Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Прогностические факторы и оптимизация методов лечения диффузного токсического зоба

На правах рукописи

ПЕТУНИНА Нина Александровна

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ

МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА

14.00.03 — Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Михаил Иванович Балаболкин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нэлли Ильинична Вербовая доктор медицинских наук, профессор Вилен Иосифович Кандрор доктор медицинских наук, профессор Ашот Мусаелович Мкртумян

Ведущееучреждение:

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертациисостоится

«11.» С! М&дА^200_^ года в часов

на заседании Диссертационного совета (Д. 001.13.01) ГУ Эндокринологического Научного центра РАМН (117036, г. Москва, ул. Д. Ульянова, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Эндокринологического Научного центра РАМН

Автореферат разослан «_»_200_года

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

Т. В. Семичева

£005 ^Ч 4 Ъ№

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Патология щитовидной железы (ЩЖ) занимает первое место по частоте среди эндокринных заболеваний, опережая даже сахарный диабет. К числу наиболее распространенных заболеваний щитовидной железы относится диффузный токсический зоб (ДТЗ).

В настоящее время признано, что в основе развития ДТЗ лежат аутоиммунные нарушения, возникающие на фоне генетической предрасположенности. За последние 15—20 лет достаточно подробно исследовались наследственные факторы развития ДТЗ, в частности связь заболевания с определенными антигенами системы гистосовместимости (HLA). Работами L. Chiovato (1996), L. J. De Groot (1984) и других исследователей было показано большее распространение антигена HLA B8 среди больных ДТЗ по сравнению со здоровыми людьми. Определение антигенов системы HLA по A. Svejgaard et al. (1995) имеет и определенное прогностическое значение: у больных с рецидивами ДТЗ после консервативного лечения чаще встречаются антигены HLA B8 и HLA DW3. Вторым, и на сегодняшний день последним, геном, полиморфизм которого ассоциирован с ДТЗ, является CTLA4, кодирующий ключевую регуляторную молекулу на поверхности Т-лимфоцитов, функцией которой является завершение иммунного ответа. По-видимому, генетический аппарат кодирует тип иммунного ответа, но не является единственным фактором, определяющим как предрасположенность к ДТЗ, так и прогноз заболевания.

Основная роль в повышенной секреции тиреоидных гормонов при ДТЗ принадлежит тиреостимулирующим иммуноглобулинам (ТСИ). Определение их содержания в крови при ДТЗ является важным показателем активности иммунного ответа. Такие исследователи, как Е. Мас-chia, G. F. Fenzi, T. Mori (1981, 1989), отмечают, что по начальному уровню ТСИ и их динамике в процессе лечения возможно прогнозирование исхода заболевания. Вместе с тем, несмотря на то что наличие тиреостимулирующих антител является патогенетической основой развития ДТЗ, в качестве прогностического фактора они вряд ли могут быть единственным маркером риска возникновения рецидива. С учетом имеющихся разногласий эти данные требуют дальнейшего уточнения. В последние годы были предприняты попытки воздействия на активность аутоиммунного процесса с помощью иммуносупрессивных и иммуномодулирующих препаратов. Однако надежды, возлагавшиеся на данный способ коррекции, вряд ли можно считать оправданными.

На течение и исход ДТЗ могут оказывать влияние целый ряд факторов внешней среды, например курение или величина потребления йода.

Имеются данные, что в условиях легкого и умеренного дефицита йода терапия тиреостатиками более эффективна, чем при повышенном потреблении этого микроэлемента. Йод в фармакологических дозах (лечение амиодароном, введение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ) способен не только индуцировать тиреотоксикоз (феномен «Йод-Базедов»), но и весьма затруднять лечение иммуногенного гипер-тиреоза. Влияние веществ, попадающих в организм с табачным дымом, на течение ДТЗ в последнее время активно обсуждается в научной печати, однако имеющиеся данные крайне противоречивы (Hegedus L. et al., 1985).

Эффективность консервативного лечения ДТЗ зависит от целого ряда клинических и лабораторных показателей: уровня свободного тироксина в крови, величины зоба, длительности тиреостатической терапии и величины избранной дозы тиреостатика. Существуют сведения о более низкой частоте рецидивов тиреотоксикоза в случае лечения ДГЗ комбинацией тиреостатика и тироксина (Hashizume et al., 1991; Браверманн Л. И., 2000). Однако все эти вопросы исследованы неполно и требуют дальнейшего изучения.

Наряду с радиойодтерапией и медикаментозным лечением операция на щитовидной железе — признанный метод лечения больных с ДТЗ (Ветшев П. С. с соавт., 1996; Волков А. Н., 1998; Katlic М. R. et al., 1985). В то же время идеальный результат лечения тиреотоксикоза подразумевает сохранение эутиреоидного статуса. И если при лечении радиоактивным йодом гипотиреоз практически неизбежен, то после оперативного вмешательства такого исхода, как считают многие авторы, можно избежать (Аристархов В. Г. с соавт., 1998; Бубнов А. Н., 1990, 2002; Пантелеев И. В., 1996; Miccoli P. et al., 1996). Существующие в литературе мнения на сей счет можно сгруппировать в 2 основные позиции: первая — это проведение предельно субготальной резекции щитовидной железы с исходом в гипотиреоз, вторая — попытка дифференцированного подхода к выполняемому объему операции (Miccoli P. et al., 1996; Davenport M., Talbot G. N., 1998). Есть исследования, доказавшие необходимость индивидуального расчета массы тиреоидного остатка в зависимости от гистологической структуры, длительности приема тиреостатиков, возраста больных, иммунологических и генетических параметров (Davenport M., Talbot G. N., 1998). Кто прав? Этот вопрос также нельзя считать решенным, он требует дальнейшего уточнения.

Трудоспособный возраст больных, превалирование заболевания среди лиц молодого возраста, отсутствие патогенетической терапии, недостаточная эффективность консервативных и хирургических методов лечения требуют оптимизации существующих и разработки новых способов лечения ДТЗ. Дополнительным препятствием в выборе оптимального

метода лечения является отсутствие четких критериев прогноза результатов консервативного лечения и, как следствие этого, высокая частота рецидивов заболевания после консервативного лечения и хирургического вмешательства.

Таким образом, очевидна необходимость учета множества факторов при прогнозировании результатов как консервативного, так и оперативного лечения ДТЗ с целью выбора оптимального подхода.

Цель исследования. Изучить результаты консервативного и оперативного лечения больных ДТЗ на основании оценки роли генетических, иммунологических, клинических и внешнесредовых факторов для прогнозирования исходов лечения и оптимизации терапии тиреотоксикоза аутоиммунного генеза.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения ДТЗ и его исходы в зависимости: от объема щитовидной железы и особенностей ее эхоструктуры; содержания интратиреоидного йода и уровня потребления йода (по показателям экскреции йода с мочой); уровня тиреоидных гормонов в крови и скорости наступления эутиреоза; наличия генетических маркеров, определенных методом полимерно-цепной реакции (PCR); ряда иммунологических показателей (титр антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), тиреогло-булину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО)) ответа на пробу с тиреолиберином.

2. Провести проспективное исследование эффективности медикаментозного лечения ДТЗ тиреостатическими препаратами в сочетании с тироксином, изучить зависимость между характером Йодного потребления (по уровню экскреции йода с мочой и содержанию интратиреоидного йода) и эффективностью медикаментозной терапии ДТЗ.

3. Определить возможность балльной оценки и дать количественную характеристику клиническим, инструментальным, лабораторным и генетическим показателям прогноза течения ДТЗ.

4. Определить оптимальные показания к хирургическому лечению у больных ДТЗ в зависимости от комплекса клинических, инструментальных и лабораторных показателей.

5. Исследовать частоту выявления отдельных генетических маркеров, объем щитовидной железы и особенности ее эхоструктуры, содержание интратиреоидного стабильного йода и ряд иммунологических показателей у лиц с длительной ремиссией тиреотоксикоза и у больных с рецидивирующим течением заболевания.

6. Изучить роль отдельных генетических маркеров, объем щитовидной железы и особенности ее эхоструктуры, содержание интратиреоид-ного стабильного йода и ряд иммунологических показателей у больных

с послеоперационным гипотиреозом и рецидивами тиреотоксикоза после хирургического лечения; определить клинические и лабораторные маркеры прогноза исхода хирургического лечения ДТЗ.

7. Определить роль ряда иммунологических показателей в прогнозировании ремиссии ДТЗ, в течении эндокринной офтальмопатии (ЭОП), установить зависимость между уровнем антител к рецептору ТТГ и частотой рецидивов тиреотоксикоза.

8. Изучить роль сочетания ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями (эндокринной офтальмопатией, сахарным диабетом 1-го типа, хронической надпочечниковой недостаточностью) в возникновении рецидивов тиреотоксикоза.

9. Изучить частоту встречаемости отдельных полиморфных маркеров генов-кандидатов для выявления факторов риска развития ДТЗ среди русской популяции москвичей.

Научная новизна. Впервые изучены гены-кандидаты по 7 полиморфным маркерам на ассоциацию с ДТЗ на московской популяции больных — это тетрануклеотидные микросателлиты D6S2414 и D6S1271, расположенные в локусе HLA, минисателлит VNTR в интроне 2-го гена IL1RN и мононуклеотидные полиморфизмы, приводящие к аминокислотным заменам в генах CTLA4 (Alal7Thr), LMP2 (R60H) и TSHR (Pro52Thr; Glu727Asp). Обнаружена выраженная ассоциация между полиморфным маркером Glu727Asp гена TSHR и риском развития ДТЗ, высокодостоверное возрастание встречаемости аллеля Ala и генотипа AlaAla в 17-м положении и уменьшение доли гомозигот ThrThr гена CTLA4, наличие генотипа 2/4 минисателлитного маркера внутри гена IL1RN, преобладание аллеля R и гомозиготы RR гена LMP2, преобладание 4 аллелей для маркера D6S2414 и 2 аллелей и 1 генотипа для маркера D6S1271.

Впервые на основании комплексного и всестороннего проспективного и ретроспективного исследования больных ДТЗ были определены прогностические факторы исхода заболевания, оценена роль клинических, генетических, иммунологических и внешнесредовых факторов в течении ДТЗ. Впервые изучено содержание интратиреоидного стабильного йода у больных с ДТЗ в зависимости от тяжести течения заболевания и исходов консервативного и оперативного лечения. Впервые показана возможность использования данного параметра для прогноза лечения ДТЗ.

Разработаны оптимальные подходы к консервативному лечению ДТЗ и прогнозированию его результатов, определены факторы риска развития рецидивов ДТЗ после проведенного лечения. Оценены факторы прогноза тиреоидного статуса после хирургического лечения.

Одно из основных отличий данного исследования от проводимых ранее заключается в тщательном планировании исследования, выборе информативных клинических, лабораторных, инструментальных и иммунологических показателей, проспективном и ретроспективном обследовании представительных групп больных ДТЗ.

Практическая значимость. Практическим результатом исследования является предложенная оптимальная методика лечения ДТЗ с определением факторов прогноза заболевания в начале лечения и выбором наиболее целесообразного подхода к назначению медикаментозного и/или хирургического лечения. Обоснована целесообразность определения уровня антител к рецептору ТТГ при обследовании больных с ДТЗ, при оценке прогноза течения заболевания, для диагностики эутиреоид-ной болезни Грейвса (ЭБГ). Уточнены показания к проведению длительной тиреостатической терапии ДТЗ. Уточнены показания к хирургическому лечению и выбору оптимальных сроков проведения операции. Предложены целесообразные объемы хирургического вмешательства. Оптимальный алгоритм обследования и выбор наиболее информативных маркеров прогноза заболевания позволяет избежать развития осложнений, сократить период нетрудоспособности больных, повысить эффективность лечения, что способно дать значительный социально-экономический эффект и оказать положительное влияние на качество жизни пациентов с ДТЗ.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I и II Всероссийских тиреоидологических конгрессах (2000,2002), на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1999, 2003), на IV Московском городском съезде эндокринологов (апрель, 2004), на научно-практической конференции «Здоровье человека: реалии и перспективы» (Ростов-на-Дону, май, 2004), на научно-практической конференции, посвященной 45-летию ГКБ № 67 (июнь, 2004), на межкафедральной конференции кафедр эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова и эндокринологии и диабетологии МГМСУ им. Н. А. Семашко (17 июня 2004 года), на областных, региональных и городских эндокринологических и терапевтических конференциях. По теме диссертации опубликовано 55 научных работ, включая 3 главы в Федеральном руководстве для врачей, 3 методические рекомендации, 22 статьи, среди них 17 — в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 2 — в зарубежных журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 324 страницах, состоит из 6 глав, содержит 55 таблиц и 51 рисунок. Список литературы содержит 400 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наша работа основана на клинико-иммунологическом, генетическом анализе 369 человек, из них 201 — больны ДГЗ, 15 — эутиреоидной болезнью Грейвса, 153 — здоровые доноры в качестве контрольной группы. В целом объем выполненных лабораторных и инструментальных исследований по формальному количественному признаку содержит 9 956 единиц информации. Длительность наблюдения пациентов составила до 7 лет после проведенного консервативного и/или хирургического лечения.

