Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Совершенствование антибиотикопрофилактики гнойно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении

На правах рукописи

БАЛУШКИНА Анна Андреевна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ РОДОРАЗРЕШЕНИИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

25ФЕВ 2015

Москва-2015

005559467

005559467

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Тютюнник Виктор Леонидович

Официальные оппоненты:

Кузьмин Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования.

Новикова Светлана Викторовна — доктор медицинских наук, ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», руководитель акушерского обсервационного отделения.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Защита диссертации состоится «17» марта 2015 года в 13 часов 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

http://sciense.ncagp.ru/upfiles/pdf/BalushkinaAA_Diss.pdf

Автореферат разослан «_» _ 2015 года

Ученый секретарь /

диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы В настоящее время отмечается рост абдоминального родоразрешения, частота которого в России составляет 22,9% (Э.Е. Запорожец и соавт., 2013). Увеличение доли кесарева сечения (КС) сопровождается повышением послеоперационных инфекционных осложнений, риск развития которых превышает таковой при родах через естественные родовые пути (JLC. Логутова, 2012; К. Conroy et al., 2012; J. Sun et al., 2013). Актуальной задачей акушерства является выявление у беременных факторов риска и предикторов развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ) с оптимизацией методов их профилактики (G.T. Simmons, 2010; O.P. Баев и соавт., 2011; В.И. Краснопольский и соавт., 2012; K.R. Brown et al., 2012; Н.Е. Кан и соавт., 2013). По данным различных авторов (P.C. Козлов, A.B. Голуб, 2011; S.E. Lapinsky, 2013; В.Н. Кузьмин, 2014), длительное применение антибиотиков ведет к селекции антибиотикорезистентных штаммов, изменению клиники заболевания, что в последующем затрудняет диагностику и лечение. Таких недостатков лишен метод антибиотикопрофилактики (АБП), который является экономически выгодным и эффективным (Г.Т. Сухих и соавт., 2011; R. Lamont et al., 2011; G. Kamilya et al., 2012; G.A. Macones et al., 2012).

Таким образом, вопрос о целесообразности рутинного применения АБП, особенно в когорте пациенток с низким инфекционным риском, представляет научный интерес, что послужило поводом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования Оптимизация антибиотикопрофилактики при операции кесарева сечения для снижения частоты послеродовых гнойно-воспалительных осложнений.

Задачи исследования 1. Выявить частоту и структуру гнойно-воспалительных заболеваний после абдоминального родоразрешения на основании

3

ретроспективного анализа и создать балльную шкалу прогнозирования риска их развития.

2. Проанализировать клиническую эффективность различных схем антибиотикопрофилактики у пациенток с низким риском развития гнойно-воспалительных заболеваний после кесарева сечения.

3. Оценить динамику локальных показателей течения раневого процесса в послеродовой матке на основании исследования цитологических показателей в лохиях на фоне проведения антибиотикопрофилактики и при отсутствии таковой.

4. Провести сравнительный анализ состояния микробиоценоза полости матки у обследованных родильниц и определить молекулярно-биологические предикторы развития гнойно-воспалительных заболеваний

5. Определить полиморфизм генов про- и противоспалительных цитокинов у родильниц с неосложненным и осложненным течением послеоперационного периода и выявить генетические предикторы развития гнойно-воспалительных заболеваний.

6. Разработать алгоритм применения антибактериальных препаратов при абдоминальном родоразрешении с учетом созданной балльной шкалы инфекционного риска, молекулярно-биологических и генетических факторов.

Научная новизна

Выявлены молекулярно-биологические и генетические предикторы развития ГВЗ после операции кесарева сечения и создана модель прогнозирования их развития.

На основании изучения микрофлоры родовых путей после операции КС установлено изменение микробиоценоза в виде снижения общей бактериальной массы (ОБМ) и доминирования лактобацилл над условно-патогенной флорой у пациенток с неосложненным течением послеоперационного периода.

Проведена комплексная оценка течения раневого процесса в матке и показано, что нормальные процессы инволюции матки сопровождаются

4

преобладанием регенераторных процессов над воспалительными на локальном уровне. Кроме этого выявлено, что у родильниц с низким риском развития ГВЗ цитологические параметры заживления послеродовой матки не зависят от метода использованной АБП (до разреза кожи и после пересечения пуповины) или без ее проведения при абдоминальном родоразрешении.

