Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ПРОФИЛАКТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК ГРУППЫ УМЕРЕННОГО РИСКА ПОСЛЕ АБДОМИНАЛЬНОГО РОДОРАЗРЕШЕНИЯ
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.01
Автореферат диссертации по медицине на тему ПРОФИЛАКТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК ГРУППЫ УМЕРЕННОГО РИСКА ПОСЛЕ АБДОМИНАЛЬНОГО РОДОРАЗРЕШЕНИЯ
На правах рукописи
005054805
ШЕСТАКОВА
/
Оксана Исламгареевна
т1
¥
ПРОФИЛАКТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК ГРУППЫ УМЕРЕННОГО РИСКА ПОСЛЕ АБДОМИНАЛЬНОГО РОДОРАЗРЕШЕНИЯ
14.01.01 - акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 5 НОЯ 2012
Москва - 2012
005054805
Работа выполнена в акушерском физиологическом отделении ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатолопш имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук
Баранов Игорь Иванович Пырегов Алексей Викторович
Официальные оппоненты:
Макацария Александр Давидович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета
Озолиня Людмила Анатольевна - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И.Пирогова, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета
Ведущая организация: ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Защита диссертации состоится «20»ноября 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатолопш имени академика В.И. Кулакова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатолопш им. В.И. Кулакова».
Автореферат разослан «19» октября 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
А. Калинина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
В последние десятилетня отмечается значительный рост тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе при патологическом течении беременности, в родах и послеродовом периоде [Nelson S., Greer I., 2007; Mantlia S., 2010]. По некоторым данным до 50% всех венозных тромботических осложнений, возникающих у женщин в возрасте до 40 лет, связаны с гестационным процессом [Мамот А.П., 2006; Серов В.Н., 2011]. Частоту венозных тромбозов бывает трудно оценить, так как ТГВ в 38% развивается уже после выписки пациентки из акушерского стационара [Abou-Nassar К., 2007]. Для оценки степени риска развития тромбоэмболических осложнений наиболее часто применяют модифицированную классификацию C.Samama и M.Samama [Samama С.М., Samama М.М., 1999].
Развитие тромботических осложнений могут потенцировать факторы, которые традиционно относят к факторам умеренного риска: абдоминальное родоразрешение, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, курение, варикозное расширение вен, поздний репродуктивный возраст (35 лет и более), носительство отдельных протромботических генов тромбофилии. Их взаимодействие приводит к значительному снижению адаптационных способностей организма женщины и может стать своего рода «триггером» в каскаде патологических реакций развития генерализованной микроангиопатии и тромбофилии. Поэтому у женщин при сочетании этих факторов имеется риск патологического течения беременности, родов, а также послеродового периода [Озолиня JI.A.,2009; Patel J.P, 2008].
Не стали "болезнью прошлого" и воспалительные осложнения пуэрперия, которые ежегодно фиксируются у тысяч родильниц, несмотря на широкое внедрение антибиотикопрофилактнки. Ряд исследователей отмечают, что отличительной особенностью течения послеродовых
\ \
воспалительных осложнений являются стёртые клинические формы, которые не соответствуют глубине морфологических изменений и не отражают тяжесть состояния родильницы [Руденко М.Г., 2010]. Так, стёртая форма метроэндометрита без яркой ма1гафестащт встречается в современных условиях чаще (80%), чем классическая (20%) и имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при диагностике этой патологии [Ковалев М.И., 2006].
В последнее время все больше данных свидетельствуют о связи тромботических и воспалительных процессов [Серов В.Н., 2006; Макацарня А.Д, 2007; Esmon С.Т., 1999], что определяет новые подходы к терапии и профилактике осложнений пуэрперия, предусматривающие применение препаратов, изначально нормализующих функции свертывающей системы крови, в частности, низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Вместе с тем, остается открытым вопрос относительно противовоспалительного действия НМГ, особенно в ситуациях сочетания факторов умеренного риска тромбоза.
Вышеизложенное определило цель исследования: совершенствование профилактики воспалительных и тромботических осложнений с использованием НМГ после кесарева сечения у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза.
Задачи исследования
1. Сравнить частоту развития осложнений после абдоминального родоразрешения у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза и без таковых на основании изучения ретроспективного материала.
2. Провести анализ применения низкомолекулярных гепаринов после операции кесарева сечения у пациенток с факторами умеренного риска тромбоза, родоразрешенных в Центре в 2008 г.
3. Оценить клиническое течение пуэрперия без применения и на фоне профилактического использования низкомолекулярных гепаринов у
родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после операции кесарева сечения на основании проспективного анализа.
4. Определить в динамике взаимосвязь клинико-гемостазиологических показателей крови, концентрации про- и противовоспалительных цитокинов, эндотоксина, ультразвуковых и допплерометрических данных и сопоставить с характером клинического течения пуэрперия у родилышц с факторами умеренного риска тромбоза после абдоминального родоразрешения.
5. Разработать рекомендации по профилактике воспалительных осложнении препаратами низкомолекулярных гепаринов у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза после кесарева сечения.
Научная новизна
Данное исследование является первой клинической работой, в которой изучены частота и структура осложнений пуэрперия у пациенток с факторами умеренного риска тромбоза после абдоминального родоразрешения.
Впервые в комплекс клинико-лабораторного обследования у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения включено определение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов в сочетании с уровнем эндотоксина. Получены новые данные о содержании интерлейкшюв и эндотоксина в зависимости от клинического течения пуэрперия.
В результате применения допплеровского картирования и спектральной допплерометрии, как вспомогательного метода оценки состояния кровообращения в сосудах послеродовой матки, выявлены критерии, позволяющие прогнозировать течение послеродового периода.
Показана необходимость и клиническая эффективность противовоспалительной профилактики низкомолекулярными гепаринами,
обоснованы условия и показания к их назначению у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения.
Практическая значимость Доказана тесная клиническая взаимосвязь процессов воспаления и тромбообразования при осложненном течении послеродового периода у родильниц группы риска.
Разработаны рекомендации по применению НМГ для оптимизации противотромботической и противовоспалительной профилактики осложнений послеродового периода.
Предложены подходы к профилактике осложнений пуэперия, позволяющие минимизировать число тромботических и воспалительных осложнешш у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения.
Положения, выносимые на защиту
1. После абдоминального родоразрешения у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза в 2,5 раза чаще встречается осложненное течение послеродового периода, что требует назначения НМГ с лечебной целью более чем в 50% случаев.
2. При сочетании абдоминального родоразрешения с факторами умеренного риска тромбоза послеродовой период протекает на фоне активации системной воспалительной реакции, что проявляется нарастанием воспалительного и тромбогенного потенциала крови, высоким уровнем провоспалительных цитокинов и эндотоксина при минимальных значениях противовоспалительных цитокинов. Предиктором развития осложнешш пуэрперия являются достоверно высокие уровни провоспалительных цитокинов и эндотоксина, которые отражают изменения, происходящие у родильниц не только на местном, но и на системном уровне.
3. Профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов после абдоминального родоразрешения у пациенток группы умеренного риска развития тромботнческих осложнений способствует снижению проявлений системной воспалительной реакции, и как следствие, более благополучному течению пуэрперия.
Личный вклад автора Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором самостоятельно проведено общеклиническое обследование, сбор коллекции биологического материала для проведения иммуноферментного исследования цитокинов и количественного определения эндотоксина у родильниц, участие в проведении ультразвуковых и допплерометрических исследований. Выполнена статистическая обработка, научное обоснование полученных результатов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции 23 апреля 2012 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» 28 мая 2012 года (протокол № 10).
Материалы диссертации представлены на III региональном научном форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009), X, XI Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2009, 2010), IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010), Всероссийском конгрессе
«Амбулаторно-поликлшшческая практика - проблемы и перспективы» (Москва, 2011), 15-ой Международной научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины» (Кемерово, 2011), 15-ом Всемирном конгрессе анестезиологов (Буэнос-Айрес, Аргентина, 2012).
Внедрение результатов работы в практику Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова».
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Получен патент на изобретение «Способ профилактики воспалительных и тромбоэмболических осложнений после операции кесарева сечения у женщин группы высокого риска» №2418595 от 20 мая 2011 г.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 137 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 10 рисунками. Библиографический указатель включает 130 источников (49 отечественных и 81 зарубежный).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Нами выборочно проведен анализ клинического течения послеродового периода 375 пациенток после абдоминального родоразрешения, в том числе 264 родильниц ретроспективно и 111 - проспективно. В ретроспективное
исследование были включены пациентки после планового абдоминального родоразрешения при доношенном сроке беременности. Критериями исключения явились: экстренное родоразрешение, тяжелая экстрагенитальная патология, преэклампсия, отслойка плаценты, наличие патологии, несоответствующей умеренному риску тромботических осложнений. Родильницы ретроспективного исследования разделены нами на две группы: 1 группа - 97 родильницы без факторов умеренного риска развития тромботических осложнений и 2 группа - 167 родильниц с факторами умеренного риска тромботических осложнений (полиморфизм генов фолатного цикла, артериальная гипертензия, варикозная болезнь, избыточная масса тела/ожирение, никотиновая зависимость, поздний репродуктивный возраст).