Базой проведения научного исследования явились: 1-е и 2-е эндокринологические отделения, радиоиммунологическое отделение, отделение ультразвуковой диагностики и клинико-биохимическая лаборатория ПСБ № 67, отделение ультразвуковой диагностики и клиника факультетской хирургии ММА им. И. М. Сеченова, медицинские архивы ПСБ № 61 и ГКБ № 67, иммунологическая лаборатория (НЦ ЭФиС) НИИ физкультуры и спорта, Государственный научный центр «ГосНИИ генетика», клиническая больница Центральной медико-санитарной части № 119 Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем МЗ РФ г. Химки (определение интратиреоидного йода); математическая обработка — Международный институт маркетинговых и социальных исследований.

Для решения поставленных задачу больныхДТЗ определяли:

• Тиреоидный статус по уровню ТТГ, свободных Т3 и Т4.

• Иммунологические параметры, отражающие состояние антитиреоид-ного иммунитета (антитела к рецептору ТТГ, тиреопероксидазе, тиреогло-булину).

• Содержание интратиреоидного стабильного йода с помощью рентгено-флюоресцентного анализа in vivo в динамике и in vitro в парафиновых блоках (у оперированных больных).

• Экскрецию йода с мочой с использованием арсенит-цериевого метода и способа влажного озоления образцов мочи.

Оценивали:

• Гистологическую характеристику ткани щитовидной железы (у оперированных больных).

• Результаты УЗИ щитовидной железы с определением ее объема и оценкой эхогенности ткани щитовидной железы.

• Результаты пробы с тиреолиберином.

Для ассоциативного анализа генетической предрасположенности к ДТЗ и возможности прогнозирования результатов лечения мы использовали полиморфные маркеры D6S2414 и D6S1271, CTLA4 и гены, кодирующие LMP2, IL1RN, TSHR.

- р —

За исключением генетических маркеров и пробы с тиреолиберином, которые исследовались однократно, все другие вышеперечисленные анализы и исследования были изучены в динамике. Дизайн исследования для I (прогноз консервативной терапии) и II (прогноз тиреоидного статуса после оперативного лечения) групп пациентов представлен в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Дизайн исследования (процедуры визитов) у пациентов I группы

Сроки Процедура визитов — консервативное лечение

ТГГ АТрТГГ АТТПО АТТГ Интрати-реоидный I Проба с тиреолиберином Генетическое исследование V щитовидной железы Общеклинические методы обследования

1-й визит (до лечения) + + + + + + + + + +

2-й визит (эутиреоз) + + + + + + + + +

3-й визит (2 года после начала терапии) + + + + + + + + + +

4-й визит (отдаленные сроки) + + + + + + + + +

Характеристика наблюдаемых больных. Для решения поставленных целей под нашим наблюдением находилось 216 пациентов, из которых 125 больных ДТЗ составили группу проспективного наблюдения (оценка прогноза консервативной терапии) и 76 — группу ретроспективного анализа оперированных по поводу ДТЗ пациентов (прогноз хирургического лечения). Кроме этого, мы обследовали 15 пациентов с эугиреоидной болезнью Грейвса и 153 здоровых человека, составивших группу популяционного контроля при изучении генетических маркеров. Среди наблюдаемых нами больных было 159 (73%) женщин и 57 (27%) мужчин, что близко к известным эпидемиологическим данным по заболеваемости ДТЗ, свидетельствующим о большем риске развития заболевания у женщин. Возраст больных колебался от 18 до 64 лет и в среднем составил 40,0 ± 12,5 года.

Дизайн исследования (процедуры визитов) у пациентов II группы

Сроки Процедура визитов — оперативное лечение

Е АТрТГГ АТТПО АТТГ Интратиреоидный I Гистологическое исследование Генетическое исследование V щитовидной железы Общеклинические методы обследования

1-й визит (до операции) + + + + + + + + + +

Операция + + +

3 мес после операции + + + + + + + + +

6 мес после операции + + + + + + + + +

12 мес после операции + + + + + + + + +

Отдаленные сроки + + + + + + + + +

Диагноз ДТЗ верифицировали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, клинических симптомов тиреотоксикоза, диффузного увеличения щитовидной железы, повышения уровня тиреоидных гормонов, снижения ТТГ. В дифференциальной диагностике имели значение низкая эхогенность ткани щитовидной железы при УЗИ, сочетание ДТЗ с ЭОП, повышение уровня антител к компонентам ткани щитовидной железы, прежде всего AT рТТГ. При необходимости осуществляли сканирование щитовидной железы с радиоактивным йодом или технецием, пункционную биопсию ткани щитовидной железы.

Длительность заболевания составила от нескольких месяцев до 22 лет: от нескольких месяцев до 5 лет —160 человек, 5—10 лет — 27 человек, свыше 10 лет — 14 пациентов. Длительность заболевания определялась от первых клинических проявлений тиреотоксикоза.

Впервые диагноз ДТЗ был поставлен у 134 больных (67%), рецидив ДТЗ наблюдался у 67 больных (33%), из них у 53 — после медикаментозной терапии (26%), у 14 (7%) — после субтотальной резекции щитовидной железы.

У 25 больных предшествующие рецидивы мы связали с бессистемным лечением. Ретроспективный анализ показал, что из 67 пациентов

с рецидивирующим течением заболевания у подавляющего большинства (54 человека, что составило 81%) рецидив тиреотоксикоза произошел в сроки менее 1 года от окончания тиреостатической терапии, у 13 (19%) — в сроки от 1 до 4 лет. У 33 из 67 больных (49,2%) имели место повторные рецидивы. Отягощенная наследственность по заболеваниям щитовидной железы в семье отмечена у 25 больных (11,6%), из них более чем у 1 родственника — у 2 больных. У 107 больных анамнез отягощен по курению. Мы считали необходимым учитывать данный фактор, так как в последние годы он широко обсуждается в литературе как серьезный фактор риска рецидива ДТЗ и прогрессирования офтальмо-патии.

Степень выраженности зоба оценивали по классификации ВОЗ (2001), в соответствии с которой, как известно, выделяют две степени увеличения щитовидной железы: 1-я степень — пальпируемый, 2-я степень — видимый зоб. При первичном обследовании пальпируемый зоб диагностирован у 60 больных (30%), видимый — у 141 больного (70%). В оценке размеров щитовидной железы применили также ультразвуковой метод на аппарате «Осшюп» (Япония) с использованием линейного датчика с частотой 7,5 МГц.

Исследование проводили в двух проекциях для получения трехмерного измерения (длины, толщины и ширины) для каждой доли с вычислением объема щитовидной железы по формуле:

0,479 х (V левой доли V прмой доли)

Примечания: * 0,479—коэффициент эмипсоидности.

** Удаю = длина х ширина х толщина левой доли.

При ультразвуковой допплерографии имела место гиперваскуляри-зация ткани.

В оценке степени тяжести тиреотоксикоза мы использовали международные рекомендации, основанные на выделении двух степеней тяжести, — неосложненный и осложненный тиреотоксикоз. Среди наблюдаемых нами пациентов было 114 больных с неосложненным и 87 — с осложненным тиреотоксикозом. В группе осложненного тиреотоксикоза было 40 пациентов с тиреотоксическим сердцем, 10 — с тирео-токсическим гепатозом, 15 — с вторичным сахарным диабетом, 12 — с относительной надпочечниковой недостаточностью, 10 — с тиреоток-сической миопатией. У 101 больного ДТЗ сочетался с другими аутоиммунными заболеваниями: у 90 — с офтальмопатией, у 8 — с сахарным диабетом 1-го типа, у 3 — с надпочечниковой недостаточностью аутоиммунного генеза.

Известно, что ДТЗ и эндокринная офтальмопатия (ЭОП) являются аутоиммунными заболеваниями, чрезвычайно близкими по патогенезу. Наличие у больных с тиреотоксикозом ЭОП может служить клиническим маркером аутоиммунного генеза тиреотоксикоза. По данным различных авторов, ДТЗ сочетается с ЭОП в 5—20% случаев. В то же время с помощью дополнительных визуализирующих методов (УЗИ орбит, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) изменения в мягких тканях орбиты выявляются практически у 90% больных с ДТЗ. Эти данные диктуют необходимость проведения многочисленных исследований по установлению механизма взаимосвязи двух заболеваний. В связи с изложенным в нашем исследовании мы также изучали роль антител к рецептору ТТГ в диагностике и прогнозе лечения не только при ДТЗ, но и в случае сочетания ДГЗ с ЭОП, а также у больных с эутиреоидной болезнью Грейвса. Последнюю группу составили 15 человек. Эта работа была проведена совместно с отделом офтальмоонко-логии Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца (заведующий — профессор А. Ф. Бровкина). Как было отмечено выше, 90 из наблюдаемых нами пациентов имело сочетание ДТЗ с ЭОП, 15 — эути-реоидную болезнь Грейвса. Средний возраст этой группы больных составил 41,0 ± 11,3 года. ЭОП была диагностирована при комплексном офтальмологическом обследовании, включавшем в себя УЗИ орбит. 51% обследованных имели легкую (осевой экзофтальм, ретракция верхнего века, положительный симптом Грефе) и 49% — среднетяжелую ЭОП (осевой экзофтальм, ретракция верхнего века, положительный симптом Грефе, отеки век, диплопию, нарушение конвергенции и/или подвижности глазных яблок). Тяжелая ЭОП не была диагностирована ни в одном случае. Отсутствие нарушения функции щитовидной железы у больных с эутиреоидной болезнью Грейвса было подтверждено нормальными уровнями свободных Т3, Т4 и ТТГ, нормальным ответом ТТГ в пробе с тиреолиберином, отсутствием патологических изменений по данным УЗИ щитовидной железы.

Все наблюдаемые нами больные, в соответствии с поставленными целями, были ретроспективно разделены на 2 основные группы: прогноз консервативной терапии и прогноз хирургического лечения диффузного токсического зоба.

125 больных составили I группу наблюдения (возможности прогнозирования консервативного лечения). Для исключения фактора влияния дозы тиреостатиков, длительности тиреостатической терапии, а также типа поддерживающей терапии (монотерапия тиреостатиками или режим «блокируй и замещай» с использованием левотироксина), все наблюдаемые нами пациенты получали стандартный вариант лечения.

Он заключался в следующем: на 1-м этапе стандартная доза мерказоли-ла составила 30 мг/сут до достижения эутиреоза, затем дозу мерказолила постепенно снижали до поддерживающей — 10 мг/сут. На 2-м этапе, при достижении стойкого эутиреоидного статуса, использовали режим «блокируй и замещай» — сочетание поддерживающей дозы тиреостатика с 50 мкг левотироксина. Длительность тиреостатической терапии составляла 2 года (24 месяца). II группа состояла из 2 потоков больных: 1-й поток — наблюдаемые нами пациенты с момента манифестации тиреотоксикоза с неэффективностью консервативной терапии, 2-й поток — пациенты, направленные на хирургическое лечение из различных стационаров г. Москвы в клинику факультетской хирургии ММА им. И. М. Сеченова на оперативное лечение. Как I, так и II группа включали также ретроспективный анализ больных, наблюдаемых в ГКБ № 61, ГКБ № 67 и клинике факультетской хирургии ММА им. И. М. Сеченова. В группе пациентов, подвергнутых хирургическому лечению, была выполнена субтотальная субфасциальная резекция щитовидной железы по Николаеву. Всем больным проводилось интраоперационное измерение оставшегося объема ткани щитовидной железы — удаленную ткань помещали в емкость с жидкостью, получая объем вытесненной жидкости, который вычитали из объема щитовидной железы, полученного при проведении УЗИ щитовидной железы перед операцией, и таким образом получали объем оставленной ткани щитовидной железы. В раннем послеоперационном периоде всем больным также определяли объем оставленной ткани щитовидной железы с помощью УЗИ. Объем оставленной ткани щитовидной железы, определенный вышеописанным методом, составил от 3 до 6 мл, в среднем—4,2 ± 0,75 мл. У всех больных проводилось гистологическое исследование удаленной ткани щитовидной железы с целью оценки степени выраженности лимфоидной инфильтрации и проводилось определение содержания интратиреоидного йода (в парафиновых блоках). II группа состояла из 76 больных с ДТЗ. Длительность заболевания до операции (медиана) составила 3 (2; 5) года. Оперативное лечение было проведено в связи с неэффективностью тиреостатической терапии у 52 больных. У 5 больных имели место осложнения тиреостатической терапии, что делало невозможным дальнейшее проведение консервативного лечения. У 3 больных отмечена аллергическая реакция на мерказолил, у 2 — лейкопения. У 33 человек хирургическое вмешательство было проведено в связи с большими размерами зоба. При анализе размеров щитовидной железы пациентов, подвергнутых хирургическому лечению, было отмечено: у 45% — объем щитовидной железы был менее 40 мл, у 55% — более 40 мл.