Изучена зависимость и доказана прогностическая значимость полиморфизмов генов про- и противовоспалительных цитокинов в осложненном течении послеоперационного периода: генотипы Т/С и С/С полиморфизма гена IL1B: -31 Т>С, генотипы С/Т и Т/Т полиморфизма гена IL1R1: Pstl 1970 С>Т, генотип G/G полиморфизма гена IL4RN: 1902 A>G.

Уточнены механизмы развития послеродовых ГВЗ, основными из которых являются генетическая предрасположенность, ассоциированная с неадекватным воспалительным ответом, изменение микробиоценоза полости матки в сторону преобладания условно-патогенной микрофлоры (УПМ), а также нарушение регенераторных процессов на локальном уровне.

Изучено влияние АБП (или отсутствие таковой) на акушерские и неонатальные исходы и доказана целесообразность отказа от рутинного введения антибактериальных препаратов с целью профилактики инфекционных осложнений у пациенток низкого риска развития послеродовых ГВЗ с нормоценозом влагалища накануне абдоминального родоразрешения.

Практическая значимость

Установлены наиболее значимые клинико-анамнестические факторы риска развития гнойно-воспалительных заболеваний у родильниц после операции кесарева сечения и разработана балльная шкала оценки степени риска их развития.

Показано, что исследование микробиоценоза влагалища методом ПЦР перед операцией КС является обоснованным для уточнения риска развития послеродовых ГВЗ. При этом преобладание лактобацилл над УПМ ассоциировано с благоприятным течением послеоперационного периода.

5

На основании молекулярно-биологических и генетических исследований выделена когорта женщин, которым не требуется проведение антибиотикопрофилактики при операции КС. Показано, что доля пациенток с генетически обусловленным высоким риском ГВЗ не превышает 30%. Генотипирование по полиморфным локусам IL1B: 315 (3953) ОТ и ILIA: -889 (-949) ОТ позволяет избежать необоснованного назначения антибактериальных препаратов при операции КС.

Разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм профилактики ГВЗ у женщин при абдоминальном родоразрешении, позволяющий ограничить применение антибактериальных препаратов, снизить частоту инфекционных осложнений послеоперационного периода, сократить медикаментозную нагрузку на пациента без негативного влияния на акушерские и неонатальные исходы.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота гнойно-воспалительных заболеваний после кесарева сечения составляет 3,4%, из них послеродовой эндометрит диагностируется в 0,6%. Для прогнозирования развития послеоперационных инфекционных осложнений целесообразно использовать созданную балльную шкалу.

2. Неосложненное течение послеоперационного периода ассоциировано с нормоценозом влагалища до операции, абсолютным доминированием лактобацилл в лохиях и преобладанием на локальном уровне регенеративных процессов над воспалительными. Отсутствие антибиотикопрофилактики при низком инфекционном риске и нормоценозе влагалища накануне абдоминального родоразрешения не влияет на частоту послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний и неонатальные осложнения.

3. Установлена генетически детерминированная предрасположенность к развитию послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний, обусловленная полиморфизмом генов цитокинов. Выявление молекулярно-генетических предикторов высокого риска может быть использовано для выбора тактики

6

ведения пациенток при абдоминальном родоразрешении. Высокая специфичность полученной прогностической модели обосновывает ее использование для верификации риска развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний.

Личный вклад автора Автором лично проведена систематизация литературных данных по теме диссертации, разработана анкета для сбора анамнеза и информированное согласие, выполнен анализ клинико-анамнестических данных и результатов обследования женщин. Автор принимал непосредственное участие в обследовании, родоразрешении и ведении пациенток. Автором осуществлялись забор, подготовка, хранение биологического материала и участие в постановке проб. Анализ, статистическая обработка полученных данных проведены автором самостоятельно. Написание и публикация результатов выполнены автором лично.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Обсуждение диссертации состоялось на конференции сотрудников акушерского обсервационного отделения (11 сентября 2014 года), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (06 октября 2014 года, протокол №12).

