Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Прогностическое и диагностическое значение микроальбуминурии у беременных

На правах рукописи

КУШХОВ РУСТАМ ХАСБИЕВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МИКРОАЛЬБУМИНУРИИ У БЕРЕМЕННЫХ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ИЮН 2011

Москва - 2011

4849584

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Макаров Олег Васильевич

Мурашко Андрей Владимирович Кузьмин Владимир Николаевич

Ведущая организация

ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится «_» ___2011 г. в 14:00 ч на

заседании Диссертационного совета Д.208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1 Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асшгг Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время наблюдается рост заболеваемости болезней репродуктивной системы и соматической патологии, которые во многом определяют увеличение числа осложнений во время беременности и родов, а также установлено, что у женщин показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем у мужчин [Кобалава Ж.Д. и соавт., 2004]. Наряду с этим, у практически здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечно-сосудистой системы [Williams D., 2003].

Осложненное течение беременности, сопровождающееся гипертензивными нарушениями, является одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [Серов В.Н., 1997, Сидорова И.С., 2000].

По данным большинства исследователей сочетание беременности и артериальной гипертензии нередко сопровождается тяжелыми осложнениями беременности и родов. В структуре этих осложнений наиболее высок удельный вес преэклампсии, синдрома задержки роста плода (СЗРП), внутриутробной гипоксии и антенатальной гибели плода, недонашивания беременности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты [Шифман Е.М., 2003, Abbatecola А.М., 2008].

Ведущей причиной возникновения осложнений беременности и родов у беременных с АГ являются генерализованные сосудистые нарушения, приводящие к выраженным сдвигам во всех звеньях системы кровообращения [Bar J. et al., 1996, Azurmendi P.J., 2009].

Большинство авторов признают, что наибольшее значение в патогенезе как преэклампсии так и плацентарной недостаточности (ПН), имеет дисфункция эндотелия [Drexler H., 1997, Dobre D., 2009, Draisma A., 2010]. Дисфункция эндотелия приводит к вазоспазму, пролиферации гладкомышечных клеток, агрегации тромбоцитов и адгезии белых кровяных

клеток, а также к нарушению ангиогенеза. Причем эти изменения наиболее значимы именно в мелких артериях мышечного типа диаметром 100-300 мкм, которые отвечают за системное сопротивление [Levy A.S. et al., 2009]. Нарушения в функции эндотелия, занимают одно из первых мест в развитии многих ССЗ - артериальной гипертензии (АГ). ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности [Hernandez-Perera О. et al., 1998, Grill S. et al., 2009]. Особую актуальность приобретает поиск маркеров, достоверно характеризующих нарушения кардиоренальных взаимоотношений.

Микроальбуминурию (МАУ) расценивают как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска развития поражений органов-мишеней при широко распространенных заболеваниях почек, ССЗ, сахарного диабета и т.д. Микроальбуминурия является одним из наиболее надежных и достоверных маркеров дисфункции эндотелиоцитов, отражающих высокую вероятность не только ухудшения функции почек, но и развитие сердечно-сосудистых осложнений. При уже развившихся сердечно-сосудистых осложнениях, МАУ отражает неблагоприятный ближайший и отдаленный прогноз [Seely E.W., 1999].

Микроальбуминурия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности. Распространенность микроальбуминурии при гипертонической болезни колеблется в очень широких пределах - от 3% до 72%, в зависимости от тяжести гипертензии и сопутствующих заболеваний, составляя, в среднем, около 25% [Титов В.Н., 2009, Toshner М. et al., 2009]. P. Valensi et al. (1992) обнаружили высокую частоту микроальбуминурии у лиц с ожирением, особенно среди тех, в семейном анамнезе которых имелись указания на артериальную гипертензию.

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы показал недостаточное количество исследований касающихся МАУ у беременных.

Цель исследования

Определение диагностического значения микроальбуминурии у беременных с различной акушерской патологией.

Задачи исследования:

1. Проанализировать показатели микроальбуминурии у соматически здоровых беременных.

2. Оценить показатели микроальбуминурии у беременных высокого риска по развитию различной акушерской патологии.

3. Провести сравнительный анализ клинического течения беременности, родов, послеродового периода у соматически здоровых беременных и беременных высокого риска по развитию различной акушерской патологии.

4. Оценить влияние дисфункции эндотелия на перинатальные исходы.

Научная новизна

Впервые предложен способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности на основании уровня микроальбуминурии в первом триместре беременности.

На основании проведенного исследования определен уровень микроальбуминурии у беременных группы высокого риска на протяжении всего срока гестации.

Впервые проведена оценка влияния дисфункции эндотелия на течение беременности, родов и послеродового периода, перинатальные исходы у беременных.

Практическая значимость работы

Внедрение в практическую деятельность определения МАУ для оценки развитая осложнений течения беременности у пациенток, входящих в группу высокого риска по присоединению акушерской патологии, ранее их выявление и проведение профилактических мероприятий. Внедрение неинвазивного метода определения неблагоприятного течения беременности

в практическую деятельность позволяет осуществить доклиническое выявление пациенток с дисфункцией эндотелия, а также дает возможность раннего прогнозирования неблагоприятного течеиия беременности и позволяет своевременно провести профилактические мероприятия акушерских осложнений.

Положения, выносимые на защиту

1. У соматических здоровых беременных уровень потери белка с мочой на протяжении всего срока гестации не превышает 25 мг/л.

2. У беременных группы высокого риска наблюдается прогрессивное повышение микроальбуминурии с увеличением срока гестации.

