Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Прогностические критерии и эффективность терапии нефрита при геморрагическом васкулите у детей

На правах рукописи

ЗВЯГИНА Татьяна Гениевна

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ НЕФРИТА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ВАСКУЛИТЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж, 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «ВГМА им Н Н Бурденко Росздрава»)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Настаушева Татьяна Леонидовна.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Неретина Алла Федоровна, доктор медицинских наук Захарова Ирина Николаевна.

Ведущая организация:

Государственное учреждение Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук, г Москва.

Защита диссертации состоится «_»_ 2005 г. в _часов на

заседании диссертационного совета Д.208 009.02 при ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава» по адресу 394000, Россия, г. Воронеж, ул.Студенческая, Д.Ю.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ВГМА им. Н Н. Бурденко Росздрава»

Автореферат разослан « года

Ученый секретарь —--Д Ульянова Л В

¿oos-4

/3093

тот

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Геморрагический васкулит (ГВ) (пурпура Шенлейн-Геноха) является одним из наиболее частых в группе системных васкулитов у детей (Семенкова Е.Н., 1988, White R.H.R et al., 1993). Заболевание сопровождается вовлечением в патологический процесс сосудов кожи, суставов, желудочно-кишечного тракта и почек (Ильин А.А., 1984, Barton L.L. et al., 1992).

Поражение почек при ГВ у детей регистрируется в 20-80% (Kawasaki Y., 2004) Данные изменения обычно наблюдаются 2-3 недели, но могут персистировать месяцы или годы (Шулутко Б.И., 1980, Tarshish P. et al., 2004). Именно тяжесть поражения почек при ГВ определяет отдаленный прогноз (KobayashiY. et al., 2001).

Данные о течении и исходе нефрита при ГВ (НГВ) у детей противоречивы (Goldstein A R, 1992, Scharer К., 1999, Niaudet P. et al., 1993). Недостаточно изучены и дискутабельны вопросы патогенеза, эффективности различных режимов терапии. Так одни авторы (Guathier В. et al., 1993) считают, что назначение преднизолона при ГВ препятствует поражению почек и улучшает прогноз, тогда как другие (Soulsbery F.T. et al., 1993) показывают в своих исследованиях обратное Для предупреждения прогрессирования нефрита, ассоциированного с геморрагическим васкулитом, многие авторы (Цымбал И H , 2000, lijima К., 1998, Kim Р.К. et al., 1988-1989) указывают, что лечение детей должно быть комплексным и начинаться как можно раньше.

В последние годы в научных исследованиях и клинической практике стали использовать определение концентрации среднемолекулярных пептидов (СМП) в крови и моче при различной патологии (Гомазков О.А с соавт., 1995, Amanu К., 2004). Сформировано представление о пептидах, как о маркере эндогенной интоксикации. В практической медицине данный показатель используется для определения степени тяжести патологического процесса, прогноза заболевания и эффективности терапии (Туликова З.А. с соавт., 1990). В литературе есть указания на увеличение отдельных фракций СМП (фактора некроза опухоли, факторов роста и др.) при гломерулонефрите, в том числе и при НГВ (White R.H.R.,1993); но мы не встретили данных о комплексном изучении СМП крови и мочи и суточного ритма их выведения.

Учитывая вышеизложенное, актуальным является проведение анализа течения НГВ, установление ранних прогностических критериев, оценка эффективности терапии в дебюте "" ~~ le менее значимым

следует считать определение СМП в крови и экскреции их с мочой, что поможет получить дополнительную информацию, использование которой в комплексе с прочими клинико-лабораторными данными будет способствовать, с одной стороны, уточнению патогенеза заболевания, с другой - предоставит дополнительные диагностические и прогностические критерии

Цель настоящей работы: установить ранние прогностические критерии и оценить эффективность терапии при НГВ у детей Задачи исследования:

1 Изучить течение и исход НГВ у детей за период 10 лет от его дебюта

2 Установить ранние прогностические критерии НГВ у детей для каждого из 10 лет наблюдения

3 Исследовать среднемолекулярные пептиды крови и мочи у детей с НГВ в динамике с учетом их ритма и определить их диагностическое и прогностическое значение

4 Оценить эффективность терапии при НГВ у детей в зависимости от клинического варианта заболевания.

Научная новизна. Впервые проведен комплексный анализ течения и исхода НГВ у детей и установлены клинические варианты поражения почек при ГВ у детей

Выявлены неблагоприятные прогностические факторы анамнестических данных и дебюта НГВ Основными из них являются' отсутствие в анамнезе ОРВИ до начала ГВ; артериальная гипертензия; отсутствие повышения количества палочкоядерных нейтрофилов в периферической крови; увеличение содержания 1дМ в сыворотке крови; гипера2-глобулинемия; макрогематурия; патологическая бактериурия.