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции «Современные аспекты, акушерства, гинекологии, неонатологии и анестезиологии» (Норильск, 2011), XIII Международном конгрессе МАКМАХ/ЕБСМЮ по антимикробной терапии (Москва, 2011), V региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 2011), XII и XV

7

Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011, 2014), VI международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012), VI ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2014), III конгрессе Евро-азиатского общества по инфекционным болезням (Екатеринбург, 2014).

Внедрение результатов работы Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность акушерского обсервационного отделения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По результатам исследования опубликовано 17 научных работ, из них 7 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 161 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, ретроспективного анализа, результатов проспективного исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 работ, в том числе 70 отечественных и 77 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 35 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования На первом этапе работы для определения частоты и структуры ГВЗ и разработки балльной шкалы риска возникновения ГВЗ после абдоминального родоразрешения проведен ретроспективный анализ 6474 историй родов женщин, родоразрешенных в ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России за 3 года (с января 2008 г. по декабрь 2010 г. включительно).

На втором этапе было обследовано 308 беременных, которые были рандомизированы на 3 группы: I (основную) группу составили 105 беременных без проведения АБП при операции кесарева сечения; II группу

(группа сравнения I) - 104 беременных с проведением АБП путем

8

однократного предоперационного введения ингибиторозащищенного аминопенициллина; III группу (группа сравнения II) - 99 беременных с проведением АБП путем однократного введения ингибиторозащищенного аминопенициллина после пережатия пуповины. Критериями включения являлись: доношенный срок беременности, низкий риск развития послеродовых ГВЗ (8 и менее баллов по предложенной шкале), нормоценоз влагалища, плановое абдоминальное родоразрешение. Критерии исключения: многоплодная беременность, наличие специфических инфекционных заболеваний, аллергия на ингибиторозащищенные аминопенициллины; тяжелая экстрагенитальная патология; осложнения при проведении операции кесарева сечения и расширение в связи с этим объема оперативного вмешательства; высокий риск развития послеродовых ГВЗ (9 и более баллов по разработанной балльной шкале).

В ходе работы были использованы общеклинические (клинико-анамнестические, лабораторные), специальные (УЗИ, допплерометрия, КТГ), цитологические, молекулярно-биологические, генетические и статистические методы исследования.

Для изучения молекулярно-биологических и генетических предикторов развития ГВЗ у родильниц после КС были дополнительно набраны к 308 женщинам из проспективного исследования 150 родильниц после КС с субинволюцией матки.

Статистическая обработка полученных результатов была проведена при помощи программного пакета «Statistica» v. 13.0, StatSoft Inc. (США). Для сравнения средних величин использовался U-тест Манна-Уитни; связь между изучаемыми показателями оценивалась по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (R) или Спирмена (г); для определения статистической значимости различий частот высчитывали отношение шансов (OR) и его доверительный интервал (CI). Для оценки прогностической способности моделей использовали ROC-анализ и бинарную логистическую регрессию.

9

Результаты исследования и обсуждение

При ретроспективном анализе установлено, что кесарево сечение было выполнено у 3549 (56,4%) женщин. Методом выкипировки отобрано 239 (3,7%) случаев послеродовых ГВЗ, из которых 118 (4,2%) - после самопроизвольных родов и 121 (3,4%) - после КС (из них у 23 (19,0%) пациенток - послеродовой эндометрит, у 91 (75,2%) - субинволюция матки и у 7 (5,8%) - раневая инфекция). Не было выявлено достоверной статистической разницы в развитии послеродовых ГВЗ в зависимости от метода родоразрешения.

Важным этапом исследования была оценка эффективности прогнозирования риска развития послеродовых ГВЗ у обследованных женщин, которым были присвоены баллы в соответствии с имеющимися признаками по предложенным шкалам М.Е. Шляпникова и соавт. (2004), В.Н. Серова и соавт. (2006), В.И. Краснопольского и соавт. (2009). При помощи ROC-анализа была изучена прогностическая способность вышеуказанных шкал, которая показала неудовлетворительные результаты (AUC составила от 0,51 до 0,55). В связи с этим, было решено разработать собственную балльную шкалу прогнозирования ГВЗ после КС.