Проспективное исследование составили родильницы с факторами умеренного риска тромботических осложнений после плановой операции кесарева сечення при доношенном сроке беременности. Из проспективного исследования исключались пациентки с воспалительными процессами различной локализации в III триместре беременности, применением НМГ в течение 3-4 недель до родоразрешения, наличием факторов риска тромботических осложнений, несоответствующих умеренному риску, тяжелой экстрагениталыюи патологией, преэклампсией, отслойкой плаценты, а также родоразрешенные в экстренном порядке. Для определения роли НМГ в профилактике послеродовых осложнений пациентки проспективного исследования были разделены на две группы: I - основная -51 родильница, в комплекс терапии которым был включен эноксапарин натрия и II - группа сравнения - 60 родильниц, которые не получали НМГ с профилактической целью. После одобрения этическим комитетом и получения информированного согласия родильницам основной группы через 12 ч после абдоминального родоразрешения с целью профилактики воспалительных и тромботических осложнений вводили эноксапарин натрия в дозе 40 ли- в сутки в течение 3-х дней. Наряду с общеклиническими и
гемостазиологнческими показателями осуществлялось определение в сыворотке крови концентраций про- (IL-ip, IL-6) и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), эндотоксина на 1-е, 3-4-е и 6-7-е сутки, а также проводилось допплерометрическое исследование сосудов послеродовой матки на 3-4-е и 7-8-е сутки.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ PASW (SPSS) Statistics 18 с предустановленной операционной системой Windows 7.
Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение Изучив ретроспективный материал 264 историй родов пациенток, родоразрешенных путем операции кесарева сечения в акушерских отделениях Центра в 2008 году было выявлено, что осложнения послеродового периода достоверно (р=0,00001) чаще возникали у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза по сравнению с родильницами без таковых (25,6 и 10,4% соответственно). У родильниц 2 группы достоверно чаще (р=0,002) встречался тромбофлебит поверхностных вен и выраженная активация внутрисосудистого свёртывания крови (р=0,00001), субинволюция послеродовой матки (р=0,009), лохиометра (р=0,026), что потребовало терапевтического назначения НМГ в 74,4% случаев. Данные результаты позволили установить, что сочетание абдоминального родоразрешения с факторами умеренного риска развития тромботических осложнений (избыточная масса тела/ожирение, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, поздний репродуктивный возраст, варикозная болезнь, полиморфизм генов фолатного цикла) предрасполагает к осложнённому течению послеродового периода.
Анализируя анамнестические данные пациенток проспективного исследования (111 родильниц), нами выявлено, что каждая третья из
обследованных женщин (39,2% наблюдении в основной группе и 33,3% - в группе сравнения) относилась к позднему репродуктивному возрасту (35 лет и более). Менее половины женщин составили первородящие старше 30 лет (45,0 и 43,3% случаев в основной и группе сравнения соответственно). Каждая четвертая пациентка страдала никотиновой зависимостью и продолжала курить во время беременности. Каждая третья пациентка имела избыточную массу тела и/или ожирение различной степени, варикозную болезнь (35,2 и 38,3% наблюдений в основной и группе сравнения соответственно). Встречаемость генетической предрасположенности к тромбофнлии (полиморфизм генов фолатного цикла) составила 14,5% в основной группе и 16,6% - у родильниц группы сравнения.
Общеизвестно, что физиологическая беременность сопровождается значительными изменениями в системе гемостаза [Макацария А.Д., 2005; Bums М., 2003; Chan W., 2007]. На нашем материале изменения исходных показателей прокоагулянтного звена свёртывающей системы крови, характерные для физиологических механизмов адаптации системы гемостаза к концу III триместра гестации, были выявлены у всех беременных.
Результаты наших исследований согласуются с данными литературы о том, что наличие умеренных факторов риска тромбоза существенно влияет на течение беременности [Macklon N.S., 1996; Brenner В., 2004]. Так, в нашем проспективном исследовании у каждой третьей женщины первый и второй триместры беременности протекали с явлениями угрозы ее прерывания (29,4 и 30,0%; 39,2 и 33,4% наблюдений у пациенток основной и группы сравнения соответственно). Почти у половины родильниц (47 и 43,4% наблюдений) показанием к абдоминальному родоразрешению был возраст первородящей старше 30 лет в сочетании с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом. Рубец на матке после предыдущего кесарева сечения стал показанием к абдоминальному родоразрешению у 9 (17,6%) пациенток основной группы и у 14 (23,4%) - группы сравнения. Каждая пятая операция кесарева сечения (19,6 и 20% случаев в основной и в группе
сравнения соответственно) была произведена по поводу острой гипоксии плода. Поперечное положение, тазовое предлежание плода встречались примерно с одинаковой частотой (3,9 и 3,4% наблюдений в I и II группе соответственно).
Продолжительность операции составила в основной группе - 51,2±4,3 мин, в группе сравнения - 58,1±3,2 мин, средний объём кровопотери — 784 ± 126 мл и 743 ± 113 мл соответственно. Проведение реинфузии аутоэритроцитов производилось при каждом втором (47,1 и 43% в основной и группе сравнения соответственно) абдоминальном родоразрешении, что позволило минимизировать использование донорских компонентов крови.
Таким образом, в ходе проспективного исследования было установлено, что по социально-биологическим характеристикам, объёму оперативного вмешательства группы родильниц были однородны и сопоставимы, что свидетельствует о случайном распределении пациенток на группы и является признаком рандомизации проводимого исследования.
Антибиотикопрофилактика всем пациенткам проводилась до кожного разреза однократным введением защищенных пенициллинов и цефалоспоринов II-III поколений. Длительность антибактериальной профилактики составляла 2-3 дня (3-6 инъекций). На 4-е сутки антибиотикотерапия потребовалась у 7 (13,7%) пациенток основной группы и у 13 (21,7%) пациенток группы сравнения.
Анализ осложнений пуэрперия выявил, что достоверно чаще (р<0,05) они возникли у пациенток в группе без профилактического применения НМГ (табл. 1).
Таблица 1
Структура послеродовых осложнений у пациенток проспективного исследования
Группы
Осложнения Основная (п=51) Сравнения (п=60)
абс. % абс. %
Тромбофлебит поверхностных вен 1 1,9 6 10*
Активация в/с свертывания крови 7 13,7 9 15,0
Субинволюция матки 1 1,9 4 6,7*
Лохиометра 1 1,9 2 3,4
Гематометра 1 1,9 2 3,4
Всего 11 21,6 23 38,3
Примечание: * - достоверно при р<0,05 по сравнению с основной группой
Важно отметить, что у 2 (3,9%) женщин основной группы на 3-4-е сутки послеродового периода сохранялась пшеркоагуляция, гиперагрегация и активация внутрисосудистого свёртывашш крови, которые были расценены как проявление потенциального риска тромбообразования, в связи с чем была продолжена антикоагулянтная терапия НМГ. У 5 (9,8%) родильниц после 3-х дневного профилактического курса в связи с выраженной активацией внутрисосудистого свёртывания крови потребовалось повторное назначение НМГ на 5-6-е сутки. Возможно, это явилось следствием первоначально неадекватно подобранной дозы НМГ или недостаточной продолжительности курса противотромботической профилактики. В группе сравнения в связи с выраженной гиперкоагуляцией и активацией внутрисосудистого свёртывания крови у 9 (15%) родильниц (не получавших эноксапарин с 1-х суток) на 3-4 сутки возникла необходимость назначения НМГ с лечебной целью. Это состояние расценено нами как следствие срыва регулирующих систем и реализации системной воспалительной реакции.
Сравнительный анализ показателей периферической крови у всех родилышц в 1-е сутки показал умеренный лейкоцитоз (13,2±2,6х 109/л в основной группе и 13,8±1,8х109/л в группе сравнения) и повышение
показателей СОЭ (22,3±4,1 мм/ч и 23,4±3,7 мм/ч соответственно), что является физиологической реакцией после родов, а повышение уровней палочкоядерных нейтрофилов и лимфоцитов объяснялось состоянием после оперативного вмешательства. В плазменном и тромбоцитарном звеньях свёртывающей системы крови отмечались повышение средней концентрации фибриногена, снижение показателей АЧТВ и ПИ. На ТЭГ была выявлена хронометрическая и структурная гиперкоагуляция, о чём свидетельствовало укорочение показателей r+k и увеличение ИТП. Более того, в обеих группах отмечались признаки активации внутрисосудистого свёртывания крови -увеличение концентрации D-димера (в основной группе - до 386,8±11,1мкг/л, в группе сравнения - до 406,0±16,1 мкг/л).
