Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Прогностические признаки и ранняя диагностика послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком

На правах рукописи

Белоусова Татьяна Александровна

Прогностические признаки и ранняя диагностика послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком

14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г я ноя 2(ш

Санкт-Петербуг

2013

005540342

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательском институте онкологии имени H.H. Петрова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Беляев Алексей Михайлович Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук Гафтон Георгий Иванович, ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России, руководитель отделения общей онкологии и урологии

- доктор медицинских наук, профессор Васильев Сергей Васильевич, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, заведующий кафедрой хирургических болезней с курсом колопроктологии

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «/(% 2013 г. в часов на

заседании диссертационного совета «Научно-исследовательского института онкологии имени H.H. Петрова» по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке «Научно-исследовательского института онкологии имени H.H. Петрова» по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68.

Автореферат разослан « Т'Iß '/ f* 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук Бахндзе Елена Вилльевна

Актуальность исследования. Инфекционные осложнения у больных, оперированных по поводу колоректального рака, развиваются в 21% случаев. Изучив результаты лечения 36315 пациентов после оперативного лечения рака прямой кишки с 1990 по 2008 годы Paun B.C., Cassie S. et al. показали, что в структуре осложнений преобладают поверхностные раневые инфекции, но наибольшую опасность представляют глубокие инфекции и сепсис.

Согласно специальной шкале Colorectal-POSSUM Scoring (CR-POSSUM), применяемой для оценки риска смертельного исхода после оперативного лечения колоректального рака, наличие инфекционного процесса в брюшной полости в виде локального нагноения или разлитого перитонита является важнейшим фактором, определяющим высокий риск смертельного исхода. Особое значение эта проблема приобретает при лечении онкологических больных, имеющих глубокие нарушения иммунитета и ослабленных длительным течением заболевания.

Известно, что вероятность фатального исхода снижается при ранней диагностике осложнений и своевременной коррекции лечебной тактики. В связи с этим, в последние годы особенно возрастает интерес исследователей к изучению отдельных показателей, как способов прогнозирования осложнений и их ранней диагностики.

В исследованиях Jules Hoffmann и Brüse Beutler обнаружены специфические (толл-рецепторы) рецепторы на наружной поверхности мембран макрофагов и лимфоцитов, которые активируются уже при первом контакте с инфекционным агентом и оказывают решающее влияние на формирование ответных иммунных реакций. Это позволяет рассматривать методику определения толл-рецепторов как возможный способ оценки активности инфекционного процесса, прогнозировать его течение, а также использовать для ранней диагностики послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком.

Поэтому нами была поставлена цель исследования: поиск прогностических признаков и способов ранней диагностики послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком для улучшения результатов лечения.

Задачи исследования:

1) Изучить возможность использования общеклинических показателей предоперационного состояния больных для прогнозирования послеоперационных инфекционных осложнений.

2) Адаптировать методику определения толл-рецепторов к клиническим ситуациям послеоперационного ведения больных.

3) Изучить состояние толл-подобных рецепторов у пациентов с колоректальным раком при неосложненном послеоперационном течении и при инфекционных осложнениях послеоперационного периода.

4) Оценить взаимосвязь между активностью толл-рецепторов, стадией заболевания и тяжестью послеоперационных инфекционных осложнений.

5) Изучить динамику общеклинических показателей, результаты микробиологических и специальных исследований при благополучном и осложненном послеоперационном течении.

6) Обосновать практические рекомендации по прогнозированию и ранней диагностике послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком.

Научная новизна. В диссертационной работе впервые выявлен фактор, предсказывающий развитие инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных колоректальным раком - наличие Толл-подобных рецепторов 2-го и 4-го типов (ТЬЯ) в перитонеальном смыве, определяемых иммуноцитохимическим методом (патент на изобретение № 2012102727/15(003976) от 26.01.2012: «Способ прогнозирования воспалительных осложнений после операции по поводу колоректального рака»).