Новым являются данные о соотношении уровней среднемолекулярных пептидов (СМП) крови и мочи (их повышение в крови и уменьшение в моче), о динамике их суточного ритма, диагностическом и прогностическом значении при НГВ у детей Хронобиологические аспекты СМП мочи и крови позволяют предположить рецидивирование нефрита при ГВ Впервые установлены различия суточного ритма экскреции СМП с мочой при НГВ со здоровыми детьми и больными первичным гломерулонефритом

Практическое значение. В работе определено, что для прогнозирования течения и исхода НГВ важны такие показатели анамнеза и дебюта, как наличие предшествия ОРВИ, масса тела при роздении, наличие или отсутствие грудного

вскармливания, артериальная гипертензия, изменения в гемоцитограмме и белковых фракциях крови, наличие бактериурии и гематурии, а так же клинический вариант течения нефрита (изолированный мочевой, нефритический, нефротический).

Сохраняющееся в течение года увеличение СМП при НГВ имеет диагностическое и прогностическое значение.

Ожидать ремиссию НГВ можно в течение первых пяти лет от начала болезни.

Установлено, что в дебюте НГВ для улучшения его прогноза показано назначение преднизолона коротким курсом (10-14 дней) внутривенно или внутрь в суточной дозе 1-2 мг/кг при изолированном мочевом и нефритическом синдромах и не менее четырех недель в суточной дозе 2 мг/кг - при нефротическом синдроме Не рекомендуется применение свежезамороженной плазмы на фоне уже развившегося нефрита при ГВ, особенно при нефритическом синдроме.

Внедрение. Результаты работы внедрены и используются в лечебной деятельности кардиоревматологического и нефрологического отделений ГУЗ «ОДКБ №1 г Воронежа».

Материалы исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре госпитальной педиатрии ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Публикация результатов исследования. По материалам выполненных исследований опубликовано 16 работ в центральной и местной печати.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на Итоговой конференции СНО в г.Воронеже в 1994 году; на заседании Научного педиатрического общества в г.Воронеже в 1996 году; Международной школе детских нефрологов в г.Воронеже в 1998 году; Международном Зальцбургском семинаре по вопросам неотложной помощи в педиатрии в г.Зальцбурге в 2003 году; на III Конгрессе детских нефрологов в г Санкт-Петербурге в 2003 году.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 43 таблицами, 16 рисунками. Список литературы включает 236 источников, из которых 62 отечественных и 174 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии (заведующая кафедрой - доктор медицинских наук, профессор ТЛ. Настаушева), в Центральной научно-исследовательской лаборатории (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Э Г. Быков) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко Министерства здравоохранения Росздрава» (ректор - доктор медицинских наук, профессор И Э Есауленко), на базе кардиоревматологического и нефрологического отделений ГУЗ «Областная детская клиническая больница № 1» г Воронежа (главный врач - кандидат медицинских наук, доцент А П Швырев) В ходе исследования под наблюдением находился 101 ребенок с НГВ, который диагностировался, когда на фоне основных симптомов геморрагического васкулита или после их исчезновения в анализах мочи определялась протеинурия и/или гематурия НГВ считался острым при присоединении изменений в анализах мочи в первые три недели от начала геморрагического васкулита, отсроченным -позже трех недель.

В процессе исследования применялся как проспективный, так и ретроспективный анализ На всех пациентов были заполнены карты, в которых фиксировались анамнестические, клинико-лабораторные показатели, характер проводимой терапии и ее продолжительность, данные катамнеза Все больные обследовались в динамике ежемесячно в первый год болезни, через 1 год, через 2 и 3 года от начала НГВ, многие - еще через 5 и 10 лет в стационаре при повторных госпитализациях

Катамнез изучен в течение 3-10 лет При этом оценивались следующие показатели- а) ремиссия - анализы мочи сохранялись нормальными в течение 6 месяцев, б) стойкая ремиссия - сохранение нормальных анализов мочи в течение минимум 3-х лет, в) рецидивы - появление вновь изменений в анализах мочи через 6 месяцев и более после достижения ремиссии; г) прогрессирование -симптомы нефрита к окончанию наблюдения (уровень протеинурии и/или гематурии) увеличивались минимум в два раза против исходного

Всем больным с НГВ наряду с клиническим осмотром проведено обследование мочевой системы- общий анализ мочи, экскреция форменных элементов в 1 мл мочи (по Нечипоренко) и за сутки (по Каковскому-Аддису), определение морфологического состава лейкоцитов мочи, исследование

концентрации белка в моче и суточная протеинурия, трехкратные посевы мочи Функцию осмотического концентрирования оценивали по пробе с сухоедением, клубочковую фильтрацию - по величине клиренса эндогенного креатинина с пересчетом на стандартную поверхность тела (1,73м3). Неоднократно исследовались клинические и биохимические анализы крови Показатели иммунного статуса (иммуноглобулины А, М, G, общий комплемент) изучали методами иммунодиффузии по Манчини и гемолитическим методом, соответственно Исследовалась коагулограмма с определением тестов паракоагуляции (этаноловый и протаминсульфатный).

