза у пациентов с метаболическим синдромом.

Научная новизна исследования. В рамках данной работы впервые создана прогностическая математическая модель оценки степени фиброза у пациентов с МС. На основе прогностической модели впервые разработан алгоритм неинвазивной диагностики ФП у пациентов с МС, доказана эффективность использования данного алгоритма при ведении пациентов с ФП и МС в практике врача первичного звена.

Впервые определено клиническое значение диагностики ФП у пациентов с МС. Оценена частота МС и ФП, выявленного неинвазивными диагностическими тестами, на примере пациентов без клинических признаков заболевания печени, обратившихся в поликлинику на прием терапевта. В ходе исследования выявлены наиболее значимые факторы риска развития фиброза, определено клиническое значение диагностики фиброза у пациентов с МС и ФП.

В рамках исследования впервые оценена роль приверженности пациентов с МС к терапии, показано влияние комплаенса на развитие фиброза.

Практическая значимость. В соответствии с результатами исследования разработаны предложения по дополнению основного объема обследования пациентов с МС проведением эластографии. Разработаны принципы ранней неинвазивной диагностики фиброза печени. Показана целесообразность диагностики фиброза и клиническое значение фиброза выраженных стадий у пациентов с МС. В работу Преображенской клиники введен алгоритм скрининговой диагностики фиброза печени у пациентов с МС; сформирован диагностический минимум, что обеспечивает строгий отбор пациентов с МС на обследование и оптимизирует экономическую составляющую.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику Преображенской клиники. Алгоритм диагностики фиброза введен во внутренние медико-экономические стандарты учреждения. Результаты исследования используются для преподавания в лекционном материале и при проведении практических занятий со студентами лечебно-профилактического факультета на кафедре внутренних болезней № 2 ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России.

Подготовлены методические рекомендации для врачей первичного звена (участковых терапевтов и врачей общей практики) на уровне Управления здравоохранения администрации Екатеринбурга.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пациенты с метаболическим синдромом и фиброзом печени составляют значительную часть больных, обращающихся на прием врача-терапевта.

2. На развитие фиброза печени при метаболическом синдроме влияют различные факторы риска, главным из которых является ожирение.

3. Коррекция массы тела и приверженность пациентов к выполнению рекомендаций врача стабилизирует течение фиброза; фиброз печени выраженных стадий является предиктором общих неблагоприятных исходов.

4. Разработанный алгоритм неинвазивной диагностики фиброза печени у пациентов с метаболическим синдромом позволяет выделить группу пациентов, угрожаемых на развитие выраженного фиброза, сократить сроки обследования и улучшить мотивацию пациента на дальнейшее сотрудничество с врачом и клиникой.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 - в журналах, рецензируемых ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка источников литературы, который содержит 166 работ, в том числе 61 отечественных и 105 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет 120 страниц; диссертация содержит 51 рисунок, 1 блок-схему, 40 таблиц и 5 приложений.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 8 заседании эндоскопической секции Гастроклуба (Екатеринбург, 2012), научно-практической конференции для кардиологов (Екатеринбург, 2011; 2012), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), XVI гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), II съезде ревматологов Урала (Екатеринбург, 2011), VIII Европейском конгрессе по изучению ожирения (Стамбул, 2011), заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО УГМА Минсоцздрава России (Екатеринбург, 2012).

Личный вклад автора состоял в разработке дизайна, плана исследования, сборе и анализе медицинской документации, ведении пациентов, проведении эластографии печени, разработке математической модели и статистической обработке данных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Дизайн работы. Исследование состояло из двух этапов. На первом этапе (2008-2009 гг.) в одномоментное исследование были включены 398 человек, первично обратившихся на амбулаторный прием терапевта в Преображенскую

клинику г. Екатеринбурга. Была изучена частота МС и ФП, описаны факторы риска фиброза, создан алгоритм диагностики фиброза у пациентов с МС.