Практическая значимость диссертации. Установлено, что вероятность развития послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком возрастает по мере прогрессирования заболевания, что делает особо актуальным и практически важным применение методов ранней диагностики у онкологических больных.

Прогнозирование послеоперационных инфекционных осложнений может быть основано на результатах микробиологического и лабораторного исследований перитонеального экссудата, выделяющегося по дренажам из брюшной полости и малого таза.

Исследования перитонеального экссудата целесообразно проводить на третьи сутки после операции, когда получаемые результаты оказываются наиболее информативными.

Уровень активности толл-рецептов 2 и 4 типов является достоверным показателем при прогнозировании инфекционных осложнений при исследовании перитонеального экссудата на третьи сутки после операции.

Нарастание активности толл-рецепторов на фоне уже проявившихся инфекционных осложнений свидетельствует о прогрессировании инфекции и недостаточной эффективности проводимого лечения.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции в Москве на VI школе колоректальной хирургии 5-6 апреля 2012г; на X ежегодной конференции «Инфекции в онкологии и общей медицинской практике» в Москве 16 мая 2012г. Результаты диссертации апробированы и реализованы в практическую деятельность отделения абдоминальной онкологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 5 в журналах рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение от 26.01.2012г. № 2012102727/15(003976) «Способ прогнозирования воспалительных осложнений после операции по поводу колоректального рака».

Структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах, состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 28 рисунков и 10 таблиц. Библиографический указатель содержит 123 источника литературы, из них 6 - отечественных авторов и 117 источников иностранных авторов.

Положения, выносимые на защиту:

1) Общеклиническими факторами риска развития гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у больных колоректальным раком являются мужской пол пациента, а также III стадия заболевания.

2) Активация толл-рецепторов на поверхности макрофагов и лимфоцитов в перитонеальном экссудате на третьи сутки после операции свидетельствует о развитии прогрессирующей инфекционно-воспалительной реакции в зоне операции и может быть способом ранней диагностики гнойно-некротического воспаления.

3) Возрастающая и высокая активность толл-рецепторов в перитонеальном экссудате на уровне 70% - 90% указывает на большую тяжесть развивающихся осложнений.

4) Микробиологическое исследование раневого экссудата в дренажах на третьи сутки после операции позволяет идентифицировать активную патогенную микрофлору, а также прогнозировать развитие гнойно-некротических изменений в зоне операции.

Содержание работы Объект и методики исследования

В исследование включены 130 пациентов, прооперированных по поводу колоректального рака в клинике НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с января 2011 года по декабрь 2011 года. Характеристика больных представлена в таблице 1. У большинства больных выполнены открытые операции (107 пациентов - 82,3 %), видеоассистированные - у 23 больных (17,7 %).

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование

Число больных

Характеристика п=130

Пол: мужчины 52 (40 %)

женщины 78 (60 %)

Возраст: 27 — 40 7 (5,4%)

41-50 9 (6,9%)

51-60 40 (30,8 %)

61-70 46 (35,4 %)

71-80 28 (21,5 %)

>81 г. 7 (5,6%)

Локализация опухоли: ободочная кишка, сигмовидная кишка 73 (56,2%)

прямая кишка 57 (43,8%)

Стадия заболевания: I 12,2 %

II 29,7 %

III 36,5 %

IV 21,6 %

Оперативное лечение по поводу рака ободочной и сигмовидной кишки получили 73 больных (56,2 %), по поводу рака прямой кишки - 57 больных (43,8%). Больные колоректальным раком в возрасте от 61 до 70 лет (35,4%), от 50 до 60 лет (30,8%) составили большую часть от числа оперированных пациентов, и были оперированы в основном в третьей стадии заболевания (таб. 1). Всем пациентам проводили периоперационную антибиотикопрофилактику цефалоспоринами III поколения - цефтриаксоном или цефотаксимом 2 грамма внутривенно за 30-40 минут до операции. В послеоперационном периоде

назначали цефотаксим 1 грамм 2 раза в сутки внутримышечно 5 дней и метронидазол 500 мг 2 раза в сутки внутримышечно 5 дней.