Биоритмологические исследования среднемолекулярных пептидов (СМП) мочи у каждого ребенка проводились от 1 до 3-х суток, каждые три часа, кроме ночного периода, 7 раз в сутки (в 6, 9, 12, 15, 18, 21 и 24 часа). Исследование данного раздела работы проведено у 43 детей (16 - с НГВ, 15 - с первичным гломерулонефритом и 12 - здоровых). Контрольная группа включала 12 здоровых детей (5 мальчиков и 7 девочек в возрасте от 4 до 12 лет, в среднем 7,8±1,2 лет). Определение СМП мочи проводилось в каждой порции мочи.

Указанные исследования проводились в острый период заболевания, через 1-2 месяца, когда на фоне лечения произошла нормализация клинических и лабораторных показателей и через 1 год, когда больные находились в ремиссии

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на ПЭВМ Pentium III-500, с помощью пакетов программ Excel 97, стандартного пакета STATISTICA for Windows и SSPS for Windows ver 8.0 компании SPSS Inc. с использованием параметрических и непараметрических критериев.

Использовались параметры описательной статистики: математическое ожидание, стандартная ошибка, эксцесс, асимметрия, минимальное значение ряда данных, максимальное значение ряда данных. Для оценки вариационных рядов количественных показателей рассчитывалось среднее арифметическое наблюдаемой переменной (М), стандартная ошибка среднего арифметического (т), среднее квадратическое отклонение (8) В таблицах и рисунках значения по группам представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего (М ± т).

Парный двухвыборочный t-тест Стьюдента использовался для проверки гипотезы о различии средних для двух выборок данных. Для анализа качественных признаков использовался двусторонний точный критерий Фишера.

Для всех видов анализа проводилась оценка репрезентативности полученных результатов При проверке статистических гипотез значимыми считались значения р < 0,05.

Связи между показателями выявлялись корреляционным анализом по методу Пирсона и Спирмэна, а также различными регрессионными моделями

Для определения прогностических критериев дебюта НГВ у детей проводился анализ 57 показателей анамнеза и дебюта НГВ (первый месяц болезни) с применением методов АМОУА (однофакторный параметрический дисперсионный анализ) и МА1ЧО\/А (многофакторный параметрический дисперсионный анализ) Нами высчитывался процент статистической значимости по фуппам, стандартная ошибка вычислений, Оур.Ьт-УУ^зоп-тест После указанных манипуляций определялась статистическая значимость влияния каждого признака в отдельности на сохранение гематурии или протеинурии в разные периоды наблюдения (через 1, 2, 3 года, 5 и 10 лет). Достоверным считалось влияние признака, если значение рл/а1ие в его случае было ниже 0,05, соответственно доверительный интервал - 95% и более.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По полу дети делились следующим образом: 53 (52,5%) мальчика и 48 (47,5%) девочек Возраст детей колебался от 4 до 12 лет, в среднем он составил 7,33±0,25 года. В группе мальчиков и девочек возраст не отличался.

В среднем нефрит присоединялся на второй неделе от начала ГВ (от 0 до 3 недель). У 19 детей - в первые 7 дней, у 64 - на второй неделе, у 10 - на третьей То есть, у 93 обследованных детей (92,1%) имел место так называемый острый нефрит У 8 больных (7,9%) выявлен отсроченный нефрит в сроке более 3 недель.

При исследовании анамнестических данных у детей с НГВ выявлено, что недоношенными из них родились 13 человек (12,9%), низкую массу тела (менее 3000 г) при рождении имели 54 ребенка (53,5%) Чаще оба эти признака отмечены у мальчиков На грудном вскармливании в первый год жизни находилось 30 детей (29,7%), отягощенную по нефропатиям наследственность имели 13 человек (12,9%) В фуппе девочек последние критерии встречались несколько чаще, без достоверных различий

При анализе причин ГВ мы обнаружили, что в 70,3% случаев (71 наблюдение) началу клинических проявлений болезни предшествовала острая

респираторная вирусная инфекция; у одного пациента (0,99%) - это был мальчик - имело место переохлаэдение; у 13 детей (12,9%) - ангина или обострение хронического тонзиллита, при этом серологически выявлено повышение титров антистрептококковых антител. У 16 пациентов (15,81%) причина болезни не была установлена. Следует заметить, что у девочек развитию ГВ реже предшествовала ангина.

