Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Прогностические критерии течения и исхода тяжелых форм клещевого энцефалита

005002006

у '

КОНТЯКОВА Екатерина Леонидовна

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДА ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НОН 2011

Москва - 2011

005002006

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Алла Львовна Бондаренко Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Нина Михайловна Грачева

доктор медицинских наук, профессор Анатолий Карпович Токмалаев

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «/^201 /г. в Ю30 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.114.01 в Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный НИИ эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере прав потребителей и благополучия человека (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. За)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан « /-иУЛ^Т^ 201 -/ г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор Александр Васильевич Горелов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

Проблема клещевого энцефалита (КЭ) сохраняет свою актуальность в связи с широким распространением в мире, а также неуклонным ростом заболеваемости этой инфекцией (Аитов К.А. с соавт., 2010; Борисов В.А. с соавт., 2000; Волкова Л.И., 2009; Утенкова Е.О., 2009; Fomsgaard A. et. al, 2009; Donoso Mantke О. et. al, 2008). В настоящее время на территории Российской Федерации насчитывается более 50 субъектов, эндемичных по КЭ. К числу регионов с высоким уровнем заболеваемости нейроинфекцией относится и Кировская область, где данный показатель ежегодно превышает среднероссийские в 3-7 раз.

В последние годы клиническая картина КЭ на эндемичных территориях претерпела ряд изменений (Баранова Н.С. с соавт., 2010; Ермолаева И.Ю. с соавт., 2009; Теслин А.А., 2004). Получены данные об утяжелении клинических проявлений современного КЭ в ряде регионов страны: увеличение частоты развития очаговых форм нейроинфекции, а также появление многоуровневого поражения нервной системы (Аитов К.А. с соавт., 2010; Волкова Л.И., 2009; Романова А.Н. с соавт., 2008; Толоконская Н.П. с соавт., 2007). Подобная тенденция наблюдается и в Кировской области.

Известно, что разнообразие клинических форм КЭ связано как с циркуляцией различных серотипов вируса, так и с характером иммунного ответа организма (Адельшин Р.В., 2006; Бедарева Т.Ю. с соавт., 2008; Тер-Багдасарян JI.B., 2002). В настоящее время в патогенезе инфекционных заболеваний признаётся важная роль дисбаланса между Thl и Th2, в основе которого лежит изменение уровня регуляторных цитокинов. Изучению значения цитокинов в иммунопатогенезе КЭ посвящен ряд работ, однако, их результаты неоднозначны и противоречивы (Байгеленов К.Ж, 2009; Бедарева Т.Ю. с соавт., 2008; Зима А.П. с соавт., 2008; Лагерева Ю.Г., 2006; Моргацкий Н.В., 2006; Рязанцева Н.В. с соавт., 2006; Тер-Багдасарян Л.В., 2002; L.Karen et. al, 2010). Также имеются немногочисленные данные по исследованию цитокинового профиля в динамике инфекционного процесса (Лагерева Ю.Г., 2006; Михайлова О.В., 2003). Между тем, знание изменений иммунорегуляторных механизмов у больных с тяжелыми формами КЭ в динамике может помочь в диагностике заболевания, определении прогноза течения инфекции, а также в оценке эффективности терапии.

Таким образом, изучение современных клинико-эпидемиологи-ческих и иммунологических данных у больных с тяжелыми формами КЭ поможет разработать дополнительные критерии оценки тяжести течения и

4

исхода заболевания в остром и отдаленном периодах, что позволит оптимизировать лечебные мероприятия.

Цель исследования

Изучить клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности заболевания у больных с различными формами клещевого энцефалита для разработки прогностических критериев течения и исхода тяжелых форм инфекции.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности современного клещевого энцефалита в эндемичном регионе на примере Кировской области.

2. Выявить клинико-анамнестические и лабораторные критерии прогноза тяжелого течения заболевания в остром периоде.

3. Оценить исходы менингеальных и очаговых форм клещевого энцефалита в восстановительном и отдаленном периодах.

4. Проанализировать динамику и выявить особенности цитокинового профиля у пациентов с различными формами острого клещевого энцефалита.

5. Определить иммунологические прогностические критерии развития прогредиентного течения нейроинфекции.

Научная новизна

Выявлены клинико-эпидемиологические особенности очаговых форм КЭ на современном этапе в эндемичном регионе на примере Кировской области. В эпидемиологически неблагополучных районах отсутствие факта присасывания клеща или множественные укусы переносчика могут быть отнесены к факторам риска развития более тяжелых форм болезни. Такое же прогностическое значение имеют возраст пациентов старше 60 лет, появление на первой неделе психопатологических симптомов и тахипноэ, а также наличие в ранние сроки болезни лабораторных изменений в периферической крови в виде лейкоцитоза, выраженной относительной лимфопении и повышенной СОЭ; в спинномозговой жидкости - высокого уровня белка и плеоцитоза нейтрофильного или смешанного характера.

Установлены закономерности изменений цитокинового профиля (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18) и баланса ТЫ и ТЬ-2 типа иммунного ответа у больных КЭ в зависимости от клинической формы и исхода заболевания, что расширяет и уточняет представления о механизмах иммунопатогенеза данной нейроинфекции.

Впервые проведенное комплексное клинико-лабораторное, инструментальное и углубленное иммунологическое обследование

больных тяжелыми формами КЭ в остром, восстановительном и отдаленном периодах, позволило выявить причины и патогенетические механизмы, способствующие формированию неблагоприятных исходов заболевания.

Результаты проведенного катамнестического наблюдения реконвалесцентов тяжелых форм КЭ в условиях патоморфоза заболевания показали, что прогредиентное течение болезни в основном развивается после полиоэнцефаломиелитических, полиомиелитических и многоуровневых форм КЭ, сопровождающихся в остром периоде нарастанием медиаторов ТЪ2-типа на фоне низких значений ТЫ-цитокинов.

Практическая значимость

В результате клинико-эпидемиологического и иммунологического исследований у пациентов с КЭ разработаны дополнительные критерии прогноза характера течения и исхода КЭ на ранних сроках инфекционного процесса. Практическое применение этих критериев поможет в определении тактики ведения пациентов, как в острый период заболевания, так и в период реконвалесценции.

Выявлены клинико-иммунологические особенности трансформации острых форм КЭ в прогредиентные, которые могут быть использованы в качестве ранних критериев развития хронических форм заболевания. Полученные данные можно использовать для формирования групп риска по развитию прогредиентного течения КЭ, проведения своевременной терапии и для диспансерного наблюдения за больными, перенесших тяжелые формы нейроинфекции.

Положения, выносимые на защиту:

Комплексная оценка результатов клинико-эпидемиологических, лабораторных и инструментальных исследований в остром и отдаленном периодах КЭ позволяют прогнозировать тяжесть течения и исходы заболевания, проводить своевременную адекватную терапию.

В патогенезе КЭ важную роль играют особенности продукции цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-18, ИЛ-6, ИЛ-10). Характер нарушений баланса ТЫ- и ТЬ2-типа иммунного ответа в динамике инфекционного процесса может быть использован как дополнительный критерий дифференциальной диагностики острых форм заболевания и развития его прогредиентного течения.

Внедрение в практику

Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней на лечебном и педиатрическом факультетах Кировской государственной медицинской академии.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей Кировской инфекционной кинической больницы.

Апробация диссертационного материала

Материалы исследования были доложены или представлены тезисами докладов на научно-практических конференциях: XI, XII итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», Киров, 2009,2011; II, III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2010, 2011; 14th International Congress on Infectious Disease - Miami, Florida, USA, 2010; 4-й областной научно-практической конференции «Нерешенные проблемы инфекционных болезней у детей», Архангельск, 2010; научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011», Санкт-Петербург, 2011; VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Москва, 2011; научно-практической конференции с международным участием «Нейроинфекции в практике клинициста. Проблемы диагностики и лечения», Харьков, 2011.