Методы исследования

Лабораторные методы. В послеоперационном периоде всем больным выполняли клинический и биохимический анализ крови. Из показателей клинического анализа крови оценивали: гемоглобин, лейкоциты, лимфоциты; из показателей биохимического анализа крови - общий белок и С-реактивный белок.

Микробиологический метод. Микробиологическое исследование отделяемого по дренажам из брюшной полости и малого таза выполняли всем пациентам. В зависимости от сроков операции забор материала производили с 1-х по 5-е сутки. Исключение составляли дни, которые приходились на субботу и воскресенье, когда забор материала не производили. Результаты посева на 3-е сутки были получены у 99 пациентов, у 31 больного посев именно на 3-е сутки отсутствовал, но мы располагали нужными результатами от 2-х или 4-х суток.

Видовую идентификацию микроорганизмов и определение чувствительности к антимикробным препаратам осуществляли на микробиологическом анализаторе AutoScan 4 (SIEMENS).

Метод жидкостной цитологии. Жидкостную цитологию проводили у 42 пациентов интраоперационно и в послеоперационном периоде. Интраоперационно получали смыв с брюшины после формирования анастомоза и завершения «грязного» этапа операции. Интраоперационный смыв производили глюкозо-солевым раствором Хенкса в объеме 400 мл.

В послеоперационном периоде жидкостная цитология отделяемого по дренажам из брюшной полости была выполнена на 1-е, 2-е, 3-е, 4-е и 5-е сутки. На исследования отправляли всю жидкость, эвакуированную из брюшной полости по дренажам за сутки. В случае отсутствия экссудации выполняли смыв с брюшины по дренажам глюкозо-солевым раствором Хенкса в объеме 70 мл. Количество лимфоцитов, макрофагов трактовали как малое, если

обнаруживали от 10 до 100 клеток в мм2, умеренное - при 100-300 клеток / мм2 и многочисленные клетки - при превышении 300 (до 1000) клеток / мм2.

Методика определения Толл-подобных рецепторов.

Иммуноцитохимическое исследование перитонеального выпота на наличие или отсутствие Толл-подобных рецепторов 2-го и 4-го типов (ТЬЯ 2, ТЪЯ 4) выполнено у 42 пациентов с третьих по пятые сутки после операции. Результат реакции считали положительным, если специфическую окраску приобретало более 10% лейкоцитов и макрофагов. Окончательный результат имел количественную характеристику: он показывал — какой процент клеток имеет активные толл-рецепторы.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы 81аи511са 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ полученных данных основан на сравнении результатов обследования пациентов, оперированных по поводу колоректального рака, при благополучном течении послеоперационного периода, а также при возникновении инфекционных осложнений.

ХАРАКТЕРИСТИКА ИЕОСЛОЖНЕННОГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ТЕЧЕНИЯ И СОСТОЯНИЕ ТОЛЛ-РЕЦЕПТОРОВ

Общеклинические показатели. Послеоперационный период протекал без гнойно-воспалительных осложнений у 102 больных.

Лабораторные данные в большинстве своем не давали повода для беспокойства - предоперационная анемия, как фактор риска, в данной группе отсутствовал.

Лимфоциты. Статистически достоверным было повышение уровня лимфоцитов на 2-е сутки послеоперационного периода - от 11% до 19,3%, в среднем 14,95±4,33%, и на 5-е сутки после операции (в среднем - 21,97±8,82%) в сравнении с больными с осложненным течением (р=0,03).

С-реактивный белок у пациентов без инфекционных осложнений на 3-е -5-е сутки после операции составлял в среднем 36,49±34,88 г/л (от 5,3г/л до 75,4г/л), из всех пациентов в исследовании это были наименьшие значения.

Активность Толл-рецепторов. Из 102 больных ТЬЯ 2, ТЬК 4 определили у 30 больных, у 15 больных рецепторы были отрицательные, у 15 больных данные рецепторы были положительные.