На втором этапе (2009-2012 гг.) было выполнено проспективное когортпое исследование, в которое включили 167 человек. Группа 1 (п=80) была сформирована методом генерации случайных чисел из 108 пациентов с МС, участвовавших в 1 этапе исследования; группа 2 (п=87) - здоровые добровольцы, выразившие желание участвовать в исследовании (контроль). Пациентам было проведено углубленное обследование, оценены результаты терапии, прослежена динамика морфофункционального состояния печени. Начальный визит соответствовал включению в исследование, промежуточный состоялся через год, завершающий -через 3 года. Исследование проводилось по унифицированному протоколу.

Критерии включения в исследование: пациент старше 18 лет; добровольное информированное согласие; наличие МС (для 1 группы), отсутствие МС и клинико-лабораторных признаков хронического заболевания печени (для 2 группы).

Критерии исключения для 2 этапа: наличие вирусных гепатитов, желчнокаменной болезни, тяжелых соматических и онкозаболеваний, отсутствие информированного согласия.

Методы исследования. У всех пациентов было проведено детальное изучение анамнестических данных, классическое физикальное и антропометрическое исследование; диагностика ожирения, МС и артериальной гипертензии (АГ), а также нарушений углеводного обмена и дислипидемий была проведена согласно Национальным рекомендациям. Пациентам с АГ было выполнено суточное холтеровское мониторирование ЭКГ, АД и дыхания (Кардиотехника, Инкарт, Россия). По результатам мониторирования диагностировали синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). Исследование 13 биохимических параметров (общий белок, белковые фракции, глюкоза, щелочная фосфатаза, ACT, AJTT, ГГТ, общий холестерин, общий и прямой билирубин, мочевина, креатинин, мочевая кислота) и показателей липидного обмена (липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов) проводили на биохимическом анализаторе Hitachi, Япония.

Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда. Тиреотропный гормон (ТТГ) определяли на аппарате VIDAS (анализатор жидкостей флуориметрический, производитель BioMerieux SA, Франция). Ультразвуковое исследование печени было выполнено на аппарате «Sonoline - G60S» («Siemens»), эластография печени — на аппарате «FibroScan» (Echosens, Франция). Диагностику вирусных гепатитов проводили по критериям ВОЗ. Всем пациентам с их согласия были проведена диагностика ВИЧ инфекции и реакция Вассермана. Вирусологическое исследование проводили в лаборатории ХЕЛИКС г. Санкт-Петербург методом ИФА и ПЦР-диагностики. Для выявления пациентов, регулярно употребляющих алкоголь, применялся опросник CAGE. Сумму ответов >2 балла трактовали как признак регулярного употребления алкоголя. Для определения комплаенса пациентов к лечению использовали опрос.

В сложных диагностических случаях была проведена пункционная биопсия печени с последующим исследованием в гистологической лаборатории патологоанатомического бюро СОКБ № 1. Всего было выполнено 7 пункционных биопсий (из них 4 у пациентов с МС).

Лечение. При наличии избыточной массы тела пациентам была рекомендована диетотерапия, изменение пищевого поведения и модификация образа жизни, увеличение двигательного режима до 120 минут пешей ходьбы в день. При выявлении атерогенной дислипидемии пациенты получали аторвастатин или симвастатин в дозах 40 и 20 мг/сут. Пациентам, принимающим алкоголь регулярно (более 30 г/сутки для мужчин и 20 г/сутки для женщин), рекомендовали полный отказ от употребления спиртных напитков. Все курящие пациенты получали рекомендации по отказу от употребления никотина. Пациенты с АГ получали антигипертензивную терапию в виде монотерапии или комбинированной терапии: антагонист ангиотензина II рецепторов (валсартан), диуретики (гидрохлортиазид), антагонисты кальция (амлодипин), бисопролол. Препараты назначались с учетом Национальных рекомендаций по диагностике и лечению АГ. При наличии нарушенной тощаковой гликемии, нарушения толерантности к глюкозе в качестве

«стартовой» терапии назначался метформин в монотерапии, суточная доза составляла 500-1500 мг/сут. При наличии СД 2 типа назначали метформин в дозе от 500 до 2000 мг в сутки в комбинации с гликлазидом в дозе 30-60 мг/сут. или иДПП 4 виддаглиптином, суточная доза составляла 50-100 мг. При выявлении холестаза назначались препараты урсодезоксихолевой кислоты 750 мг/сут., при синдроме цитолиза - S-адеметионин 800 мг/сут.