Методы исследования представлены в табл. 3.

Методы гормональных и иммунологических исследований

Показатель Норма Метод определения

ТТГ,мЕд/л 0,2—4,5 Наборами Immunotech TSH IRMA (Франция—Чехия)

СВ.Т4, пмапь/п 10,3—24,5 Радиоиммунный анализ, наборами Immunotech RIA kit (Франция — Чехия)

Св.Тз, пмопъ/л 2,3—6,3 Радиоиммунный анализ, наборами Immunotech RIA kit (Франция — Чехия)

AT ТОО,мЕд/л <35 Иммуноферментный анализ («Хема-Медика», Россия; «Лабодия», Швейцария)

АЛГ,мЕд/л <100 Иммуноферментный анализ (НЕЮ «Иммунотех», Россия)

АТрПТ>йУл <11 Радиорецепторный анализ (Cis bio international, Франция)

Пробу с тиреолиберином осуществляли однократно по окончании «курса» тиреостатической терапии (через 2 года от начала лечения). Производили забор крови для определения базального уровня Г П, после чего вводили внутривенно 200 мкг тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ) («Berlin-Chemie»). Повторно забор крови осуществляли через 30 минут для определения стимулированного уровня ТТГ. Оптимальным ответом на стимуляцию считали повышение уровня ТТГ в 2—25 раз, ответ оценивали как энергический в том случае, если повышение концентрации ТТГ было менее чем двукратное. Гиперергическим считали повышение концентрации ТТГ более чем в 25 раз от базального.

Определение интратиреоидного стабильного йода (ИСЙ).

Определение интратиреоидного стабильного йода осуществляли методом рентгенофлюоресцентного анализа. У здоровых жителей Москвы и Московской области содержание йода в ткани щитовидной железы, измеренное in vivo, составляло 380 ± 50 мкг/г. В ходе нашего исследования проводилось определение содержания ИСЙ у больных ДТЗ в период манифестации заболевания, на фоне консервативного лечения, а также в остатке ткани щитовидной железы после оперативного лечения заболевания как in vivo, так и in vitro (в парафиновых блоках).

Генетические маркеры, изученные в работе. Была изучена ассоциация полиморфных маркеров D6S2414 и D6S1271 HLA — области с ДТЗ, Alal7Thr гена CTLA4, маркера R60H гена LMP2, полиморфного

минисегмента в гене IL1RN, полиморфного маркера Pro52Thr гена TSHR, полиморфного маркера Glu727Asp гена TSHR с ДТЗ с использованием метода ПЦР. В группу популяционного контроля вошли неродственные лица без каких-либо системных нарушений и хронических заболеваний — пациенты травматологических пунктов и станций переливания крови г. Москвы (образцы крови которых были любезно предоставлены сотрудниками указанных учреждений).

Для уменьшения уровня этиологической гетерогенности и увеличения разрешающей силы используемых генетических подходов при отборе обследуемых внимание обращалось на этническую природу: все были русского происхождения, допускалось также восточнославянское.

Методы статистической обработки. Полученный цифровой материал подвергался статистической обработке с использованием программы SPSS версия 10.0 при заданном уровне значимости 0,05.

Статистический анализ в группе пациентов, подвергнутых хирургическому лечению, осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 5,5 (StatSoft Inc., 1999).

Сравнение больных с различными исходами консервативного и оперативного лечения в разные сроки после операции осуществлялось при помощи критерия Крускала — Уоллиса для количественных переменных и критерия х2 (хи-квадрат) для качественных переменных. Множественные сравнения количественных переменных осуществлялись при помощи критерия Ньюмена — Кейлса. Достоверным считался уровень значимости р < 0,05.

В процессе статистической обработки также использовались метод определения тесноты связи между качественными признаками с помощью коэффициента средней квадратичной сопряженности Пирсона (С1) и коэффициента взаимной сопряженности Чупрова (К); непараметрический метод изучения связи с помощью коэффициента корреляции рангов Спирмена (р). Для оценки значимости различий между выборками использовался критерий Стьюдента (t) и расчет 95% доверительного интервала для разности средних (CI).

Данные в тексте и таблицах представлены в виде М ± SD, где М -среднее арифметическое, a SD - среднее квадратическое отклонение или Me (25; 75), где Me - медиана, 25 и 75 - первый и третий квартили. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

С целью выявления прогностических факторов развития ремиссии или рецидива, а также исходов хирургического лечения (рецидив тиреотоксикоза, эутиреоз, гипотиреоз) использовался логистический регрессионный анализ с расчетом регрессионных коэффициентов.

При статистической обработке результатов генетического анализа наблюдаемые частоты встречаемости генотипов исследованных локусов проверяли на отклонение от равновесия Харда—Вайнберга по критериям X и G-статистики с помощью компьютерной пограммы R х С (Rows х Columns) на основе алгоритма Роффа — Бенцена. Для попарного сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфных маркеров в группах с наличием и отсутствием заболевания использовался точный критерий Фишера. Достоверными считали различия при р < 0,05. Для маркеров, число аллелей которых не менее трех, вводилась поправка Бонферрони на множественность аллелей и генотипов.

В исследованиях типа «случай — контроль» относительный риск развития заболевания оценивается с помощью показателя соотношения шансов (odds ratio, OR). Значение OR вычисляли с помощью программы Calculator for confidence intervals of odds ratio. OR = 1 рассматривали как отсутствие ассоциации; OR > 1 — как положительную ассоциацию («фактор повышенного риска развития заболевания»), OR < 1 — как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием («фактор пониженного риска развития заболевания»).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Важную роль в становлении и развитии ДТЗ играют генетические факторы. Скиллерн в 1972 году впервые выдвинул предположение о полигенном характере развития ДТЗ. Поскольку различные гены-кандидаты на ассоциацию с ДТЗ представлены в литературе (Blakemo-re A. I. et al., 1995; Bodolay E. et al., 1987; Boehm В. О. et al., 1988; Dahlberg P. A. et al., 1989; Deichmann K. et al., 1996), на первом этапе мы определяли частоту встречаемости некоторых из них в московской популяции по сравнению со здоровыми.

Проанализировав генетические показатели, можно утверждать, что нам удалось обнаружить выраженную ассоциацию между полиморфным маркером Glu727Asp гена TSHR и развитием ДТЗ в русской популяции г. Москвы. Полученные данные также позволяют сделать вывод о том, что и полиморфизм самого гена TSHR может являться фактором повышенного генетического риска в развитии ДТЗ. По всей видимости, структурные изменения именно внутриклеточной области гена оказывают наиболее серьезное влияние на функциональные свойства молекулы рецептора, которые не дают возможности связаться с ней молекуле тиреотропного гормона. Такого же мнения придерживаются и Gabriel E. et al. (1999), Krude H.

et al. (1996), Shimqjo N. et al. (1986), которые считают, что абберантная экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости в клетках, синтезирующих нативный рецептор ТТГ, может привести к появлению функциональных аутоантител к данному рецептору и индукции заболевания.

Нами также был изучен полиморфизм Pro52Thr гена TSHR у больных ДТЗ и здоровых жителей. В сравнении с полиморфным маркером Glu727Asp частоты аллелей и генотипов у больных ДТЗ незначительно отличались от контрольной группы. Наблюдаемые различия были недостоверны, что говорит об отсутствии ассоциации мононуклеотидной замены Pro52Thr гена TSHR с заболеванием в русской популяции г. Москвы. Только у венгров найдена ассоциация между данным полиморфным маркером и патологией (De Roux N. et al., 1996), хотя в других исследованных популяциях такой связи не было обнаружено (Kaczur V. et al., 1997). По всей видимости, изученная мутация вряд ли влияет на процесс узнавания и связывания тиреотропного гормона с собственным рецептором.

У пациентов с ДТЗ наблюдали высокодостоверное возрастание встречаемости аллеля Ala и генотипа Ala/Ala на фоне существенного уменьшения доли аллеля Thr и гомозигот ThrfThr гена CTLA4. Обладание молекулярным вариантом Т-клеточной эстеразы, несущей остаток аланина в 17-м кодоне (аллель А1а17), и гомозиготное носительство этого аллеля коррелировали с повышенным риском развития ДТЗ (OR — 2,94 и 3,57 соответственно), тогда как носители аллеля Thrl7 и особенно обладатели гомозигот по этому аллелю имели пониженный риск развития ДТЗ в московской популяции (OR = 0,34 и 0,28 соответственно). Таким образом, полиморфный маркер Alal7Thr гена CTLA4 выраженно ассоциирован с ДТЗ среди русского населения г. Москвы. Полученные нами результаты согласуются с многочисленными данными о роли гена CTLA4 в формировании аутоиммунных поражений щитовидной железы (Уитман Э., 2003; Vaidya В. et al., 1999; Waterhouse P. et al., 1995). Как и в нашем исследовании, ряд авторов (Dariavach P. et al., 19S9; Deichmann К. et al., 1996; Donner H., 1997; Sale M. M. et al., 1997) указывают на предрасполагающую к ДТЗ роль аллеля А1а17.

Сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера R60H гена LMP2 в группе с ДТЗ и в популяционном контроле выявил тенденцию к накоплению аллеля R (32,1%) и особенно генотипа RR (15,4%) у больных ДТЗ по сравнению с контролем (23,7% и 6,2%). Аллель Н и гомозигота НН выявлялись чаще в обеих группах по сравнению с аллелем R и гомозиготами RR. Наши данные согласуются с представленным в литературе мнением о достоверном повышении содержания аллеля R и генотипа RH у больных с ДТЗ, к тому же аллель R находится в неравновесном сцеплении с гаплтипом DRB 1*0304-

ВрБ1*02-БрА 1*0501, являющимся важнейшим генетическим маркером риска развития ДТЗ (Нелагй I. М. ег а1ч 1999; Каи Н. ег а1, 1997).

Ассоциативный анализ указал на наличие достоверных различий во встречаемости 4 аллелей для маркера Б682414 и 2 аллелей и 1 генотипа для маркера Б681271, что позволяет уверенно говорить о связи этих маркеров с развитием ДТЗ в русской популяции г, Москвы.

Поскольку данные микросателлиты расположены в хромосомной области 6р21.31, занимаемой генами Н1А, то их ассоциация с ДТЗ косвенно свидетельствует о вовлеченности этой области в развитие данной патологии.

Проведены обширные исследования по выяснению роли генов Н1А в патогенезе аутоиммунных поражений щитовидной железы, и выявлена ассоциация многих из них с разными видами аутоиммунных поражений, таких как ДТЗ, аутоиммунный тиреоидит (Нелагй I. М. ег а1., 1998; АЛаЬаЬаШа ег а1., 1998). При этом описаны специфические генетические детерминанты среди аллелей гена НЬА-БрБ! Главным маркером риска развития ДТЗ среди генов НЬА является гаплотип БЯБ1 *0304-БрБ1 •92-БдА1 *р501 (Нелагй I М. ег а1., 1999).

До сих пор в литературе отсутствуют данные о сцепленности аллелей маркеров Б682414 и Б681271 с генами НЬА В дальнейшем было бы интересно провести подобный анализ тех же больных непосредственно по генам ША-Бр и ША-БЯ с тем, чтобы определить ассоциацию с заболеванием конкретных аллелей НЬА и группы сцепления этих аллелей с определенными аллелями маркеров Б681271 и Б682414.

В интроне 2-го гена ЮЯК расположен полиморфный минисател-лит, состоящий из повторяющихся звеньев размером 86 п. н. При генетическом анализе контрольной выборки (91 человек) было выявлено пять аллелей длиной от 240 до 580 п. н. С наибольшей частотой в этой группе встречались аллели с двумя (28%) и четырьмя (61,5%) повторами. Преобладание содержания этих же аллелей (21 и 74% соответственно) наблюдали и у британских европеоидов (Siegmund Т. ег а1., 1998).

Было выявлено 10 генотипов из 15 возможных. При этом в контрольной группе отмечалось преобладание гомозиготы 4/4 (36,3%) и гетерозиготы 2/4 (37,4%). Наблюдаемое и ожидаемое распределения генотипов почти совпадали (х* = 1,9754 при р = 0,9970 ± 0,0017, О-статистика — 2,3700 при р = 0,9980 ± 0,0014). Гетерозиготность полиморфного минисателлита в гене ЮЯК составила 57,1%.