При изучении сезона к дебюту НГВ выяснилось, что достоверно чаще начало болезни регистрировалось весной (52 пациента - 51,5%) и осенью (41 пациент - 40,6%), реже - зимой и летом (по четверо больных - 4,95%).

Мочевой синдром проявлялся у 5 (4,9%) - только гематурией, у 13 детей (12,9%) - изолированной протеинурией до 2,5 г/суг, у 68 детей (67,3%) сочетанием протеинурии с гематурией различной степени. Эпизоды макрогематурии зарегистрированы у 30 больных (29,7%). У 16 детей (18,6%) в клинике отмечалась артериальная гипертензия (от 140/90 мм рт. ст. до 170/100 мм рт. ст.) и отеки, то есть, зарегистрирован нефритический синдром. Таким образом, в 85,11% (86 пациентов) НГВ начинался с нефритического (16 детей - 15,8%) и изолированного мочевого синдрома (70 - 69,31%). У 15 больных (14,89%) в дебюте выявлен нефротический синдром.

Мы сравнивали три указанные группы детей (с нефротическим синдромом -НС, с нефритическим синдромом - НФС, с изолированным мочевым синдромом -НМС) по анамнестическим, клиническим и лабораторным показателям. Интересные данные получились по группам крови Как видно из таблицы 1, в общей группе и среди больных с НФС и ИМС имелось то же распределение по группам крови, что и в популяции (в основном, 0(1) первая). У пациентов же с НС преобладала В(1М) третья группа крови.

Таблица 1.

Частота различных групп крови у детей с НГВ'

Группы детей 0(1) А(И) В(Ш) АВ (IV)

п % п % п % п %

Всего, п=68 33 48,50 7 10,30 24 35,30 4 5,90

1 фуппа (НС), п=15 4 26,60 2 13,30 7 46,80 2 13,30

2 группа (НФС), п=13 8 61,60 1 7,70 4 30,70 0 0

3 группа (ИМС), п=40 21 52,50 4 10,00 13 32,50 2 5,00

*Примечание ■ достоверных различий не выявлено.

Динамика нефрита у детей прослежена за период 10 лет Клинико-лабораторная ремиссия в течение 5 лет от начала заболевания достигнута в 75,25% (76 пациентов), однако у 1/3 детей она оказалась нестойкой, и в последующие три года болезни у них регистрировалось от одного до трех рецидивов НГВ. У детей, имевших рецидивы НГВ, более чем в половине случаев (66,7%) получена ремиссия То есть за 10 лет наблюдения стойкую ремиссию в течение трех и более лет имели всего 2/3 (67,33%) больных.

При анализе частоты ремиссии по группам (рис 1) оказалось, что у пациентов с ИМС в первые 5 лет частота нормализации анализов мочи составила 84,3%, в последующие три года у трети детей вновь регистрировалось обострение НГВ. Затем у 65% из них анализы мочи нормализовались, то есть к концу исследования стойкую ремиссию (три года и более) имели 81,1% В группе с НФС ремиссия наблюдалась в 62,5%, и часто (в 40%) в дальнейшем выявлялись рецидивы НГВ. После рецидивов у 2/3 (75%) больных вновь была достигнута нормализация анализов мочи То есть, стойкая ремиссия выявлена у 56,25%. У пациентов с нефротическим синдромом она в течение первых пяти лет заболевания достигнута менее чем у половины, но рецидивов не зарегистрировано.

84,30%

81,10%

56,25%

ИМС

□ ремиссия в первые 5 лет

46,70%

46,70%

I

НФС

ЕЗ рецидивы после ремиссии

не

■ стойкая ремиссия

Рис. 1. Частота ремиссии и рецидивов у исследуемых больных Наиболее часто ремиссия НГВ регистрировалась на первом году от дебюта заболевания (67,1%) Однако треть детей имели нормализацию анализов мочи в течение первых пяти лет от начала болезни (рис 2)

четвертый

и пятый годы; 9,20%

Рис. 2. Частота ремиссии в различные годы от дебюта НГВ Кроме того, мы проанализировали процент отсутствия ремиссии и прогрессирование мочевого синдрома (то есть, когда к окончанию наблюдения симптомы нефрита, в основном протеинурия и гематурия, увеличивались минимум в два раза) (рис. 3). Благоприятным для прогноза оказалось наличие в дебюте НГВ изолированного мочевого синдрома. Здесь достоверно реже имело место отсутствие ремиссии и прогрессирование нефрита (в 4,2%). У детей с нефритическим синдромом прогрессирование было практически на уровне детей с изолированным мочевым синдромом (всего на 2% больше) Хуже прогноз отмечался при НС, как уже было указано выше У этих больных имелся больший процент отсутствия ремиссии, чем в двух предыдущих группах (46,7%), и чаще (в 2 и 3 раза) отмечалось прогрессирование (13,3%).