Статистическая обработка была проведена с помощью статистических пакетов «Statistica for Windows 5,0» (Statsoft Inc., USA), NCSS и SPSS, версия 18 (SPSS Inc.). При нормальном распределении данные приведены в виде средних и стандартных отклонений. При распределении, отличном от нормального, использовали медианы, 25% и 75% критерии Манна-Уитни, Краскала-Уоллиса, корреляционный анализ (Спирмена) и анализ выживаемости (метод Каплан-Мейера), точный критерий Фишера, критерий у\ Результаты считались статистически значимыми при р<0,05. Статистическую значимость различий частот в группах оценивали с помощью критерия х2 и, при малой частоте переменных и численности групп менее 100 человек, точного критерия Фишера.

Консультативная помощь в математической обработке результатов осуществлялась кандидатом технических наук А. А. Лившицем.

Результаты первого этапа работы В исследование было включено 398 человек в возрасте от 17 до 73 лет, медиана 39,9 (95% ДИ 38,8 - 40,9). Среди включенных преобладали мужчины (274 чел.; 68,8%), их количество составило 124 человека (31,2%). Превалировали пациенты с избыточной массой тела с доминированием ожирения (таблица 1).

Таблица 1

Антропометрические параметры на момент включения

Характеристика группы Рост, см Масса тела, кг ИМТ, кг/м2 Объем талии (ОТ), см Возраст, лет

Женщины, п=124 165,4±б,5 71,0±16,1 26,0±5,9 82,0±17,2 39,5± 11,1

Мужчины, п=274 176,8*7,1 89,5±15,5 28,6±4,6 99,3±14,5 40,06±10,6

Пациенты были распределены по подгруппам в зависимости от степени фиброза по данным эластографии: 1) F0 - эластичность до 5,8 кПа; 2) F1 - 5,8-7,2 кПа; 3) F2 - 7,3-9,5 кПа; 4) F3 - выраженный ФГ1 (fibrosis advance) - значения эластичности выше 9,6 кПа (рисунок 1).

. F2

0% 20% 40% 60% 80% 1GOX 'Fadv"

Рисунок 1. Частота различных стадий фиброза печени, п=398.

Частота выявления фиброза различных стадий не различалась у мужчин и женщин и составила в целом 37,44% (149 чел.), мужчин - 26,4% (105 чел.), женщин 11,06% (44 чел.). Фиброз выраженных стадий, F adv., встречался в 7,54% случаев (у 8 женщин и 22 мужчин), данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота выявления фиброза печени среди обследованных пациентов

Параметры F0, п, %, кПа Fl, п ,% , кПа F2, п,%, кПа F adv., п %, кПа

Всего чел. в группе 249 (62,56%) 85 (21,36%) 34 (8,54%) 30 (7,54%)

(п=398) 4,62±0,68 6,45±0,42 8.2U0.64 15,87±12,64

Женщин всего 80 24 12 8

(п=124) 4,51±0,83 6,42±0,35 8,24±0,73 21,93±21,92

Мужчин всего 169 61 22 22

(п=274) 4,67±0,75 6,46±0,45 8,19±0.61 13,67±6,43

Методами вариационного анализа были выделены факторы, значимо влияющие на эластичность печени: мужской пол (р=0,001, 1=3,47), возраст старше 50 лет (р=0,039,1=2,07), индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/мг (р=0,012,1=2,52), наличие гепатита любой этиологии (р=0,01, 1=2,59), уровни ГГТ более 40 Ед/л (р=0,008, 1=2,68), общего билирубина более 20 мкмоль/л и прямого билирубина более 5,5 мкмоль/л (р=0,038,1=-2,08 и р=0,001,1=3,43, соответственно), повышение холестерина выше 6,0 ммоль/л (р<0,0001, 1=4,46). С увеличением ИМТ возрастала вероятность выявления фиброза.

холестерина выше 6,0 ммоль/л (р<0,0001, 1=4,46). С увеличением ИМТ возрастала вероятность выявления фиброза.