У 121 родильницы с ГВЗ после КС был проведен анализ анамнестических данных, соматического статуса, особенностей течения беременности, послеродового периода, а также состояние плодов и новорожденных.

При помощи корреляционного анализа был определен вклад различных клинико-анамнестических данных женщин в развитие послеродовых ГВЗ. Наиболее значимыми признаками, ассоциированными с развитием ГВЗ, были: наличие ретрохориальной гематомы (R=0,4; р=0,001), истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) с ее хирургической коррекцией в данную беременность (R=0,4; р=0,005), вульвовагинальный кандидоз (R=0,4; р=0,001) и невынашивание беременности (R=0,4; р=0,001) в анамнезе. Полученные результаты не подтвердили имеющиеся в литературе данные о

10

таких факторах риска развития ГВЗ, как слабость родовой деятельности, преждевременное излитие околоплодных вод, длительный безводный промежуток и др. (В.И. Краснопольский и соавт. 2009; B.C. Горин и соавт., 2011; R.A. Leth et al., 2009; Р. Ahnfeldt-Mollerup, 2012). Учитывая вышеуказанное, нами создана балльная шкала оценки риска развития послеродовых гнойно-

воспалительных заболеваний, которая представлена в таблице 1.

Таблица 1

Балльная шкала риска развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний

Клинико-анамнестические признаки Баллы

Анамнестические данные

Нарушения менструального цикла 1

Синдром поликистозных яичников 1

Вульвовапшальный кандидоз в анамнезе 2

Уреамикоплазменная инфекция в анамнезе 1

Хроническая артериальная гипертензия 1

Невынашивание беременности 2

Кесарево сечение в анамнезе 1

Течение настоящей беременности

Наличие ретрохориальной гематомы 2

Угроза прерывания беременности во II триместре 1

ИЦН и ее хирургическая коррекция 2

Активация вирусной инфекции при беременности 1

Эффективность предложенной балльной шкалы оценена на основании ROC-анализа предсказательной способности для субинволюции матки (AUC=0,7; р<0,01) и послеродового эндометрита (AUC=0,8; р<0,01), что представлено на рисунке 1. Пороговое значение (cut-off) шкалы составило 8 баллов, чувствительность — 73%, а специфичность - 79%. Таким образом, пациентки с количеством 9 и более баллов должны относится к группе высокого риска развития послеродовых ГВЗ, при сумме баллов 8 и менее - к группе низкого риска.

а б

Рис. 1. ШЭС-кривые для субинволюции матки (а) и послеродового эндометрита (б)

На втором этапе проведено проспективное исследование. Все пациентки были рандомизированы на 3 группы в зависимости от проведения или отсутствия АБП. Группы были сопоставимы по исходной клинической характеристике, отбор пациенток производился методом случайной выборки.

Анализ течения гестационного периода показал, что из осложнений у обследуемых женщин преобладала угроза прерывания беременности в I триместре: у 35 (33,3%) пациенток основной группы, 28 (26,9%) - группы сравнения I и 31 (31,3%) — группы сравнения II. Наиболее часто встречающимися осложнениями послеродового периода явились анемия — у 58 (18,8%) и субинволюция матки - у 13 (4,2%) из всех обследованных пациенток.

Исход родов для плода и течение раннего неонатального периода показал, что ни у одного ребенка не отмечена реализация внутриутробной инфекции. Назначения антибактериальной терапии новорожденным в раннем неонатальном периоде не было, также не выявлено отрицательного влияния на неонатальные исходы применения АБП как до разреза кожи, так и после пересечения пуповины.

Всем беременным до КС проводилось микробиологическое и ПЦР-исследование вагинального отделяемого. Абсолютное преобладание лактобацилл во влагалищном отделяемом по данным культурального исследования отмечено у 92%, по данным ПЦР — у 95% беременных. Анализ связи микробиоценоза влагалища и бактериальной обсемененности лохий после операции КС выявил преобладание лактобацилл над УПМ как во влагалище накануне операции КС, так и в лохиях на 5-е сутки у пациенток с низким инфекционным риском, что свидетельствовало о правильном течении послеоперационного периода.