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00%

□ отсутствие ремиссии ■ прогрессирование

Рис. 3. Отсутствие ремиссии и прогрессирование НГВ у детей

Для определения прогностических критериев анамнестических данных и дебюта НГВ у детей в качестве параметров активности нефрита мы использовали сохранение протеинурии и/или гематурии Было разработано 57 показателей анамнеза и дебюта НГВ и для их анализа применен метод АМОУА (однофакторный параметрический дисперсионный анализ) и МАМОУА (многофакторный параметрический дисперсионный анализ)

Обнаружено 10 статистически значимых прогностических критериев анамнеза и дебюта НГВ, влияющих на сохранение гематурии в период до десяти лет (рис 4) отсутствие грудного вскармливания в раннем возрасте, отсутствие перенесенной ОРВИ до начала проявлений ГВ, наличие артериальной гипертензии, высокий уровень тромбоцитов в крови, отсутствие увеличения количества палочкоядерных нейтрофилов, большое количество моноцитов в крови, увеличение 1дМ в сыворотке крови, гипера2-глобулинемия, макрогематурия, патологическая бактериурия.

£

-Патологическая бактериурия

-Макрогематурия

■Гипера2-глобулинемия

Повышение 1д М сыворотки крови

-Искусственное вскармливание -Отсутствие в анамнезе ОРВИ

Наличие артер. гипертензии

Отсутствие увеличения п\я

Через 1 Через 2 Через 3 Через 5 Через 10 год года года лет лет

годы наблюдения

—•—Высокий уровень тромбоцитов ' Увеличение количества моноцитов

Рис. 4. Зависимость сохранения гематурии от анамнеза и дебюта

НГВ

При изучении неблагоприятных прогностических критериев в отношении

сохранения протеинурии выявлено 14 показателей анамнеза и дебюта НГВ у

Ю

детей (рис 5)' мужской пол, низкая масса тела при рождении, отсутствие перенесенной ОРВИ до начала проявлений ГВ, наличие артериальной гипертензии в первые две недели НГВ, анемия, отсутствие повышения количества палочкоядерных нейтрофилов в периферической крови, повышение уровня креатинина в крови, гипера2-глобулинемия, гиперфибриногенемия, отрицательный этаноловый тест, увеличение содержания 1дМ в сыворотке крови, снижение уровня 1дв в сыворотке крови, макрогематурия, патологическая бактериурия

Годы наблюдения

Через 2 Через 3 Через 10 -«—МуЖСКОЙ ПОЛ

Через 1 год года года Через б лет лет

* -«-Низкая масса тела при

0 Ф рождении

-Отсутствие в анамнезе ОРВИ

Наличие артериальной гипертензии -Анемия

-Отсутствие увеличения палочкоядерных нейтрофилов -Повышение креатинина

-гепера2-глобулинемия

-Отсутствие положительного этанолового теста Гиперфибриногенемия

—9— Повышение уровня 1дМ

—•— Снижение уровня ДО

Макрогематурия

—Патологическая бактериурия

Рис. 5. Зависимость сохранения протеинурии от анамнеза и дебюта

НГВ

Таким образом, за период десятилетнего наблюдения нами выявлено 17 неблагоприятных прогностических факторов сохранения активности нефрита при НГВ, одни из них влияют на сохранение гематурии, другие - протеинурии Однако мы выделили семь показателей, которые можем считать наиболее важными прогностическими критериями, так как при их сочетании сохранялись оба признака мочевого синдрома

• отсутствие ОРВИ, перенесенной до начала проявлений ГВ;

• наличие артериальной гипертензии в первые две недели НГВ;

• отсутствие повышения количества палочкоядерных нейтрофилов в периферической крови;

• увеличение содержания 1дМ в сыворотке крови;

• гипера2-глобулинемия,

• макрогематурия;

• патологическая бактериурия.

Исследование СМП проведено у 43 детей (16 - с НГВ, 15 - с первичным гломерулонефритом и 12 - здоровых).

Обнаружено, что у детей как при НГВ, так и при ГН отмечалось повышение уровня СМП в крови в остром периоде болезни. В течение года при ГН этот показатель постепенно снижался, приближаясь к норме При НГВ через 1-2 месяца регистрировалось уменьшение содержания СМП в крови, но через 1 год их количество вновь значительно увеличивалось.