Среди пациентов, обратившихся на амбулаторный прием терапевта, 70,6% имели избыточную массу тела; у 27% пациентов был выявлен МС. У 37,44% пациентов были получены значения эластичности печени, отличные от нормальных. В 7,54% случаев регистрировались показатели эластографии, характерные для ФП 3 и 4 стадий. Выраженность фиброза была прямо пропорциональна стадии ожирения; в группе пациентов с ожирением 3 стадии в 87,5% случаев встречался фиброз печени 2 стадии и выраженный фиброз.

Результаты проспекггпвпого исследования

В основной и контрольной группах было равное количество мужчин (по 55 чел.), средний возраст 42,56±9,8 лет; 95% ДИ 39,91-45,21. В группе контроля средний возраст участников был 38,02±12,97 лет (95% ДИ 34,51-41,53). В контрольную группу было включено 32 женщины, в основную - 25. Средний возраст участниц составил 47,00±10,03 (95% ДИ 32,35-39,21) и 35,78±9,49 (95% ДИ 42,85-51,15) лет. В таблице 3 представлены антропометрические характеристики пациентов на момент 1 визита.

Таблица 3

Антропометрические характеристики на момент первого визита

Параметры Основная группа Контрольная группа Р

Мужчины п=55 п=55

Рост,см 175,96±7,05 176,56±7,55 =0,67

Масса тела, кг 107,73±13,48 78,53±9,58 <0,005

ИМТ, кг/м2 34,79±3,84 25,21±2,96 <0,005

ОТ, см. 117,25±8,4 91,22±11,27 <0,005

Возраст, лет 42,56±9,8 38,02±12,97 -0,04

Женщины п=25 п=32

Рост.см 164,80±6,15 163,66±6,64 =0,51

Масса тела, кг. 93,08± 10,61 60,84±8,21 <0,005

ИМТ, кг/м2 34,31±3,95 22,78±3,33 <0,005

ОТ, см. 105,08±11,25 73,25±10,25 <0,005

Возраст, лет 47,00± 10,03 35,78±9,49 <0,005

Количество участников в группе п=80 11=87

По массе тела, ИМТ и ОТ различия в группах были достоверными. Кроме этого, женщины основной и контрольной групп достоверно различались по возрасту (47,00±10,03 и 35,78±9,49, соответственно). В группе пациентов с метаболическим синдромом АГ и АО встречались в 100% случаев. СОАС встречался в 72,5% случаев

у пациентов основной группы и лишь в 6,9% случаев в группе контроля. Ожирение и МС ассоциировались с присутствием сердечнососудистых заболеваний и нарушений углеводного обмена; у пациентов контрольной группы не было получено данных за наличие ИБС, ХСН, СД и нарушения толерантности к глюкозе, данные приведены в таблице 4.

Таблица 4

Частота сердечнососудистой патологии в основной группе

Патологические состояния Основная, п=80 Контроль, п=87 Р; ОШ; 95%ДИ

Артериальная гипертензия 80(100%) 2 (2,30) <0,05

Ишемическая болезнь сердца 5 (6,25%) нет <0,05

Нарушение толерантности к глюкозе 6 (7,5%) нет <0,05

Сахарный диабет 2 типа 6 (7,5%) нет <0,05

Хроническая сердечная недостаточность 2 (2,5%) нет <0,05

Инфаркт или инсульт в анамнезе 1 (1,25%) нет <0,05

Абдоминальное ожирение 80(100%) 3 (3,45%) <0,05

Синдром обструктивного апноэ сна 58 (72,5%) 6 (6,90%) <0,05; 32,60; 12,8-83,05

На момент включения в исследование были выявлены статистически значимые различия по следующим параметрам: АЛТ (р<0,03), ГГТ (р<0,03), мочевая кислота, глюкоза, ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ (р<0,05). Группы различались по размерам правой и левой долей печени и показателям эластографии печени (р<0,05).