Личное участие автора в работе

Автором самостоятельно осуществлен набор исследуемого материала и анализ первичной документации: истории болезней у 174 больных КЭ, находившихся на лечении в Кировской инфекционной клинической больнице; диспансерные карты у 36 пациентов, наблюдавшихся в течение года после острого периода заболевания. Автором организовано иммунологическое обследование пациентов, проведено формирование базы данных, осуществлена статистическая обработка и обобщение полученных результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 статей, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов и глав: «введение», «обзор литературы», «материалы и методы исследования», три главы, посвященные результатам собственных клинических наблюдений и исследований, «заключение», «выводы», «практические рекомендации», «список литературы». Материал диссертации содержит 5 клинических примеров, 12 таблиц и 10 рисунков, список литературы включает 176 названий работ отечественных и зарубежных исследователей.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

На базе Кировской инфекционной клинической больницы с 2006 по 2009 гг. обследовано 174 пациента с КЭ (114 мужчин и 60 женщин) в возрасте от 16 до 81 года '(47,8±1,2 лет). Набор больных проводился методом случайной выборки по мере поступления.

Диагноз КЭ был поставлен на основании эпидемиологических

данных (присасывание клеща или пребывание в лесу в сроки, соответствующие инкубационному периоду заболевания, а также употребление некипяченого молока коз или коров), клинической картины (симптомы интоксикации, менингеальный синдром, симптомы поражения вещества головного и/или спинного мозга) и серологических исследований (обнаружение специфических антител класса М к вирусу КЭ).

При характеристике клинических форм острого периода КЭ использовали классификацию Л.И. Волковой (2001г.), основанную на клинико-топографическом принципе.

Согласно данной классификации, лихорадочная форма инфекции была зарегистрирована у 69 человек (39,7%), менингеальная - у 45 (25,9%), менингоэнцефалитическая - у 29 (16,7%), полиоэнцефало-миелитическая - у 10 (5,7%), полиомиелитическая и полиоэнцефалити-ческая формы - по 9 больных (5,2 %). Многоуровневое поражение нервной системы наблюдалось у 2 пациентов в виде менингоэнцефалополиоэнце-фалитической формы (1,1 %) и у 1 - в виде менингоэнцефало-полиомиелитической (0,6 %).

72 пациентам с разными формами КЭ проводилось изучение цитокинового профиля (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18) в период разгара клинических проявлений (в первые 7 дней болезни) и период реконвалесценции (на 18-20 день болезни). Мужчин было 45 (62,3 %), женщин - 27 (37,5 %). Среди обследованных у 31 пациента наблюдалась лихорадочная форма КЭ, средний возраст - 48,8±3 лет, у 14 человек -менингеальная форма, средний возраст - 56,7±4,1 лет и у 27 заболевших -очаговая форма нейроинфекции, средний возраст - 54±3,2 года. Контрольную группу составили 30 относительно здоровых лиц, проживающих на территории г.Кирова, сопоставимых по возрасту и полу с основной группой, не привитые от клещевого энцефалита и ранее им не болевшие.

Определение концентрации цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18) осуществляли методом ИФА с использованием коммерческих наборов тест-систем производства «Вектор-Бест». Метод определения основан на «сэндвич» варианте твердофазного иммуноферментного анализа с

применением двух типов моноклональных антител с различной эпитопной специфичностью к определенному цитокину.

36 человек, перенесших менингеальную и очаговую формы острого КЭ, находились на диспансерном наблюдении, которое включало проведение клинического, неврологического, серологического исследований в следующие периоды: ранний восстановительный (3-4 месяц), поздний восстановительный (6-7 месяц) и отдаленный (12 месяц).

В работе использована клиническая классификация прогредиентных форм КЭ под редакцией К.Г.Уманского, А.В.Субботина с соавт. (1992).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью компьютерных программ Biostat и Microsoft Excel. Рассчитывались общепринятые статистические показатели: средняя арифметическая (М), среднее квадратическое отклонение (а), относительный показатель в % (Р), средние ошибки средней арифметической и относительной величины (тм, тр), коэффициенты корреляции (г). Достоверность различий между средними показателями оценивалась по критерию Стьюдента (t) и критерию х2-

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-эпидемиологическая характеристика КЭ. Самая высокая заболеваемость КЭ регистрируется в центральных и северных районах Кировской области (70 %), что можно объяснить хозяйственной деятельностью человека и изменением климатических условий. Данная тенденция характерна и для других регионов страны (Щучинова Л.Д., 2009, Матущеко Е.В., 2006, Лихачёв Т.В., 2004). Выявлены также неблагополучные районы, относящиеся к подзонам средней и южной тайги (Оричевский, Кирово-Чепецкий, Юрьянский, Слободской), где на фоне высокой заболеваемости отмечается значительная доля больных с очаговыми формами нейроинфекции. Данный факт некоторые исследователи объясняют тем, что вирулентность штаммов вируса КЭ растет с юга на север (Болотин Е.И., 1998).

Доминирует трансмиссивный путь передачи инфекции. На долю алиментарного пути заражения пришлось от 3 % у пациентов с лихорадочной формой заболевания до 11,7% у лиц с очаговой формой. Отсутствие факта присасывания клеща чаще встречалось у больных с очаговой формой КЭ по сравнению с пациентами с неочаговыми формами (18,3±5 % и 7±2,4%; р<0,05), что снижало настороженность больных в отношении возможного инфицирования, затрудняло раннюю диагностику, и соответственно своевременное начало лечения. Установлено, что присутствие вируса КЭ в клещах-переносчиках стимулирует их хеморецепторную и двигательную активность (Алексеев А.Н., 2007). Повышается агрессивность не только самок, но и нимф, и самцов клещей,

что увеличивает роль последних в передаче вируса без фиксирования самого факта присасывания (Süss J. Et al., 2004). Выявлено, что для больных очаговыми формами КЭ по сравнению с пациентами с лихорадочными формами более характерны множественные укусы клещей (18,9±6,4% и 3,7±2,6%; р<0,05). Другие исследователи также отметили, что тяжесть заболевания прямо пропорциональна количеству укусов, что, вероятно, связано с поступлением в организм большей дозы вируса (Утенкова У.О., 2009; Надеждина М.В., 2001).

В ходе исследования выявлено, что у лиц старше 60 лет достоверно чаще развивались очаговые формы КЭ, чем лихорадочные (33,3±6,1% и 17,4±4,6%; р<0,05). По социальному составу преобладали рабочие (54,3%). Значительная часть заболевших была представлена социально незащищенными слоями населения: пенсионерами и безработными (36,6%), что должно учитываться в дальнейшей стратегии лечебно-профилактических мероприятий.

Результаты исследования показали, что среди лиц, проводивших экстренную профилактику, очаговые формы КЭ встречались достоверно реже, чем лихорадочные (24,2±7,5 % и 48,5±8,8 %; р<0,05).

При сборе анамнеза жизни было выяснено, что менингеальные и очаговые формы заболевания, в отличие от лихорадочных чаще развивались на фоне различной хронической патологии (42,2±7,4% -14,5±4,3%; р<0,01 и 50±6,5% - 14,5±4,3%; р<0,001, соответственно), на что указывают и другие авторы (Волкова Л.И., 2009; ФедчукТ.Н., 2008; Топоркова М.Г., 2007).

Госпитализация в первые 2 дня болезни чаще наблюдалась у пациентов с лихорадочной формой заболевания по сравнению с больными с очаговой формой КЭ (30,4±5,5% - 15±4,6%; р<0,05). Поздняя госпитализация в стационар (после пятого дня заболевания) встречалась при всех формах нейроинфекции от 30 % до 42 % без достоверных различий.