острый период через 1-2 мес через 1 год

□ Контрольная группа ННГВ НГН

Рис. 6. Общий уровень экскреции СМП с мочой в динамике У детей с НГВ также, как при ГН, отмечалось достоверное уменьшение экскреции СМП с мочой по сравнению со здоровыми. В процессе лечения и нормализации клинических и лабораторных показателей через 1-2 месяца у больных с НГВ имелось увеличение экскреции СМП, превышающее показатели контрольной группы, но через 1 год регистрировалось вновь снижение выделения СМП с мочой (в три раза меньше по сравнению со здоровыми). При ГН отмечались менее выраженные изменения (по сравнению с нормой) (рис 6)

Максимальный уровень экскреции СМП с мочой у здоровых детей наблюдался в утренние часы (до 3,11±0,17 УЕ/кг в б00) с постепенным уменьшением к полночи до 0,49±0,03 УЕ/кг При исследовании суточного ритма экскреции СМП с мочой обнаружено, что в остром периоде он практически одинаково нарушен у детей как при НГВ, так и при ГН (рис 7)

3,5

2,5

НГВ

1,5

0,5

\ " ч \ 1 V >

\ /

/ \ / \

1 V *

ч - V/

-г * 4 ■

6 9 12 15 18 21 24 часы

- ♦ - Острый период —А—Через 1-2 месяца —Через 1 год —■—Конторольная группа

- ♦ - Острый период

- а- Через 1-2 месяца —•- Через 1 год

—■—Конторольная группа

Рис. 7. Суточный ритм экскреции СМП с мочой у детей в различные периоды наблюдения

В течение года при НГВ сохранялось изменение суточного ритма выведения СМП с повышением в дневные и ночные часы, при первичном ГН регистрировался монотонный ритм выделения СМП с мочой за сутки с тенденцией к нормализации с учетом процентного соотношения (рис 8)

200%

150%

нгв

100%

50%

12 15 18 21 24 Часы

■Острый период Через 1-2 месяца ■ Через 1 год ■Контрольная группа

250%

200%

ГН

150%

12 15 18 21 24 Часы

—Острый период • Через 1-2 месяца - Через 1 год —Контрольная группа

Рис. 8. Суточный ритм экскреции СМП с мочой у детей по сравнению с контрольной группой

Нами установлено при НГВ 15 достоверных корреляционных связей между значениями СМП крови и мочи в суточном ритме, 8 отличие от здоровых, где их количество составляло 10. При первичном ГН выявлено 13 корреляционных связей между те ми же параметрами.

При проведении фракционирования СМП мочи у здоровых детей выявлено 4 небольших пика (фракции) СМП до 0,3 Ед. оптической плотности Они составили от 8 до 20 мл мочи В отличие от контрольной группы, у детей с НГВ имелось не четыре, а три фракции СМП, они составили от 14 до 16 мл мочи Причем первая фракция при НГВ имела оптическую плотность 0,160 Ед., в контрольной группе -0,050 Ед При НГВ имелся двухфазный пик первой фракции, в контрольной группе - однофазный и сглаженный В контрольной группе все четыре пика фаз сглаженные, при НГВ пики второй и третьей фаз выходили далеко за пределы шкалы При первичном ГН так же имелось три пика (в отличие от контрольной

группы), но все они отличались по форме от пиков при НГВ Высота первого пика у пациентов с ГН наибольшая (имела оптическую плотность 0,790 Ед) Фракции составили от 10 до 15 мл мочи То есть, обнаружено, что СМП в указанных группах при фракционировании различались как по количественному, так и по качественному составу (рис 9)

Ел.

Рис. 9. Хроматография СМП мочи

Мы провели анализ эффективности терапии в дебюте нефрита ГВ для течения и исхода НГВ у детей При этом отмечено положительное влияние преднизолона (табл 2) Стойкая ремиссия (три года и более) сохранялась чаще на 20% в группе детей, получавших в дебюте заболевания преднизолон При возникновении рецидивов его назначение способствовало более частой ремиссии Интересен факт, что применение преднизолона впервые при рецидивах НГВ или у детей без ремиссии на более поздних этапах наблюдения (на 2-3 году НГВ) не давало положительного эффекта

Назначение гепарина не влияло на течение и исход НГВ у детей ни в общей фуппе больных, ни при отдельных вариантах нефрита Анализ различной длительности введения гепарина также не показал достоверных различий в достижении ремиссии и частоте рецидивирования НГВ. Необходимо указать, что мы провели анализ влияния гепарина только на течение и исход нефрита без учета симптомов геморрагического васкулита.

Таблица 2.

Течение НГВ у детей с учетом назначения преднизолона

Группы детей Ремиссия Рецидивы Ремиссия после рецидивов Стойкая ремиссия (3 и более лет)

п % п % п % п %

Преднизолон (+), п = 55 43 78,18 11 25,58 9 81,82 41 74,55

Преднизолон (-), п = 46 33 71,74 13 39,39 7 53,85 27 58,70

Р - - <0,05 -

Внутривенное введение свежезамороженной плазмы (СЗП) в 100% случаев приводило к увеличению через сутки протеинурии не менее чем в 2 раза. Кроме того, при применении СЗП чаще наблюдались рецидивы НГВ и реже достигалась ремиссия (табл. 3), с достоверностью выявленных различий при НФС (р < 0,01). Так же методом А1ЧО\/А/МАМС)\/А доказано прогностически неблагоприятное значение СЗП для сохранения протеинурии у детей с НГВ в течение 10 лет от дебюта НГВ.