У большинства родильниц после абдоминального родоразрешения в 1-е сутки в сыворотке крови определялись высокие значения провоспалительных цитокинов - IL-ip, IL-6, а концентрация IL-4 составила менее 5 пкг/мл. Концентрацию IL-10 удалось определить лишь у 11 родильниц в обеих группах, которая была в пределах 2,17 - 17,3 пкг/мл. При последующих исследованиях концентрация IL-10 составила менее 1 пкг/мл.
Было установлено, что в сыворотке крови большинства родильниц определялся эндотоксин, средний уровень которого в 1-е сутки в основной группе составил 107,5±9,8 EU/mlxlO"3, в группе сравнения - 114,2±7,4 EU/m|x 1(У3. Полученные нами результаты не позволяют согласиться с заключением некоторых исследователей, указавших, что при физиологическом течении послеродового периода эндотоксин в сыворотке крови не определяется [Селихова М.С., 2008]. По данным ряда авторов, под действием эндотоксина и цитокинов происходит активация тромбоцитов и выброс стимуляторов агрегации (адреналина, АДФ, серотонина, ТХА2) [Iserman В., Nawroth P.P., 2007].
Таким образом, динамическое наблюдение за показателями периферической крови в 1-е сутки после абдоминального родоразрешения выявило гиперкоагуляцию, гиперагрегацию и умеренную интенсификацию
процессов внутрисосудистого свёртывания, а также активацию воспалительного потенциала крови, повышенный уровень провоспалительных цитокинов, наличие эндотоксина, что указывало на течение системной воспалительной реакции. Данное положение можно рассматривать как физиологический процесс, позволяющий организму адекватно реагировать на повреждающий фактор. Однако, у женщин с предтромботическим состоянием данные изменения следует расценивать как проявление потенциального риска осложнений.
На 3-4-е послеоперационные сутки увеличение уровней СОЭ и тромбоцитов в обеих группах нами расценено как один из этапов реализации воспалительной реакции. В плазменном звене гемостаза наблюдалось нарастание тромбогенного потенциала крови: показатели АЧТВ и ПИ повысились и составили в основной группе 33,4±2,2 с и 108,8±1,8%, в группе сравнения - 34,3±2,2 с и 106,0±2,6% соответственно. Концентрация фибриногена увеличилась до 5,8±0,38 г/л в основной группе и 7,9±0,62 г/л в группе сравнения. Анализ параметров тромбоэластограммы показал, что в группе сравнения активизировались процессы внутрисосудистого свёртывания крови. Об этом свидетельствовали укорочение константы г+к в среднем до 19,8±1,0 мм и удлинение амплитуды Ма до 51,2±0,8 мм, в то же время в основной группе динамика этих показателей была противоположная. ИТП в основной группе снизился до 11,6±0,8 ус.ед, в группе сравнения увеличился до 16,1±0,9 ус.ед. Уровень АТШ повысился и составил в основной группе - 112,4±2,1%, в группе сравнения - 102,8±2,4%. Средние показатели протеина С определились в основной группе на уровне 127,8±4,6%, в группе сравнения - 111,5±2,9%. Концентрация Б-димера снизилась до 192,3±10,8 мкг/л в основной группе и 316,1±8,8мкг/л в группе сравнения.
Снижение концентрации 1Ь-1р на 63,5% в основной группе явилось следствием профилактического применения НМГ, а отсутствие динамики
концентрации [5 в группе сравнения - следствием дальнейшего развития системной воспалительной реакции.
Следовательно, на 3-4-е сутки после кесарева сечения у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза происходила постепенная интенсификация процессов воспаления и тромбогенеза, что впоследствии привело к срыву регулирующих систем и возникновению осложнений.
На 7-8-е сутки послеоперационного периода в основной группе наблюдалась постепенная нормализация клинико-гемостазиологических показателей крови: снижение уровня лейкоцитов до 6,4±1,8х109/л, нейтрофилов до 3,8±1,6%, лимфоцитов до 1,8±0,6%. Показатель СОЭ снизился в 1,5 раза по сравнению с показателями на 3-4-е сутки и составил 16,8±1,6 мм/ч, уровень тромбоцитов в сравнении с предыдущим этапом практически не изменился и составил 251,2±23,2х109/л. Агрегационная способность тромбоцитов с АДФ 10"3 уменьшилась до 56,7±0,8х10~3%, уровень АТ III увеличился до 118,2±2,8%. Значение ПИ снизилось по сравнению с аналогичным показателем 1-х суток и составило 98,6±1,9%. Средняя концентрация фибриногена уменьшилась до 4,7±0,34 г/л, что в 1,3 раза ниже, чем в группе сравнения. Константа г+к повысилась в среднем до 19,8±1,1 мм, показатель Ма уменьшился до 42,0±0,8 мм. Нормализация основных клинико-гемостазиологических показателей крови в группе с профилактическим применением НМГ свидетельствовала о физиологическом течении послеродового периода.
В группе сравнения сохранялся умеренный лейкоцитоз (11,8±2,3х109/л), незначительное снижение концентраций нейтрофилов до 5,3±1,0% и лимфоцитов до 3,9±2,2% по сравнению с аналогичными показателями на 3-4-е сутки послеродового периода. Уровень тромбоцитов в сравнении с предыдущим этапом повысился на 25% и составил 309,8±20,9хЮ9/л, а средняя концентрация фибриногена превысила 7 г\л, значение ПИ увеличилось до 107,0±2,7% (р<0,05). Не выявлено динамики в показателях СОЭ (33,8±2,8 мм/ч), агрегационной способности тромбоцитов с АДФ 10 3
(59,6±0,9х 10~3%), концентрации AT III (101,5±1,9%), уровня D-димера (311,6±13,5 мкг/л). Отмечалось укорочение r+k до 14,1±1,2 мм и увеличение ИТП до 17,6±1,3 ус.ед. Все вышеперечисленное свидельствовало о сохранении потенциального рнска воспалительных и тромботических осложнений на 7-8-е послеродовые сутки.
Ряд авторов рассматривает динамику провоспалительных цитокинов и эндотоксина как предиктор активации системной воспалительной реакции [Серов В.Н., 2004; Селихова М.С., 2008; Bone R., 1997]. Повышение концентраций IL-ip (45,8±5,9 пкг/мл) и эндотоксина (138,1±8,5 EU/ml><10"3) в сыворотке крови родильниц основной группы на 7-8-е сутки не имело статистически значимых различий (р>0,05), поэтому мы расценили данное положение как доклинический этап воспалительного ответа, который не был реализован в силу адекватной защитной реакции организма на фоне проводимой профилактики НМГ. Увеличение концентрации IL-ip до 71,6±8,7 пкг/мл (р<0,05) и эндотоксина до 197,8±8,9 EU/mlxlO"3 (р<0,05) в сравнении с предыдущим этапом в группе сравнения свидетельствовало о дальнейшем развитии системной воспалительной реакции.
Допплерометрия и цветное допплеровское картирование позволяют выявить признаки нарушения кровоснабжения в сосудах послеродовой матки [Белоцерковцева Л.Д., 2004; Титченко Ю.П., 2006]. В нашем исследовании было выполнено цветное допплеровское картирование и спектральная допплерометрия сосудов послеродовой матки на 3-4-е и 7-8-е сутки. При оценке состояния маточного кровотока на 7-8-е сутки после операции в группе родильниц без профилактического назначения НМГ было обнаружено достоверное снижение (р<0,05) индексов сосудистой резистентности в аркуатных артер1их а сравнешш с аналогичными показателями на 3-4-е сутки, что свидетельствовало о замедлении процессов инволюции матки. При анализе допплерограмм родильниц основной группы, наоборот, отмечена тенденция к увеличению индекса сосудистой резистентности в аркуатных артериях, что указывало на повышение перфузии матки и улучшение
реологических свойств крови и являлось положительным эффектом профилактического назначения НМГ.