3. Определение микроальбуминурии у здоровых беременных на ранних сроках гестации является прогностически неблагоприятным признаком течения беременности. При уровне микроальбуминурии в первом триместре 45 мг/л и более, возможно раннее прогнозирование плацентарной недостаточности с высокой точностью.

4. При уровне микроальбуминурии 60 мг/л и более у беременных в первом триместре, последние должны быть отнесены в группу риска по развитию преэклампсии.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в работу родильного дома городской больницы №8 ДЗ г. Москвы и родильного дома № 10 ДЗ г. Москвы.

На основании полученных результатов получено решение о выдаче патента «Способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности». Макаров О.В., Волкова Е.В., Кушхов Р.Х. Регистрационный номер 2009126253/14(036524) от 07.06.2010 г. Апробация диссертации

Основные результаты работы представлены и доложены на научно-практической конференции «Артериальная гипертония у беременных» (Иваново, 2008), IV междисциплинарной конференции по акушерству,

неонатологии и перинатологии «Здоровая женщина - здоровый плод» (Санкт-Петербург, 2009), 5-ом съезде специалистов перинатальной медицины «Перинатальные исходы у беременных с артериальной гипертензией» (Москва, 2010).

Апробация диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, сотрудников родильного дома №10 ДЗ г. Москвы, родильного дома ГБ №8 ДЗ г. Москвы, гинекологических отделений ГКБ №55 ДЗ г. Москвы и МСЧ №33 ДЗ г. Москвы 29 июня 2010 г, протокол № 17.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 2 научные работы, отражающие ее основное содержание, из них 1 - в издании, рекомендованным ВАК Минобрнауки и патент «Способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности» Макаров О.В., Волкова Е.В., Кушхов Р.Х. Регистрационный номер 2009126253/14(036524) от 07.06.2010 г.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 122 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, клинической характеристики обследованных групп, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 166 источников, из них 23 - отечественных и 143 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследование проводили в 2008-2010 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ

Росздрава (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ О.В. Макаров): в родильном доме №10 ДЗ г. Москвы (главный врач -Озимковская Е.П.), в родильном доме ГБ №8 ДЗ г. Москвы (главный врач -Дуленков А.Б.), в гинекологических отделениях ГКБ №55 ДЗ г. Москвы (главный врач - к.м.н. Белостоцкий A.B.).

Материалы и методы исследования

Проведен анализ течения беременности, родов, послеродового периода и постнатальных исходов у 278 пациенток. Критериями включения беременных в исследование были: величина систолического АД 140 и более и/или диастолического АД 90 и более мм рт.ст. независимо от времени возникновения АГ и срока гестации; одноплодная беременность. Из исследования были исключены беременные с сахарным диабетом, с системными заболеваниями соединительной ткани, с пороками сердца, с многоплодной беременностью, с острым пиелонефритом или обострением хронического пиелонефрита, с острым циститом или обострением хронического цистита, с бактериальным вагинозом, вагинитом, кольпитом, с кровяными выделениями из половых путей любой этиологии.

I (основную) группу составили 82 беременные с высоким риском по развитию акушерской патологии. В свою очередь в ней определены следующие подгруппы: 1а - 39 беременных с хронической артериальной гипертензией (ХАГ) и 16 - 43 беременные с сочетанием ХАГ и нарушением жирового обмена (НЖО). II (ретроспективную) группу составили 36 беременных с преэклампсией. П1 группу (сравнения) составили 74 соматически здоровых беременных, но с выявленной МАУ в I триместре беременности. IV группу (контрольную) составили 86 соматически здоровых беременных.

Обследование всех пациенток с АГ было проведено в соответствии с приказом МЗ и Соцразвития РФ от 10 апреля 2006г. N267 (стандарт медицинской помощи больным с гипертензией со значительной

протеинурией, вызванной беременностью) и дифференцированным диагностическим алгоритмом, разработанным на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава [Макаров О.В. и соавт, 2006], который включает в себя детальный сбор анамнеза; физикальное и акушерское обследование; клинический и биохимический анализ крови; коагулограмму; определение кислотно-основного состояния; общий анализ мочи; анализ мочи по Зимницкому и Нечипоренко; определение суточной протеинурии; ультразвуковое исследование почек; пренатальное обследование, включавшее допплеровское исследование, определение биофизического профиля плода, допплеровское исследование в динамике, кардиотокографию; суточное мониторирование артериального давления; консультации терапевта и офтальмолога.

Материальной базой для исследования МАУ мы использовали систему HemoCue® Albumin 201, которая состоит из фотометра, трансформатора и микрокюветы. Микрокювета содержит высушенный замораживанием реактив, необходимый для анализа. Преимущества системы HemoCue® Albumin 201 - наличие фабричной калибровки, количественное определение микроальбуминурии в моче, быстрое (в пределах 90 секунд) получение результатов, не нуждается в любом дополнительном оборудовании, показывает высокую точность, чувствительность и специфичность, требует минимального обслуживания, область рабочих концентраций - от 4 до 300 мг/л. Содержание альбумина определяли в первой утренней порции мочи, в соответствии с рекомендациями National Kidney Foundation (2007 г). Исследование МАУ производили в каждом триместре на сроках 5-11, 18-22, 28-32 и 37-38 недель, а также независимо от срока гестации при каждом повторном поступлении, проспективно у одних и тех же пациенток.