При анализе данных пациентов основной группы рассчитывался коэффициент корреляции Спирмена. Наибольшие значения были получены при последовательном анализе пар переменных эластография Ув масса тела (1^=0,23), ИМТ (Ил—0.276), глюкоза (115=0,311), размеры правой доли печени (115=0,356), употребление спиртного (Яа =0,350), СОАС (11з=0,340), отсутствие регулярной физической нагрузки (Кз=0,67) и перенесенного описторхоза (115=0,234).

В основной группе нормальные показатели эластичности из общего количества п=80 имели лишь 26,25% мужчин и 13,75% женщин. В контрольной группе из 87 человек 2,3% женщин и 5,75% мужчин имели характеристики эластичности печени, характерные для начальной стадии ФП, данные приведены в таблице 5.

Таблица 5 Частота ФП по данным эластографии у пациентов с МС

Масса тела/фиброз РО Р1 Р а(1у.

Ожирение 1 ст. (п=51) жен (п=19) 9(47,37%) 5 (26,32%) 3(15,79%) 2(10,53%)

муж (п=32) 15 (46,88%) 13 (40,63%) 4 (12,5%) нет

Ожирение 2 ст. (п=21) жен (п=4) 1 (25%) 3 (75%) нет нет

муж (п=17) 5(29,41%) 2 (11.76%) 6 (35,29%) 4 (23,53%)

Ожирение 3 ст. (п=8) жен (п=2) I (50%) — 1 (50%) -

муж (п=6) - — 3 (50%) 3 (50 %)

Эластичность печени за 3 года наблюдения увеличилась как в группе мужчин с МС (р=0,097, иг 54), так и у мужчин контрольной группы (р=0,003, с] Г 54). При этом показатели эластичности печени и размеры правой и левой долей печени у мужчин с МС не были статистически значимыми.

Различия по данным эластографии у женщин основной группы за 3 года наблюдения не были статистически значимыми (р=0,188, с11'24). В среднем, в группе пациентов с МС эластичность соответствовала фиброзу 1 стадии по шкале Меишг. На рисунке 2 показана динамика эластичности печени в основной группе за 3 года наблюдения.

7,8 7,6 7 А 7,2 7 6,8 6,6

2009 2010 2012

7,6 7,4 7,2 7 6,8 6,6 6.4

а)........

б)

2009 2010 2012

Рисунок 2. Динамика эластичности печени у мужчин (слева, а) и женщин (справа, б) основной группы; непрямая эластометрия, кПа (р=0,097 и р=0,188).

Поскольку лица с МС традиционно относятся к категории пациентов с низкой приверженностью к выполнению врачебных рекомендаций, было изучено влияние

комплаенса на динамику фиброза. Обобщенные результаты представлены на рисунке 3 и в таблице 6.

приверженные а частично приверженные

Рисунок 3. Выполнение врачебных рекомендаций пациентами основной группы через 12 мес. от начала исследования.

Заметно возросло количество пациентов, согласных на сотрудничество с врачом, причем рост приверженности к терапии за 3 года наблюдения демонстрировали как мужчины (+14 чел.), так и женщины (+5 чел.). Данные приведены в таблице 6.

Таблица 6

Приверженность к терапии за 3 года наблюдения_

Подгруппы Исходно Через год Через 3 года Изменение по отношению к исходному

Мужчины, п=55

Приверженные 8 13 22 +14

Частично приверженные 35 23 28 -7

Неприверженные 12 19 5 -7

Женщины, п=25

Приверженные 4 4 9 +5

Частично приверженные 9 12 14 +5

Неприверженные 12 9 2 -10

В исследовании оценивалось влияние приверженности на основные антропометрические характеристики. В качестве иллюстрации приведен пример динамики массы тела и эластичности печени за 3 года у мужчин, приверженных к терапии (рис. 4):

25 20 15 10 5

о

12

Л1

мужчины, п=55 женщины, п=25

140 120 100 80 60 40 20 0

10 !

9

—$~~пацА пац В ér-- пац С

вес исх вес пр вес кон

-*-Пац. Л —й— Пац. В С

«-------- _ "-■»

— -tr- —и

—а

2012

Ф

Рисунок. 4. Пример динамики массы тела (слева, а) и эластичности (справа, б) у 3 пациентов, приверженных к терапии, р<0,05.