Длительность инкубационного периода при всех формах КЭ была практически одинаковой: при лихорадочной форме - 11,2±1,3 дней, при менингеальной - 11,6±1,9 дней и при очаговой - 13,8±1,6 дней.

У всех больных развивался общеинфекционный синдром. У пациентов с менингеальной и очаговой формами по сравнению с больными с лихорадочной формой КЭ наблюдался более длительный лихорадочный период (9,2±0,8 дней - 5,6±0,6 дней; р<0,001 и 7,6±0,6 дней

- 5,6±0,6 дней; р<0,05) с повышением температуры тела выше 39°С, часто сопровождающийся ознобом (93,3±3,8 % - 56,5±6 %; р<0,001 и 93,3±3,2 %

- 56,5±6 %; р<0,001), выраженной потливостью (95,6±3,1 % - 68,1±5,6 %; р<0,001 и 98,3±1,7 % - 68,1±5,6%; р<0,001) и снижением аппетита (73,3±6,6 % - 47,8±6,1 %; р<0,01 и 86,7±4,4 % - 47,8±6,1 %; р<0,001).

У лиц с очаговым поражением ЦНС в отличие от пациентов с лихорадочной и менингеальной формами КЭ общеинфекционный синдром сопровождался более продолжительной слабостью (31,6±3,4 день - 16,2±1,5 дней; р<0,001 и 31,6±3,4 день - 17,9±1,8 дней; р<0,001) и отсутствием аппетита (14,7±2,2 дней - 5,6±1,0 дней; р<0,001 и 14,7±2,2 дней - 6,2±0,8 дней; р<0,001); были более характерны артрапгии (46,7±6,5 % - 29±5,5 %; р<0,05; 46,7±6,5 % - 22,2±6,3 %; р<0,01); преобладали миалгии по сравнению с больными лихорадочными формами (50±6,5 % - 30±5,5 %; р<0,05), сохраняясь в постлихорадочном периоде болезни; чаще, чем у лиц с менингеальной формой регистрировалось тахипноэ (33,3±6,1 % - 11,1±4,7%; р<0,01), возможно, являясь одним из ранних симптомов очагового поражения нервной системы. Максимальная выраженность общеинфекционного синдрома у пациентов с очаговыми формами описана и другими авторами (АитовК.А. с соавт., 2010; Иерусалимский А.П., 2001; Образцова Р.Г. с соавт., 2008).

У пациентов с менингеальной и очаговой формами инфекции в отличие от пациентов с лихорадочной формой КЭ дольше сохранялась головная боль (15,8*1,1 дней - 9,9±1,0 дней; р<0,001; 13,3±1,1 дней -9,9±1,0 дней; р<0,05), достоверно чаще беспокоили тошнота (66,7±7% -33,3±5,7 %; р<0,001; 55±6,4 % - 33,3±5,7 %; р<0,05) и рвота (46,7±4,4 % -10,1±3,6%; р<0,001; 45±6,5 % - 10,1±3,6%; р<0,001). Менингеальные симптомы у пациентов с очаговой формой КЭ встречались реже, чем у пациентов с менингеальной формой заболевания (75±5,6 % - 95,6±3,1 %; р<0,01), но сохранялись значительно дольше (8,1±1,4 дней - 4,4±0,6 дня; р<0,05). Появление на этом фоне психопатологических симптомов характеризовало развитие тяжелых очаговых форм нейроинфекции.

Особенностью пациентов с поражением вещества головного и/или спинного мозга было более выраженное повышение лейкоцитов в общем анализе крови (8,9±0,7х109/л) в первые дни болезни (с 1 по 5 день) в отличие от больных с лихорадочными (5,9±0,4х109/л; р<0,001) и менингеальными формами (7,2±0,5х109/л; р<0,05). Нарастание лейкоцитов у пациентов с очаговыми формами КЭ преимущественно было обусловлено высокими значениями сегментоядерных нейтрофилов (74±2,2 %) в отличие от больных с менингеальной (66,3±3,2 %; р<0,05) и лихорадочной (62,2±2,2%; р<0,001) формами, где ведущая роль принадлежала лимфоцитам. Так, у больных с очаговыми формами уже в первые дни болезни наблюдалась выраженная относительная лимфопения по сравнению с показателями пациентов с лихорадочными (24,9±2 % -15,5±2%; р<0,001) и менингеальными (22,6±2,6 % - 15,5±2%; р<0,05) формами.

Более выраженные изменения в ликворе выявлены у пациентов с очаговой формой КЭ по сравнению с больными менингеальной формой:

высокий уровень цитоза (241,8±41,6 кл/мкл - 104,2±17,6 кл/мкл; р<0,01) чаще нейтрофильного или смешанного характера (51,9±9,6 % и 22,7±2,2 % соответственно; р<0,05), высокий уровень белка на протяжении всего острого периода (0,67±0,05 г/л - 0,48±0,07 г/л; р<0,05 в первые 10 дней болезни и 0,6±0,1 г/л - 0,34±0,07 г/л; р<0,05 с 21 по 40 день).

Наличие более выраженных изменений в крови и ликворе при очаговой форме КЭ отмечают и другие авторы (Волкова Л.И., 2009; Иерусалимский А.П., 2001; Утенква Е.О., 2009).

Клинические проявления неврологических нарушений у больных с очаговыми формами КЭ зависели от уровня поражения ЦНС. У пациентов с менингоэнцефалитической формой (п=29) одними из первых были симптомы мозжечковой дисфункции (41,4%), судороги (27,6%) и психопатологический синдром (62,1%); на 7,1±1,3 день регистрировалось нарушение сознания (58,6%), после чего начиналось бурное развитие основного ядра неврологической симптоматики: центральных парезов (17,2%), поражения черепных нервов (62,1%), тремора (58,6%).

Исходом менингоэнцефалитической формы КЭ у 51,7% больных было выздоровление, у 44,8% - астеновегетативный синдром, в большинстве случаев (34,5%) на фоне энцефалитических нарушений. Впервые за многие годы был зарегистрирован случай острого психического нарушения в виде органического поражения ЦНС с аффективным поведением в период ранней реконвалесценции.

В исследованиях других авторов также отмечено, что тяжелое течение первых дней острого периода менингоэнцефалитической формы не всегда указывает на плохой прогноз, а очаговые симптомы острого периода с течением времени значительно сглаживаются (Жукова Н.Г. с соавт., 2008; Моргацкий Н.В., 2006, Образцова Р.Г. с соавт., 2008).

У пациентов с полиомиелитической формой КЭ (п=9) появление неврологических нарушений в виде вялых парезов наблюдалось у 6 больных на 8,7±3,7 день, у остальных - на второй волне лихорадки, при этом миалгии предшествовали двигательной дисфункции только в 3 случаях. Сегментарные нарушения болевой и температурной чувствительности встречались у 3 больных, мозжечковые симптомы - у 4.

К периоду реконвалесценции. у 7 человек, перенесших полиомиелитическую форму КЭ, сохранялся умеренно выраженный полиомиелитический синдром с атрофическими изменениями мышц, у всех пациентов наблюдался астеновегетативный синдром, у 1 -мозжечковая дисфункция. Полное восстановление двигательных функций было отмечено только у 2 пациентов. Формирование стойких двигательных нарушений у реконвалесцентов полиомиелитических форм КЭ отмечают и другие исследователи (Иерусалимский А.П., 2001; Волкова Л.И., 2009).

У пациентов с полиоэнцефалитической формой (п=9) в 7 случаях на 2,9±0,7 день болезни развивался верхнестволовой синдром в виде глазодвигательных нарушений; очаговое поражение каудального отдела наблюдалось у 5 больных в более поздние сроки (на 8±2,3 день болезни). При этом в 4 случаях бульбарным изменениям предшествовало нарушение сознания и в 1 - психопатологическая симптоматика. Сочетанное поражение всех отделов продолговатого мозга наблюдалось у 3 больных. У 7 пациентов наблюдался мозжечковый синдром.