Статистическая обработка результатов

Анализируемая в работе выборка включила в себя 480 наблюдений. Каждое наблюдение содержало 541 переменную, из которых 340 признаков

являлись дискретными, качественными, а 201 признак - непрерывным, количественным. Доля пропущенных значений составила менее 1% . Анализ данных производили с помощью программного обеспечения: Операционная система - АгсЫлпих, статистический анализ - пакет ОрепОГйсе 3.2.1, 8сИаЬ 5.1, БТАТЮНСА 7.0

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Возраст пациенток в группах достоверно не отличался. В контрольной группе возраст беременных составил от 19 до 36 лет, в среднем 29,3±4,6 лет. В основной группе возраст беременных был от 19 до 38 лет и в среднем составил 29,1±6,1 лет. В И группе - 19 до 36, в среднем - 30,3±5,2 лет. В группе сравнения от 19 до 35, в среднем - 31,4±5,5 лет.

Наследственный анамнез был достоверно отягощен в основной и во II группе по отношению к контрольной и группе сравнения. АГ (наследственный анамнез) наблюдалась в основной и в группе пациенток с преэклампсией в 79,2% и в 80,5%, соответственно, тогда как у пациенток группы сравнения - в 14,8% и в контрольной группе - в 11,6% (р<0,05). НЖО по данным анамнеза наблюдалось в основной и во II группе у 28,9% и 47,2% пациенток соответственно, в группе сравнения - у 9,4% в контрольной группе - у 5,8% беременных (р<0,05). Эндокринная патология наблюдалась в основной и в группе с преэклампсией у 22,6% и у 41,6% пациенток соответственно; в группе сравнения - у 9,4%, и в контрольной группе - у 8,1% беременных (р<0,05). Полученные результаты подтверждают, что в этиологии и патогенезе артериальной гипертензии и ожирения играет немало важную роль наследственный анамнез.

При сравнении исходов предыдущих беременностей частота самопроизвольных выкидышей была достоверно выше в основной и во II группе по отношению к контрольной и группе сравнения - 26,8%, 30,5%, 8,1% и 6,7%, соответственно (р<0,05). Частота неразвивающейся

беременности была достоверно выше в основной, II и в группе сравнения по отношению к контрольной - 17,9%, 22,2%, 17,5% и 2,3% соответственно (р<0,05). Учитывая высокий процент неразвивающейся беременности в группе сравнения, можно сделать вывод, что функциональное состояние эндотелия играет важную роль и оказывает непосредственное влияние на систему мать-плацента-плод, начиная с самых ранних этапов ее становления, а особенно в период первой волны инвазии трофобласта.

При статистической обработке данных выявлены различия в частоте встречаемости осложнений настоящей беременности. Токсикоз достоверно чаще встречался в основной, II и в группе сравнения по отношению к контрольной - 23,4%, 41,6%, 20,2% и 8,1%, соответственно (р<0,05).

Угроза прерывания на всем протяжении беременности встречалась достоверно выше у беременных I, II, III групп по сравнению с контрольной группой. В I триместре угроза прерывания беременности была диагностирована достоверно выше у беременных основной группы - 43,9% и у беременных II и III групп - 58,3% и 31%, соответственно по отношению к контрольной группе - 15,1% (р<0,05). Во II триместре угроза прерывания беременности наблюдалась в 40,2% случаях у беременных основной группы, в 50,0% - у пациенток с преэклампсией, в 24,3% - в группе сравнения, что достоверно выше по сравнению с контрольной группой — 13,9% (р<0,05). В III триместре беременности угроза преждевременных родов также достоверно выше была выявлена у беременных основной группы - 64,6%, у беременных с преэклампсией - 100%, у пациенток группы сравнения - 52,7% по отношению к соматически здоровым беременным, где угроза преждевременных родов наблюдалась в 21,9% случаев (р<0,05).

Таким образом, эндотелиоз сосудов микроциркуляторного русла плаценты, приводящий к формированию плацентарной недостаточности, которая в свою очередь является одним из факторов угрозы прерывания

беременности, оказывает непосредственное участие на течение беременности на всем ее протяжении.

Анемия беременных встречалась достоверно чаще в основной - 26,8% и во II, III группах - 44,4% и 24,3% соответственно по отношению к группе контроля - 10,4% (р<0,05). Возможно, это свидетельствует о том, что, помимо физиологической анемии, наблюдаемой у беременных, немаловажную роль в развитии и/или усугублении анемии играет оксидантный стресс, который в свою очередь, является одним из звеньев патогенеза дисфункции эндотелия.

Проведенное в соответствии с диагностическим алгоритмом, предложенным на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава [Макаров О.В. и соавт., 2006], клинико-лабораторное и инструментальное обследование выявило определенные закономерности. Клинико-лабораторные показатели беременных с ХАГ и соматически здоровых пациенток достоверно не различались, что подтверждает вывод о незначительном негативном влиянии мягкой АГ на организм женщины во время беременности. Достоверные отличия лабораторных показателей были нами выявлены у пациенток II группы по сравнению с пациентками I, III и IV групп.

Среднее значение общего белка в сыворотке крови у пациенток с преэклампсией составило 48,4±2,7 г/л и достоверно отличалось от показателей общего белка в основной, контрольной и группе сравнения, где данный показатель составил 60,6±2,5, 64,1±2,4 г/л и 61,5±3,6 соответственно (р<0,05). Также выявлено достоверное снижение количества альбумина у пациенток с преэклампсией по сравнению с основной, контрольной и с группой сравнения - 30,6±1Д г/л, 37,1±0,9, 38,4±1,2 и 37,4±1,0 соответственно (р<0,05). У беременных с преэклампсией достоверно чаще отмечалось повышение трансаминаз, снижение «уточного диуреза и

нарушение концентрационной функции почек, отмечалось снижение суточного диуреза и нарушение концентрационной функции почек (р<0,05).

Таким образом, учитывая полученные результаты, можно сделать вывод о том, что наличие дисфункции эндотелия, которая подтверждается уровнем МАУ в группах на протяжении всего срока гестации, негативно сказывается на течение беременности, являясь одним из фактором риска для развития различной акушерской патологии, а преэклампсия, в отличие от ХАГ, ведет к развитию у беременных полиорганной дисфункции и прогрессивному ухудшению состояния.