Сравнительный анализ выявил достоверные различия в частотах аллеля 2 и двух генотипов (2/4 и 4/4) между группой здоровых доноров и больными ДТЗ. У последних содержание этого аллеля (38,5%) и гете-розигот 2/4 (61,5%) было существенно повышено, тогда как доля гомозигот 4/4 (23,1%) значительно уменьшена по сравнению с контрольной

группой. После введения поправки на количество аллелей лишь генотип 2/4 остался значимым (рс = 0,0139). Таким образом, лишь генотип 2/4 (ОЯ = 2,61) минисателлитного маркера внутри гена ЮЯК может служить маркером повышенного риска развития ДТЗ. Возможно, ген ЮЯК ассоциирован с ДТЗ у русских г. Москвы.

Ассоциация между этим полиморфным маркером и заболеванием была ранее показана в британской популяции, причем аллель 2 выступал в качестве маркера повышенного риска (МиЫЬещ Т. й а1., 1998). Однако недавние исследования в Бельгии (МсМс^ Я. 8. й а1., 2001) не подтвердили этой ассоциации. По всей видимости, эти различия можно объяснить тем фактом, что ген антагониста рецептора интерлейкина-1 вряд ли играет ключевую роль в патогенезе ДТЗ и его связь с заболеванием не является строгой. Между тем многочисленные исследования показывают, что аллель 2 ассоциирован с повышенным риском развития очень многих аутоиммунных заболеваний и воспалительных процессов, включая множественный склероз, системную красную волчанку, коронарную болезнь сердца и другие патологии (Раро М. й а1., 1999).

Как уже было отмечено выше, основной целью нашей работы было не просто изучить ассоциацию различных генетических маркеров с риском развития ДТЗ, но и попытаться использовать их в случае наличия подобной связи с целью установления прогноза течения заболевания наряду с клиническими и иммунологическими параметрами.

С целью прогноза консервативной терапии было обследовано 125 больных ДТЗ. Все наблюдаемые больные ретроспективно с заведомо известным течением заболевания были разделены на две группы: «с благоприятным исходом консервативной терапию) — группа I; «с отсутствием стойкой ремиссии» — группа II. Группу I составили 48 больных (38,4%), группу II — 77 больных (61,6%). Пациенты I группы сохраняли длительную ремиссию. Период наблюдения от 3 до 7 лет. Пациентам II группы в последующем в различные сроки было проведено радикальное лечение. Среди клинических параметров были изучены значимость пола, возраста, исходных анамнестических данных, касающихся как истории самого заболевания, так и семейного анамнеза.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что пол пациента, вопреки ожиданиям, не влиял на характер течения ДТЗ (табл. 4).

Возраст, в отличие от пола больных, имел принципиальное значение в исходах терапии по результатам наших исследований. В наблюдаемой нами группе пациентов у лиц молодого возраста прогноз заболевания был значительно хуже. При стабильном течении заболевания средний возраст больных составил 42,6 ± 11,05 года, при рецидивирующем — 37,6 ± 12,57 лет (р < 0,05 — различия достоверны).

Исходы консервативного лечения в зависимости от пола пациентов

Пол Исход Всего, %

группа1, % группаII, %

Женщины 38 (79,2) 59(76,6) 97 (77,6)

Мужчины 10(20,8) 18(23,4) 28(22,4)

Итого 48(100) 77(100) 125(100)

Изучая ретроспективно историю предшествующего заболевания, как и следовало ожидать, мы выявили значимые различия в длительности ДТЗ до включения в группу наблюдения. Хороший прогноз консервативной терапии отмечен у лиц со средним показателем длительности заболевания 1,64 ± 4,37 года по сравнению с 4,90 ± 4,46 годами при неудовлетворительных результатах консервативной терапии (различия достоверны, р < 0,05). С учетом того, что как в I, так и во II группе обследованных больных имелись пациенты с предшествующими рецидивами тиреотоксикоза, мы проанализировали эти подгруппы в 2 наблюдаемых группах с позиции частоты и срока развития рецидивов тиреотоксикоза после отмены консервативной терапии. Как в I, так и во II наблюдаемых группах это были ранние рецидивы заболевания в срок менее 1 года после отмены тиреостатиков (0,75 ± 0,31 и 0,54 ± 0,89 года соответственно в I и II группах наблюдения).

В I группе 85,4% больных не имели рецидивов тиреотоксикоза в анамнезе, 10,4% — имели один рецидив, а 4,2% — более одного рецидива до настоящего обращения. Во II группе только 22,1% больных обратились впервые, а 77,9% имели рецидивирующее течение ДТЗ. Результаты статистической обработки подтверждают закономерность связи исходов терапии и наличия рецидивов тиреотоксикоза в анамнезе, а также наличие умеренной прямой коррелятивной связи между количеством рецидивов тиреотоксикоза в анамнезе и исходом консервативной терапии = 46,277 при V = 2 и р = 0,05, коэффициент средней квадратичной сопряженности Пирсона С1 = 0,519, коэффициент взаимной сопряженности Чупрова К = 0,430). Статистическая обработка полученных результатов дает основания для использования анамнестических данных о наличии рецидивов для прогнозирования исхода терапии.

В I группе 62,5% больных не имели сопутствующей аутоиммунной патологии, во II группе 51,3% больных имели аутоиммунные заболевания,

а 6,6% — сочетанную аутоиммунную патологию (эндокринная офталь-мопатия, сахарный диабет 1-го типа, надпочечниковая недостаточность и др.). ЭОП 1-й степени в I и II наблюдаемых группах встречалась приблизительно с одинаковой частотой (27,1% — в I; 22,4% — во II), но ЭОП 2-й степени при неудовлетворительном исходе консервативной терапии встречалась гораздо чаще (21,1% — во II; 4,2% — в I группе).

Результаты статистической обработки подтверждают закономерность связи исходов терапии и наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний, а также наличие умеренной прямой коррелятивной связи между количеством рецидивов тиреотоксикоза в анамнезе и исходом консервативной терапии (х2 = 12,461 приу = 4 ир = 0,05, коэффициент средней квадратичной сопряженности Пирсона С\ = 0,302). Статистическая обработка полученных результатов дает основания для использования анамнестических данных о наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний для прогнозирования исхода терапии.

Известно, что ДТЗ является генетически обусловленным заболеванием. Поэтому анализ наличия патологии щитовидной железы в семье представлял для нас интерес.

Во II группе пациентов примерно в 2 раза чаще встречались заболевания щитовидной железы у одного из родственников по сравнению с пациентами I группы, и в 1 случае — более чем у одного родственника. Однако данные статистической обработки не подтверждают закономерность связи исходов терапии и наличия заболеваний щитовидной железы у членов семьи, а также демонстрируют наличие слабой прямой коррелятивной связи между количеством рецидивов тиреотоксикоза в анамнезе и исходом консервативной терапии (х2=2,991 при V=2 и р = 0,05, коэффициент средней квадратичной сопряженности Пирсона р = 0,153, коэффициент взаимной сопряженности Чупрова К = 0,130). Статистическая обработка полученных результатов не дает оснований для использования анамнестических данных о наличии заболеваний щитовидной железы у членов семьи для прогнозирования исхода терапии. На наш взгляд, полученные результаты обусловлены тем, что в основу анализа были положены только данные анамнеза с указанием больных на наличие заболеваний ЩЖ в семье, а эти знания не всегда могли быть полными.

При анализе исходных параметров в 2 наблюдаемых группах в период декомпенсации тиреотоксикоза (сравнение в парах) выявлены значимые различия в уровнях ТГГ, Т3 и Т4, уровне антител к рецептору ТТГ, объеме ЩЖ. Данные представлены в табл. 5. При сравнении других изученных показателей значимых различий не выявлено. Это касается и уровня антител к ТПО. Вместе с тем обращает на себя внимание тот факт, что в I группе пациентов все же отмечена тенденция к более высокому уровню АТ к ТПО по сравнению

с пациентами II группы. Эта тенденция сохраняется и на 2-м визите. Существует мнение, что сохранение высокого уровня антител к ТОО у больных с ДТЗ является фактором сохранения ремиссии (ТакаюЫ У. ег аЬ, 1989).

Мы выявили разницу в скорости наступления эутиреоза в 2 наблюдавшихся группах (рис. 1). Этот период в I группе составлял в подавляющем большинстве случаев 4 недели, а во II — в два раза дольше — 8 недель.

I группа II группа

|_□Зиадеяи 04иадвли_И 6 недель_И в недель |

Рис. 1. Скорость наступления эутиреозау пациентов 1и Пгрупп (п=125)

К моменту достижения компенсации тиреотоксикоза сохраняются значимые отличия в объеме ЩЖ и уровне антител к рецептору ТТГ в 2 сравниваемых группах (табл. 5). Во II группе был отмечен достоверно более высокий уровень антител к рецептору ТТГ, отмечалась тенденция к дальнейшему росту зоба, а также оставался значимо пониженный уровень интратиреоидного йода, даже с некоторой отрицательной динамикой. Увеличение объема щитовидной железы у пациентов II группы, на наш взгляд, вряд ли связано с зобогенным эффектом мерказолила. Такой вывод позволяет сделать сравнительный анализ уровня ТТГ и антител к рецептору ТТГ (рис. 2). К моменту достижения компенсации тиреотоксикоза по клиническим данным и уровню тиреоидных гормонов показатель ТТГ даже несколько снизился по отношению к исходному уровню, а антитела к рецептору ТТГ значимо возросли, приводя, по-видимому, к увеличению щитовидной железы в объеме. Наиболее вероятным фактором этого явления представляется отсутствие иммунологической ремиссии с высоким уровнем АТ рТТГ (992% по отношению к норме, принятой за 100%).

При сравнении изученных параметров внутри каждой группы в период декомпенсации и компенсации тиреотоксикоза мы выявили следующие закономерности. В I группе пациентов ко 2-му визиту отмечена положительная динамика по всем изученным параметрам, во II группе — только по уровню периферических тиреоидных гормонов. Полученные данные представлены в табл. 5

Значительная разница в 2 сравниваемых группах выявлена в эхоген-ности ткани ЩЖ при ультразвуковом исследовании как при первичном

обращении пациентов, так и в момент достижения компенсации тиреотоксикоза. В I группе пациентов при первичном обращении у большинства обследованных (54,2%) эхогенность ткани ЩЖ оставалась нормальной, во II группе у 94,7% пациентов отмечалась низкая эхоген-ность ткани ЩЖ.

Рис.2. Отношениеуровней ТТГ, антител крецептору I'll и объема щитовидной железы к норме (100%) в процентахна 1-м и 2-м визитах в двухсравниваемых группах

Таблица 5

Динамика лабораторных и инструментальных показателей в двух сравниваемых группах в период декомпенсации и компенсации тиреотоксикоза

Показатель Декомпенсация тиреотоксикоза Компенсация тиреотоксикоза

Iгруппа II группа Iгруппа II группа

ТТГ, мЕд/я 0,44±0,27 1,11±0,Ю* 1,19±0,36 0,86±0,99

Т3, пмоль/л 10,5±2,7 18,1±10,1* 4,03±0,93 3,48±1,22

Т4, пмоль/л 50,09± 12,64 73,24±34,07* 17,35±2,37 18,17±3,81

ТзЛ-4 0,21 ±4,95 0,27±0,16 0,23±5,56 0,20±8,12

АТрТТГ, мЕд/л 51,88±44,19 116,33±88,27* 28,30±20,40 101,22±89,27*

AT ТГ, мЕд/л 265,11±376,57 207,65±184,22 200,43±194,30 143,90±146,76

АТТПО, мЕд/л 199,79±83,34 164,44±84,30 154,76±37,97 126,86±50,64

I, мкг/г 161,40±45,92 193,78± 154,07 222,58±59,93 143,25±144,91

Viidk, см3 29,71±5,43 34,25±8,96* 25,89±4,78 42,49±14,46*

*р < 0,05 — достоверная разница между сравниваемыми парами.

При достижении компенсации тиреотоксикоза в I группе у 93,8% выявлялась нормальная эхогенность ткани ЩЖ, а во II группе подобный результат был отмечен только у 10,3% больных. Анализ результатов позволяет говорить о нескольких закономерностях: во-первых, низкая эхогенность ткани щитовидной железы при УЗИ не является 100% диагностическим признаком ДТЗ и частота данного изменения нарастает по мере утяжеления тиреотоксикоза, во-вторых, сохранение низкой эхоген-ности ткани щитовидной железы при достижении компенсации тиреотоксикоза сопряжено с высоким риском рецидива заболевания в последующем.

Статистическая обработка полученных результатов демонстрирует наличие умеренной прямой связи между изучаемыми параметрами, возрастающей от 1-го визита ко 2-му, и возрастание коэффициента х2, подтверждающего достоверность связи между низкой эхогенностью ткани щитовидной железы и исходом консервативной терапии (риском рецидива тиреотоксикоза). Таким образом, статистическая обработка полученных результатов дает основание для использования полученных закономерностей об эхогенности ткани щитовидной железы для прогнозирования исхода терапии. Полученные данные, на наш взгляд, имеют большое клиническое значение в связи с простотой и доступностью ультразвукового метода исследования.