В восстановительном периоде у 6 реконвалесцентов полиоэнцефалитической формы наблюдался астеновегетативный синдром, у 1 - сохранились нарушения со стороны черепных нервов в виде горизонтального нистагма, у 1 - умеренная мозжечковая недостаточность, у 1 - вследствие выраженных бульбарных расстройств зарегистрирован летальный исход.

Клиническая картина больных с полиоэнцефаломиелитической формой (п=10) КЭ характеризовалась ранним (на 6,9±0,8 день болезни) и частым вовлечением в процесс черепных нервов бульбарной группы - у 7 человек, с развитием бульбарного синдрома в 4 случаях, с летальным исходом - в одном. Нарушение сознания развивалось у 7 пациентов на 15,1±5,4 день, в 6 случаях сопровождаясь психопатологическими расстройствами. На фоне вышеперечисленных симптомов у всех больных появлялись мозжечковый синдром (на 8,3±4,3 день) и вялые парезы (на 10,4±3,7 день), у 4 - в виде грубых нарушений с развитием тетрапареза и пареза мышц шеи. У половины обследованных атрофические изменения мышц появлялись уже в острый период. Миалгии предшествовали двигательной дисфункции только у 2 больных.

Полиоэнцефаломиелитическая форма характеризовалась не только тяжелым течением в острый период, но и грубыми остаточными неврологическими дефектами в период выздоровления. В 1 случае зарегистрирован летальный исход. У остальных сохранились вялые парезы, из них у 2 человек в виде выраженного тетрапареза с грубыми амиотрофическими изменениями.

Некоторые ученые отмечают появление при очаговых формах КЭ многоуровневого поражения ЦНС (Баранова, Н.С. с соавт., 2010, Волкова Л.И., 2009). Среди наших пациентов многоуровневые очаговые формы инфекции наблюдались у троих пациентов, клиническая картина в этих случаях была представлена различными комбинациями симптомов поражения структур головного и спинного мозга.

В период реконвалесценции у 1 пациента неврологический дефицит был преимущественно обусловлен полиомиелитическим синдромом в виде выраженных вялых парезов с грубым полиомиелитическим синдромом, в 1 случае - остаточными явлениями в виде энцефалитических

нарушений и цереброастенического синдрома и у 1 больного заболевание завершилось летально.

Таким образом, решающую роль в исходе КЭ играют активность и локализация патологического процесса в ЦНС. В ранние сроки заболевания тяжелое течение и неблагоприятный исход обусловлены развитием полиоэнцефалитического синдрома с сочетанным поражением различных уровней стволовых структур и энцефалитическими нарушениями; в более поздние сроки - полиомиелитическим и амиотрофическим синдромами, приводящими к инвалидизации пациентов.

Клинические особенности тяжелых форм КЭ в восстановительном и отдаленном периодах. Под нашим наблюдением в течение года находилось 36 человек, перенесших менингеальную или очаговую формы КЭ.

Группа реконвалесцентов менингеальной формы инфекции составила 22,2% от всех обследованных и характеризовалась в отдаленном периоде благоприятным прогнозом, при этом клинико-серологическое выздоровление наблюдалось у большинства пациентов (19,4%), в 2,8% случаев сохранялся астеновегетативный синдром.

У реконвалесцентов менингоэнцефалитической формы заболевания, которые составили 33,3% от общей группы обследованных, полное выздоровление в отдаленном периоде встречалось в 8,3% случаев, прогредиентное течение - также в 8,3% и остаточные явления в виде пирамидной недостаточности, атаксического синдрома, когнитивных нарушений и астении - в 11,1%.

Выявлено также, что у 1 пациента вследствие перенесенного КЭ развился арахноидит. В настоящее время арахноидит признается аутоиммунной патологией, и одной из причин её развития считают вирусные инфекции (Утенкова Е.О., 2009). У 5,6% обследуемых на фоне нормального неврологического статуса на протяжении всего периода наблюдения продолжалась циркуляция ранних противовирусных антител.

Среди лиц, перенесших полиоэнцефалитическую форму заболевания (11,1%), у половины сохранялись стволовые нарушения легкого или умеренно-выраженного характера, у остальных реконвалесцентов регистрировалось полное выздоровление.

Из числа обследованных через год после полиомиелитической формы выздоровление наблюдалось в 2,8% случаях, остаточные явления в виде вялых парезов - в 11,1%; прогредиентное течение - в 5,6%.

Самые неблагоприятные последствия выявлены у больных, перенесших полиоэнцефаломиелитическую и многоуровневые формы, которые составили 13,9% от общего числа реконвалесцентов: в 5,6%

случаев наблюдалось прогредиентное течение, а в 8,3% - грубые вялые парезы и психические расстройства. Большинство авторов также указывают на более длительные и серьезные остаточные явления после очаговых форм с полиомиелитическим синдромом и многоуровневым поражением в острый период заболевания (Волкова Л.И. с соавт., 2010; Захарычева Т.А. с соавт., 2010; Топоркова М.Г., 2007).

Анализ цитокинового профиля при различных формах КЭ в остром периоде заболевания.

Динамика цитокинового профиля у пациентов с КЭ характеризовалась преобладанием в период разгара клеточного иммунного ответа в виде повышения уровня ИЛ-2 и низкой концентрации ИЛ-10; в период реконвалесценции - гуморального иммунитета, характеризуясь снижением уровня ИЛ-2, достоверно высокой концентрацией ИЛ-6 и нарастанием уровня ИЛ-10 (табл. 1). Общие тенденции со стороны как клеточного, так и гуморального иммунитета совпадают с результатами других авторов (Бедарева Т.Ю. с соавт., 2008; Лагерева Ю.Г., 2006; Рыжаенков В.Г., 2001; Тер-Багдасарян Л.В., 2002).

Таблица 1

Концентрация цитокинов у больных клещевым энцефалитом в

период разгара и реконвалесценции

Показатели Здоровые, п=30 Период разгара, п=72 Период реконвалесценции, п=72

ИЛ-2, пг/мл 26,6±1,66 34,8±3,83* 29,99±1,99

ИЛ-6, пг/мл 0,48±0,09 7,91±2,27** 1,06±0,22***'

ИЛ-10, пг/мл 12,3±1,25 6,95±1,88* 7,66±2,95

ИЛ-18, пг/мл 526±52,1 444,19±25,2 437±28,35

* - р<0,05; ** - р<0,01 - по сравнению со здоровыми;

• • - р<0,01 - по сравнению с показателями в период разгара.

У пациентов с очаговыми формами заболевания (п=27) в период разгара нейроинфекции выявлена низкая концентрация ИЛ-18 с нормализацией показателя к 18-20 дню болезни, что, вероятно, свидетельствовало об элиминации антигена и восстановлении факторов естественной резистентности организма (табл. 2).

С первых дней болезни регистрировалась гиперпродукция ИЛ-6 на фоне нормального уровня ИЛ-10 с сохранением в динамике высокой концентрации ИЛ-6 и достоверным снижением ИЛ-10. Высокий уровень ИЛ-6 в течение всего острого периода заболевания многие авторы относят к критериям тяжелого течения патологического процесса (Бедарева Т.Ю. с соавт., 2008; Кашуба Э.А. с соавт., 2007; Тимофеев A.B. с соавт., 2002). В отношении ИЛ-10 другие исследователи наблюдали повышение уровня цитокина в динамике заболевания у лиц с очаговыми формами КЭ

(Байгеленов, К.Ж., 2009, Бедарева, Т.Ю. с соавт., 2008), что могло быть обусловлено возрастными особенностями, а также влиянием региональных климато-географических условий на .течение заболевания.