Таким образом, у пациентов с неосложненным послеоперационным течением в 50% случаев ТЬЯ2, Т1Л1 4 оказывались положительными, а в 50% случаев - отрицательными, что первоначально заставляло усомниться в диагностической ценности изучаемого показателя.

Однако индивидуальный анализ и поиск закономерностей показал, что некоторые особенности послеоперационного течения совпали с изменениями активности ТЬЯ. В частности, повышение температуры тела и нарастание лейкоцитоза, сдвиг лейкоцитарной формулы влево в 2 случаях совпали с активаций 'ГЬЯ 2-го и ТЫ1 4-го типов. Однако в силу небольшого числа этих наблюдений совпадения не приобрели статистической достоверности.

Установлено, что, как число случаев с положительным результатом на толл-рецепторы, так и степень активности толл-рецепторов зависели от состояния регионарных лимфатических узлов.

В частности, из 15 больных с положительными ТЬЯ 2, ТЫ*. 4 у 9 пациентов имело место поражение 1-3 лимфатических узлов (N1) с уровнем активности толл-рецепторов ниже 30% (3 пациента) и до уровня 50-70% - у 6 пациентов.

Более распространенное поражение регионарных лимфатических узлов (N2 у 6 больных) совпало с более высокой активностью ТЬЯ 2, ТЬИ. 4 рецепторов. Здесь в каждом случае ТЬЯ были активны, и они выявлялись в более высокой степени активности - на уровне 50-70% от числа исследованных клеток. Ни у одного пациента с распространенностью поражения на уровне N2 не было случая отрицательной реакции на толл-рецепторы.

В противоположность этому, из 15 больных с отрицательными ТЬЯ 2, Т1Л1 4 рецепторами, большинство (11 пациентов) - не имели каких-либо признаков поражения регионарных лимфатических узлов (N0), и только у 4 пациентов можно было диагностировать поражение на уровне N1. В данной группе больных не было зарегистрировано ни одного случая с распространением регионарного лимфогенного метастазирования до уровня N2.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСЛОЖНЕННОГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ТЕЧЕНИЯ И СОСТОЯНИЕ ТОЛЛ-РЕЦЕПТОРОВ

Послеоперационный период осложнился у 28 больных, что составило 21,5% от общего числа пациентов. Поверхностную раневую инфекцию -(надапоневротическое нагноение послеоперационной раны) наблюдали у 16 пациентов. Развитие глубокой инфекции отмечено у 10 пациентов: абсцесс брюшной полости (5 пациентов), абсцесс забрюшинного пространства в сочетании с нагноением послеоперационной раны и циститом (1 наблюдение), несостоятельность анастомоза с формированием абсцесса с последующим образованием толстокишечного свища (2 случая) и разлитой гнойный перитонит - также 2 случая. Острый хирургический сепсис развился у 2 больных. Летальность от инфекционных осложнений составила 1,5 % - 2 больных умерли от полиорганной недостаточности вследствие сепсиса. Таким образом, из 130 больных поверхностную раневую инфекцию наблюдали у 12,3% больных, глубокую - у 7,7%, а сепсис - в 1,5% случаев (таб. 2).

Таблица 2

Осложнения оперативного лечения

Осложнения Число пациентов с осложнениями Частота осложнений в % от общего числа больных (п = 130)

Поверхностная раневая инфекция 16 12,3 %

Абсцесс брюшной полости, перитонит 10 7,7 %

Сепсис 2 1,5 %

Итого 28 21,5%

Частота гнойно-воспалительных осложнений зависела от пола. В ситуациях неблагополучного послеоперационного течения преобладали мужчины. Частота осложнений у них достигала 32,7%, что достоверно выше по сравнению с женщинами, у которых послеоперационный период осложнился лишь в 17,3% случаев (р=0,04).

Лабораторные показатели. Статистически значимым было количество лимфоцитов у пациентов с поверхностной раневой инфекцией - ниже 10% - на 2-е сутки после операции, и у пациентов с глубокой раневой инфекцией и сепсисом - ниже 10% - на 2-е и на 5-е сутки после операции (таб. 3).