После отмены консервативной терапии (через 2 года от ее начала) наблюдаемым пациентам была выполнена проба с тиреолиберином (визит 3). У подавляющего большинства пациентов I группы (84,6%) она оказалась положительной, во II группе менее половины больных (45,5%) имели положительный результат. Данные статистической обработки подтверждают наличие умеренной прямой коррелятивной связи между результатом пробы и исходом консервативной терапии (х* = 4,112 при V = 1 и р = 0,05, коэффициент средней квадратичной сопряженности Пирсона С\ = 0,382). Данные представлены в табл. 6 и 7.

Таблица б

Показатели уровня ТТГ на 0 и 30 минуте при положительной и отрицательной пробе с тиреолиберином

Результат пробы с тиреолиберином ТТГ—0 мин, ТТГ—30 мин, М±т

Положительная, п =1б 2,36+0,34 23,32+3,27*

Отрицательная, п-Н 1,84±0,25 2,43+0,34**

* Значимые отличия от 0 минут.

** Значимые отличия в соответствующей временной точке при положительной и отрицательной пробе.

Распределение результатов пробы с тиреолиберином в I и II группах пациентов

1группа, % Пгруппа, % Всего, %

Положительная 11(84,6) 5(45,5) 16(66,7)

Отрицательная 2(15,4) 6(54,5) 8(33,3)

Итого 13(100) 11(100) 24(100)

У 35 больных ДТЗ была исследована экскреция йода с мочой с использованием арсенит-цериевого метода и способа влажного озоления образцов мочи. У 19 больных ДТЗ экскреция йода с мочой была исследована также после медикаментозной компенсации на фоне лечения препаратами тирео-статиков. Выявлена значительная вариабельность показателей экскреции йода с мочой при ДТЗ от 5,5 до 94,0 U/dl, в среднем показатель составил 22,1 ± 34Д. На фоне лечения тиреостатиками отмечалась тенденция к повышению уровня экскреции йода. Не было выявлено зависимости между уровнем экскреции йода и уровнем тиреоидных гормонов в крови, а также каких-либо различий в 2 изученных группах пациентов. Мы не установили какой-либо корреляции между уровнем интратиреоидного йода и экскрецией йода с мочой. По-видимому, данный параметр, отражающий в основном степень тиреоидной деструкции, при ДТЗ не является показательным.

Пациентам I группы — хороший прогноз консервативной терапии, при достижении эутиреоза дозы тиреостатиков были снижены до поддерживающих. Длительность тиреостатической терапии составила 2 года от начала лечения. По истечении 2 лет тиреостатическая терапия была отменена (визит 3). Пациенты наблюдались в последующем, осуществляя визиты через 12 и более месяцев после отмены терапии (визит 4). Максимальный срок наблюдения больных составляет 7 лет. Сравнение изученных параметров в различные сроки наблюдения представлено в таблицах, расположенных ниже по тексту (табл. 8).

Как видно из представленных данных, ко 2-му визиту (достижение эутиреоза) практически все изученные параметры достоверно отличались от исходных, имея четкую тенденцию к нормализации. Уровень ТТГ, Т3 и Т4, интратиреоидного йода и антител к тиреоглобулину практически не отличались от нормативных значений. Однако уровень антител к рецептору ТТГ, ТПО и объем ЩЖ к моменту 2-го визита не достигали уровня нормы, оставаясь значимо измененными, а уровень антител к рецептору ТТГ сохранял значимые отличия от нормы и к 3-му визиту. Вместе с тем абсолютные значения этого параметра имели четкую тенденцию к снижению (от 51,8 до 16,6 Ед/мл).

Динамика изученных параметров у пациентов I группы

при длительном наблюдении по сравнению с нормой _(Р<0,05,П = 46)_

Показатели Визиты

1-й 2-й 3-й 4-й

ТТГ, мЕд/л 0,453±0,260* 1,21±0,32 1,93±0,53 2,00±0,43

Т3, пмоль/п 10,51£2,80* 3,95±0,76 — 3,89±0,50

Т4, пмоль/л 50,35± 12,60* 17,3±2,3 — 17,22±1,60

Т/Г4 ол±о,и 0,22±0,09 — 0,22±0,06

AT рТТГ, мЕд/л 51,8±44,1* 28,3±20,4* 16,6±5,1* 5,04±0,60

AT ТГ, мЕд/л 270,231165,00 161,3±76,7 — 124,2±15,4

AT ТПО, мЕд/л 199,79±83,30* 154,76±37,00* — 35,0±5,6

Vin*, см3 30,0±5,0* 26,0±4,7* 23,6±2,4 20,7±3,1

I, мкг/г 169,9±43,1* 226,5±54,4 479,0±24,4 259,2±30,1

* Значимые отличия по сравнению с нормой.

4-й визит объединил отдаленные результаты наблюдения у больных от 1 года до 7 лет после отмены тиреостатической терапии. Сравнивая с нормой параметры тиреоидного статуса, антитиреоидного иммунитета, объема щитовидной железы и уровня интратиреоидного Йода у пациентов, находившихся в стойком эутиреозе, мы не видим значимых отличий.

В целом представленные в табл. 8 данные свидетельствуют о том, что эутиреоидный статус, имеющий место на 2-м визите, поддерживается длительно на 3-м и 4-м визитах без тиреостатической терапии в силу достижения и стабилизации иммунологической ремиссии у пациентов I группы. Это наглядно прослеживается по уровню антител к рецептору ТТГ, ТГ и ТПО.

Пациенты II группы в различные сроки после отмены консервативной терапии были прооперированы. Результаты их обследования представлены в соответствующем разделе.

Мы использовали генетические маркеры с целью оценки прогноза заболевания. Был изучен полиморфизм в 17-м кодоне гена CTLA4, обусловленный мононуклеотидной заменой G/A в положении 49, приводящей к замене остатка аланина (А) на остаток трионина (Т) в 17-м кодоне аминокислотной последовательности. Как видно из результатов, представленных в табл. 9, в целом в обследованной группе пациентов преобладали лица с аллелем А/А (65,7%).

Необходимо напомнить, что в многочисленных исследованиях отмечается роль аллеля Ala как выраженного фактора риска развития ДТЗ, и в этом отношении полученные нами данные совпадают с фактами проведенных исследований. Сравнительно реже среди генотипов встречаются гомозиготы ТД (12,9%).

Результаты изучения полиморфизма в 17-м кодоне гена CTLA4, обусловленного мононуклеотидной заменой G/A в положении 49 в двух группах пациентов

CTLA4(Ala UThr) Группа, % Пгруппа, % Всего, %

А/А 22(57,9) 24(75,0) 46(65,7)

А/Г 9(23,7) 6(18,8) 15(21,4)

Т/Т 7(18,4) 2(6,3) 9 (12,9)

Итого 38(100) 32(100) 70(100)

Данные статистической обработки не позволяют подтвердить закономерность связи исходов терапии и полиморфизма в 17-м кодоне гена CTLA4, а также указывают на наличие слабой прямой коррелятивной связи между изучаемыми параметрами (х2 = 2,97 при v = 2 и р = 0,05, коэффициент средней квадратичной сопряженности Пирсона Q = ОД). Таким образом, сравнение 2 групп пациентов свидетельствует о том, что показатель Ala 17, значимо чаще встречающийся у лиц с заболеваниями щитовидной железы по сравнению со здоровыми, может быть использован при скрининговых исследованиях для выявления лиц с риском развития ДТЗ. Использование же данного показателя для прогноза исхода заболевания на сегодняшний день весьма проблематично.

При изучении ассоциации полиморфного маркера R60H гена LMP2 мы основывались на вариабельности аргинина (R) и гистидина (Н) в положении 60.

Как видно из представленных данных, 48,6% пациентов были гомозиготны по аргинину (RR). При сравнении 2 основных групп пациентов мы выявили некоторые различия (табл. 10). При хорошем эффекте консервативной терапии 57,9% пациентов также были гомозиготны по аргинину (RR), а при неудовлетворительных результатах — гетерозиготны (HR) 53,1%.

Таблица 10

Результаты изучения ассоциации полиморфного маркера R60H гена LMP2 у больных I и II группы

LMP2(Arg60His, R60H) 1группа, % 11группа, % Всего, %

НН 7(18,4) 3(9,4) 10(14,3)

HR 9(23,7) 17(53,1) 26 (37,1)

RR 22(57,9) 12(37,5) 34 (48,6)

Итого 38(100) 32(100) 70(100)

Данные статистической обработки позволяют подтвердить закономерность связи исходов терапии и вариабельности аргинина (R) и гис-тидина (Н) в положении 60 гена LMP2, а также указывают на наличие умеренной прямой коррелятивной связи между изучаемыми параметрами (X2 = 6,536 при v = 2 и р = 0,05, коэффициент средней квадратичной сопряженности Пирсона Ci = 0,3). Таким образом, исследование вариабельности маркера R60H гена LMP2 может быть использовано при прогнозировании исходов консервативной терапии диффузного токсического зоба.

Изучение ассоциации полиморфного минисателлита в гене IL1RN выявило существенное повышение гетерозиготы 2/4 (61,4%). Вместе с тем при сравнении группы пациентов с ремиссией ДТЗ (группа I) и рецидивирующим течением заболевания (группа II) какой-либо разницы генотипа минисателлитного маркера внутри гена IL1RN выявлено не было.

Проведенный нами анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Рго52Тпг гена TSHR не продемонстрировал существенных различий в 2 обследованных группах больных.

Большинство больных ДТЗ имеют некоторые особенности полиморфизма локуса D6S1271 в сравнении со здоровыми лицами. Однако проведенный нами анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера D6S1271 не продемонстрировал существенных различий в 2 обследованных группах больных.

Проведенный нами анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера D6S2414 также не продемонстрировал существенных различий в 2 обследованных группах больных.

Таким образом, ряд анамнестических данных, клинических параметров, а также лабораторных и иммунологических маркеров позволяют своевременно оценить риск развития рецидива тиреотоксикоза на фоне консервативной терапии и в оптимальные сроки выбрать адекватный метод дальнейшего ведения больного. По нашим данным, молодой возраст пациентов (37,6 ± 12,57), увеличение объема щитовидной железы (более 30 мл) на фоне проводимой консервативной терапии с низкой эхогенностью ткани при УЗИ, длительно остающийся подавленным уровень ТТГ, исходно высокий уровень антител к рецептору ТТГ (более 100 мЕд/л), сниженный уровень интратиреоидного стабильного йода (менее 200 мкг/г) и отсутствие положительной динамики измененных параметров на фоне терапии, а также отрицательная проба с тиреолиберином являются факторами плохого прогноза консервативной терапии. Имеют значение как исходные данные, полученные при манифестации тиреотоксикоза, так и параметры 2-го визита на фоне компенсации заболевания. Имеет также значение степень превышения изученных параметров сверх нормативных значений. Особенно это касается титров антител к рецептору ТТГ.

При оценке влияния различных показателей на прогноз течения и исходы заболевания нами был использован логистический регрессионный анализ. На этапе декомпенсации заболевания наиболее значимыми показателями являлись Т4 и уровень антител к рецептору ТТГ. После достижения медикаментозной компенсации заболевания математическое моделирование процесса позволило выделить как наиболее значимые на этом этапе уровни Т4 и ТТГ. Полученная информация о прогностической важности факторов, выраженная в процентном отношении, представлена на рис. 3. Чем больше процент, тем больше важность. В сумме важности всех факторов составляют 100%. Отрицательные значения говорят о том, что фактор не имеет существенной прогностической значимости.

%

Рис. 3. Влияниеразличныхпоказателейна прогноз течения и исходы заболевания

Что касается изученных нами генетических маркеров, то столь однозначный вывод не представляется возможным, хотя некоторые закономерности, касающиеся частоты встречаемости некоторых аллелей гена СПА4 и ЬМР2, были установлены. По-видимому, наследование предрасположенности к ДТЗ является многофакторным, а возможности использования генетических маркеров в целях прогнозирования течения заболевания требуют дальнейшего изучения.

Сопоставление результатов проспективного и ретроспективного анализа течения заболевания указывает, что процент ошибки при подобном подходе прогнозирования невелик и составляет допустимый уровень в 5%. Таким образом, используемые прогностические факторы позволяют

своевременно, в ранние сроки определить характер течения заболевания и избрать наиболее рациональный метод лечения. При наличии негативных факторов прогноза, продолжать консервативную терапию длительно, на протяжении 1,5—2 лет, не следует. В этом случае целесообразно направить больного на хирургическое лечение или лечение с использованием радиоактивного йода. Предложенный способ прогнозирования и выбор правильной тактики способствуют уменьшению риска возникновения осложнений, ведущих к инвалидизации пациентов. При определенной склонности к рецидивирующему течению заболевания, выполнение более ранних радикальных вмешательств (оперативных или с использованием радиоактивного йода) способствует достаточно быстрому восстановлению работоспособности пациентов. Указанные преимущества такого подхода имеют прямой экономический эффект.