Таблица 3.

Течение НГВ у детей в общей группе детей с учетом назначения

свежезамороженной плазмы

Группы детей Ремиссия Рецидивы Ремиссия после рецидивов Стойкая ремиссия (3 и более лет)

п % п % п % п %

Плазма (+), п = 22 13 59,09 6 46,16 4 66,67 11 50,00

Плазма (-), п = 79 63 79,75 18 28,57 12 66,67 57 72,15

Р - - - -

выводы

1 Дебют нефрита при геморрагическом васкулите (НГВ) у детей проявляется в 69,31% изолированным мочевым синдромом (протеинурия до 1 г/сут с гематурией), реже - нефритическим (в 15,8%) и нефротическим (в 14,89%) синдромами

2 Ремиссия при НГВ достигается в 67,3% В основном нормализация анализов мочи происходит на первом году заболевания, но у 32,9% пациентов ремиссия может быть получена в течение второго-пятого года болезни Возникновение рецидивов НГВ в последующие три года возможно у трети больных

3 Более благоприятное течение НГВ наблюдается при изолированном мочевом синдроме' стойкая ремиссия определена в 81,1%, прогрессирование - в 4,2% Менее благоприятен нефритический синдром в дебюте- стойкая ремиссия - у 56,25%, прогрессирование - у 6,25% больных Наиболее неблагоприятным является нефротический синдром- ремиссия определена у половины детей, прогрессирование - в 13,3%.

4 Неблагоприятными прогностическими факторами анамнестических данных и дебюта нефрита ГВ у детей являются:

• отсутствие ОРВИ до развития ГВ;

• артериальная гипертензия;

• отсутствие повышения количества палочкоядерных нейтрофилов в периферической крови;

• увеличение содержания 1дМ в сыворотке крови,

• гипера2-глобулинемия;

• макрогематурия,

• патологическая бактериурия.

5. Выявлено повышение СМП крови у детей в дебюте НГВ и снижение их экскреции с мочой В периоде ремиссии нефрита в течение года сохраняются изменения СМП крови и мочи Суточный ритм экскреции СМП с мочой при НГВ отличается от здоровых и от больных первичным гломерулонефритом, также как и их отдельные фракции.

6 Назначение преднизолона с первых недель НГВ улучшает прогноз заболевания, стойкая ремиссия отмечается на 15,85% больше, при рецидивах НГВ преднизолон достоверно чаще способствует ремиссии (на 27,97%). Положительный эффект терапии преднизолоном отсутствует при применении его впервые на 2-3 году НГВ.

Применение гепарина не влияет на течение и исход НГВ у детей. Введение свежезамороженной плазмы увеличивает частоту рецидивирования НГВ, особенно у больных с нефритическим синдромом в дебюте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения и исхода НГВ необходимо четко фиксировать такие показатели анамнеза и дебюта, как ОРВИ в ближайшем анамнезе, масса тела при рождении, наличие или отсутствие грудного вскармливания, артериальную гипертензию, показатели общего анализа крови, уровень белковых фракций крови, наличие патологической бактериурии и гематурии, а так же вариант нефрита (изолированный мочевой, нефритический, нефротический).

2. Определение СМП крови и мочи имеет диагностическое и прогностическое значение при НГВ.

3. Ожидать ремиссию НГВ можно в течение первых пяти лет от дебюта болезни.

4. В дебюте НГВ для улучшения его прогноза рекомендовано применять преднизолон коротким курсом (10-14 дней) внутривенно или внутрь в дозе 1-2 мг/кг при изолированном мочевом и нефритическом синдромах и в дозе 60 мг/м 2 /сут ежедневно в три приема курсом не короче 4 недель - при нефротическом синдроме.

5 Не показано применение свежезамороженной плазмы на фоне уже развившегося нефрита при ГВ, особенно при нефритическом синдроме

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Звягина Т Г. Течение и исход нефрита при геморрагическом васкулите (ГВ) у детей с учетом терапии/Т.Г. Звягина//Новое в диагностике и лечении заболеваний' Сборник научных трудов молодых ученых и студентов. -Воронеж, 1994. - С. 57-58.

2. Ряскина Л В. Исследования состояния среднемолекулярных пептидов мочи у детей/Т.Г. Звягина, Л В. Ряскина//Новые методы диагностики и исследования. - Вып 2. - Воронеж, 1996. - 27 с.