Таблица 3

Количество лимфоцитов периферической крови у больных с неосложненным течением и с гнойно-воспалительными осложнениями, 1 -е -7-е сутки после операции

Инфекционные осложнения Значения лимфоцитов %

1-е сутки 2-е сутки 3-е сутки 5-е сутки 7-е сутки

Неосложненн. Течение 13,11±5,8 Р1=0,3 14,95±4,3 Р2=0,02 16,5±6,72 Р1=0,3 21,97±8,8 р3=0,03 21,64±7,3 Р1=0,3

Поверхностная инфекция 14,69±6,8 Р1=0,3 7,87±1,62 Р2=0,02 9,48±5,35 Р1=0,3 19,04±10 Р1=0,3 17,25±5,9 Р1=0,3

Глубокая инфекция Сепсис 15,59±5,6 Р1=0,3 10,35±1,2 р2=0,02 17,71±5,8 Р,=0,3 12,84±5,5 Рз=0,03 17±7,13 Р1=0,3

Показатели С-реактивного белка. Разница между уровнем С-реактивного белка в группе больных без инфекционных осложнений и в группе больных с глубокой раневой инфекцией и сепсисом статистически достоверна (р=0,02), что подтверждает диагностическую ценность показателя для объективной оценки тяжести осложнений.

Микробиологический мониторинг. Микробиологические исследования отделяемого по дренажам из зоны операции проводили всем пациентам с 1-х по 5-е сутки послеоперационного периода. Забор материала прекращали при благополучном течении после удаления дренажей. При возникновении инфекционных осложнений исследования продолжали до выписки пациентов из стационара. При отрицательном посеве отделяемого по дренажам перитонеального выпота в 88,9% случаев послеоперационный период протекал без гнойно-воспалительных осложнений. При выделении патогенных микробов в отделяемом экссудате по дренажам послеоперационный период протекал без инфекционных осложнений лишь в 44,4 % случаев (рис. 1).

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

38,9%

Результаты посева

^Осложнений нет ж Осложнения есть

Рисунок 1. Результаты микробиологического исследования отделяемого по дренажам и частота инфекционных осложнений (п=99), р=0,00001.

1 - отрицательный посев, 2 - положительный посев

Несмотря на развитие осложнений при отрицательных посевах, последующие осложнения носили преимущественно легкий характер: поверхностная раневая инфекция занимала 8,3% от общего количества больных с инфекционными осложнениями и с отрицательным посевом, глубокая инфекция - абсцесс брюшной полости - только 2,8%.

При положительных посевах инфекционные осложнения носили более тяжелый характер: поверхностная раневая инфекция развилась у 22,2% больных, глубокая инфекция (абсцесс, перитонит) у 22,2% и сепсис у 11,1% больных (рис. 2).

Таким образом, в любом случае, обнаружение микрофлоры в отделяемом из зоны операции носит угрожающий характер.

Результаты посева

Осложнений нет Поверх, инфекция ^Глубокая инфекция^ Сепсис

Рисунок 2. Частота и характер последующих послеоперационных осложнений в связи с результатами предварительного микробиологического исследования отделяемого по дренажам (п=99), р=0,00002.

1 - отрицательный посев; 2 - положительный посев

Микрофлора в отделяемом по дренажам из брюшной полости и малого таза в основном включала Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae.

Информативность предварительного микробиологического исследования в раннем послеоперационном периоде во многом зависела от того, в какой срок после операции производили посев отделяемого по дренажам. Посевы в первые сутки оказывались наименее информативны: при положительном посеве у 12 пациентов с инфекционными осложнениями вид выделенного микроорганизма только в 48% случаев соответствовал той микрофлоре, которая в дальнейшем явилась первопричиной осложнений. На 2-е сутки послеоперационного периода частота совпадений достигала уже 76% (19 пациентов). На 3-е сутки после операции у всех 25 (100%) больных с положительным посевом и развившимся в дальнейшем инфекционным осложнением высеваемая флора из отделяемого по

дренажам полностью соответствовала флоре экссудата при перитоните или внутрибрюшном абсцессе. Таким образом, наиболее информативный и одновременно самый ранний прогностический результат может быть получен после посева перитонеального выпота, выполненного на 3-е сутки послеоперационного периода. К исходу третьих суток, егце до момента развития самого гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости, по результатам микробиологического исследования отделяемого по дренажам из зоны операции уже можно располагать информацией как о виде микроорганизма, так и о его чувствительности к антибактериальным препаратам.