В ходе нашего исследования оценены лабораторные показатели крови у родильниц с физиологическим и осложнённым течением пуэрперия. На 7-8-е сутки послеоперационного периода у родильниц без осложнений отмечено снижение уровней лейкоцитов в 1,8 раза (р<0,05), нейтрофилов в 1,8 раза (р<0,05), лимфоцитов в 3,6 раза (р<0,05), СОЭ 1,5 раза (р<0,05) в сравнении с аналогичными показателями у родильниц с осложненным течением послеродового периода. По результатам гемостазиограмм в группе с осложнениями было выявлено: повышение уровней фибриногена в 1,5 раза (р<0,05), Д-димера в 1,3 раза (р<0,05), увеличение ИТП в 1,5 раза (р<0,05), укорочение константы коагуляции г+к в 1,4 раза в сравнении с аналогичными показателями родильниц с физиологическим течением пуэрперия.
Анализ лабораторных показателей родильниц с осложненным и физиологическим течением пуэрперия позволил установить взаимосвязь между нарастанием воспалительного потенциала и активацией протромботических факторов свертывающей системы крови, которые потенцировали развитие послеродовых осложнений, обусловивших возрастание уровня провоспалительных цитокинов и эндотоксина, что согласуется с данными литературы [Симбирцев А.С., 2002; Железникова Г.Ф., 2009]. Так, на нашем материале у пациенток с осложнённым течением послеродового периода было установлено, что на 3-4-е сутки средний уровень 1Ь-1р был в 2,4, средняя концентрация 1Ь-6 в 1,8, эндотоксина в 1,6 раза выше, чем в группе родильниц с физиологическим течением пуэрперия (табл.2). Важно отметить, что содержание эндотоксина коррелировало с уровнем провоспалительных цитокинов(г=0,5; р=0,041). Наиболее высокие (210-649 ЕШп1х10"3) концентрации эндотоксина были выявлены у родильниц с выраженной активацией внутрисосудистого свёртывания и субинволюцией матки.
Таблица 2
Динамика концентраций эндотоксина и провоспалительных цнтокинов в _сыворотке крови родильниц на 3-4-е сутки, М±8_
Показатель крови Группа родильниц с физиологическим течением пуэрперия (п=75) Группа родильниц с осложнённым течением пуэрперия (п=36)
Эндотоксин, Еи/т1х10"3 104,2±9,8 170,5±11,4*
11.-10, пкг/м 19,7±2,4 47,2±3,8*
1Ь-6, пкг/м 14,4±1,8 26,5±2,6*
Примечание: * - достоверно при р<0,05 по сравнению с группой родильниц с
физиологическим течением послеродового периода
На основании анализа полученных данных было установлено, что у женщин с осложнённым течением пуэрперия в клиническом анализе крови до 7-8-х суток послеродового периода сохраняются воспалительные изменения, а по данным гемостазиограммы - гиперкоагуляция и активация внутрисосудистого свёртывания крови, повышенные концентрации провоспалительных цитокинов и эндотоксина, которые указывают на тесную взаимосвязь процессов воспаления и коагуляции.
Таким образом, проведенное нами исследование позволило расширить возможности ранней диагностики и своевременной профилактики послеродовых осложнений, что привело к существенному повышению качества оказания медицинской помощи родильницам. Профилактическое применение НМГ у родильниц после кесарева сечения с сопутствующими факторами умеренного риска тромбоза способствовало снижению тромботического и воспалительного потенциала крови и, как следствие, благополучному течению пуэрперия. Вместе с тем, при назначении антикоагулянтной профилактики послеродовых осложнений необходима индивидуальная оценка состояния каждой пациентки с учетом имеющихся у неё факторов риска, сопутствующих заболеваний и характера предстоящего родоразрешения.
выводы
1. На основании проведенного ретроспективного клинико-статистического исследования 264 историй родов установлено, что у пациенток с факторами умеренного риска тромбоза после абдоминального родоразрешения чаще встречалось осложненное течение пуэрперия: активация внутрисосудистого свёртывания крови - в 10,7%, тромбофлебит поверхностных вен - в 4,2%, лохиометра — в 2,4%, субинволюция матки - в 1,8%, гематометра - в 1,2%, что потребовало лечебного назначения НМГ в 74,4% случаев.
2. Результаты проспективного исследования показали, что у родильниц, не получавших НМГ с профилактической целью, в 1,3 раза чаще возникла активация внутрисосудистого свертывания крови, в б раз чаще тромбофлебит поверхностных вен, в 4 раза чаще субинволюция матки, в 2 раза чаще гематометра и лохиометра в сравнении с родильницами основной группы.
3. У родильниц без профилактического применения НМГ на 3-4-е и 7-8-е сутки соответственно отмечено: повышение уровней СОЭ в 1,4 и 2 раза (р<0,05), лейкоцитов в 1,9 и 1,8 раза (р<0,05), фибриногена в 1,3 и 1,5 раза (р<0,001), ИТП в 1,4 и 1,5 раза (р<0,05), концентрации Д-димера в 1,7 и 1,6 раза (р<0,05), снижение естественного антикоагулянта протеина С в 1,3 и 1,2 раза (р<0,05), АТШ в 1,3 и 1,2 раза (р<0,05) в сравнении с аналогичными показателями родильниц, получавших НМГ с 1-х суток, а также выявлена тенденция к структурной гиперкоагуляции, повышению уровня и агрегации тромбоцитов.
4. У родильниц без профилактического применения НМГ на 3-4-е и 7-8-е сутки было выявлено: повышение концентраций 11.-1(3 на 65,9 и 36 % (р<0,05), эндотоксина на 15,9 и 30 % (р<0,05) соответственно в сравнении с аналогичными показателями родильниц, получавших НМГ с 1-х суток послеродового периода.
5. Допплерометрическим признаком неблагоприятного течения иуэрперия у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения является снижение индексов сосудистой резистентности в аркуатных артериях матки на 7-8-е сутки.
6. Профилактическое применение эноксапарина натрия после абдоминального родоразрешення у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза позволило снизить частоту воспалительных и тромботических послеродовых осложнений в 1,8 раза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При ведении родилышц после абдоминального родоразрешения необходима оценка индивидуального соматического и семейного тромботического анамнеза, включающая выявление сопутствующих факторов умеренного риска тромботических осложнений (полиморфизм генов фолатного цикла, артериальная гипертензия, варикозная болезнь, избыточная масса тела/ожирение, никотиновая зависимость, поздний репродуктивный возраст).
2. Определение концентрации эндотоксина целесообразно включать в комплекс клинико-лабораторного обследования родилышц с факторами умеренного риска тромбоза после оперативного родоразрешения с целью ранней диагностики осложнений послеродового периода.
3. У женщин с факторами умеренного риска тромботических осложнений на 3-4-е и 7-8-е сутки после абдоминального родоразрешення следует проводить допплерметрические исследования аркуатных артерий с целью оценки адекватности кровообращения в сосудах послеродовой матки.
4. Родильницам группы умеренного риска по развитию тромботических осложнений с профилактической целью (при отсутствии геморрагических состояний) через 12 часов после абдоминального родоразрешения следует проводить профилактику осложнений препаратами
НМГ (эноксапарин натрия в дозе 0,4 мл, п/к один раз в сутки) в течение 3-х суток, а при возникновении воспалительных и/или тромботических осложнений - продолжить гепаринотерапию под контролем гемостазиограммы в индивидуальном режиме.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Шестакова О.И. Пути профилактики воспалительных и тромбоэмболических осложнений после оперативного родоразрешения // Мать и дитя: материалы III регионального научного форума. Саратов, 2009. С. 317.
2. Шестакова О.И. Прогностическое значение определения уровня эндотоксина в диагностике преэклампсии // Мать и дитя: материалы X Юбилейного Всероссийского научного форума. М., 2009. С. 236-237.
3. Шестакова О.И., Пучко Т.К. Возможности использования НМГ в профилактике воспалительных н тромботических осложнений после оперативного родоразрешения // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. М., 2010. С.277-278.
4. Шестакова О.И., Казанков О.М. Способ профилактики воспалительных и тромбоэмболических осложнений после операции кесарева сечения у женщин группы высокого риска // Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. М., 2010. С. 141142.
5. Низкомолекулярные гепарины в профилактике воспалительных и тромботических осложнений у родильниц группы риска / О.И. Шестакова, Н.М. Касабулатов, A.B. Пырегов, И.И. Баранов // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: материалы Всероссийского Конгресса с международным участием. М., 2011. С. 101-102.
6. Роль эндотоксина в диагностике осложнений послеродового периода / О.И. Шестакова, JI.A. Подрез, И.И. Баранов, A.B. Пырегов // Акушерство н гинекология. 2011. №6. С.53-57.
7. Шестакова О.И., Баранов И.И., Пырегов А.В. Системная воспалительная реакция и её роль в развитии акушерских осложнений // Мать и дитя в Кузбассе. 2011. Спецвыпуск №1. С. 137-143.