Как показало наше исследование, в основной, в группе с преэклампсией и в группе сравнения уровень белка в моче был достоверно выше по сравнению с беременными контрольной группы (р<0,05).

При анализе результатов ультразвукового исследования в исследуемых группах были выявлены следующие различия. Признаки плацентарной недостаточности достоверно чаще встречались у 56 (68,3%) беременных основной группы по сравнению с соматически здоровыми беременными у 3 (3,4%) [р<0,05]. В группе сравнения ПН наблюдалась в 31,0% случаев, что также достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Среди пациенток с преэклампсией признаки ПН выявились достоверно выше по сравнению со всеми группами - 33 (91,6%) [р<0,05].

Таким образом, признаки плацентарной недостаточности встречались достоверно чаще в основной, во II и III группах по сравнению с контрольной (р<0,05).

Частота СЗРП достоверно выше наблюдалась среди беременных основной группы - у 28 (34,1%) пациенток, по сравнению с контрольной группой, где СЗРП выявлен не был (р<0,05). В группе сравнения СЗРП наблюдали у 11 (14,8%) беременных, что также достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). У беременных с преэклампсией СЗРП встречался в 17 (47,2%) случаях, что достоверно выше по сравнению с

другими группами (р<0,05). При анализе подгрупп основной группы, СЗРП достоверно выше встречался в подгруппе 16 - у 18 (41,8%), по сравнению с подгруппой 1а - у 10 (25,6%) [р<0,05]. Частота степени тяжести СЗРП в исследуемых группах распределилась следующим образом:

СЗРП 1 ст. - в основной группе составил 22,6% (19), во II группе -25,0% (9) и в группе сравнения -14,8% (11).

СЗРП 2 ст. - в основной группе составил 8,3% (7), во II группе - 16,6% (6) и в группе сравнения - 0%.

СЗРП 3 ст. - в основной группе составил 2,3% (2), во II группе - 5,5% (2) и в группе сравнения - 0%. Следует также отметить, что СЗРП 3 ст. в основной группе встречался только в подгруппе 16 (ХАГ+НЖО). Таким образом, СЗРП достоверно чаще встречался в основной, в группе с преэклампсией и в группе сравнения по отношению к контрольной группе (р<0,05).

На протяжении всего срока беременности в контрольной группе, количество белка в моче не превысило пороговое значение 25 мг/л, что указывает на отсутствие дисфункции эндотелия в этой группе пациенток. Однако мы наблюдали достоверный рост количества белка в моче, что возможно связано с физиологическими инволюционными процессами в плаценте, которые имеют место к концу второго и последующего третьего триместра (рис. 1). Так в контрольной группе ультразвуковые признаки плацентарной недостаточности выявлены в 3,4% случаях, что достоверно ниже по сравнению с остальными подгруппами (р<0,05).

Гистологическая картина также достоверно отличается от остальных групп, где, по данным исследования, признаки плацентарной недостаточности обнаружены в 5,4%. Нарушения в маточно-плацентарном кровотоке (МПК) зафиксированы лишь у 3,4% беременных, что достоверно ниже по сравнению с другими группами. В контрольной группе не было ни одного случая развития синдрома задержки роста плода. Таким образом,

можно сделать вывод о том, что у данной группы пациенток отсутствует дисфункция эндотелия, и, как критерий ее отсутствия, правомочно считать уровень белка в моче не более 25 мг/л.

I грим

И трим

Штрим

£5 Подгруппа 1а (ХАГ)

Ш Подгруппа 16 (ХАГ+НЖО)

Ш Контрольная группа

□ Среднее значение в основной группе

Примечание: * - Достоверные различия с контрольной группой (р < 0,05).

Достоверные различия с уровнем белка в моче в I триместре (р < 0,05). Рис. I. Уровень белке в моче у соматически здоровых беременных и основной группы в зависимости от срока гестацни, (мг/л).

Средний уровень микроальбуминурии в каждом триместре беременности в основной группе был достоверно выше по сравнению с аналогичными значениями белка в моче в контрольной группе и составил 52,4±9,8 мг/л - в первом, 77,2±24,0мг/л - во втором и 148,9±50,7 мг/л - в третьем триместре (р<0,05). Мы также наблюдали достоверный рост МАУ с увеличением срока гестации (рис. 1).

Стоит отметить, каким именно образом распределилась патология плаценты в основной группе, в зависимости от уровня МАУ в первом триместре. Микроальбуминурия встречалась у 59 (71,9%) беременных основной группы. Из них у 47 (79,6%) пациенток уровень МАУ был выше 45 мг/л в первом триместре, ПН в той или иной степени развилась в 45 (95,7%) случаях. У 12 (20,4%) беременных, у которых диапазон уровня МАУ в

первом триместре колебался от 26 мг/л до 40мг/л, признаки плацентарной недостаточности диагностированы только у 3 пациенток.

У 23 (29,1%) беременных уровень белка в моче в первом триместре не превышал пороговое значение 25 мг/л. Однако в последующем, у 13 (56,5%) беременных развилась микроальбуминурия, а признаки плацентарной недостаточности выявлены у 5 из них. У остальных 10 пациенток уровень белка в моче оставался в пределах нормы в течение всего срока гестации и плацентарная недостаточность была диагностирована только у 2 пациенток Важно отметить, что среди беременных основной группы, у которых была выявлена микроальбуминурия, в 79,6% случаях уровень последней был выше 45 мг/л (рис. 2).