Таблица 2

Концентрация цитокинов у больных с разными формами клещевого

энцефалита в период разгара и реконвалесценции

Показатель Здоровые, п=30 Лихорадочная форма, п=31 Менингеальная форма, п=14 Очаговая форма, п=27

ИЛ-2, пг/мл 26,6±1,66 1 31,9±2,1* 29,5±2,8 32,22±3,8

2 33,87±3,3* 27,5±3,2 26,84±2,8

ИЛ-6, пг/мл 0,48±0,09 1 5,06±2,1* 5,5±2,7 12,85±5,5*

2 1,03±0,4 0,43±0,1 1,44±0,4* о*

ИЛ-10, пг/мл 12,3±1,25 1 4,71±1,4*** 3,71±1,5*** 11,41±2,8*о

2 10,74±6 4±1,4*** 6,28±2,6*

ИЛ-18, пг/мл 526±52,1 1 505,8±33,6 459,67±67,3 377,59±44,1**

2 376,61±34,9*^ 429,64±66,1 532±52,1*4

ИЛ-18/ ИЛ-10 43 1 107 124 33

2 35 107 85

* - р<0,05; *** - р<0,001 - по сравнению со здоровыми;

• - р<0,05 - по сравнению с пациентами с лихорадочной формой КЭ;

0 - р<0,05 - по сравнению с пациентами с менингеальной формой КЭ;

♦ - р<0,05; ♦♦ - р<0,01 - по сравнению с показателями в период разгара.

1 - период разгара (1-7 день болезни); 2 - период реконвалесценции (18-20 день болезни).

У больных с менингеальной формой КЭ (п=14) повышение ИЛ-2 регистрировалось только в период разгара, у пациентов с лихорадочной формой (п=31) - в период разгара и реконвалесценции. Содержание ИЛ-18 у больных с менингеальной формой на протяжении всего инфекционного процесса оставалось стабильным. У пациентов с лихорадочной формой наблюдалось нарастание уровня ИЛ-18 в динамике заболевания в отличие от больных с очаговой формой КЭ.

Изменения со стороны ТЬ2-цитокинов у пациентов с лихорадочной и менингеальной формами нейроинфекции в период разгара характеризовались высокими значениями провоспалительного цитокина ИЛ-6 и дефицитом ИЛ-10; в период ранней реконвалесценции -значительным снижением уровня ИЛ-6, нормальным уровнем ИЛ-10 у больных с лихорадочной формой и достоверно низким его содержанием у пациентов с менингеальной формой заболевания по сравнению с

контрольной группой.

В ходе исследования обнаружена корреляционная зависимость между концентрациями цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 (г=0,6; р<0,001), между

уровнем лейкоцитов у больных и концентрацией ИЛ-10 (г=0,6; р<0,001), что соответствует законам саморегуляции.

Сравнительный анализ динамики специфических антител показал, что у пациентов с очаговыми формами КЭ в отличие от больных лихорадочными формами, противовирусные антитела класса 1§М появляются уже в первые 3 дня болезни (80±13,3 % - 44,4±9,6 %; р<0,05), что отмечают и другие авторы (Надеждина М.В., 2001, Образцова Р Г с соавт., 2008).

Таким образом, для больных с лихорадочной и менингеальной формами нейроинфекции в остром периоде характерно преобладание ТЬ1-цитокинов, и соответственно клеточного звена иммунного ответа. Соотношение ИЛ-18/ИЛ-10 (клеточный/гуморальный иммунитет) в группе больных с лихорадочной формой в острый период заболевания было в 2,5 раза выше, чем в группе контроля, у больных с менингеальной формой - превышало в 3 раза. У пациентов с очаговой формой инфекции в начальную стадию наблюдался дефицит клеточно-опосредованного иммунитета: отношение вышеуказанных цитокинов было в 1,3 раза ниже значений в группе здоровых лиц. В период реконвалесценции у пациентов с менингеальными формами клеточный иммунитет оставался ведущим; у пациентов с лихорадочными формами происходило переключение иммунного ответа на гуморальный путь (коэффициент был в 1,2 раза ниже контрольных показателей); у больных с очаговыми формами наблюдалась активация клеточного звена (соотношение ИЛ-18/ИЛ-10 превышало значения группы здоровых лиц в 2,5 раза).

Сравнительный анализ уровня цитокинов в группах больных с одноволновым и двухволновым течением заболевания выявил, что у последних уровень ИЛ-6 в первые дни болезни повышался значительно меньше, чем у лиц с одноволновым течением нейроинфекции (1,83±0,5 пг/мл и 8,25±2,5 пг/мл; р<0,05), а появление ^М и ДО регистрировалось позже.

Влияние дисбаланса цитокинов у пациентов с тяжелыми формами КЭ на исход заболевания.

В ходе диспансерного наблюдения 29 больных с менингеальной и очаговой формами нейроинфекции у 34,5% обследованных выявлено клинико-серологическое выздоровление, у 31% - в течение 12 месяцев в крови сохранялась циркуляция высоких титров специфических ^М-антител без прогрессирования неврологических симптомов, у 20,7% -зарегистрировано прогредиентное течение КЭ и у 13,8% наблюдались остаточные явления при отсутствии в крови специфических антител класса ^М. Нами было исследовано влияние цитокинового профиля в

остром периоде заболевания на исход инфекционного процесса в отдаленном периоде (табл. 3).

Таблица 3

Характеристика цитокинового профиля больных острым КЭ с разными исходами заболевания в отдаленном периоде (М±т)

Группы ИЛ-2 пг/мл ИЛ-18 пг/мл ИЛ-6 пг/мл ИЛ-10 пг/мл ИЛ-18/ ИЛ-10

1-7 день болезни

Клинико-серологическое выздоровление, п=10 35,4±8,6 531,5±81,9 4,2±2,2 3,7±1,9** 143

Прогредиентное течение, п=6 39,8±3,4 224±82,6** 4,8±3,4 3,6±2,8* 62

Остаточные явления, (^М-), п=4 19,5±б,4 273,8±41,4** 6±3,9 11,5±4,6 24

Остаточные явления или неврологическая норма (1йМ+),п=9 26±4,2 317,2±39** 10,3±4 3,8±2* 84

18-20 день болезни

Клинико-серологическое выздоровление, п=10 28,7±6,4 600±86,3 1,8±1 2,8±1,8*% 215

Прогредиентное течение, п=6 26±6 436,7±110,3 1,7±0,8 14,4±3,8* 30

Остаточные явления, (^М-), п=4 23,5±1,1 5б2,5±125,2 1,8±1,4 2,5±1,9** 225

Остаточные явления или неврологическая норма (1ЕМ+), п=9 26,6±3,7 440,6±78,4 0,7±0,2 5,3±1,9* 83

Здоровые, п=30 26,6± 1,66 526±52,1 0,48±0,09 12,3±1,25 43

* - р<0,05; ** - р<0,01 - по сравнению со здоровыми; • - р<0,05; ~ по сравнению с показателями группы с клинико-серологическим выздоровлением.

У лиц с прогредиентным течением заболевания в отличие от реконвалесцентов с благоприятным исходом в период разгара наблюдался низкий уровень ИЛ-18, в период ранней реконвалесценции высокий уровень ИЛ-10, что свидетельствовало о преобладании гуморального звена иммунитета.

Снижение уровня цитокинов ТЫ многие авторы объясняют свойством вируса модулировать иммунный ответ в пользу реакций ТЬ2-типа во время ранней фазы заболевания и направлять течение инфекции в сторону длительной персистенции (Наследникова И.О. с соавт., 2007). Важное значение ИЛ-10 в развитии прогредиентного течения КЭ отмечают и другие исследователи (Бедарева Т.Ю. с соавт., 2008; Удинцева И.Н. с соавт., 2008). Прогредиентное течение заболевания у всех больных сопровождалось циркуляцией в крови ранних противовирусных антител.