Прогнозирование течения офтальмопатии, часто сочетающейся с ДТЗ, является не менее важной задачей. У больных с эндокринной офтальмо-патией на фоне ДТЗ и без нарушения тиреоидного статуса отмечена достоверная положительная корреляция между уровнем антител к рецептору ТТГ и степенью компенсации ЭОП. Несмотря на отсутствие клинических проявлений дистиреоза при ЭБГ, механизмы развития офтальмопатии, по-видимому, схожи с таковыми при ДТЗ, и антитела к рецептору ТТГ играют важную роль в патогенезе ЭОП. Уровень антител к рецептору ТТГ может быть полезным в оценке прогноза ЭОП. Полученные данные представлены в табл. 11 и 12.

Как было представлено выше, 76 пациентов составили группу прогноза хирургического лечения ДТЗ и были обследованы до операции, в динамике после проведения хирургического лечения через 3, 6, 12 месяцев, а так же в сроки от 2 до 15 лет после оперативного вмешательства. Результаты исходного обследования представлены в табл. 13.

Таблица 11

Показатели уровня тиреоидных гормонов и АТ рТТГ в период декомпенсации заболеваний

Группа

Показатель ДТЗ + ЭОП, ДТЗ без ЭОП, ЭБГ,

п=30 3 и « п=15

ТТГ,мЕд/л 0,16±0,08 0,42±0,29 1,70±0,81

Тз, пмоль/л 15,81±1,28 11,42±0,82 3,98±0,50*

Т4, пмоль/л 60,44±3,45 53,79±2,72 15,50±2,94*

АТрТТГ,л*£3/л 95,04±17,68 68,82±15,59 15,26+6,50*

* Значимые отличия при р > 0,05.

Показатели уровня тиреоидных гормонов и AT рТГГ в период компенсации заболеваний

Группа

Показатель ДТЗ + ЭОП, ДТЗ без ЭОП, ЭОПбез ЩЗ.

п=30 п=45 п=15

ТТТ,мЕд/л 1,ОЗ±О,15 0,97+0,21 1,70Ю,81

Тз, пмоль/л 3,85±0,20 3,6610,13 3,71Ю,14

Т4, пмоль/л 18,29+0,55 17,69Ю,37 15,3011,91

АТрТТГ,мЕд/л 76,89117,68 57,00114,11 4,0210,24*

Значимые отличия при р >0,05.

Таблица 13

Характеристика больных перед оперативным лечением

Возраст (лет) 37,5 (29,0; 46,5)

Пол женщины 58(76,32%)

мужчины 18 (23,68%)

Длительность заболевания, лет, Ме (25р; 75р) 3(2;5)

ТТГ,мЕд/л,Ме(25р;75р) 2,1 (1,1;3,6)

Св.Тф пмоль/л, Ме (25р; 75р) 18,2 (16,5; 19,0)

Св.Т3, пмоль/л, Ме (25р; 75р) 4,25 (3,65; 5,10)

АТ к ТГ, мЕд/л, Ме (25р; 75р) 92 (42,6; 190)

АТ к ТПО, мЕд/л, Ме (25р; 75р) 186(26; 272)

АТ к рТТГ, мЕд/л, Ме (25р; 75р) 24,8 (И; 85,7)

Объем щитовидной железы перед операцией, см3 43,80 + 15,08

Объем щитовидной железы после операции, см3 4,20*0,75

Эндокринная офтальмопатия до операции нет 38(50,00%)

1-й степени 21 (27,63%)

2-й степени 17(22,37%)

Всем больным была проведена субтотальная субфасциальная резекция щитовидной железы по Николаеву. Большинство исследователей считают, что масса оставшейся ткани щитовидной железы является одним из основных факторов, влияющих на развитие послеоперационного тиреоидного статуса (Cuzick E. L, 1987; Hedley A. J., 1983; Mac-Farlane L А., 1983; Miccoli P., 1996; Takai Y., 1995). Показано, что оставление меньшего объема ткани щитовидной железы (2—4 г) предполагает высокую частоту гипотиреоза (Farnell M. В., 1981; Cough A. L, 2000). Максимально высокая частота эутиреоидного статуса может быть достигнута при оставлении 9—10 г ткани (Sugino К., 1993). Мы не ставили своей целью изучение функции щитовидной железы в зависимости от тиреоидного остатка, поскольку тенденция к более радикальному объему операции на сегодняшний день является в достаточной степени признанной тактикой. Нас интересовало влияние других факторов на послеоперационный тиреоидный статус при равном объеме оставшейся ткани щитовидной железы. Таким образом, в нашей работе тиреоидный остаток представлял из себя константу, равную 4,2 ± 0,75 мл. Методика определения тиреоидного остатка представлена в главе «Материалы и методы исследования».

Подводя итог изложенному в целом, вне связи со сроками развития тех или иных послеоперационных исходов можно сделать выводы о том, что у большинства пациентов, наблюдаемых нами, развился послеоперационный гипотиреоз. Количество таких больных — 50 человек, что составило 60% в наблюдаемой нами группе (рис. 4). По нашим данным, при равном объеме тиреоидного остатка фактором риска развития послеоперационного гипотиреоза является достоверно более высокий

Рис.4. Отдаленные последствияхирургическоголеченияДТЗ(п=7б)

предоперационный уровень антител к тиреопероксидазе (в 2—3 раза превышающий норму) при относительно невысоком уровне антител к рецептору ТТГ (34 при норме до 11 — т. е. в 3 раза выше нормы), в отличие от больных с рецидивом тиреотоксикоза, которые в предоперационном периоде имели кратно более высокий уровень АТ к рТТГ — в 19 раз превышающий норму при относительно небольшом повышении значений АТ к ТПО (« в 1,5 раза выше нормы). Результаты представлены в табл. 14. Рецидив тиреотоксикоза развился у 10% больных наблюдаемой группы. Больные, сохранившие эутиреоз, имели значения АТ к рТТГ и ТПО в предоперационном периоде практически не отличающиеся от нормы. Таких больных в наблюдаемой нами группе 30%.

Таким образом, основным показанием к хирургическому лечению в последней группе больных был объем щитовидной железы, превышающий 40 мл (40,37 ± 6,93 мл), или настоятельное желание пациента в связи с необходимостью быстрого возвращения к работе. Характеристика исследуемых перед операцией показателей в зависимости от функционального состояния щитовидной железы через 24 и более месяцев после оперативного лечения представлена в табл. 14.

При статистическом анализе данных, выражающих наличие зависимости между степенью выраженности лимфоидной инфильтрации ткани щитовидной железы и исходом оперативного вмешательства получены следующие показатели: коэффициент сопряженности Пирсона О = 0,143, коэффициент сопряженности Чупрова К = 0,102. Полученные результаты говорят о наличии слабой прямой связи между изучаемыми параметрами. В унисон этому вычисленный по полученным данным критерий х2= 0,479 при V = 4 не позволяет отвергнуть нулевую гипотезу и, следовательно, считать, что лимфоидная инфильтрация не влияла на исходы оперативного лечения. Нам не удалось установить четкой связи между титром АТ к ТПО и степенью выраженности лимфоидной инфильтрации (рис. 5).

Изменению функционального состояния щитовидной железы после оперативного вмешательства в 100% случаев предшествовало выявление гипоэхогенности ткани щитовидной железы по данным УЗИ (рис. 6). При сохранении эутиреоидного состояния в послеоперационном периоде гипоэхогенность ткани ЩЖ выявлена реже — у 71,4% больных. Полученные результаты в достаточной степени закономерны, так как известно, что низкая эхогенность ткани щитовидной железы, выявляемая при УЗИ, является признаком аутоиммунного процесса в этом органе. Как послеоперационный гипотиреоз, так и рецидив тиреотоксикоза

РОС НАЦИОНАЛЬНА* 6ИБЛИ0ТЕКА

Г

во многом являются следствием продолжающейся аутоагрессии к различным компонентам ткани ЩЖ. Поэтому эхогенность ткани щитовидной железы при УЗИ в предоперационном периоде, по нашим данным, не может служить надежным определяющим фактором прогноза исхода хирургического лечения гипотиреоза или рецидива тиреотоксикоза.

Таблица 14

Характеристика исследуемых перед операцией показателей в зависимости от функционального состояния ЩЖ через 24 и более месяцев после оперативного лечения

Показатель Отдаленные сроки после операции Р

Эутиреоз, пЧб Гипотиреоз, п=50 Рецидив, п=10

Возраст 35,56±11,40 39,20±12,37 33,60±9,78 0,29

Женщины 10(62,50%) 40(80,00%) 8(80,00%) 0,37

Мужчины 6(37,50%) 10 (20,00%) 2(20,00%)

Длительность заболевания, лет 2(1; 4) 3(2; 5) 3,5 (2; 6) 0,37

111 перед операцией, мЕд/л, Ме (25р; 75р) 1,2 (М; 2,1) 2,9 (1,7; 3,7) 0,08 (0,01; 0,1) 0,0004

Св.Т* перед операцией, пмоль/л, Ме (25р; 75р) 16,7 (16,5; 18,4) 17,05 (16,1; 18,5) 22,6 (21;22,9) 0,003

Св. Т] перед операцией, пмоль/л, Ме (25р; 75р) 5,35 (4,8; 5,9) 3,8 (3,2; 4,7) 4,9 (4,2; 5,75) 0,06

АТ к ТГ перед операцией, мЕд/л, Ме (25р; 75р) 62,1 (42,6; 86,6) 105 (59,75; 228,8) 100,3 (21,3; 190,75) 0,36

АТ к ТПО перед операцией, мЕд/л, Ме (25р; 75р) 47,5 (46; 85) 252 (186; 290) 73 (22,5; 190) 0,04

АТ к рТТГ перед операцией, мЕд/л, Ме (25р; 75р) 11,7 22,95 (9; 52,4) 88 (24,8; 195) 0,07

Объем щитовидной железы перед операцией, см3 40,37±6,93 44,71±16,53 44,36±17,25 0,68

Объем щитовидной железы в период обследования, см3 6,20±0,45 5,00*2,13 6,00±1,79 0,37

Анализируя истории развития заболевания больных, имевших послеоперационный рецидив тиреотоксикоза, с позиции наличия рецидивов тиреотоксикоза на фоне консервативной терапии до операции в группе наблюдаемых больных отмечено наличие в 75% случаев неоднократных рецидивов заболевания, только у 1 пациента болезнь манифестировала впервые. Вычисленные нами коэффициент сопряженности Пирсона ^ = 0,314 и коэффициент сопряженности Чупрова К = 0,233 говорят о наличии умеренной прямой связи между изучаемыми параметрами.

О 20,0 40.0 00.0 800 100,0 К

И Отсутствует □ Умеренная В Вирюдшая ]

Рис. 5 Распределение больных сразличным тиреоидным статусом по степени выраженности лимфоидной инфильтрации ткани щитовидной

железы

100 0 100 0

Гипотиреоз Эутиреоэ Рецидив

тиреотоксикоза

□ Гипоэхогенностьткэни И Нормальная |

Рис б Эхогетость ткани щитовидной железыуразныхгрупп больных

Вместе с тем вычисленный по полученным данным критерий Х2= 7,971 при v = 4 не дает нам надежных оснований для использования данного признака в целях прогнозирования исходов оперативного лечения. Полученные данные представлены на рис. 7.

У всех больных, имевших рецидив тиреотоксикоза, диффузный токсический зоб сочетался с эндокринной офтальмопатией. Однако ухудшение ее течения в послеоперационном периоде отмечено только у одного пациента. У пациентов, перенесших оперативное вмешательство с исходом в эутиреоз или гипотиреоз, прогрессирования эндокринной офтальмопатии не отмечалось.

Вычисленный по полученным данным критерий х2 = 22,308 (р = 0,05) при v = 8 позволяет говорить о неслучайности полученных результатов, что дает нам основания для использования данного признака (наличие или отсутствие офтальмопатии) в целях прогнозирования вероятного исхода оперативного лечения.

Отрицательные результаты пробы с тиреолиберином, проведенные у некоторых больных до оперативного вмешательства, могут быть маркером риска развития рецидива тиреотоксикоза. В 100% случаев рецидивирования тиреотоксикоза в послеоперационном периоде у наблюдаемых нами пациентов имелся отрицательный ответ на введение тиреолиберина. Развитие гипотиреоза в послеоперационном периоде в 60% случаев ассоциировалось с положительной пробой с тиреоли-берином, в 40% — с отрицательной, сходные данные получены и у больных с исходом заболевания в эутиреоз (рис. 8).