8. Шестакова О.И., Баранов И.И., Пырегов А.В. Патент на изобретение «Способ профилактики воспалительных и тромбоэмболических осложнений после операции кесарева сечения у женщин группы высокого риска» // Бюллетень «Изобретения. Полезные модели». 2011. № 14. С.495.
9. Influence of enoxaparine on serum endotoxin concentration in puerperal after abdominal delivery / A. Pyregov, E. Shifman, O. Shestakova, T. Puchko // Br. J. Anaest. 2012. Vol. 108 (Suppl. 2).
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АДФ - аденозиндифосфат AT III - антитромбин III в/с - внутрисосудистое
ИТП - индекс тромбодинамического потенциала
НМГ — ннзкомолекулярные гепарнны
ПИ — протромбиновый индекс
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
ТХА2 - тромбоксан А2
ТГВ — тромбоз глубоких вен
IL-10 -интерлейкин 10
IL-ip-интерлейкин ip
IL-4 - интерлейкин 4
IL-6 — интерлейкин 6
Подписано в печать 16.10.2012. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 1 печатный лист. Тираж 120 Экз. Заказ № 1555. Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел.8-495-782-88-39
Оглавление диссертации Шестакова, Оксана Исламгареевна :: 2012 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. СИСТЕМНАЯ ВОСПОЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ И ЕЁ РОЛЬ
В РАЗВИТИИ АКУШЕРСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ (ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЫ)
1Л. Понятие о патогенезе синдрома системного воспалительного ответа 1.2. Взаимосвязь процессов воспаления и коагуляции
1.3 Факторы риска венозной тромбоэмболии во время беременности
1.4. Абдоминальное родоразрешение как фактор риска тромботических и воспалительных осложнений
1.5. Факторы риска тромботических и воспалительных послеродовых осложнений
1.6. Пути профилактики тромбоэмболических осложнений
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Ретроспективный анализ историй родов женщин, родоразрешённых путём операции кесарево сечения в акушерских отделениях ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени 61 академика В.И.Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» в 2008 году
3.2. Клиническая характеристика женщин группа проспективного наблюдения)
3.3. Особенности течения настоящей беременности, родов и послеродового периода у пациенток группы проспективного наблюдения
3.4. Результаты комплексного клинико-лабораторного исследования пациенток группы проспективного наблюдения
3.4.1. Результаты комплексного клинико-гемостазиологических показателей крови у пациенток сравниваемых групп перед абдоминальным родоразрешением
3.4.2. Исследование клинического анализа крови у пациенток сравниваемых групп после 79 абдоминального родоразрешепия
3.4.3. Исследование показателей гемостазиограммы у пациенток сравниваемых после абдоминального 82 родоразрешения
3.4.4. Сравнительный анализ клинико-гемостазиологических показателей крови у родильниц с физиологическим и осложненным течением послеродового периода
3.5. Результаты специальных методов исследования у родильниц группы проспективного наблюдения
3.5.1. Исследование концентрации цитокинов в сыворотке крови родильниц после 90 абдоменального родоразрешения
3.5.2. Исследование концентрации эндотоксина в сыворотке крови родильниц после 92 абдоменального родоразрешения
3.5.3. Ультразвуковой и доплерометрический методы исследования послеродовой матки
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Шестакова, Оксана Исламгареевна, автореферат
Актуальность проблемы
В последние десятилетия отмечается значительный рост тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе при патологическом течении беременности, в родах и послеродовом периоде [29,127]. По некоторым данным до 50% всех венозных тромботических осложнений, возникающих у женщин в возрасте до 40 лет, связаны с гестационным процессом [23]. Доказано, что венозные тромбозы с одинаковой частотой развиваются во время беременности и в послеродовом периоде [40]. Частоту венозных тромбозов бывает трудно оценить, так как ТГВ в 38% развивается уже после выписки пациентки из акушерского стационара. Для оценки степени риска развития ТЭО наиболее часто применяют модифицированную классификацию С.Батата и М.Батата.
Развитие венозного тромбоэмболизма в акушерстве потенцируется рядом факторов: кесарево сечение, ожирение, сердечно - сосудистые заболевания, никотиновая зависимость, варикозное расширение вен, возраст старше 35 лет, носительство отдельных протромботических генов тромбофилии [25,41]. Их взаимодействие приводит к значительному снижению адаптационных способностей организма женщины и может стать своего рода «триггером» в каскаде патологических реакций развития генерализованной микроангиопатии и тромбофилии. Поэтому у женщин при сочетании этих факторов имеется риск патологического течения беременности, родов, а также послеродового периода [27,111].
Не стали "болезнью прошлого" и воспалительные осложнения пуэрперия, которые ежегодно фиксируются у тысяч родильниц, несмотря на широкое внедрение антибиогикопрофилактики и антибиотикотерапии. Ряд исследователей отмечают, что отличительной особенностью течения послеродовых воспалительных осложнений являются стёртые клинические формы, которые не соответствуют глубине морфологических изменений и не отражают тяжесть состояния родильницы [28,46,107]. Так, стёртая форма мегроэндометрита без яркой манифестации встречается в современных условиях чаще (80%), чем классическая (20%) и имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при диагностике этой патологии [17].
В последнее время все больше данных свидетельствуют о связи тромботических и воспалительных процессов [22,30], что определяет новые подходы к терапии и профилактике осложнений пуэрперия, предусматривающие применение препаратов, изначально нормализующих функции свертывающей системы крови, в частности, НМГ. Вместе с тем остается открытым вопрос относительно противовоспалительного действия НМГ, особенно в ситуациях сочетания факторов умеренного риска тромбоза.
Цель исследования
Совершенствование профилактики воспалительных и тромботических осложнений с использованием НМГ после кесарева сечения у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза.
Задачи исследования
1. Сравнить частоту развития осложнений после абдоминального родоразрешения у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза и без таковых на основании изучения ретроспективного материала.
2. Провести анализ применения низкомолекулярных гепаринов после операции кесарева сечения у пациенток с факторами умеренного риска тромбоза, родоразрешенных в Центре в 2008 г.
3. Оценить клиническое течение пуэрперия без применения и на фоне профилактического использования низкомолекулярных гепаринов у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после операции кесарева сечения на основании проспективного анализа.
4. Определить в динамике взаимосвязь клинико -гемостазиологических показателей крови, концентрации про- и противовоспалительных цитокинов, эндотоксина, ультразвуковых и допплерометрических данных и сопоставить с характером клинического течения пуэрперия у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после абдоминального родоразрешения.
5. Разработать рекомендации по профилактике воспалительных осложнений препаратами низкомолекулярных гепаринов у родильниц с факторами умеренного риска развития тромбоза после кесарева сечения.
Научная новизна
Данное исследование является первой клинической работой, в которой изучены частота и структура осложнений пуэрперия у пациенток с факторами умеренного риска тромбоза после абдоминального родоразрешения.
Впервые в комплекс клинико-лабораторного обследования у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения включено определение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов в сочетании с уровнем эндотоксина. Получены новые данные о содержании интерлейкинов и эндотоксина в зависимости от клинического течения пуэрперия.
В результате применения допплеровского картирования и спектральной допплерометрии, как вспомогательного метода оценки состояния кровообращения в сосудах послеродовой матки, выявлены критерии, позволяющие прогнозировать течение послеродового периода.
Показана необходимость и клиническая эффективность противовоспалительной профилактики низкомолекулярными гепаринами, обоснованы условия и показания к их назначению у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения.
Практическая значимость
Доказана тесная клиническая взаимосвязь процессов воспаления и тромбообразования при осложненном течении послеродового периода у родильниц группы риска.
Разработаны рекомендации по применению НМГ для оптимизации противотромботической и противовоспалительной профилактики осложнений послеродового периода.
Предложены подходы к профилактике осложнений пуэперия, позволяющие минимизировать число тромботических и воспалительных осложнений у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции 23 апреля 2012 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» 28 мая 2012 года (протокол № 10).
Материалы диссертации представлены на III региональном научном форуме «Мать и дитя» (Саратов, 2009), X, XI Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2009, 2010), IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика - проблемы и перспективы» (Москва, 2011), 15-ой Международной научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины» (Кемерово, 2011), 15-ом Всемирном конгрессе анестезиологов (Буэнос-Айрес, Аргентина, 2012).
Внедрение результатов работы в практику
Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова».