Жидкостная цитология. Известно, что присутствие большого количества нейтрофилов в 1-е и 2-е сутки после операции в исследуемых образцах затрудняет проведение иммуноцитохимической реакции. Таким образом, оптимальным сроком для определения ТЬЯ-рецепторов на поверхности макрофагов и лимфоцитов оказывался интервал от трех до пяти суток после операции.

Количественный анализ жидкостной цитологии показал, что величина цитоза может варьировать — от 10 до 2000 клеток/мм2, при этом не иметь ясной направленности. Поэтому, само количество клеток не может служить прогностическим показателем будущего воспалительного процесса. Так из 16 больных с отрицательными ТЫ1 у 2-х пациентов количество лейкоцитов превышало 1000 клеток/мм2 (1200 клеток/мм2 у одного и 1500 клеток/мм2 у второго), но ни у одного из них в послеоперационном периоде гнойно-воспалительные осложнения не были отмечены. Напротив, у пациентов с малым количеством лейкоцитов в цитологическом препарате (менее 300 клеток/мм2) и с положительными Т1,11 развились гнойно-воспалительные осложнения после операции. Таким образом, информативность реакции определения активности толл-рецепторов оказалась высокой.

Толл-рецепторы. ТЬЫ 2, ТЬЯ 4 определили у 12 из 28 больных с инфекционными осложнениями (43%), из этих 12 больных у 11 пациентов данные рецепторы были положительные, у 1 больного ТЬЯ 2, ТЬИ 4 были отрицательные, (рис. 3).

10»» эо*

70% 60«

; .. т Осломиенм есть

ОСЙОЖСЙ

1(Ж

Пйотрвд-

рищмш

т,в%

\

: 35.0» "

Рисунок 3. Относительная частота инфекционных осложнений у пациентов с положительной и отрицательной реакцией на толл-рецепторы в отделяемом из послеоперационных дренажей, р=0,01.

Процент иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов, макрофагов) с положительной реакцией на ТЬЯ был разным: от 10% до 90%. У пациентов без гнойно-воспалительных осложнений процент позитивных клеток при иммуноцитохимическом исследовании не превышал 35%, при инфекционных осложнениях процент позитивных клеток был более 70% (рис. 4).

Анализ результатов в целом по группе пациентов с развившимися инфекционными осложнениями, показал, что в подавляющем большинстве случаев положительная реакция на определение толл-рецепторов в содержимом, полученном из дренажей совпадала с фактом последующего развития инфекционных осложнений в зоне операции. Более того, тяжесть осложнения имела количественную взаимосвязь с числом выявляемых толл-

рецепторов. При поверхностных нагноениях раны (8 наблюдений) рецепторы были обнаружены в 70% клеток, у 3-х больных с пертонитом и абсцессами брюшной полости ТЬЯ ясно определялись в 80-90% клеток. Указанная закономерность представлена на рисунке 4.

TLR % числ. - средние значения +-

СТЙНД.ошибка

100

шшввжятяЬшяш

80 шЗЙсУ!

во vw РЧ1ИИ|

<30 } Й*_ НЭкЯП

20......ЯНННВвН^ИВ

о •лШШЯИтт «яЩИишй Hwi

чег осл.2 осл.3-4

Рисунок 4. Взаимосвязь толл-подобных рецепторов (%) и степени тяжести гнойно-воспалительных осложнений, р=0,00009. Осложнения 2 - поверхностная раневая инфекция

Осложнения 3-4 - глубокая раневая инфекция (абсцесс, перитонит), сепсис

Сопоставление результатов реакции на толл-рецепторы и тяжести инфекционных осложнений со степенью метастатического поражения лимфатических узлов опухолевыми клетками выявило отчетливую закономерность. Так при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) положительные ТЬЯ 2, ТЬЯ 4 выявились только в 7,7 % случаев.