0 20,0 40.0 60,0 80,0 100,0 %

■ Нет □Едоничны* И Частые

Рис.7. Исходыхирургического лечения в зависимости от предшествующихрецидивов тиреотоксикоза в анамнезе

Рис.8. Результаты пробы с тиреолиберином и исход заболевания

Анализируя изученные генетические маркеры, мы выявили отсутствие аллеля НН гена 1МР2 у больных с послеоперационным рецидивом тиреотоксикоза (рис. 9). Однако вычисленные нами коэффициент сопряженности Пирсона О = 0,192 и коэффициент сопряженности Чупро-ва К = 0,134 говорят о слабой связи между изучаемыми параметрами. Вычисленный по полученным данным критерии = 1,152 при р - 0,05 и V = 4 подтверждает случайность связи между изучаемыми параметрами, что не дает нам оснований для использования данного признака в целях прогнозирования исходов оперативного лечения.

Рис.9. Полиморфизм генаLMP2у больныхсразличными исходами хирургического лечения

В то же время обращает на себя внимание тот факт, что у 90,9% больных, сохранивших эутиреоз в 17-м положении гена CTLA4, имеет место наличие аллеля А/А. При гипотиреозе и рецидивах тиреотоксикоза в этой позиции в 20—30% случаев определяется аллель А/Т. У пациентов с послеоперационным гипотиреозом также присутствует аллель ТТ в 13,3% случаев.

Вычисленный по полученным данным критерий х2 = 4,071 при р = 0,05 и v = 4 не позволяет говорить о достоверной связи между изучаемыми параметрами, что не дает нам надежных оснований для использования данного признака в целях прогнозирования исходов оперативного лечения (рис. 10).

Рис. 10. Сочетание аллелей гена CTLA4 и исходы хирургического лечения

Все 100% больных с рецидивом тиреотоксикоза имели в своем генотипе аллель 2/4 гена IL1RN (VNTR) при отсутствии других аллелей. Этот же аллель встречался и у больных с развившимся гипотиреозом и при сохранении эутиреоидного состояния, однако только в 60 и 54,5% случаев соответственно. У пациентов с послеоперационным гипотиреозом и рецидивом тиреотоксикоза имелись и другие аллели гена IL1RN (ЖЩ (рис. 11).

При анализе представительства гена TSHR отмечается более частая встречаемость аллеля РР при послеоперационном гипотиреозе (73,5%), в то время как у больных с рецидивом тиреотоксикоза в 50% случаев имелось наличие аллеля РТ. При гипотиреозе также отсутствует аллель ТТ (рис. 12).

Вычисленный по полученным данным критерий £ = 4,921 при р = 0,05 и v = 4 свидетельствует в пользу случайности связи между изучаемыми параметрами, что не дает нам надежных оснований для использования данного признака в целях прогнозирования исходов оперативного лечения.

| РГипотирвоа НЭугщкоа ИРцдидиатарвонисоиио— "]

Рис. 11. Сочетание аллелейгена ТЫКЫи исходыхирургическоголечения

О 20,0 40,0 60,0 60,0 100,0 %

ОРР 0РТ втт

Рис. 12. Представительство аллелей гена ТЯНЯубольныхсразличными исходамизаболевания

Анализируя полиморфизм локуса D6S1271, мы обратили внимание на различное представительство изученных аллелей у различных категорий больных, что давало надежду на использование исследования данного гена в целях прогнозирования исходов хирургического лечения.

Вычисленный нами коэффициент сопряженности Пирсона С1 = 0,543 говорит об умеренной прямой связи между изучаемыми параметрами. Однако вычисленный по полученным данным критерий = 13,43 при р = 0,05 и v =10 подтверждает случайность связи между изучаемыми параметрами, что не дает нам оснований для использования данного признака в целях прогнозирования исходов оперативного лечения.

Сходные данные были получены нами при анализе полиморфизма локуса D6S2414.

В целом небольшое количество больных в группах, а также многофакторный характер наследования ДТЗ не позволяют нам найти статистически значимых отличий в частоте встречаемости генетических маркеров при различных исходах хирургического лечения, как и в прогнозировании исходов консервативной терапии. Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении на многочисленном клиническом материале.

Таким образом, полученные нами результаты указывают на то, что при одинаковых остатках тиреоидной ткани встречаются различные исходы хирургического лечения. Зависит это прежде всего от уровня AT к рТТГ и ТПО. Как известно, наибольшую опасность представляет рецидив тиреотоксикоза. Факторами риска его развития в раннем послеоперационном периоде (до 3—6 месяцев) является высокий уровень AT к рТТГ при практически нормальном уровне AT к ТПО, отрицательных результатах пробы с тиреолиберином, а также относительно более высокий уровень Т3 в предоперационном периоде. В подавляющем большинстве случаев рецидивы тиреотоксикоза являются ранними и приходятся на 1-й год после проведенного хирургического лечения. С помощью однофакторного корреляционного анализа (коэффициент корреляции Спирмена) подтверждена выраженная положительная связь между риском развития рецидива тиреотоксикоза и уровнем антител к рецептору ТТГ и положительная связь между послеоперационным гипотиреозом и титром антител к ТПО. Полученные данные представлены на рис. 13.

Развитие рецидива тиреотоксикоза в послеоперационном периоде также является и фактором риска рецидива эндокринной офтальмопатии. На наш взгляд, при наличии вышеописанных факторов риска рецидива тиреотоксикоза объем операции должен быть еще более радикальным — то есть тиреоидэктомия. Гипотиреоз чаще формируется у больных с высоким титром AT к ТПО в предоперационном периоде и незначительным повышением уровня AT к pТТГ. Таким образом, сохранение эутиреоза и гипотиреоз определяются в большей степени особенностями течения аутоиммунного процесса при условии равного объема тиреоид-ного остатка.

0.8 0.6 0,4 0,2

-0,4 -0,8 -0,8 -1,0 -1,2

^0,632 4 Ч

0Д71

-V

■ч

АТрТГГ АТТГ АТТПО

-0,368 -0.5 --■ •а» ^ —? -0,043

~~О—гипотирвоа--Л--рецидиш тареотехсишза

Рис. 13. Значение коэффициента корреляции Спирменамежду ТТГ и антитиреоидными антителами приразличныхисходахоперативного лечения

Вместе с тем в последние годы в ответе на вопрос: субтотальная резекция щитовидной железы или тиреоидэктомия — все больше сторонников более радикального объема операции. Результаты нашего исследования, с одной стороны, оптимистичны в плане возможности сохранения эутиреоза у 30% больных, находящихся в иммунологической ремиссии на момент проведения хирургического лечения. В то же время гарантировать длительную ремиссию и отрицать рецидив аутоагрессии с возможностью развития тиреотоксикоза при достаточном объеме ти-реоидного остатка не представляется возможным. Вот почему, исходя из современных представлений о патогенезе ДТЗ, а также констатируя скромные возможности медицины на настоящем этапе по контролю аутоиммунных процессов, следует признать более безопасной предельно субтотальную резекцию щитовидной железы, а выбирая го «двух зол» — рецидив тиреотоксикоза или гипотиреоз, выбрать последнее.

Практическим результатом нашего исследования является предложенная оптимальная методика лечения ДТЗ с определением факторов прогноза заболевания в начале лечения и выбором наиболее целесообразного подхода к назначению медикаментозного и/или хирургического лечения. Оптимальный алгоритм обследования и выбор наиболее информативных маркеров прогноза заболевания позволяет избежать развития осложнений, сократить период нетрудоспособности больных, повысить эффективность как консервативного, так и хирургического лечения ДТЗ, что способно дать значительный социально-экономический эффект.

ВЫВОДЫ

1.У московской популяции больных наблюдается выраженная ассоциация между полиморфным маркером Glu727Asp гена TSHR и риском развития ДТЗ, в тоже время изучение полиморфного маркера Pro52Thr гена TSHR связи с риском развития ДТЗ не обнаружило.

2. У больных с ДТЗ по сравнению со здоровыми имеется высокодостоверное возрастание встречаемости аллеля Ala и генотипа Ala/Ala в 17-м положении и уменьшение доли гомозигот Thr/Thr гена CTLA4.

' 3. Для московской популяции больных ДТЗ характерно наличие генотипа 2/4 минисателлитного маркера внутри гена IL1RN.

4. У больных ДТЗ по сравнению со здоровыми имеется преобладание аллеля R и гомозиготы RR гена LMP2, преобладание 4 аллелей для маркера D6S2414 и 2 аллелей и 1 генотипа для маркера D6S1271.

5. Достоверной корреляции между наличием определенных генетических маркеров и исходами консервативного и хирургического лечения не найдено.

6. Длительная ремиссия тиреотоксикоза в итоге консервативного лечения развилась в 38% случаев. Рецидивы тиреотоксикоза как после консервативного, так и оперативного лечения были ранними — развивались в срок до 1 года после отмены терапии или проведенного хирургического лечения.

7. К факторам риска рецидива тиреотоксикоза после завершения ти-реостатическои терапии относятся: молодой возраст пациентов, объем щитовидной железы более 30 мл в сочетании с низкой эхогенностью ткани при УЗИ, исходно высокий уровень антител к рецептору ТТГ, низкий уровень ИСЙ при отсутствии положительной динамики со стороны перечисленных параметров на фоне медикаментозной компенсации в сочетании с отрицательными результатами пробы с тиреолиберином.

8. Предикторами длительной ремиссии после завершения курса ти-реостатической терапии являются нормализация уровня ТТГ, редукция зоба, выраженная положительная динамика снижения титра антител к рецептору ТТГ, восстановление до нормы содержания ИСИ к моменту достижения эутиреоза, а также положительная проба с тиреолиберином.

9. При равном тиреоидном остатке возможны различные исходы хирургического лечения: эутиреоз, гипотиреоз, рецидив тиреотоксикоза. Определяющим фактором послеоперационного тиреоидного статуса является соотношение титров антител к рецептору ТТГ и ТПО.

10. Высокий уровень антител к рецептору ТТГ, преимущественная секреция Тз до операции, сочетание с ЭОП сопряжено с высоким риском послеоперационного рецидива тиреотоксикоза.

11. Основным фактором, определяющим развитое гипотиреоза у больных с тиреоидным остатком до 5 мл (4,2 ± 0,75), является высокий уровень антител к ТПО как до операции, так и после выполненного хирургического вмешательства.

12. Уровень ИСЙ может быть полезным в оценке прогноза консервативной терапии, в отличие от показателя экскреции йода с мочой, не несущего дополнительной информации. В прогнозе исходов хирургического лечения определение уровня ИСЙ неинформативно.

13. У больных с эндокринной офтальмопатией, в частности на фоне ДТЗ и без нарушения тиреоидного статуса, отмечена достоверная положительная корреляция между уровнем антител к рецептору ТТГ и степенью компенсации ЭОП.

14. Сочетание ДТЗ с ЭОП является фактором высокого риска рецидива тиреотоксикоза как в исходе консервативного, так и хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для больных ДТЗ характерно возрастание титров антител к рецептору ТТГ, ТПО и ТТ. Определение антител к рецептору ТТГ может быть полезным в диагностике, дифференциальной диагностике и оценке прогноза течения ДТЗ и ЭОП.

2. Определение антител к рецептору ТТГ может быть использовано в качестве дополнительного теста в диагностике ЭБГ.

3. С целью оценки прогноза консервативной терапии ДТЗ можно использовать следующие лабораторно-инструментальные маркеры: уровень ТТГ, свободных Тз и Т4, уровень антител к рецептору ТТГ, результаты пробы с тиреолиберином, данные УЗИ щитовидной железы (объем и эхогенность), определение ИСЙ.

4. В период декомпенсации тиреотоксикоза наибольшее прогностическое значение (риск рецидива в последующем) имеет уровень АТ рТТГ, превышающий 100 мЕд/л, и уровень Т4, более чем в 3 раза превышающий норму. К моменту достижения компенсации тиреотоксикоза наиболее важными показателями риска рецидива тиреотоксикоза являются длительно находящийся на нижней границе нормы уровень ТТГ и относительно более высокий показатель Т4, приближающийся к верхней границе нормы.

5. При наличии негативных факторов прогноза нет необходимости продолжать длительную (на протяжении 1,5—2 лет) консервативную терапию; показано радикальное лечение в более ранние сроки.

6. У пациентов с высоким уровнем антител к рецептору ТТГ, преимущественной секрецией Тз, а также при сочетании с ЭОП показана тиреоидэктомия (предельно субтотальная резекция щитовидной железы).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХПОТЕМЕДИССЕРТАЦИИ

1. Петунина Я А. К вопросу о состоянии Т-системы иммунитета при диффузном токсическом зобе // Вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сб. КМИ им. Д. Ульянова Куйбышев, 1986. Рукопись деп. в ВИНИТИ 12.09.86, № 6646.

2. Петунина Н. А. Некоторые показатели Т-системы иммунитета у больных диффузным токсическим зобом и пути их коррекции // Тезисы XXI научно-практической конференции врачей Ульяновской области, посвященной 116-й годовщине со дня рождения В. И. Ленина. Ульяновск, 1986.

3.АрионВ.Я., БалаболкинМ. И., ПетунинаН. А. Состояние Т-системы иммунитета и применение иммуномодуляторов в комплексном лечении больных диффузным токсическим зобом // Советская медицина. 1986. № 7. С. 31—32.