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Получен патент на изобретение «Способ профилактики воспалительных и тромбоэмболических осложнений после операции кесарева сечения у женщин группы высокого риска» № 2418595 от 20 мая 2011 г.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 137 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка используемой
Заключение диссертационного исследования на тему "ПРОФИЛАКТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК ГРУППЫ УМЕРЕННОГО РИСКА ПОСЛЕ АБДОМИНАЛЬНОГО РОДОРАЗРЕШЕНИЯ"
ВЫВОДЫ
1. На основании проведенного ретроспективного клинико-статистического исследования 264 историй родов установлено, что у пациенток с факторами умеренного риска тромбоза после абдоминального родоразрешения чаще встречалось осложненное течение пуэрперия: активация внутрисосудистого свёртывания крови - в 10,7%, тромбофлебит поверхностных вен - в 4,2%, лохиометра - в 2,4%, субинволюция матки - в 1,8%, гематометра - в 1,2%, что потребовало лечебного назначения НМГ в 74,4%) случаев.
2. Результаты проспективного исследования показали, что у родильниц, не получавших НМГ с профилактической целыо, в 1,3 раза чаще возникла активация внутрисосудистого свертывания крови, в 6 раз чаще тромбофлебит поверхностных вен, в 4 раза чаще субинволюция матки, в 2 раза чаще гематометра и лохиометра в сравнении с родильницами основной группы.
3. У родильниц без профилактического применения НМГ на 3-4-е и 7-8-е сутки соответственно отмечено: повышение уровней СОЭ в 1,4 и 2 раза (р<0,05), лейкоцитов в 1,9 и 1,8 раза (р<0,05), фибриногена в 1,3 и 1,5 раза (р<0,001), ИТП в 1,4 и 1,5 раза (р<0,05), концентрации Д-димера в 1,7 и 1,6 раза (р<0,05), снижение естественного антикоагулянта протеина С в 1,3 и 1,2 раза (р<0,05), АТШ в 1,3 и 1,2 раза (р<0,05) в сравнении с аналогичными показателями родильниц, получавших НМГ с 1-х суток, а также выявлена тенденция к структурной гиперкоагуляции, повышению уровня и агрегации тромбоцитов.
4. У родильниц без профилактического применения НМГ на 3-4-е и 7-8-е сутки было выявлено: повышение концентраций 1Ь-1Р на 65,9 и 36 % (р<0,05), эндотоксина на 15,9 и 30 % (р<0,05) соответственно в сравнении с аналогичными показателями родильниц, получавших НМГ с 1-х суток послеродового периода.
5. Допплерометрическим признаком неблагоприятного течения пуэрперия у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после кесарева сечения является снижение индексов сосудистой резистентности в аркуатных артериях матки на 7-8-е сутки.
6. Профилактическое применение эноксапарина натрия после абдоминального родоразрешения у родильниц с факторами умеренного риска тромбоза позволило снизить частоту воспалительных и тромботических послеродовых осложнений в 1,8 раза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При ведении родильниц после абдоминального родоразрешения необходима оценка индивидуального соматического и семейного тромботического анамнеза, включающая выявление сопутствующих факторов умеренного риска тромботических осложнений (полиморфизм генов фолатного цикла, артериальная гипертензия, варикозная болезнь, избыточная масса тела/ожирение, никотиновая зависимость, поздний репродуктивный возраст).
2. Определение концентрации эндотоксина целесообразно включать в комплекс клинико-лабораторного обследования родильниц с факторами умеренного риска тромбоза после оперативного родоразрешения с целью ранней диагностики осложнений послеродового периода.
3. У женщин с факторами умеренного риска тромботических осложнений на 3-4-е и 7-8-е сутки после абдоминального родоразрешения следует проводить допплерметрические исследования аркуагных артерий с целыо оценки адекватности кровообращения в сосудах послеродовой матки.
4. Родильницам группы умеренного риска по развитию тромботических осложнений с профилактической целью (при отсутствии геморрагических состояний) через 12 часов после абдоминального родоразрешения следует проводить профилактику осложнений препаратами НМГ (эноксапарин натрия в дозе 0,4 мл, п/к один раз в сутки) в течение 3-х суток, а при возникновении воспалительных и/или тромботических осложнений - продолжить гепаринотерапию под контролем гемостазиограммы в индивидуальном режиме.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Шестакова, Оксана Исламгареевна
1. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.-1200 с.
2. Бактериологическое исследование метроаспирата у родильниц с послеродовым эндометритом / Н.А.Коробков, A.M. Тайпурова, A.A. Чугунова, O.E. Кроснощока // Материалы I Международного семинара Инфекции в акушерстве и перинатологии;-М., 2006. С. 76.
3. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.,1995. - 243 с.
4. Баранов И.И. Акушерские кровотечения: гемотрансфузионные принципы профилактики и лечения: Дис.д-ра. мед наук: 14.01.01 -Москва, 1999-240 с.
5. Басиладзе E.H. Послеродовые инфекции: патогенез, диагностика, лечение //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. -Т.7. - №5 - С. 68-72.
6. Белоусов Д.М. Прегравидарная подготовка женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков: Дис.канд. мед наук. -Москва, 2006.- 116 с.
7. Белоцерковцева Л.Д., Иванников С.Е., Коваленко Л.В. //Вестник новых медицинских технологий -2004.- T.XI. №4. - С. 43-45.
8. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Опыт применения низкомолекулярных гепаринов при лечении тромбоза глубоких вен // Трудный пациент. -2008. №10. - Т.6. - С.42-44.
9. Болкунова Н.В., Доброхотова Ю.Э. Опыт применения геля венолайф у беременных женщин с признаками хронической венозной недостаточности // Росс.вестник акушера-гинеколога. 2010. - №1. - С. 51-54.
10. Воробьёва H.A., Непорада E.JI., Турундаевская O.B. и др. Место концентрата антитромбина III в интенсивной терапии ДВС-синдрома // Анестезиология и реаниматология. -2007. №2. - С. 42-44.
11. Гусев ЕЛО., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Зотова Н.В. Методология изучения системного воспаления // Цитокины и воспаление. 2008. - Т. 7, № 1. - С. 15-23.
12. Густоварова Т.А., Иванян А.Н., Самедова Н.С., Болвачева Е.В. Актуальные вопросы абдоминального родоразрешения в современном акушерстве // Российский вестник акушера-гинеколога 2006. №3. - С. 18-20.
13. Доклиническая диагностика стертых форм послеродового эндометрита / М.Г.Руденко, Н.В.Слепуха, О.С. Слепуха // Тезисы докладов XI Всероссийского научного форума Мать и дитя. М.,2010. С. 208.
14. Долгушина Н.В., Макацария А.Д. Низкомолекулярные гепарины в лечении плацентарной недостаточности и других осложнений беременности у больных вирусными инфекциями //Акушерство, гинекология, инфо. 2007. - №3. - С. 5-10.
15. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. - №71. - С. 10-17.
16. Климова Е.А. Хроническая венозная недостаточность и методы её лечения // РМЖ. 2009. - Т. 17. - №12. - С. 828-831.
17. Клинические особенности метроэндометрита после абдоминального родоразрешения в современных условиях / М.И. Ковалёв, С.Ю.Ветеркова // Материалы I Международного семинара Инфекции в акушерстве и перинатологии; М., 2006. - С. 71.
18. Кулаков В.И., Чернуха Е.А., Комиссарова Л.М. Кесарево сечение.- М.: Триада X, 2004. 320 с.
19. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Синдром системного воспалительного ответа. М.: МИА, 2006. - 442 с.
20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина C.B. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике: молекулярно-гинетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: рук-во для врачей. М.: МИА, 2007. - 1064 с.
21. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Акиньшина C.B. Патогенез и профилактика тромбоэмболических осложнений в акушерской практике // Вестник Российской АМН. 2008. №11. - С. IIIS.
22. Мамот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. Спб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.
23. Маркина М. В. Общеклинические анализы крови, мочи, их показатели, референсные значения, изменение параметров при патологии. -Новосибирск. 2006. 35 с.
24. Мурашко A.B. Механические методы профилактики тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии //Акушерство и гинекология. 2010. - №5. - С. 21-24.
25. Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: краткое руководство. / Под ред.В.Н. Серова. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 256 с.
26. Озолиня Л. А. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2011. -№ 5.-С. 98-101.
27. Патологическое исследование последов у родильниц с пуэрперальным эндометритом. / К.Н Арутюнян, М.Е. Шляпников // Тезисы докладов XI Рос. Форум Мать и дитя. М.,2007. - С. 16.
28. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Российский консенсус // Современная онкология. 2000.- Т.2 № 4. - С. 136-140.
29. Пырегов A.B., Гурьянов В.А., Кречетова J1.B., Тетруашвили П.К. Профилактика активации синдрома системной воспалительной реакции при абдоминальном родоразрешении беременных с гестозом // Проблемы репродукции. -2006. №6. - С. 108-110.
30. Рагимов A.A., Порешина С.А., Салимов Э.Л. Плазмоферез при системном воспалительном ответе. М.: Практическая медицина, 2008.- 124с.