При поражении 1-3 лимфатических узлов (N1) ТЬЯ 2, ТЬЯ 4 были положительные у 81 % больных.

При поражении 4-х и более лимфатических узлов (N2) у всех больных отмечали положительную реакцию на ТЬЯ 2, ТЬЯ 4. Описанная закономерность представлена на рисунке 5.

100* эдж 80* 70* 60%

1.0% 10»

t :

• ПК 2,4пояож. 4 T1.R г А отриц.

Рисунок 5. Частота положительной реакции на толл-рецепторы у пациентов с различной степенью поражения регионарных лимфатических узлов метастазами. Достоверность корреляции с р=0,00001.

Частота гнойно-воспалительных осложнений была выше у больных с более распространенной стадией онкологического заболевания. Наименьшая частота осложнений наблюдалась при I, II стадиях и наибольшая - при III стадии онкологического заболевания, что коррелировало со степенью поражения лимфатических узлов (рис. 6). При отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) послеоперационный период протекал без осложнений в 84% случаев, инфекционные осложнения наблюдали в 16% случаев - 12% - поверхностная раневая инфекция. 4% - глубокая инфекция (перитонит, абсцесс).

При поражении 1-3 лимфатических узлов (N1) у 74,4% больных послеоперационный период протекал без гнойно-воспалительных осложнений,

в то время как у 25,6% больных наблюдали осложнения - у 14% больных отмечали поверхностную раневую инфекцию, у 11,6% - глубокую инфекцию.

При поражении 4-х и более лимфатических узлов (N2) послеоперационный период протекал без инфекционных осложнений у 62,5% больных. Наблюдали еще большее увеличение частоты гнойно-воспалительных осложнений - до 37,5% (у 12,5% больных произошло нагноение послеоперационной раны, у 12,5% глубокая инфекция и у 12,5% больных развился сепсис; рис. 6, р=0,02).

20% 10%

0%

N0 N1 N2

N

Осложнений нет я Поверх, инфекция ® Глубокая инфекция ШСепсис

Рисунок 6. Частота осложнений. N - метастазы в лимфатические узлы, р=0,02.

Многофакторный анализ прогностического значения каждого из исследованных показателей выявил, что возраст пациента, локализация опухоли (ободочная кишка, прямая кишка), степень инвазии опухоли (Т), наличие или отсутствие отдаленных метастазов (М) и степень дифференцировки опухолевых клеток - не оказывали влияния на развитие инфекционных осложнений у больных колоректальным раком в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

1) Общеклиническими факторами риска развития гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у больных колоректальным раком являются мужской пол пациента с вероятностью их клинического проявления на уровне 40 % (р=0,04).

2) Вероятность послеоперационных осложнений возрастает по мере прогрессирования онкологического заболевания с возможностью развития гнойно-некротического процесса при III стадии заболевания на уровне 79% (р=0,02).

3) Активация толл-рецепторов на поверхности макрофагов и лимфоцитов в перитонеалыюм экссудате свидетельствует о развитии прогрессирующей инфекционно-воспалительной реакции в зоне операции у 80% оперированных больных. При этом в 56 % случаев инфекционный процесс при успешной антибактериальной терапии регрессирует на стадии инфильтративного воспаления (р=0,01).

4) Выявление активных толл-рецепторов 2 и 4 типов в перитонеалыюм экссудате на третьи сутки после операции является способом ранней диагностики развивающегося гнойно-некротического воспаления с вероятностью 44 % (р=0,01).

5) Возрастающая и высокая активность толл-рецепторов в перитонеальном экссудате на уровне 70% - 90% указывает на большую тяжесть развивающихся осложнений (р=0,00009).

6) Микробиологическое исследование раневого экссудата в дренажах на третьи сутки после операции позволяет идентифицировать активную патогенную микрофлору, а также прогнозировать развитие гнойно-некротических изменений в зоне операции с вероятностью 55,6% (р=0,00001).