Прогностическое значение оценки эластичности печени: составление и проверка математической модели

Методом множественного линейного регрессионного анализа было получено уравнение для прогноза оценки степени фиброза с применением наиболее значимых статистически переменных.

Уравнение имело вид У = m, х X, + т2 х Х2 + т3 х Х3 + т4 х Х4 + Ь, где Y -вероятное значение эластичности печени; XI - возраст; Х2 - ИМТ; ХЗ - уровень AJIT; Х4 - уровень ГГТП; m - коэффициенты, соответствующие каждому значению X (0,085; 0,399; 0,019; 0,003); b - свободный член уравнения. Расчет прогнозируемой эластичности печени проводился по формуле У = 0,085 х возраст (лет) + 0,399 х ИМТ (кг/м2) + 0,019 х значение АЛТ (Ед/л) + 0,003 х значение ГГТП (Ед/л) - 11,87.

Первоначальная валидизация модели была проведена на группе пациентов с МС, не вошедших в трехлетнее исследование. Методом случайной генерации чисел была сформирована выборка, включающая 10 человек. В 7 случаях модель позволила правильно определить степень фиброза печени; в 2 случаях вычисленные значения были выше, чем фактические, в 1 случае фактическая степень фиброза была выше рассчитанной.

Клиническое значение прогнозирования и оценки стадии фиброза печени

Пациенты с МС обращались на прием терапевта по поводу АГ и/или повышения «печеночных» трансаминаз. Поскольку избыточная масса тела служит

фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний, исследователь проанализировал частоту любых из нижеперечисленных событий (комбинированная конечная точка) у пациентов с МС за 3 года наблюдения. Оценивались следующие события: 1) госпитализация по любой причине; 2) оперативное вмешательство; 3) новые случаи заболевания ИБС, СД, ОНМК, ЖКБ, ОИМ и пр. В группе мужчин с МС (п=55) встречались следующие события (табл. 7):

Таблица 7

Число событий в группе мужчин с МС за 3 года наблюдения

Событие Количество пациентов Дебют Госпитализация Количество дней в стационаре

ИБС 1 да нет -

СД 2 да нет -

ЖКБ 1 да нет -

ПНМК' 1 нет да 17

Облит. АС' 1 да да 12

Пневмония 2 - да 15; 17

Оперативное вмешательство:

АКШ 1 - да 28

Тромбоз вены 1 - да 15

Артроскопия 2 - да 3; 3

Грыжесечение 1 - да .>

ВСЕГО 13 - 7 133

Примечание: 1- преходящее нарушение мозгового кровообращения; 2 - облитерирующий

атеросклероз сосудов нижних конечностей.

Наличие событий в группе было сопряжено с фиброзом печени 2 стадии и выше (р=0,032). Площадь под кривой А1ЖОС=0,646; статистическая значимость р=0,112; 95%ДИ=0,453-0,838. Чувствительность и специфичность составляли 69,2% и 61,9%.

У женщин с МС (п=25) встречались следующие события: новые случаи развития СД, ЖКБ, ПНМК, бронхиальной астмы и язвенной болезни, оперативные вмешательства (артроскопия, удаление липомы). Всего в группе за 3 года было зафиксировано 7 событий. Данные приведены в таблице 8.

Площадь под кривой АШОС составила 0,964; 95%ДИ 0,945-0,997. Статистическая значимость р<0,005. Чувствительность и специфичность соответствовали 71,2% и 71,8%.