31. Самбурова Н.В. Клиническое значение применения молекулярных маркеров тромбофилии в акушерстве. // Врач. 2008г.-№1. - С. 64-66.
32. Селихова М.С. Прогнозирование, профилактика и лечение послеродовых инфекционных осложнений // Журнал практического врача акушер гинеколога. - 2008. - № 1 -2.- С. 30-36.
33. Серов В.П., Маркин С.А. Критические состояния в акушерстве. М.: МИА, 2003. - 702 с.
34. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа // Рус.мед.журн. 2004; 12,13. С. 741—742.
35. Серов В.Н., Сухих Г.Т., Баранов И.И. Неотложные состояния ГЭОТАР-МЕДИА, 2011.-784 с.
36. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление. 2002. - №1. - С. 5-8.
37. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Трансвагинальная эхография: Атлас. -М.: Медицина, 2001. 154 с.
38. Титченко Ю.П., Логутова Л.С., Климова И.В. Современные аспекты ультразвуковой диагностики осложнений в послеродовом периоде // Росс, вестник акушера-гинеколога. 2006. - №3. - С. 22-25.
39. Тромбофилии в практике врача акушера-гинеколога (клиническое значение, диагностика, тактика, методы терапии): Методиеские рекомендации / В.Н.Серов, Н.М. Пасман, В.Г.Стуров, А.Н. Дробинская. Новосибирск: Сова, 2007. - 88 с.
40. Фаткуллин И.Ф., Галимова И.Р Кесарево сечение: Учебн.пособие. М. : МЕДпресс-информ, 2007. 160 с.
41. Фёдорова Е.В., Липман А.Д. Применение цветового доплеровского картирования и доплерометрии в гинекологии. М.; Видар-М, 2002. -98 с.
42. Чернуха Е.А. Нормальный и патологический послеродовый период. -М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2006. 272 с.
43. Чернуха Е.А., Кочиева С.К., Бабичева Т.В. Нарушения в системе гемостаза в послеродовом периоде и их коррекция // Акушерство и гинекология. 2007. - №1, С. 16-21.
44. Шабанова Н. А., Зайнулина М. С., Гордеев Н. А., Вашукова Е. С. К вопросу о медикаментозной и хирургической профилактике тромбоэмболических осложнений при беременности // Журн. акуш. и жен. болезн. 2010.- Т. ИХ. - № 3. - С. 5-14.
45. Шляпников Е.М., и др. «Проблемные» грамположительные микроорганизмы как возбудители пуэрперальных инфекционных осложнений // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2008. -Т.7. №4. - С. 53-46.
46. Шойхет Я.Н., Момот А.П., Елыкомов В.А. К оценке новой технологии негепаринового усиления антикоагулянтных свойств свежезамороженной плазмы при заместительной гемокомпанентнойтерапии ДВС-синдрома // Тромбоз, гемостаз и реалогия. 2009. - №2. -С.3-22.
47. Шрамко С. В., Архипова С.В., Баженова Л.Г., Зорина Л.И. Диагностическое значение острофазных белков при гнойно-воспалительных заболеваниях тела матки // Бюл Сиб мед. 2006. № 3. -С. 112-117.
48. Юрченко Л. Н., Черешнев В. А., Гусев Е. Ю., Медвединский И. Д., Серов В. Н., Церегородцева Н. А. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии (монография). Екатеринбург: УрО РАН, 2004.-163 с.
49. Abildgaard U., Segadal L., Hammerstruim J. et al. Mechanical prosthetic heart valves and pregnancy: prophylaxis with dose adjusted LMW heparin in 12 pregnancies // Thrombosis Research 2007; 119: Suppl 1: 106—107.
50. Abou-Nassar K., Kovacs M.J., Kahn S.R. et al. The effect of dalteparin on coagulation activation during pregnancy in women with thrombophilia: a randomized trial // Thrombosis Research 2007; 119: Suppl 1: 97.
51. Abou-Nassar K., Kovacs MJ, Kahn SR, Wells P, Doucette S, Ramsay T, et al. TIPPS investigators The effect of dalteparin on coagulation activation during pregnancy in women with thrombophilia. A randomized trial // Tromb Hemost.2007 Jul; 98( 1): 163-71.
52. Aharon A, Brenner B. Placental TF-TFPI balance // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 60—61.
53. Ahornare I., Adler, L.M.Aledort The 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature // Trombosis Journal.2007. Р.5-17/
54. Andersen A.S., Bergholt Т., Berthelsen J.G. Low molecular weight heparin (LMWH) and pregnancy // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 98—99.
55. Appiahlubi S., Shannon M.S. Danaparoid for antenatal venous thromboembolism (VTE) treatment and prophylaxis // Br J Haematol 2008; 141: Suppl 1: 79.
56. Bazargani F., Aldrectsson A., Yahyapour N., Braide M. Low molecular weight heparin improves peritoneal ultrafiltration and blocks complement and coagulation. Perit Dial Int 2005; 25(4): 394-404.
57. Berstein C.N., Blanchard J.F., Houston D.S. The incidence of deep venous thrombosis and PE among patients with inflammatory bowel disease: a population based cohort stady // J. Thomb. Haemost. - 2001. - Vol.85 - P. 430-434.
58. Blake G.J., Ridker P.M.Novel Clinical Markers of vascular wall inflammation//Circ. Res.2001; 89: 2505-12.
59. Bianco-Molina A, Trujilo-Santos J, Criado J, Lopez L, Lecumberri R, Gutierrez R, Monreal M; RIETE Investigators. Venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: findigs from the RIETE Registry // Tromb Hemost.2007 Feb; 97(2): 186-90.
60. Bone R. Sepsis: A New Hypothesis for Pathogenesis of the Disease Process//Chest. 1997; 112:235-243.
61. Bounameaux H.,Righini M., Gal G.L. Superficial trombophlebitis of the legs: still a lot to learn. A rebuttal // J Thromb Haemost 2006; 4:289.
62. Brenner B. Hemostatic changes in pregnancy // Tromb. Res. 2004; 114(5-6): 409-414
63. Bucala R. Series introduction: molecular and cellular basic of septic shock // J. Leukoc. Biol. 2004; 75: 398-402.
64. Burns M. Emering Concepts in the Diagnosis and Management of Venous Thromoembolism During Pregnancy //Jornal of Thrombosis and Thrombolysis 2003; 10: 59-68.
65. Butcher E.C. Leukocyte-endothelial cell recognition: 3 or more steps to specificity and diversity, Cell 67 (1991). P. 1033-1036.
66. Cahalon L. Lider O., Schor H., Avron A., et al. Heparin disaccharides inhibit tumor necrosis factor production by macrophages and arrest immune inflammation in rodents, Int Immunol 9 (1997),P. 1517-1522.
67. Cardosi R., Fiorica J. Venous thromboemboembolic complications in obstetrics and gynecology with a focus on the role of low molecular weight heparin//Prim. Can. Update Ob Gyns. 2006. Vol.20. P. 108-111.
68. Carr J.A. Cho J.S. Low molecular weight heparin suppresses tumor necrosis factor expression from deep vein thrombosis. Ann Vase surg 2007 21(1 ):50-55.
69. Cerwinka W.H., Cooper D., Kriegstein C.F. et al. Superoxide mediates endotoxin-induced platelet-endothelial cell adhesion in intestinal venules // Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: 2: 535—541.
70. Chan W.-S., Chunilal S., Lee A., Ginsberg J.S. A red blood cell agglutination D-dimer test for the diagnosis of DVT in pregnancy: a prospective cohort study // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 100.
71. Chowdary P., Riddell A., Kelaher N. et al. Anticoagulation of mechanical valves in pregnancy: potential role for thromboelastography and thrombin generation — a case report. // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 101—102.
72. De Carolis S., Ferrazzani S., De Stefano V. et al. Inherited thrombophilia: treatment during pregnancy // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 102—103.
73. De Prost D., Charbit B., Mandelbrot L. et al. The decrease of fibrinogen is an early predictor of the severity of postpartum hemorrhage // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 102—103.
74. Diamant Z., Timmers M.C., Van der Veen II., Page C.P.et al. Effect of inhaled heparin on allergen-induced early and late asthmatic responses inpatiets with atopic asthma // Am J Resp Critic Care Med 1996, 153,17901795.
75. Ducloy-Bouthors A.S., Lejeune C., Bauters A. et al. ROTEM normal values at the end of pregnancy and immediate post-partum period // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 103.
76. Eichinger S. Hemostasis in normal pregnancy // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 3.1: 102.
77. Ertel W., Scholl F.A., Gallari II. et al. Tumor necrotic factor levels are associated with carotid Atherosclerosis // Stroke. 2008; 33; 31-8.