4.АрионВ.Я., БалаболкинМ. Я, ПетунинаН. А., УгловаМ. В. Применение Т-активина в комплексном лечении больных диффузным токсическим зобом: Методические рекомендации для врачей. Куйбышев, 1987.

5.АрионВ.Я., БалаболкинМ. И.,ПетунинаН. А. Применение Т-активина и левамизола в комплексном лечении диффузного токсического зоба // Советская медицина. 1987. № 12. С. 32—35.

6. Балаболкин М. И., Петунина Н. А. Иммунокорригирующая терапия Т-активином в комплексном лечении больных диффузным токсическим зобом // Актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний: Тезисы докладов симпозиума Латвийского научного общества эндокринологов. Ч. 2. 11—12 октября 1988 года. Рига, 1988. С. 5—7.

7. Балаболкин М. И., Петунина Н. А. К вопросу применения левамизола в лечении диффузного токсического зоба // Современные методы лечения и профилактики сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы: Тезисы докладов научно-практической конференции эндокринологов Таджикистана. 23—25 октября1989 года. Душанбе, 1989. С. 81—83.

8. Балаболкин М. К, Петунина Н. А., Цагурия К. Г. Применение карбоната лития в лечении больных диффузным токсическим зобом // Клиническая медицина. 1990. № 10. С. 68.

9. Балаболкин М. К, Петунина Н. А. Влияние Т-активина на функциональную активность щитовидной железы // Тезисы конгресса эндокринологов Эстонии. 22—23 ноября 1990 года Таллин, 1990. С. 97.

10. Балаболкин М. К, Петунина Н. A. T-activin therapy in Basedow Disease Abstracts of International Thyroid Symposium «150 Anniversary of Basedow's Disease», Halle an der Saale & Merseburg. Germany, 1990. P. 100.

11. Балаболкин М. И., НедосуговаЛ. В., Петунина Н. А. Комплексная терапия тиреотоксикоза с использованием лопрезора // II Всероссийский съезд эндокринологов: Тезисы докладов. Челябинск, 1991. С. 210.

12. Балаболкин М. К, Петунина Н. A. T-activin in complex therapy of Basedow Disease // Exp. And Clin. Endocrinology. Leipzig/Heidelberg, 1991. Vol. 1. P. 388.

13. Балаболкин М. К, Петунина Н. А., Сакаева Н. А. Йод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы // Тезисы докладов Международного симпозиума «Ликвидация заболеваний, связанных с дефицитом йода». Ташкент, 1991. Т. 1. С. 22—24.

Н.Арион В.Я.,Балаболкин М. И., ПетунинаН. А.Т-актван в комплексном лечении диффузного токсического зоба // Российский медицинский журнал. 1992. № 5. С. 19—24.

15. БалаболкинМ. И., НедосуговаЛ. В., Петунина. Н. А. Тиреостатическая

терапия // Тезисы докладов I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 12—16 апреля 1992 года. М., 1992.

16. Балаболкин М. К, ПетунинаН. А., Сакаева И. А. Иммунокорригирую-щие препараты в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Российский медицинский жудшал. 1993. № 9. С. 25—30.

17. Герасимов Г. А., Петунина К А. Иод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. 1993. № 3. С. 52—56.

18. БалаболкинМ. И., ПетунинаН. А., НедосуговаЛ. В.,Левитская 3. И., Хасанова Э. Р. Структурная организация фосфолипидного состава мембраны эритроцитов больных с гипофункцией щитовидной железы // Тезисы 2-го Всероссийского съезда эндокринологов. М., 1996.

19. Мельниченко Г. А., Герасимов Г. А., ПетунинаИ. А., ФедакИ. В. Современные представления о лечении тиреотоксикоза радиоактивным йодом: Комментарии к рекомендациям европейских экспертов (лекция) // Проблемы эндокринологии. 1996. № 1. С. 62—69.

20. Балаболкин М. И., Петунина И. А. Диагностика и лечение диффузного токсического зоба // Терапевтический архив. 1997. № 10. С. 12—17.

21. Балаболкин М. И., Петунина И. А. Аутоиммунный тиреоидит // Тезисы докладов IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М, 1997. С. 174.

22. Герасимов Г. А., Петунина Я А. Аутоиммунный тиреоидит. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении // Проблемы эндокринологии. 1997. №2. С. 65—69.

23. Герасимов Г. А., Петунина Н. А. Обучение специалистов в области здравоохранения и развитие системы профилактики йоддефицитных заболеваний в России // Материалы Московской городской конференции эндокринологов. М., 1998. С. 13—20.

24. Балаболкин М. К, ВетшевП. С, Петунина Н.А., ТрухинаЛ. В. Прогноз лечения диффузного токсического зоба // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. М., 1998. С. 329.

25. Балаболкин М. И., ВетшевП. С, Петунина Н.А., ТрухинаЛ. В. Критерии отбора больных для хирургического лечения диффузного токсического зоба // Материалы Всероссийского съезда по хирургической эндокринологии. 9—11 сентября 1999 года. Казань, 1999.

26. Герасимов Г. А., Петунина Н. А. Заболевания щитовидной железы // Для тех, кто лечит: Приложение к журн. «Здоровье». 1999, февраль.

27. Петунина Н. А. Диагностика и лечение синдрома тиреотоксикоза // Тезисы докладов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1999. С. 122.

28. Балаболкин М.И.,ВетшевП. С, ПетунинаН. А., ТрухинаЛ, В. Диагностика и хирургическое лечение диффузного токсического зоба // Хирургия. 1999. № 7. С. 51—56.

29. Петунина H.Ä., Балаболкин М.И., TpyxuнaЛ.B. Прогностические факторы течения и лечения диффузного токсического зоба // 2-я Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы эндокринологии»: Тезисы докладов. Пермь, 1999.

30. Петунина Н. А. Диагностика и лечение диффузного токсического зоба // Труды VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.,

1999. С. 388-Л00.

31. ПетунинаНЛ., ЧистяковД.Ä., KyдuновaÄ.B., Севастьянов К. B., Носиков В. В. Роль иммунологических маркеров, интратиреоидного содержания йода и динамика изменения объема щитовидной железы в прогнозировании результатов консервативной терапии диффузного токсического зоба // 2-я Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы эндокринологии»: Тезисы докладов. Пермь, 1999. С. 53—54.

32. БалаболкинМ. И., Bетшев П. С, Петуни^Н^., Tpy/хинаЛ. B. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба и возможность прогнозирования его результатов // Проблемы эндокринологии. 2000. № 4.

33. Петунина Н. А. Узловой зоб // Материалы Московской городской конференции эндокринологов. М., 2000. С 18—20.

34. Балаболкин М.K,BетшевП.C,ПетyнuнaH.Ä., TpyxuнaЛ.B. О показаниях к хирургическому лечению диффузного токсического зоба // Хирургия.

2000. № 8. С. 4—7.

35. Петунина Н. А. (Член совета экспертов) Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). М., 2000. Вып. 1.

36. ЧистяковД^., ПетунинаН^.,TpyxuнaЛ.B., KyдuновaÄ.B.,HосuковB.B.

Полиморфизм маркера B6S2414, расположенного в локусе HLA (6р2131), и генетическая предрасположенность к болезни Грейвса в московской популяции // Молекулярная биология. 2000. № 4. С. 74—77.

37. Чистяков,Д-Ä., ПетунинаН..Ä., TpyxuнaЛ.B., KyдuновaÄ. B., Носиков B. B. Polymorphism ofthe B6S2414 marker ofthe HLA locus 6p2131 and genetic predisposition to Grave's disease in Moscovites // Molecular biology. Vol. 34. № 1. P. 24—27.

38. TpyxuнaЛ. B., ПетунинаНЛ., БалаболкинМ. K, HосuковB. B. Complex association of Grave's disease using a set of Polymorphic markers // Mol. genetics and methabol. 2000. Vol. 70. P. 214—218.

39. ГеpaсuмовГ.Ä., ПетyнuнaH.Ä., Павлова T.Ä., TpyxuнaЛ.B. Роль антител к рецептору ТТГ в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии // Проблемы эндокринологии. 2001. Т. 47. №6. С. 31—33.

40. ЧuсmяковД.Ä.,ПеmyнuнaH.Ä., TpyxuнaЛ.B.,CевaстьяновK.B.,Носиков В. В. Полиморфные маркеры генов-кандидатов и генетическая предрасположенность к развитию диффузного токсического зоба // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Материалы 4-го Всероссийского конгресса эндокринологов. СПб., 2001. С. 372.

41. БалаболкинМ. И., ПетунинаН^., Хасанова Э. Р.,Левитская 3. И. Летальный исход при гипотиреоидной коме // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48. Х»3. С. 40-42.

42. Петунина Н. А. Клиническое и эпидемиологическое значение аутоиммунного тиреоидита в йоддефицитном регионе // Материалы 2-й Всероссийской конференции по тиреоидологии. 20—21 ноября 2002 года. М., 2002. С. 8—18.

43. Петунина Н. А. Особенности течения заболеваний щитовидной железы у лиц пожилого возраста // Тезисы конференции «Пожилой человек». Москва, октябрь 2002 года. М., 2002. С. 16.

44. Петунина Н. А. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48. № 6. С. 16—21.

45.,Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В., Петунина Н. А. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых // Клиническая тиреоидология. 2003.Т. 1.№1.С.24—25.

46. Петунина Н. А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике: Методические рекомендации «Berlin-Chemie».

47. Петунина Н. А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике: Клиническая тиреоидология. 2003. Т. 1. № 2. С. 5—17.

48. Петунина Н. А. Солнечная опасность для щитовидной железы // Здоровье. 2000. №7. С. 41.

49. Петунина Н. А. Сердечно-сосудистая система при заболеваниях щитовидной железы // Сердце. 2003. Т. 2. № 6(12). С. 272—280.

50. Петунина Н. А. Оценка прогностических факторов консервативного лечения диффузного токсического зоба // Здоровье человека: реалии и перспективы: Материалы научно-практической конференции. 19—21 мая 2004 года, г. Ростов-на-Дону. М.: Издательский дом «Русский врач», 2004. С. 19—22.

51. Петунина Н. А. Прогноз консервативного лечения ДГЗ // Врач. 2004. № 9. С. 18—21.

52. Петунина Н. А., Трухина Л. В., Томашевский И. О., Хасанова Э. Р. Содержание йода в щитовидной железе у больных с диффузным токсическим зобом — возможности прогнозирования течения заболевания // Материалы научно-практической конференции, посвященной 45-летию ГКБ № 67, «Актуальные вопросы клинической медицины». Москва, июнь 2004 года. М.: Медпрактика-М., 2004. С. 116—118.

Готовятся к печати следующие издания

1. Петунина Н. А. Синдром тиреотоксикоза // Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Изд-во «Литтера», 2005.

2. Петунина Н. А. Синдром гипотиреоза // Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ /Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Изд-во «Литтера», 2005.

3. Петунина Н. А. Тиреоидиты // Рациональная фармакотерапия заболеваний эдокринной системы и нарушений обмена веществ / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Изд-во «Литтера», 2005.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

AT рТТГ

АТТГ

АТТПО

ДГЗ

ИСЙ

ИФА

рТТГ

сд

Св.Т3

Св.Т4

ТГ

ТПО

ТРГ

тси

ТТГ

УЗИ

щж

ЭБГ

эоп

антитела к рецептору ТТГ антитела к тиреоглобулину антитела к тиреопероксидазе диффузный токсический зоб интратиреоидный стабильный йод иммуноферментный анализ рецептор тиреотропного гормона сахарный диабет свободный трийодтиронин свободный тироксин тиреоглобулин тиреопероксидаза тиреотропин-рилизинг-гормон тиреостимулирующие иммуноглобулины тиреотропный гормон ультразвуковое исследование щитовидная железа эутиреоидная болезнь Грейвса эндокринная офтальмопатия

CTLA4 ген, кодирующий поверхностный антиген цитотоксических

Т-лимфоцитов

ELISA энзим-сцепленный иммуносорбентный анализ

HLA главный комплекс гистосовместимости человека

IgG иммуноглобулин G

IL интерлейкин

IL1RN ген, кодирующий антагонист рецептора интерлейкина-1

LMP2 ген, кодирующий р-субъединицу большой многофункциональной

протеосомы

L-T4 левотироксин

мнC главный комплекс гистосовместимости

PCR полимерно-цепная реакция

RIA радиоиммунологическое исследование

ТАР гены, участвующие в транспорте процессированных антигенов

TCR Т-клеточный рецептор

TgAb антитиреоглобулиновые антитела

ТPOАb антитела к тиреопероксидазе

TSHR ген, кодирующий аминокислотную последовательность

рецептора тиреотропного гормона

TSAb тиреоидстимулирующие антитела

»22 286

РНБ Русский фонд

2005-4 18892