Таблица с

Число событий в группе женщин с МС за 3 года наблюдения

Событие

СД

ЖКБ

ПНМК

Бронхиальная астма

Язвенная болезнь

Количество пациентов

Дебют

да

да

да

да

да

Госпитализация

да

Удаление липомы

Артоскопия

ВСЕГО

Оперативное вмешательство:

Количество дней в стационаре

21

да

27

Посредством ЯОС-анализа была рассчитана площадь под кривой (АШОС) для оценки связи любых событий с приверженностью пациентов к терапии. У женщин статистически значимой была связь между низкой приверженностью и возникновением любых событий (АШОС 0,453, р=0,027), наличием фиброза печени 2 стадии и выше (АШОС 0,815, р=0,032), уровнем АЛ'Г (АИКОС 0,845, р=0,019). Приверженность не зависела от возраста (АШОС 0,49, р=0,946) и изменения массы тела (АШОС 0,54, р=0,786). У мужчин статистически значимой была связь комплаенса и возникновением любых событий (АШОС 0,94, р<0,001), наличием ИМТ более 35 кг/м2 (АШОС 0,826, р=0,001), наличием фиброза печени 2 стадии и выше (АШОС 0,622, р=0,03). У мужчин основной группы частота развития новых событий составила 23,64% (16,25% от общего количества пациентов с МС). У женщин с МС частота развития событий 28% (8,75% от п=80), при этом количество событий в группе пациенток с фиброзом печени было максимальным. В группе женщин с МС без фиброза подобных событий зарегистрировано не было.

Для валидизации математической прогностической модели была взята группа пациентов с МС, не являющихся участниками трехлетнего наблюдения (п=28). Используя имеющиеся ретроспективные данные обследования, по уравнению была рассчитана предполагаемая степень фиброза. Результаты сравнения рассчитанных и реальных значений эластичности приведены на рисунке 5.

12 3 4 5 6 7 8 9 10111213141516171819202122232425262728

Рисунок. 5. Соотношение фактического и прогнозируемого значения эластичности

печени у пациентов с МС.

Прогностическая значимость уравнения регрессии составила 67,87% (г=0,885), что соотносится с приведенными ранее данными. На рисунке 6 представлены кривые чувствительности и специфичности уравнения регрессии. Площадь под кривой А1ЖОС составила в среднем 0,7305, чувствительность и специфичность теста были выше для предсказанных значений эластичности, равных ¥2 (78,8 и 79,23%, соответственно).

ROC Curve

У

У ! Source of the у I Curve ^ прогноз

F npoiH рез-т — F факт

Reference Une

И-

0,0 О.. 0,4 Q.e- 03 1.0

1 - Specificity

Diagonal segments are produced by tiss.

Рисунок 6. Чувствительность и специфичность прогнозируемых и реальных значений эластичности у пациентов с МС.

ВЫВОДЫ

1. Метаболический синдром диагностирован у 27% пациентов, первично обратившихся на прием терапевта; фиброз печени выявлен у каждого третьего (37,4%) пациента с МС.

2. Метаболический синдром является независимым фактором риска ФП (1*5=0,365, р <0,005).

3. Наличие ФП 2 и более градаций ассоциируется с повышенным риском развития сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета и увеличивает количество госпитализаций по любому поводу. У женщин с МС АШОС=0,964; 95%ДИ 0,945-0,997; р<0,005; чувствительность 71,2% и специфичность 71,8%. У мужчин с МС А1ЖС)С=0,646; р=0,112; 95%ДИ =0,453-0,838. Чувствительность и специфичность 69,2% и 61,9%, соответственно.

4. Приверженность пациентов с МС врачебным рекомендациям сопряжена с замедлением прогрессирования фиброза (р<0,05). Наличие ФП 2 и более градаций у пациентов с МС ассоциируется с повышенным риском развития сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета и увеличением количества госпитализаций по любому поводу.

5. Алгоритм неинвазивной оценки риска фиброза печени с использованием математической прогностической модели дает возможность выявить тех пациентов с метаболическим синдромом, которым необходима дальнейшая инструментальная и лабораторная диагностика фиброза печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Неинвазивная оценка морфофункционального состояния печени для выявления фиброза печени должна проводиться всем пациентам с МС.

2. Оценка степени фиброза может быть рассчитана по математической модели и предлагается в качестве скрининга для диагностики фиброза печени у всех пациентов с МС.

3. Результаты, полученные с применением уравнения линейной регрессии для расчета предполагаемой эластичности печени и оценки степени фиброза, могут быть

рекомендованы к применению у всех пациентов с MC при недоступности эластографии или иных неинвазивных тестов по техническим, экономическим или иным причинам.