Особенностями цитокинового профиля у пациентов с длительной циркуляцией специфических ^М без прогрессирующих неврологических нарушений были низкие значения в сыворотке крови цитокинов ИЛ-18 на первой неделе и ИЛ-10 в течение всего острого периода заболевания. Соотношение ИЛ-ШИЛ-10 показало преобладание Т-клеточного звена иммунитета в обе фазы острого периода, однако, менее выраженное, чем в группе лиц с клинико-серологическим выздоровлением.

В ходе исследования было отмечено, что длительная циркуляция ранних специфических антител с прогрессированием неврологических нарушений и без него чаще встречалась среди лиц молодого возраста.

У реконвалесцентов с остаточными явлениями и отсутствием в ИФА специфических 1§М к вирусу КЭ концентрация ИЛ-18 в период разгара заболевания была значительно снижена, при этом концентрация ИЛ-10 и ИЛ-6 оставалась высокой, что свидетельствовало о преобладании ТЬ2-звена иммунитета. В динамике наблюдалось выраженное повышение ИЛ-18 и значительное снижение концентрации цитокинов гуморального звена - ИЛ-10 и ИЛ-6, что отражало активацию Т-клеточной защиты и способствовало элиминации возбудителя.

Таким образом, дисбаланс цитокинов в остром периоде у пациентов молодого возраста с менингеальными и очаговыми формами нейроинфекции, проявляющийся нарастанием в динамике медиаторов ТЬ2-типа на фоне низких значений ТЫ-цитокинов, может являться одной из причин длительной циркуляции ранних противовирусных антител и развития прогредиентного течения КЭ. Благоприятный отдаленный исход заболевания характеризуется значительным преобладанием цитокинов Т-клеточного иммунитета в течение всего острого периода.

ВЫВОДЫ

1. В последние годы в Кировской области наблюдается высокий удельный вес очаговых форм КЭ (34,5%), которые протекают в виде менингоэнцефалитической (16,7%), полиоэнцефаломиелитической (5,7%), полиомиелитической (5,2%), полиоэнцефалитической (5,2%) и многоуровневой (1,7%) форм. Районы области, относящиеся к подзонам средней и южной тайги, являются наиболее неблагополучными регионами в отношении развития тяжелых форм заболевания. У 11,7% больных очаговыми формами нейроинфекции реализуется алиментарный путь заражения.

2. Прогностическими признаками тяжелого течения заболевания с развитием очаговой формы нейроинфекции являются: отсутствие факта присасывания клеща или множественные укусы клещей, возраст старше 60 лет, отсутствие экстренной специфической профилактики, появление на первой неделе заболевания психопатологических симптомов и тахипноэ; лейкоцитоз и относительная лимфопения в периферической крови; высокий уровень белка и нейтрофильный плеоцитоз в ликворе; раннее (в первые 3 дня болезни) обнаружение антител 1цМ к вирусу КЭ.

3. Развитие полиоэнцефалитического синдрома у пациентов с очаговыми формами заболевания приводит к тяжелому течению острого периода и может стать причиной летального исхода. Очаговые формы с полиомиелитическим и энцефалитическим синдромами характеризуются частой инвалидизацией и развитием прогредиентного течения нейроинфекции в первый год после перенесенного острого КЭ. Менингеальная форма заболевания характеризуется, в основном, благоприятным исходом.

4. Системный цитокиновый ответ ТЫ-типа в остром периоде выражен у больных с лихорадочной и менингеальной формами КЭ. При менингеальной форме он остается ведущим и в период реконвалесценции, тогда как при лихорадочной форме наблюдается переключение иммунного ответа на гуморальный путь. При очаговой форме в начальную стадию развивается дефицит клеточно-опосредованного иммунитета с активацией его в фазу выздоровления.

5. Дополнительными прогностическими критериями прогредиентного течения КЭ являются низкое значение ИЛ-18 в период разгара заболевания и нарастание уровня ИЛ-10 к периоду реконвалесценции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам в возрасте старше 60 лет, проживающим в эндемичном по КЭ регионе, в период высокой заболеваемости данной нейроинфекцией при появлении симптомов поражения нервной системы на фоне общеинтоксикационного синдрома необходимо проведение серологического обследования на КЭ (ИФА на КЭ) даже при отсутствии факта присасывания клеща.

2. Выявление на первой неделе болезни у пациентов с КЭ в общем анализе крови лейкоцитоза, относительной лимфопении, высоких значений сегментоядерных нейтрофилов и СОЭ, а также нейтрофильного плеоцитоза в спинномозговой жидкости может свидетельствовать о развитии тяжелого течения и серьезном прогнозе заболевания, что требует коррекции лечебных мероприятий и активного наблюдения за неврологическим статусом пациента.

3. Обнаружение в сыворотке крови низкого уровня ИЛ-18 на фоне нормальных значений ИЛ-10 на первой неделе заболевания, высокой концентрации ИЛ-6 на протяжении всего острого периода нейроинфекции, а также низкого значения коэффициента ИЛ-18/ИЛ-10 в период разгара отражает недостаточность Т-клеточного иммунитета, характеризуя тяжелое течение КЭ, и является показанием к назначению иммуномодуляторов и препаратов интерферона у пациентов с очаговой формой заболевания.

4. Выявление цитокинового дисбаланса в остром периоде у больных с очаговой формой КЭ в виде низкого уровня ИЛ-18 в стадию разгара, нарастания концентрации ИЛ-10 к периоду реконвалесценции, а также продолжающуюся в восстановительном и отдаленном периодах циркуляцию в крови ранних противовирусных антител можно отнести к ранним лабораторным критериям развития прогредиентного течения КЭ.

5. Пациенты с сохраняющимися в сыворотке крови специфическими антителами 1дМ в отдаленном периоде без прогрессирующих неврологических нарушений находятся в группе риска перехода заболевания в прогредиентное течение и, таким образом, нуждаются в диспансерном наблюдении с регулярным серологическим контролем (в течение всего периода циркуляции ^М) и оценкой неврологического статуса.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Трушкова, В.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика неочаговых форм клещевого энцефалита / В.В. Трушкова, JI.B. Демакова, Е.Л. Нехорошкина (Е.Л. Контякова) // Материалы XI итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», 1-2 апреля, 2009 г. - Киров : 2009 г. - С. 55-56.

2. Нехорошкина, Е.Л. (Контякова, Е.Л.) Современная клиническая характеристика клещевого энцефалита / Е.Л. Нехорошкина (Е.Л. Контякова), И.В. Зыкова // Материалы XI итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», 1-2 апреля, 2009 г. - Киров : 2009 г.-С. 60-61.

3. Бондаренко, А.Л. Исходы клещевого энцефалита / А.Л. Бондаренко, Е.Л. Контякова, И.В. Зыкова, Е.Г. Тихомолова // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням, 29-31 марта, 2010 г. -Москва: 2010 г. - С. 45.

4. Bondarenko, A.L. [Электронный ресурс] Clinical Features of focal Forms of Tick-borne Encephalitis / A.L. Bondarenko, E.L. Kontyakova, E.G. Tikhomolova, I.V. Zykova, S.V. Abbasova // 14th International Congress on Infectious Disease (ICID) - Miami, Florida, USA - March 9-12,2010.

5. Bondarenko, A.L. [Электронный ресурс] Immunology specificities of neuroborreliosis / A.L. Bondarenko, E.L. Kontyakova, E.G. Tikhomolova, I.V. Zykova, S.V. Abbasova. // 14th International Congress on Infectious Disease (ICID) - Miami, Florida, USA - March 9-12, 2010.

6. Бондаренко, А.Л. Клиническая характеристика клещевого энцефалита в Кировской области / А.Л. Бондаренко, Е.Л. Контякова, Е.Г. Тихомолова, И.В. Зыкова, И.В. Коржова, С.В. Аббасова, A.B. Кропанев // Инфекционные болезни. - 2010.- Т.8. - №1.- С. 83-87.