3. Закиров М М Особенности течения капилляротоксического нефрита у

детей/Т.Г. Звягина, М М Закиров //Состояние здоровья детей Воронежской

18

области Материалы обл науч -практ конференции педиатров - Воронеж, 1997 - С 39-41

4 Гусева И Б Значение определения среднемолекулярных пептидов при нефропатиях у детей/Т Г Звягина, И Б Гусева//Состояние здоровья детей Воронежской области Материалы обл науч -практ конференции педиатров. - Воронеж, 1997. - С 33-34

5 Горяйнова А.Н Иммунный статус у детей с НепоЬ-всИоЫею-ригрига-нефритом/А Н Горяйнова, Т.Г Звягина, О В Жданова//Актуальные вопросы детской нефрологии' Материалы Международной школы и науч -практ конференции по детской нефрологии -Оренбург, 1997 - С. 110-112

6 Гусева И Б Изменение концентрации среднемолекулярных пептидов при нефропатиях у детей/И Б Гусева, Т Г Звягина//Клиническая экспериментальная медицина сегодня- Тезисы межрегиональной конференции молодых ученых. - Воронеж, 1997 - 27 с.

7. Случай сочетания нефрита при геморрагическом васкулите и солитарной кисты левой почки/Т Л Настаушева, М.М. Закиров, Е Н Кулакова, Т.Г. Звягина и др //Актуальные вопросы детской нефрологии' Материалы международной школы по детской нефрологии - Воронеж, 1998 - С 56-58

8 Терентьева Н.Б. Исследование содержания пептидов в крови и моче при нефропатиях у детей/Н Б Терентьева Н Б , Т Г Звягина//Актуальные вопросы детской нефрологии и урологии' Материалы международной науч -практ. конференции. - Алма-Ата, 1998 - 27 с

9 Мезангиокапиллярный вариант нефрита Шенлейн-Геноха у ребенка с пятилетним стажем заболевания/ЕЛ Панченко, ТГ Звягина, ТА Масневская и др.//Актуальные вопросы детской нефрологии Материалы международной школы по детской нефрологии - Воронеж, 1998 - С 65-67

10 Тубулоинтерстициальные поражения (ТИН) почек у детей с нефритом при геморрагическом васкулите/Т Л Настаушева, Л И Стахурлова, Т Г Звягина и др //Материалы II съезда педиатров-нефрологов России - Москва, октябрь 2000 - 126 с

11 Диагностическое значение гемолитических свойств эритроцитов при геморрагическом васкулите у детей/А П Швырев, О А Жданова, В П Ситникова, Т Г Звягина и др //Современные медицинские технологии Сборник науч трудов, посвященный 25-летию комплекса Воронежской ОКБ - Воронеж, 2001 - С 342-346.

12 Диагностика гломерулярного поражения при геморрагическом васкулите у детей (по данным акантацитурии)/В.П. Ситникова, А.П. Швырев, O.A. Жданова, Т.Г. Звягина// Современные медицинские технологии: Сборник науч трудов, посвященный 25-летию комплекса Воронежской ОКБ. -Воронеж, 2001. - С. 330-332.

13.Тубулоинтерстициальные поражения почек при нефрите, ассоциированном с геморрагическим васкулитом у детей / Т.Л Настаушева, Т.Г. Звягина, Л.В. Ряскина и др. // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. -№ 12. — Воронеж, 2003. - С. 130-135.

14. Поражение почек при геморрагическом васкулите у детей / Т. Г. Звягина, И.В. Кондратьева, Р.И. Пономарева Р.И. и др. // Научно-практическая ревматология: Тезисы науч.-практ конференции «Проблема тромбозов в ревматологии, 24-26 ноября, 2004 , г. Москва. - № 4. - 2004- 10 с.

15.Течение и исход нефрита при геморрагическом васкулите у детей / Т.Г. Звягина, Т Л. Настаушева, Р.И. Пономарева, М М. Закиров // Детская больница: Научно-практ. журнал. - № 4 (18) - 2004. - С. 50-52.

16. Звягина ТГ, Настаушева Т.Л., Стахурлова Л.И. Исход нефрита, ассоциированного с геморрагическим васкулитом (НГВ) у детей в зависимости от мочевого синдрома в дебюте / Т.Г. Звягина, Т.Л. Настаушева, Л.И. Стахурлова // Вестник ВГУ. - № 2. - Воронеж, 2004. - С 210-215.

Подписано в печать 0109.2005 г. Формат 60x84'/« Бумага офсетная Уел печ л 1,18 Гарнитура Тайме Тираж 100 экз Заказ № 11 /1852

Воронежский государственный аграрный университет им К Д Глинки Типография ВГАУ 394087, г Воронеж, ул Мичурина, 1

И 6 О 25

РНБ Русский фонд

2006-4 13099