78. Esmon C.T.,Fucondome K., Mather T., Bode W. Inflammation, sepsis, and coagulation//Haematologica. 1999; 84: 254-9.
79. Evans R.S. Wong V.S. Morris A.I.Rhodes J.M. Treatment of corticosteroid-resistant ulcerative colitis with heparin a report of 16 cases // Alimentary Pharmacology and Therapeutics 1997,11,1037-1040.
80. Fletcher J. et al. The Australia and New Zealand working party on the management and prevention of venous thromboembolism. Prevention of venous thromboembolism. Best Practice Guidelines for Australia and New Zealand, 3rd edition.
81. Folkeringa N., Korteweg F.J., Veeger N.J.G.M. et al. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) is not associated with fetal loss; a retrospective study // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 105.
82. Gaffney A., Gaffney P., Rheumatoid arthritis and heparin. Br // J Rheum 1996, 35, 808-809.
83. Galli M., Reber G., De Moerloose P., De Groot P. Invitation to a debate on the serological criteria that define the antiphospholipid syndrome // J Thromb Haemost 2008; 6: 2: 399—401.
84. Gardiner C., Cohen H., Machin S.J., Mackie I.J. Pregnancy morbidity, tissue factor pathway inhibitor deficiency and resistance to activated protein C // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 104—105.
85. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2008; 119:132S-175S.
86. Gori A.M. Pepe G. Attanasio M., Falciani M., et al. Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administration // Tromb. Haemost.81 (1999), P. 589-593.
87. Greer 1. Anticoagulants in Pregnancy //O Thromb Thrombolysis 2006; 21:1: 57-65.
88. Greer I.A. Risk factors and diagnosis of VTE in pregnancy // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1:8
89. Gris J.-C. Inherited thrombophilia and pregnancy loss // J Thromb Haemost 2008; 6: 2: 399—401.
90. Hichart H., Jen Kins P.V., Smith O.P. // Brit. J. Haematol . — 2006. — V. 133, N 1. P. 62—67.
91. Hirsh J. Parenteral anticoagulants in: Guidelines for antithrombotic therapy. Ed B.C. Decker Inc. Hamilton 2008; 3—10.
92. Iserman B., Nawroth P.P. The role of platelets during reproduction // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 58—59.
93. Jacobsen A.F., Sandset P.M., Skjeldestad F.E. Incidence and risk factors of ante- and post-natal venous thromboembolism in pregnancy (VIP study) // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 107.
94. Kamphuisen P.W., Eirenboom J.C.J, Vos H.L. et al. I ncreased levels of factor VIII and fibrinogen in patients with venous thrombosis are not caused by acute phase reactions // J Thromb Haemost. 2009. Vol.81.- P.680-683.
95. Khasia K.M., Reyad M. Low molecular weight heparin and monitoring of anti-Xa levels during pregnancy. XVIII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics. Kuala Lumpur, Malaysia 2006; Abstract Book 4: 88.
96. Kupferminc M.J. Management of thrombophilia in women with placental vascular complications // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 28—29.
97. Lambert J.R., Austin S.K., Peebles D., Cohen H. Audit of the peridelivery use of an unfractioneted heparin in women on therapeutic low-molecular weight heparin // Br J Haematol 2008; 142: 3: 453—456.
98. Level R., Page C.P. Novel drug development opportunities for heparin. Naure Reviews Drug Discovery 2002, 1, 140-148.
99. Levi M., Poll T.,Bller H.R. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation // Circulation. 2005; 109: 2698-704.
100. Lindqwist P.G., Activated protein C resistance — in the absence of factor V Leiden — and pregnancy // J Thromb Haemost 2006; 4:2: 361—366.
101. Lopez-Bezerra L.M., Filler S.G. Endothelial cells, tissue factor and infectious diseases // Bras. J. Med. Biol. Res.2003; 36(8):987-91.
102. Macklon N.S. Greer I.A. Venous thromboembolic in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience // Scott Med.J 1996. -Vol.41(3). -P.83-86.
103. Mantha S, Bauer KA, Zwicker 1. Low molecular weight heparin to achieve live birth following unexplained pregnancy loss: a systematic review.J // Tromb.Haemost. 2010 Feb; 8(2):263-8. Epub 2009 Nov 13.
104. Marshall J.C. Reihart K. International Sepsis Forum.biomarkers of sepsis // Crit. Care Med. -2009. Vol. 37. - № 7. - P. 2290-2298
105. Monien S, Kadecki O, Baumgarten S, Salama A, Dorner T, Kiesewetter H. Use of heparin in women with early and late miscarriages with and without thrombophilia // Clin Appl Tromb Hemost. 2009 Dec:15(6):636-44.
106. Nelson S., Greer I. Thromboembolic events in pregnancy: pharmacological prophylaxis and trearment // Expert Oponion on Pharmacotherapy 2007; 8:17:2917-2931.
107. Okajiama K., Uchiba M. The Anti-Inflammatory Properties of Antithrombin III. New Trerapeutic Impications // Semin.Thromb.Hemost. 2006. - Vol. 24. - P. 27-32.
108. Patel J.P., Hunt B.J. Where do we go now with low molecular weight heparin use in obstetric care? // J Thromb Haemost 2008; 6: 9: 1461—1467.
109. Pump E.R. et al. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defecs: risk of venous thrombosis in the MEGA study // J Thromb Haemost 2008; 6: 4: 632—637.
110. Revel M.P., Sanchez O., Dechoux S. et al. Contribution of indirect computed tomographic venography to the diagnosis of postpartum venous thromboembolism. // J Thromb Haemost 2008; 6: 9: 1478—1481.
111. Rodeck C. Pregnancy reducing maternal death and disability. British medical belletin. Oxford university press. 2003. Vol.67. - P.252.
112. Rosamond W.et al. heart disease and stroke statistics 2008 update. A report from the American Heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee, 2008; 93.
113. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease // Laset. 1999. Vol.353. -P.l 167-1173.
114. Sailer T., Vormittag R., Pabinger I. et al. Inflammation in patients with lupus anticoagulant and implications for thrombosis // J.Rheumatol. -2006,-Vol.32(2).- P.462-468.
115. Samama M.M. An epidemiologic stady of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius stady // Arch, intern. Med. -2000,-Vol. 106. P.3415-3420.
116. Sandset P.M., Anticoagulant treatment in a hypercoagulable woman with mechanical prosthetic valve — failure of high-dose low molecular weight heparin (LMWH) treatment // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1: 115.
117. Sarig G, Blumenfeld Z, Leiba R, Modulation of systemic hemostatic parameters by enoxaparin during gestation in women with thombophilia and pregnancy loss // Tromb Hemost.2005 Nov 94(5):980-5.
118. Schmidt-Supprian M., Murphy C. et al. Activated protein C inhibits tumor necrosis factor and macrophage migration inhibitory factor production in monocytes. Eur Cytocine Netw 2000; 11: 407—413.
119. Sherman DG et al. The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous tromboembolism after acute ischemic stroke (PREVAIL study):. Lancet 2007; 369: 1347-55.
120. Sia WW, Powrie RO, Cooper AB, Larson L, Phipps M, Spenser P, Sauve N //Tromb Res. 2009;123(3):550-5. Epub 2008 Aug 15.
121. Vancheri C., Mastruzzo C., Armato F., Tomaselli V, et al. Intranasal heparin reduces eosinophil recruitment after nasal allergen challenge in patients with allergic rhinitis // J Allergy Clin Immun 2001, 108, 703-708.
122. Vaya A., Mira Y., Ferrando A. et al. Hyperlipidaemia end venous thromboembolism in patients lacking trombophilic risk factors // Brit O Haematol. 2002. Vol. 118. (1). P. 255-259.
123. Vormittag R., Vukovich T., Schonauer V. et el. Basal high-sensitivity-C-reactive protein levels in patients with spontaneous venous thromboembolism //J Thromb Haemost. 2006. Vol. 93(3).- P.488-493.
124. Warren JE, Simonsen SE, Branch DW et al. Thromboprophylaxis and pregnancy outcomes in asymptomatic women with inherited thrombophilias // Am J Obstet Gynecol 2009; 200-281.
125. Weiss E., Rosenkranz A., Hiden M. et al. Endogenous thrombin potential and pregnancy // Thromb Res 2007; 119: Suppl 1:116—117.
126. White B. et al. Activated protein C inhibits lipopolisaccharideinduced nucleare translocation nuclear kappaB and tumour necrosis factor alpha production in the THP-1 monocytic cell line // Br J Haemotol 2000; 110: 130—34.
127. Yamamoto K.,Tareshita K., Kojima T. et al. Aging and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) regulation: implication in pathogenesis of thrombotic disorders in the elderly // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 66 (2). - P.276-285.