Рис. X Распределение частоты плацентарной недостаточности в основной группе, в зависимости от уровня белка в моче в первом триместре.

В группе сравнения средний уровень микроальбуминурии в каждом триместре беременности также был достоверно выше, чем контрольной группе и составил 38,5±7,3 мг/л - в первом, 60,6±7,4 мг/л - во втором и 87,7±5,7 мг/л - в третьем триместре (р<0,05). Как и в предыдущих группах,

также наблюдался достоверный рост МАУ с увеличением срока гестации (рис. 3).

1трим

Цтрям

Штрим

И Группа контроля

3 Среднее значение в группе сравнения

Примечание: * - Достоверные различия по отношению к контрольной группе (р< 0,05). ■ - Достоверные различия с уровнем МАУ в I триместре (р< 0,05).

Рис. 3. Уровень МАУ в контрольной и в группе сравнения, в зависимости от срока гестации (мг\л).

В группе сравнения патология плаценты в зависимости от уровня МАУ в первом триместре распределилась следующим образом: у 18 (24,4%) пациенток уровень МАУ был выше 45 мг/л в первом триместре, а признаки ПН выявлены в 14 (18,9%) наблюдениях. У 56 (75,6%) беременных, у которых диапазон уровня МАУ в первом триместре колебался от 26 мг/л до 45 мг/л, признаки плацентарной недостаточности диагностированы у 7 пациенток (рис. 4).

Рис. 4. Распределение частоты плацентарной недостаточности в группе сравнения

С целью улучшения прогнозирования плацентарной недостаточности проанализировали частоту и уровень микроальбуминурии у беременных основной и группы сравнения и сопоставили их с полученными данными нашего исследования. Если уровень микроальбуминурии был выше или равен 45 мг/л, чувствительность и специфичность составила - 85,9% и 93,5% соответственно, при положительной диагностической ценности 93,8%.

Таким образом, становится возможным использовать уровень МАУ > 45 мг/л в первом триместре для раннего прогнозирования развития плацентарной недостаточности, в качестве достоверного маркера.

Наибольшие значения уровня микроальбуминурии по данным нашего исследования наблюдались в группе пациенток с преэклампсией (II группа) -68,0±8,2 мг/л, 105,3±7,1 мг/л и 210,5±15,3 мг/л в I, II и III триместрах, соответственно, что достоверно выше по сравнению с аналогичными показателями в других обследованных группах (р<0,05). Немаловажный факт, который мы выявили в ходе нашего исследования у пациенток с преэклампсией: до развития явных клинических признаков преэклампсии наблюдается скрытая фаза, когда уровень микроальбуминурии резко возрастает в течение одной-двух недель. Это говорит о том, что происходит срыв компенсаторных механизмов плаценты и, как результат, резкое повышение эндотелиальной дисфункции, что и регистрируется одновременным возрастанием микроальбуминурии (рис. 5).

Мы с целью улучшения прогнозирования преэклампсии проанализировали частоту и уровень микроальбуминурии у беременных основной и группы сравнения и сопоставили их с полученными данными нашего исследования. Средний уровень микроальбуминурии у пациенток с преэклампсией в первом триместре составил 68,0±8,2 мг/л. У 31 (86,1%) беременной, гестационый период которых осложнился преэклампсией, уровень МАУ был равен или выше 60 мг/л. В основной группе в 13 случаях уровень микроальбуминурии был равен или выше 60 мг/л.

5 10 15 20 25 ЗО 35 40

Срок гестааик, вед

Рис. 5. «Кривые роста» уровня микроальбуминурии беременных с презклампсией в зависимости от срока гсстации.

В группе сравнения эпизодов преэклампсии не наблюдалось, а уровень МАУ во всех случаях не превышал 60 мг/л. Таким образом, при пороговом значении микроальбуминурии 60 мг/л, чувствительность и специфичность данного показателя составила 86,1% и 91,6% соответственно, при положительной диагностической ценности 70,4%.

В целом признаки плацентарной недостаточности встречались у 68,3% беременных основной группы и у 31,0% пациенток группы сравнения, что достоверно выше, чем в контрольной группе - у 3,4% беременных. У беременных с презклампсией ПН диагностирована в 91,6% случаях, что также достоверно выше по отношению ко всем исследуемым группам (р<0,05).

Следует отметить, что в группе сравнения у пациенток (п=11), у которых течение беременности осложнилось развитием СЗРП наблюдались максимальные уровни МАУ с диапазоном колебаний от 48 до 54 мг/л, а

средний уровень МАУ составил 50,2±2,4 мг/л, что выше по отношению к среднему значению МАУ в группе в целом - 38,5±7,3 мг/л. Это позволяет предположить то, что у данных пациенток явления дисфункции эндотелия наиболее выражены и, несмотря на отсутствие явных клинических проявлений соматической патологии, она играет немаловажную роль в патогенезе развития СЗРП.

По данным нашего исследования, нарушения кровотока в системе «мать-плацента-плод» наблюдались достоверно чаще у беременных основной группы и II группы сравнения по отношению к контролю. Нарушения МПКII степени достоверно выше встречались в основной группе по сравнению с контрольной и группой сравнения - 28,0%, 0% и 8,1%, соответственно (р<0,05). Несмотря на отсутствие достоверной разницы в показателях между контрольной и группой сравнения, мы все же наблюдали тенденцию к нарушению МПК у пациенток П1 группы. У беременных с преэклампсией данный показатель составил 47,2%, что также достоверно выше, чем в остальных группах (р<0,05). Нарушения МПК III степени выявлены только в основной группе и у .беременных с преэклампсией и частота составила 6,0% и 13,8% соответственно.