Практические рекомендации

1. Вероятность развития послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком возрастает по мере прогрессирования заболевания, поэтому практическое применение методов прогнозирования и ранней диагностики позволяет своевременно корректировать лечебную тактику.

2. Микробиологическое и лабораторное исследование перитонеального экссудата, выделяющегося по дренажам из брюшной полости и малого таза, целесообразно проводить на третьи сутки после операции, когда получаемые результаты оказываются наиболее информативными. Микрофлора, высеваемая из отделяемого экссудата по дренажам из брюшной полости и малого таза на третьи сутки после операции, становится в дальнейшем основной причиной инфекционных осложнений, что требует ее идентификации с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.

3. Определение толл-рецепторов 2 и 4 типов является достоверным способом диагностики инфекционных осложнений при исследовании перитонеального экссудата на третьи сутки после операции и может служить дополнительным диагностическим тестом.

4. Нарастание активности толл-рецепторов на фоне уже проявившихся инфекционных осложнений свидетельствует о прогрессировании инфекции и недостаточной эффективности проводимого лечения.

Список опубликованных работ:

1. Белоусова Т.А. Инфекционные осложнения у больных колоректальным раком // Материалы конференции, посвященной памяти профессора В.И. Кныша. Современные принципы диагностики и лечения колоректального рака. - Москва. 26-27 мая 2011. - С. 16-17.

2. Белоусова Т.А. Инфекционные осложнения у больных колоректальным раком // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых. - Санкт-Петербург. — 2011. - С. 156-157.

3. Белоусова Т.А., Галунова Т.Ю. Послеоперационные инфекционные осложнения у больных колоректальным раком И Онкохирургия Т.З, №4.-2011.-С. 14-15.

4. Белоусова Т.Д., Галунова Т.Ю. Факторы риска инфекционных осложнений у больных колоректальным раком в послеоперационном периоде // Онкохирургия Т.4, № 2. - 2011. - С. 22-23.

5. Белоусова Т.А.. Галунова Т.Ю. Послеоперационные инфекционные осложнения у больных колоректальным раком. Микробиологический мониторинг // Онкологическая колопроктология № 1. - 2012. - С. 15-18.

6. Белоусова Т.А.. Раскин Г.А., Галунова Т.Ю. Микробиологический мониторинг и Толл-подобные рецепторы в диагностике инфекционных осложнений у больных колоректальным раком в послеоперационном периоде // Сборник научных трудов. Конференция молодых ученых 27 марта 2012г. Санкт-Петербург, 2012г. - С. 12-18.

7. Белоусова Т.А.. Галунова Т.Ю., Раскин Г.А. Диагностика послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком // Материалы конференции шестой российской школы колоректальной хирургии. - Москва. 5-6 апреля 2012. - С. 89.

8. Белоусова Т.А., Галунова Т.Ю. Послеоперационные инфекционные осложнения у больных колоректальным раком в старшей возрастной

группе // Сборник тезисов III съезда геронтологов и гериатров, 24-26 октября, Новосибирск. - 2012г. - С. - 31-32.

9. Белоусова Т.А. Инфекционные осложнения в колоректальной хирургии // Вопросы онкологии № 6. - 2012. - С. 736-743.

10. Белоусова Т.А., Раскин Г.А., Галунова Т.Ю. Прогностические признаки и факторы риска послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком // Инфекции в хирургии Т.11, № 1. - 2013. - С. 34-39.

11. Беляев A.M., Белоусова Т.А., Раскин Г.А., Галунова Т.Ю. Прогностические факторы и ранняя диагностика послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком // Medline Том 14, ст. 38. - С. 440-454.

12. Патент на изобретение: «Способ прогнозирования воспалительных осложнений после операции по поводу колоректального рака»

№ 2012102727/15(003976) от 26.01.2012 г.

Подписано в печать «9» ноября 2013 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 13. Тираж 100 экз. Заказ № 113

Типография «Восстания — 1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.