4. Участковым терапевтам и семейным врачам необходимо мотивировать пациента с MC на сотрудничество и приверженность к терапии и мероприятиям, направленным на коррекцию факторов риска фиброза печени.

5. Апробированные в работе подходы к оценке морфофункционального состояния печени целесообразно использовать как матрицу для разработки перспективных клинико-лабораторных критериев протоколов ведения больных с фиброзом печени, а математическую модель рекомендовать в качестве дополнительного критерия наличия патологического процесса при оценке динамики течения этого заболевания при метаболическом синдроме.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мартемьянова Е.Г. Сравнительная оценка выраженности фиброза печени у больных метаболическим синдромом и хроническими вирусными гепатитами методом эластографии / Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов, Л.Ю. Власенко, И.А. Минский // Интеграция медицинской науки, практики и образования. - 2010. - С. 153-156.

2. Мартемьянова Е.Г. Показатели эластичности печени пациентов с метаболическим синдромом в сравнении с пациентами с хроническими вирусными гепатитами / Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов, И.А. Минский, Л.Э. Кожевникова // Матер. XVI гастроэнтерологической недели. - М., - 2010. - С. 84.

3. Мартемьянова Е.Г. Оценка состояния печени у пациентов с метаболическим синдромом / Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов, Л.Ю. Власенко и др. // Вестник 354 окружного военного клинического госпиталя - 2010 - С. 100-101.

4. Martemyanova E.G. Non-invasive evaluation of liver fibrosis in patients with obesity / E.G. Martemyanova, A.A. Popov // Abstracts of the 18th European Congress on Obesity (ECO 2011). Istambul, Turkey, 2011. - C. - 198.

5. Мартемьянова Е.Г. Исследование эластичности печени у пациентов, принимающих лефлуномид / Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов // Матер. II съезда ревматологов Урала. - Екатеринбург. - 2011. - С. 74-75.

6. Мартемьянова Е.Г. Клиническое значение оценки морфофункционального состояния печени у пациентов с метаболическим синдромом [Электронный ресурс] / Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов // Ежегодная Российская гепатологическая школа. - М. - 2011.- URL:http://www.liver.ru

7. Мартемьянова Е.Г. Эластические параметры печеночной ткани у пациентов с метаболическим синдромом [Электронный ресурс] / Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов // Ежегодная Российская гепатологическая школа. -Москва.-2011.- URL:http://www.liver.ru

8. Мартемьянова Е.Г. Оценка факторов риска фиброза печени в практике терапевта I Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов, A.A. Лившиц // Уральский медицинский журнал,-2011.-№ 14 - С.167-172.

9. Мартемьянова Е.Г. Сравнительная характеристика состояния печени у пациентов с абдоминальным ожирением и с хроническим вирусным гепатитом / Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов, A.A. Лившиц // Уральский медицинский журнал.-2012.-№ 1.-С.75-80.

10. Мартемьянова Е.Г., Клиническое значение приверженности к лечению пациентов с метаболическим синдромом [Электронный ресурс] / Е.Г. Мартемьянова, A.A. Попов // Съезд терапевтов Уральского Федерального округа-URL: http://www.ekaterinburg.nc-i.ru/tezls/show/1399.html.

11. Попов A.A., Оценка факторов приверженности к выполнению рекомендаций врача у пациентов метаболическим синдромом [Электронный ресурс] / Попов A.A., Мартемьянова Е.Г.// Съезд терапевтов Уральского Федерального округа - URL:http://www.ekaterinburg.nc-i.ru/tezis/show/1399.htmi.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АО - абдоминальное ожирение

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВНОК - всероссийское научное общество кардиологов

ГГТ- гаммаглутамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцелюлярная карцинома

ДИ - доверительный интервал

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечнососудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФП - фиброз печени

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЦП - цирроз печени ЭП - эластография печени

МАРТЕМЬЯНОВА Елена Григорьевна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ 14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России от 02.11.2012 г.

Подписано в печать 02.11.2012 г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ.л. 1.0 Тираж 100 э^ Заказ № 285. Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России, г. Екатеринбург, ул. Репина д. 3.