У беременных основной группы, группы сравнения достоверно выше имела место патологическая КТГ, чем у пациенток контрольной - 37,8%, 18,9% и 1,1% беременных соответственно (р<0,05). У беременных с преэклампсией патологическая КТГ диагностирована в 63,8% случаях, что достоверно выше по сравнению с остальными группами (р<0,05).

Таким образом, отклонение от нормальных показателей маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики служит одним из ведущим факторов возникновения основных патологических состояний плода, таких как гипоксия плода и синдром задержки роста плода. А учитывая данные нашего исследования у пациенток группы сравнения, можно сделать вывод о том что, несмотря на отсутствие соматической патологии, которая в состоянии

оказывать неблагоприятное влияние на систему «мать-плацента-плод», пациентки у которых выявляется микроальбуминурия еще в начале первого триместра, должны быть отнесены в группу риска по развитию таких тяжелых состояний как плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода.

Сроки беременности при родоразрешении в контрольной группе и в группе сравнения достоверно не отличались и составили в среднем 39,2±0,9 и 38,5±1,7 недель, соответственно. В основной группе срок родоразрешения составил в среднем 37,1±2,6 недель. У пациенток с преэклампсией срок родоразрешения был достоверно ниже - 34,2±3,7 недель (р<0,05). Преждевременные роды достоверно чаще наблюдались в основной и во II группе сравнения - у 30,4% и у 17,5% пациенток соответственно по сравнению с контрольной группой, где все роды были своевременные (р<0,05). Доля преждевременных родов у пациенток с преэклампсией составила 91,7%, что достоверно выше по сравнению с другими группами (р0,05).

Путем операции кесарево сечение родоразрешены 6,9% беременных контрольной группы и 14,8% беременных группы сравнения. В основной группе частота оперативного родоразрешения была достоверно выше - 31,7% (р<0,05). Наибольшая частота кесарева сечения наблюдалась в. группе беременных с преэклампсией, где были родоразрешены оперативным путем все пациентки.

В контрольной группе масса новорожденных составила - 3593,3±337,2 г, а рост новорожденных - 50,3±1,6 см. В основной группе масса новорожденных составила 2834,6±519,5 г, рост - 46,4±4,8 см. В группе сравнения масса новорожденных составила 3290,9±432,6г, рост - 50,3±2,3 см. Имеется четкая тенденция к снижению массы тела у новорожденных группы сравнения по отношению к контрольной. Следует отметить, что наименьшие

показатели были у новорожденных среди матерей с преэклампсией из числа основной группы: масса 1810,6±650,3 г, рост 41,3 ± 4,6 см.

У новорожденных от матерей с преэклампсией частота СЗРП составила 47,2%, что достоверно выше по отношению ко всем группам (р<0,05). СЗРП в основной и в группе сравнения наблюдался в 34,1% и 14,8%, соответственно, что достоверно выше, чем в контрольной группе, где не было новорожденных с СЗРП (р<0,05).

I степень СЗРП была диагностирована у 22,6% новорожденных основной группы, у 25,0% детей от матерей с преэклампсией и у 14,8% детей группы сравнения.

II степень СЗРП выявлена у 8,3% новорожденных основной группы, у 16,6% детей от матерей с преэклампсией.

III степень СЗРП была зафиксирована в 2,3% случаях у новорожденных основной группы и у 5,5% новорожденных от матерей с преэклампсией. Учитывая эти данные, можно сделать вывод о том, что даже изолированная эндотелиальная дисфункция, без сопутствующей экстрагинетальной патологии, также способна в конечном итоге привести к формированию синдрома задержки роста плода.

У новорожденных контрольной группы не было данных за внутриутробную инфекцию, за острую дыхательную недостаточность и данных за повреждение центральной нервной системы. В основной группе у 8,5% детей диагностирована внутриутробная инфекция, 28,0% детей родились с острой дыхательной недостаточностью, и впоследствии у 20,7% развился синдром дыхательных расстройств. В группе сравнения эти показатели составили 0%, 5,4% и 0% соответственно.

У детей от матерей с преэклампсией частота внутриутробной инфекции составила 22,2%, что достоверно выше по сравнению с другими группами (р<0,05). Частота острой дыхательной недостаточности в данной группе составила 63,8%, у 41,6% детей развился синдром дыхательных расстройств

(р<0,05). Повреждение центральной нервной системы встречалось достоверно чаще в основной группе, чем в группе сравнения - у 37,8% и 8,1% новорожденных, соответственно (р<0,05). Все случаи в группе сравнения относились к гипоксически-ишсмическому повреждению ЦНС I степени. В основной группе гиноксически-ишемическое повреждение ЦНС I степени диагностировано у 31,7%, у 6,0% новорожденных - гипоксически-ишемическое повреждение ЦНС II степени. Во II группе гипоксически-ишсмическое повреждение ЦНС I степени диагностировано у 13,8%, и у 25,0% новорожденных - гипоксически-ишемическое повреждение ЦНС П степени. Внутрижелудочковые кровоизлияния имели место у 4 новорожденных от матерей с преэклампсией, что составило 11,1%.

Таким образом, данные результаты подтвердили, что преэклампсия, в отличие от ХАТ, ведет к развитию более выраженных осложнений со стороны плода.

выводы

1. У соматически здоровых беременных отсутствуют признаки эндотелиальной дисфункции; уровень белка за весь период гестации не превышает допустимые показатели 25 мг/л; для них характерно отсутствие микроальбуминурии.

2. При пороговом значении микроальбуминурии > 45 мг/л у беременных в первом триместре возможно с высокой точностью прогнозировать развитее плацентарной недостаточности - 93,8%.