7. Бондаренко, А.Л. Клиническая характеристика и особенности цитокинового статуса у больных с очаговыми формами клещевого энцефалита / А.Л. Бондаренко, Е.Л. Контякова, Е.Г. Тихомолова, И.В. Зыкова, Г.М. Зянчурина, О.Н. Любезнова // Материалы 4-й областной научно-практической конференции «Нерешенные проблемы инфекционных болезней у детей», 15 июня, 2010 г. - Архангельск : 2010 г. - С. 4-6.

8. Бондаренко, А.Л. Значение отдельных цитокинов в патогенезе клещевого энцефалита / А.Л. Бондаренко, Е.Л. Контякова, Е.Г. Тихомолова, И.В. Зыкова, Г.М. Зянчурина И Журнал инфекционной патологии. - 2010. - Т. 17. - №3. - С. 31-33.

9. Контякова, Е.Л. Исходы клещевого энцефалита в отдаленный период / Е.Л. Контякова // Материалы научной конференции молодых ученых с международным участием, 3-4 февраля, 2011 г. - СПб: 2011 г. - С. 13.

Ю.Контякова, ЕЛ. Прогностические критерии тяжелого течения клещевого энцефалита / E.JI. Контякова // VI Международная Пироговская конференция студентов и молодых ученых, 24 марта, 2011 г. - Москва : 2011 г. - С. 252. 11 .Бондаренко, AJI. Роль интерлейкина-10 и интерлейкина-18 в развитии прогредиентного течения клещевого энцефалита / A.JI. Бондаренко, E.JI. Контякова, Е.Г. Тихомолова, И.В. Зыкова, C.B. Аббасова // III Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням, 28-30 марта, 2011 г. -Москва: 2011 г.-С. 52.

12.Контякова, Е.Л. Прогностические критерии течения и исхода тяжелых форм клещевого энцефалита / Е.Л. Контякова H XII научно-практическая конференция «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», 31 марта -1 апреля 2011 г. - Киров : 2011 г. - С. 70.

13.Бондаренко, А.Л. Роль иммунорегуляторных Thl- и ТЬ2-цитокинов в развитии прогредиентного течения клещевого энцефалита / А.Л. Бондаренко, Е.Л. Контякова, И.В. Зыкова, Е.Г. Тихомолова, C.B. Аббасова // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Нейроинфекции в практике клинициста. Проблемы диагностики и лечения», 31 марта - 1 апреля, 2011 г. - Харьков: 2011 г. - С. 44-45.

14.Бондаренко, А.Л. Прогностическое значение иммунорегуляторных Thl- и ТЬ2-цитокинов при клещевом энцефалите / А.Л. Бондаренко, Е.Л. Контякова, Е.Г. Тихомолова, И.В. Зыкова, Г.М. Зянчурина // Инфекционные болезни -2011. - Т.9. - №1.- С. 28-32.

15.Бондаренко, А.Л. Влияние дисбаланса цитокинов у пациентов с тяжелыми формами клещевого энцефалита на исход заболевания / А.Л. Бондаренко, Е.Л.Контякова, И.В.Зыкова, Е.Г.Тихомолова // Врач-аспирант. - 2011 -№3.1(46)-С. 199-205.

16.Бондаренко, А.Л. Клинико-иммунологические прогностические критерии развития очаговых форм клещевого энцефалита / А.Л. Бондаренко, Е.Л. Контякова, Е.Г. Тихомолова, И.В. Зыкова, Г.М. Зянчурина // Медицинский альманах. - 2011. - №5(18) - С. 228-231.

Список сокращений

ИЛ - интерлейкин

ИФА- иммуноферментный анализ

КЭ - клещевой энцефалит

ЦНС - центральная нервная система

ТЫ - Т-хелперы 1 типа

ТЬ2 - Т-хелперы 2 типа

КОНТЖОВА Екатерина Леонидовна

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДА ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 9.11.2011. Усл.п. л. 1.0

Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития России, г. Киров, ул. К. Маркса, 112. Тираж 100 экз. Заказ 781.

Проблема клещевого энцефалита сохраняет свою актуальность в связи с широким распространением в мире, а также неуклонным ростом заболеваемости этой инфекцией [3, 10, 26, 105, 125, 128]. В настоящее время на территории Российской Федерации насчитывается более 50 субъектов, эндемичных по клещевому энцефалиту. К числу регионов с высоким уровнем заболеваемости нейроинфекцией относится и Кировская область, где данный показатель ежегодно превышает среднероссийские в 3-7 раз.

Клещевой энцефалит в настоящее время обладает рядом новых эпидемиологических особенностей: около 70-80 % заболевших составляют жители городов, поражаются все профессиональные группы населения, чаще всего заболевают люди трудоспособного возраста [38].

Вместе с тем, в последние годы клиническая картина клещевого энцефалита на эндемичных территориях также претерпела ряд изменений [10, 17, 26, 28, 33, 96]. Получены данные об утяжелении клинических проявлений современного клещевого энцефалита в ряде регионов страны [3, 10, 17, 24, 33, 85, 99]. Подобная тенденция наблюдается и в Кировской области.

Таким образом, актуальность изучения современных клинико-эпидемиологических особенностей клещевого энцефалита обусловлена не только возрастанием численности заболевших в последние годы, но и увеличением частоты развития очаговых форм нейроинфекции, а также появлением многоуровневого поражения нервной системы.

Учитывая, что тяжелые формы клещевого энцефалита характеризуются высокой летальностью, частой инвалидизацией пациентов, а также вероятностью перехода в прогрединтное течение, уточнение факторов, способствующих неблагоприятному исходу заболевания, остается актуальной проблемой.

Известно, что разнообразие клинических форм клещевого энцефалита связано как с циркуляцией различных серотипов вируса, так и с характером иммунного ответа организма [2, 11, 12, 95]. В настоящее время в патогенезе инфекционных заболеваний признаётся важная роль дисбаланса между ТЫ и ТЬ2, в основе которого лежит изменение уровня регуляторных цитокинов. Изучению значения цитокинов в иммунопатогенезе клещевого энцефалита посвящен ряд работ, однако, их результаты неоднозначны и противоречивы [9, 11, 37, 56, 67, 69, 88, 95, 97, 146]. Также имеются немногочисленные данные по исследованию цитокинового профиля в динамике инфекционного процесса [56, 66, 101]. Между тем, знание изменений иммунорегуляторных механизмов у больных с тяжелыми формами клещевого энцефалита в динамике может помочь в диагностике заболевания, определении прогноза течения инфекции, а также в оценке эффективности терапии.

Таким образом, изучение современных клинико-неврологических и иммунологических данных у больных с тяжелыми формами клещевого энцефалита поможет разработать дополнительные критерии оценки тяжести течения и исхода заболевания в остром и отдаленном периодах, что позволит оптимизировать лечебные мероприятия.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение клинико-эпидемиологических и иммунологических особенностей заболевания у больных с различными формами клещевого энцефалита для разработки прогностических критериев течения и исхода тяжелых форм инфекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности современного клещевого энцефалита в эндемичном регионе на примере Кировской области.

2. Выявить клинико-анамнестические и лабораторные критерии прогноза тяжелого течения заболевания в остром периоде.

3. Оценить исходы менингеальных и очаговых форм клещевого энцефалита в восстановительном и отдаленном периодах.

4. Проанализировать динамику и выявить особенности цитокинового профиля у пациентов с различными формами острого клещевого энцефалита.

5. Определить иммунологические прогностические критерии развития прогредиентного течения нейроинфекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Выявлены клинико-эпидемиологические особенности очаговых форм клещевого энцефалита на современном этапе в эндемичном регионе на примере Кировской области. В эпидемиологически неблагополучных районах отсутствие факта присасывания клеща или множественные укусы переносчика могут быть отнесены к факторам риска развития более тяжелых форм болезни. Такое же прогностическое значение имеют возраст пациентов старше 60 лет, появление на первой неделе психопатологических симптомов и тахипноэ, а также наличие в ранние сроки болезни лабораторных изменений в периферической крови в виде лейкоцитоза, выраженной относительной лимфопении и повышенной СОЭ; в спинномозговой жидкости - высокого уровня белка и плеоцитоза нейтрофильного или смешанного характера.