3. При значении микроальбуминурии > 60 мг/л в первом триместре, данные беременные должны быть отнесены в группу риска по развитию преэклампсии.

4. До развития клинической симптоматики преэклампсии, наблюдается скрытая фаза (1-2 недели), когда уровень микроальбуминурии резко возрастает, что может служить одним из прогностическим тестов развития преэклампсии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование неинвазивного метода количественного определения микроальбуминурии у беременных, достоверно отражающий степень дисфункции эндотелия и формирование плацентарной недостаточности, дает возможность проведения ранних и своевременных мероприятий, направленных на снижение частоты акушерских осложнений, таких как синдром задержки роста плода, преэклампсия.

2. Независимо от сопутствующей соматической патологии, все женщины у которых выявляется микроальбуминурия в первом триместре, должны быть отнесены в группу риска по развитию таких тяжелых состояний как плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, преэклапсия.

3. При резком возрастании уровня микроальбуминурии у беременной в течение одной-двух недель, необходимо проявить настороженность в плане

развития преэклампсии, несмотря отсутствие каких либо клинических или лабораторных ее проявлений.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Макаров О.В., Волкова Е.В., Кожаткина М.А., Кушхов Р.Х. Диагностическое и прогностическое значение микроальбуминурии у беременных группы риска по развитию преэклампсии. //Журнал «Вестник РГМУ». - 2009. - №4. - С. 51-56.

2. Макаров О.В., Волкова Е.В., Кушхов Р.Х. Микроальбуминурия у беременных высокого риска по развитию гестоза. //Перспектива -2011: материалы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Нальчик, Кабардино-Балкарский государственный университет. - 2011. - Том II. - С.291-295.

3. Патент «Способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности». Макаров О.В., Волкова Е.В., Кушков Р.Х. Регистрационный номер 2009126253/14(036524) от 07.06.2010 г.

Подписано в печать:

10.04.2011

Заказ № 5600 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность

В настоящее время наблюдается рост заболеваемости болезней репродуктивной системы и соматической патологии, которые во многом определяют увеличение числа осложнений во время беременности и родов, а также установлено, что у женщин показатели смертности от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем у мужчин [6]. Наряду с этим, у практически здоровых женщин беременность становится «стресс-тестом» для сердечно-сосудистой системы [157].

Гипертензивные состояния при беременности являются одной из важнейших проблем в здравоохранении. По данным ВОЗ за 2008 год, частота повышения артериального давления- (АД) среди взрослого населения составляет 20-30%. Увеличивается частота развития артериальной гипертензии в молодом возрасте.

Частота АГ у беременных в различных регионах России колеблется от 5 до 30% и не имеет тенденции к снижению [22]. Важно отметить, что в настоящее время АГ также занимает одно из ведущих мест среди причин летальных исходов у беременных в России.

Артериальная гипертония (АГ) беременных занимает особое место среди актуальных вопросов современной медицины. По данным ряда авторов АГ в период беременности за последние 10-15 лет выросла почти на треть, а частота колеблется в среднем от 10 до 16 % и является ведущей причиной осложнения беременности и материнской и перинатальной смертности во всем мире [101, 103, 107].

Осложненное течение беременности, сопровождающееся гипертензивными нарушениями, является V одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [16, 17].

По данным большинства исследователей сочетание беременности и артериальной гипертензии нередко сопровождается тяжелыми осложнениями беременности и родов. В структуре этих осложнений наиболее высок i * удельный вес преэклампсии, синдрома задержки роста плода, внутриутробной гипоксии и антенатальной гибели плода, недонашивания V беременности, преждевременной отслойки плаценты [23, 24, 25]. i s Ведущей причиной возникновения осложнений беременности и родов h у беременных с АР являются генерализованные сосудистые нарушения, г приводящие к выраженным сдвигам во всех звеньях системы кровообращения [28, 29].

Последние годы исследователи все больше уделяют внимание ' патогенезу преэклампсии и плацентарной недостаточности. Общность начальных звеньев патогенеза преэклампсии и плацентарной недостаточности, обусловленная нарушениями ранних этапов становления i функциональной системы мать-плацента-плод, приводит к существенным нарушениям компенсации состояния не только матери, но и плода. Согласно I данным отечественных и зарубежных исследований, преэклампсия является осложнением беременности, неумолимо прогрессирующим с увеличением 1 срока гестации, часто требует досрочного родоразрешения по состоянию беременной, что нередко ведет к рождению глубоко недоношенных детей и I увеличивает перинатальную заболеваемость и смертность [102, 143, 147, 150, 162].

Ведущая роль плаценты в физиологии и патологии сложной биологической системы мать-плацента-плод показана в многочисленных исследованиях последних лет [53]. Функциональная несостоятельность плаценты служит основной причиной внутриутробной гипоксии, задержки роста плода, его травм в процессе родов. Клинические проявления угрозы прерывания беременности и преэклампсии также непосредственно связаны с процессами, происходящими в плаценте [53, 54, 55, 56, 57].

Большинство авторов признают, что наибольшее значение в патогенезе как преэклампсии так и плацентарной недостаточности имеет значение дисфункция эндотелия [48, 49, 50].

В настоящее время дисфункцию эндотелия определяют как нарушение равновесия противоположно действующих медиаторов [75].

Дисфункция- эндотелия приводит к вазоспазму, пролиферации гладкомышечных клеток, агрегации тромбоцитов и адгезии белых кровяных клеток, а также к нарушению ангиогенеза. Причем эти изменения были наиболее значимы именно в мелких артериях мышечного типа диаметром 100-300 мкм, которые отвечают за системное сопротивление [83].