Установлены закономерности изменений цитокинового профиля (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18) и баланса ТЬ-1 и ТЪ-2 типа иммунного ответа у больных клещевым энцефалитом в зависимости от клинической формы и исхода заболевания, что расширяет и уточняет представления о механизмах иммунопатогенеза данной нейроинфекции.

Впервые проведенное комплексное клинико-лабораторное, инструментальное и углубленное иммунологическое обследование больных тяжелыми формами клещевого энцефалита в остром, восстановительном и отдаленном периодах, позволило выявить причины и патогенетические механизмы, способствующие формированию неблагоприятных исходов заболевания.

Результаты проведенного катамнестического наблюдения реконвалесцентов тяжелых форм клещевого энцефалита в условиях патоморфоза заболевания показали, что прогредиентное течение болезни в основном развивается после полиоэнцефаломиелитических, полиомиелитических и многоуровневых форм клещевого энцефалита, сопровождающихся в остром периоде нарастанием медиаторов ТЬ2-типа на фоне низких значений ТЫ-цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В результате клинико-эпидемиологического и иммунологического исследований у пациентов с клещевым энцефалитом разработаны дополнительные критерии прогноза характера течения и исхода заболевания на ранних сроках инфекционного процесса. Практическое применение этих критериев поможет в определении тактики ведения пациентов, как в острый период заболевания, так и в период реконвалесценции.

Выявлены клинико-иммунологические особенности трансформации острых форм клещевого энцефалита в прогредиентные, которые могут быть использованы в качестве ранних критериев развития хронических форм заболевания. Полученные данные можно использовать для формирования групп риска по развитию прогредиентного течения клещевого энцефалита, проведения своевременной терапии и для диспансерного наблюдения за больными, перенесших тяжелые формы нейроинфекции.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней на лечебном и педиатрическом факультетах Кировской государственной медицинской академии. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность врачей Кировской инфекционной кинической больницы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Комплексная оценка клинико-эпидемиологических, лабораторных и инструментальных исследований в остром и отдаленном периодах клещевого энцефалита позволяют прогнозировать тяжесть течения и исходы заболевания.

В патогенезе клещевого энцефалита важную роль играют особенности продукции цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-18, ИЛ-6, ИЛ-10), характер изменения которых в динамике может быть использован как дополнительный критерий дифференциальной диагностики острых форм заболевания и развития прогредиентного течения инфекционного процесса.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы исследования были доложены или представлены тезисами докладов на научно-практических конференциях: XI, XII итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», Киров, 2009, 2011; II, III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2010, 2011; 14th International Congress on Infectious Disease - Miami, Florida, USA, 2010; 4-й областной научно-практической конференции «Нерешенные проблемы инфекционных болезней у детей», Архангельск, 2010; научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011», Санкт-Петербург, 2011; VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Москва, 2011; научно-практической конференции с международным участием «Нейроинфекции в практике клинициста. Проблемы диагностики и лечения», Харьков, 2011.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 статей, из них 4 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ для публикаций основных положений диссертаций на соискание ученой степени.

выводы

1. В последние годы в Кировской области наблюдается высокий удельный вес очаговых форм клещевого энцефалита (34,5 %), которые протекают в виде менингоэнцефалитической (16,7%), полиоэнцефаломиелитической (5,7 %), полиомиелитической (5,2 %), полиоэнцефалитической (5,2 %) и многоуровневой (1,7 %) форм. Районы области, относящиеся к подзонам средней и южной тайги, являются наиболее неблагополучными регионами в отношении развития тяжелых форм заболевания. У 11,7% больных очаговыми формами нейроинфекции реализуется алиментарный путь заражения.

2. Прогностическими признаками тяжелого течения заболевания с развитием очаговой формы нейроинфекции являются: отсутствие факта присасывания клеща или множественные укусы клещей, возраст старше 60 лет, наличие сопутствующей хронической патологии, отсутствие экстренной специфической профилактики, появление на первой неделе заболевания психопатологических симптомов и тахипноэ; лейкоцитоз и относительная лимфопения в периферической крови; высокий уровень белка и нейтрофильный плеоцитоз в ликворе; раннее (в первые 3 дня болезни) обнаружение антител к вирусу клещевого энцефалита.

3. Развитие полиоэнцефалитического синдрома у пациентов с очаговыми формами заболевания приводит к тяжелому течению острого периода и может стать причиной летального исхода. Очаговые формы с полиомиелитическим и энцефалитическим синдромами характеризуются частой инвалидизацией и развитием прогредиентного течения нейроинфекции в первый год после перенесенного острого клещевого энцефалита. Менингеальная форма заболевания характеризуется, в основном, благоприятным исходом.

4. Системный цитокиновый ответ ТЫ-типа в остром периоде выражен у больных с лихорадочной и менингеальной формами клещевого энцефалита. При менингеальной форме он остается ведущим и в период реконвалесценции, тогда как при лихорадочной форме наблюдается переключение иммунного ответа на гуморальный путь. При очаговой форме в начальную стадию развивается дефицит клеточно-опосредованного иммунитета с активацией его в фазу выздоровления.

5. Дополнительными прогностическими критериями прогредиентного течения клещевого энцефалита являются низкое значение ИЛ-18 в период разгара заболевания и нарастание уровня ИЛ-10 к периоду реконвалесценции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам в возрасте старше 60 лет, проживающим в эндемичном по клещевому энцефалиту регионе, в период высокой заболеваемости данной нейроинфекцией при появлении симптомов поражения нервной системы на фоне общеинтоксикационного синдрома необходимо проведение серологического обследования на клещевой энцефалит (ИФА на клещевой энцефалит) даже при отсутствии факта присасывания клеща.

2. Выявление на первой неделе болезни у пациентов с клещевым энцефалитом в общем анализе крови лейкоцитоза, относительной лимфопении, высоких значений сегментоядерных нейтрофилов и СОЭ, а также нейтрофильного плеоцитоза в спинномозговой жидкости может свидетельствовать о развитии тяжелого течения и серьезном прогнозе заболевания, что требует коррекции лечебных мероприятий и активного наблюдения за неврологическим статусом пациента.

3. Обнаружение в сыворотке крови низкого уровня ИЛ-18 на фоне нормальных значений ИЛ-10 на первой неделе заболевания, высокой концентрации ИЛ-6 на протяжении всего острого периода нейроинфекции, а таюке низкого значения коэффициента ИЛ-18/ИЛ-10 в период разгара отра:жает недостаточность Т-клеточного иммунитета, характеризуя тяжелое течение клещевого энцеалита, и является показанием к назначению иммуномодуляторов и препаратов интерферона у пациентов с очаговой формой заболевания.

4. Выявление цитокинового дисбаланса в остром периоде у больных с очаговой формой клещевого энцефалита в виде низкого уровня ИЛ-18 в стадию разгара, нарастания концентрации ИЛ-10 к периоду реконвалесценции на фоне продолжающейся в восстановительном и отдаленном периодах циркуляции в крови ранних противовирусных антител можно отнести к ранним лабораторным критериям развития прогредиентного течения клещевого энцефалита.

5. Пациенты с сохраняющимися в сыворотке крови специфическими антителами 1§М в отдаленном периоде без прогрессирующих неврологических нарушений находятся в группе риска перехода заболевания в прогредиентное течение и, таким образом, нуждаются в диспансерном наблюдении с регулярным серологическим контролем (в течение всего периода циркуляции ^М) и оценкой неврологического статуса.