Нарушения в функции эндотелия, занимают одно из первых мест в развитии многих сердечно-сосудистые заболевания - АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности [63, 67, 71, 72, 73, 74, 75].

Особую актуальность приобретает поиск маркеров, достоверно характеризующих нарушения кардиоренальных взаимоотношений.

Микроальбуминурию (МАУ) расценивают как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и факторов риска развития поражений органов-мишеней при широко распространенных заболеваниях почек, ССЗ, сахарного диабета1 (СД) и т.д. Микроальбуминурия является одним из наиболее надежных и достоверных маркеров дисфункции эндотелиоцитов, отражая высокую вероятность не только ухудшения функции почек, но и развитию сердечно-сосудистых осложнений. При уже развившихся сердечно-сосудистых осложнениях, МАУ отражает неблагоприятный ближайший и отдаленный прогноз* [123].

Микроальбуминурия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности.

Распространенность микроальбуминурии при гипертонической болезни колеблется в очень широких пределах — от 3% до 72%, в зависимости ог тяжести гипертензии и сопутствующих заболеваний, составляя, в среднем, около 25% [145, 146, 147, 148, 149].

Р. Уа1е1Ш ег а1. (1992) обнаружили высокую частоту микроальбуминурии у лиц с ожирением, особенно среди тех, в семейном анамнезе которых имелись указания на артериальную гипертензию [152].

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы показал недостаточное количество исследований касающихся МАУ у беременных.

Выявление и изучение маркеров, таких как МАУ, достоверно дающих возможность выявить, оценить дисфункцию эндотелия, а также прогнозировать развитие различной акушерской патологии у беременных занимает особое место, как в научном, так и в клиническом акушерстве.

Целью данного исследования является:

Определить диагностическое значение микроальбуминурии у беременных с различной акушерской патологией.

Задачи исследования:

1. Проанализировать показатели микроальбуминурии у соматически здоровых беременных.

2. Проанализировать показатели микроальбуминурии у беременных высокого риска по развитию различной акушерской патологии.

3. Провести сравнительный анализ клинического течения беременности, родов, послеродового периода у соматически здоровых беременных и беременных высокого риска по развитию различной акушерской патологии.

4. Оценить влияние дисфункции эндотелия на перинатальные исходы.

Научная новизна:

Впервые предложен способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности на основании уровня микроальбуминурии в первом триместре.

На основании проведенного исследования, определен уровень микроальбуминурии у беременных группы высокого риска на протяжении всего срока гестации.

Впервые проведена оценка влияния дисфункции эндотелия на течение беременности, родов и послеродового периода, перинатальные исходы у беременных.

Практическая значимость:

Внедрение в практическую деятельность определение МАУ для оценки развития осложнений течения беременности у пациенток входящих в группу высокого риска по присоединению акушерской патологии.

Внедрение неинвазивного метода определения неблагоприятного течения беременности в практическую деятельность позволяет осуществить доклиническое выявление пациенток с дисфункцией эндотелия, а также дает возможность раннего прогнозирования неблагоприятного течения беременности и позволяет своевременно провести профилактические мероприятия акушерских осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. У соматических здоровых беременных уровень потери белка с мочой на протяжении всего срока гестации не превышает допустимую норму 25 мг\л.

2. У беременных группы высокого риска наблюдается повышение уровня микроальбуминурии с увеличением срока гестации.

3. Определение микроальбуминурии у здоровых беременных на ранних сроках гестации, является прогностическим неблагоприятным признаком течения беременности. При уровне микроальбуминурии в первом триместре 45 мг\л и более, возможно раннее прогнозирование плацентарной недостаточности с высокой точностью - 93,8%.

4. При уровне микроальбуминурии 60 мг\л и более у беременных в первом триместре, последние должны быть отнесены в группу риска по развитию преэклампсии.

Структура диссертации:

Работа изложена на 122 страницах и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, клинической характеристики обследованных групп, результатов собственных исследований, обсуждение результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 166 источников, из них 23 - отечественных и 143 зарубежных автора. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 15 рисунками.

выводы

1. У соматически здоровых беременных отсутствуют признаки эндотелиальной дисфункции; уровень белка за весь период гестации не превышает допустимые показатели 25 мг\л; для них характерно отсутствие микроальбуминурии.

2. Соматически здоровые беременные с выявленной микроальбуминурией должны быть отнесены в группу риска по развитию эндотелиальной дисфункции и соответственно плацентарной недостаточности и ее осложнений.

3. При пороговом значении микроальбуминурии > 45 мг\л у беременных в первом триместре возможно с высокой точностью прогнозировать развитие плацентарной недостаточности - 93,8%.

4. При значении микроальбуминурии > 60 мг\л в первом триместре, данные беременные должны быть отнесены в группу риска по развитию преэклампсии.

5. До развития клинической симптоматики преэклампсии, наблюдалась скрытая фаза (1-2 недели), когда уровень микроальбуминурии резко возрастает, что может служить одним из прогностическим тестом развития преэклампсии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование неинвазивного метода количественного определения микроальбуминурии у беременных, достоверно отражающий степень дисфункции эндотелия и формирование плацентарной недостаточности, даст возможность проведения ранних и своевременных мероприятий, направленных на снижение частоты акушерских осложнений, таких как синдром задержки роста плода, преэклампсия.

2. Независимо от сопутствующей соматической патологии, все женщины у которых выявляется микроальбуминурия в первом триместре, должны быть отнесены в группу риска по развитию таких тяжелых состояний как плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, преэклапсия.

3. При резком возрастании уровня микроальбуминурии у беременной в течение одной-двух недель, необходимо проявить настороженность в плане развития преэклампсии, несмотря отсутствие каких либо клинических или лабораторных ее проявлений.