Для изучения клинической значимости оценки обсемененности маточных лохий, родильницы после КС были разделены на две группы в зависимости от развития ГВЗ. Несмотря на то, что у всех пациенток в лохиях ОБМ и абсолютное количество лактобацилл было ниже, чем во влагалище, общая обсемененность лохий в группе с субинволюцией матки достоверно превышала таковую у женщин с неосложненным послеродовым периодом (Me(I)=106,2, Me(II)=104's; р<0,01). При этом у пациенток с неосложненным течением послеоперационного периода определялось достоверно более высокое содержание в лохиях Lactobacillus spp. (Me(II)=103'3, Me(I)=102'7; p<0,01). Содержание Eubacterium spp. (Me(I)=103'3 и Me(II)=102 8; p<0,05), Peptostreptococcus spp. (Me(I)=103'' и Me(II)=102'4; p<0,01) и Atopobium vaginae (Me(I)=101,4 и Me(II)=10°'9; p<0,05) было достоверно выше у пациенток с развитием субинволюции матки в послеродовом периоде.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о нарушении соотношения микробиоценоза в виде снижения концентрации лактобацилл и преобладания УПМ в лохиях у родильниц с субинволюцией матки после КС. Наши результаты согласуются с отечественным исследованием, которое выявило, что неблагоприятными критериями развития ГВЗ в послеродовом периоде является наличие микробных ассоциаций УПМ: энтерококков, энтеробактерий, неспорообразующих анаэробов, в том числе бактероидов (Ж.Ю. Колесаева и соавт., 2009).

При изучении течения раневого процесса в полости матки было выявлено, что у пациенток с неосложненным течением послеродового периода определялось преобладание регенеративных процессов над воспалительными на локальном уровне вне зависимости от применения или отсутствия АБП. У пациенток с субинволюцией матки после КС цитологическое исследование подтвердило патологическое течение послеродового периода в виде замедления процессов регенерации и преобладания воспалительного компонента. При этом воспалительный тип цитограммы не зависел от назначения АБП. Полученные данные согласуются с результатами отечественных авторов, которые отметили неосложненное течение послеоперационного периода и ускоренный переход от фазы воспаления к фазе регенерации у большинства родильниц после КС (Л.Г. Назаренко и соавт., 2012).

Учитывая вовлечение воспалительных механизмов в развитие послеродовых ГВЗ, для определения неинвазивных маркеров осложненного течения послеоперационного периода были изучены полиморфизмы ряда генов цитокинов.

При анализе структуры распределения полиморфизмов гена провоспалительного цитокина ILIA: -889 (-949) С>Т выявлено, что в группе родильниц с субинволюцией матки (основная группа) достоверно чаще встречался аллель С - в 75,5% случаев (р<0,05). Для генотипа С/С частота составила 58,3% (OR=l,7; CI=l,l-2,7; р<0,05). Также были выявлены различия в распределении аллелей и генотипов полиморфизма гена IL1B: 315 (3953) С>Т. Необходимо отметить, что частота встречаемости генотипа С/С и аллеля С у родильниц с субинволюцией матки была достоверно выше и составила 64,4% (OR=l,8; С1=1,1-2,9; р<0,05) и 79,1% (OR=l,6; С1=1,1-2,4; р<0,05) соответственно (рисунок 2).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

S.TV 1 0,2» 2.2» 7.8» 1 И Г И И Г И

2 • ,

4,9? о

4 4,1»/

° fi

W л S 4» д

Of

чс

/

Of

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

5.SV л*

0 2

0.8' _ I _ -

4 9,8« /0

-■ Аллель T 'Аллель С •Т/Т »СЯ ■С/С

/ о

/ J

si о

а. б.

Рис. 2. Распределение генотипов: a. ILIA: -889 (-949) ОТ; б. IL1B: 315 (3953) ОТ

Изучение распределения генотипов IL1B: -31 Т>С показал, что генотип Т/Т и аллель Т встречался достоверно чаще в группе родильниц с правильным послеоперационным периодом (группа сравнения), при этом у родильниц с субинволюцией матки выявлена более высокая частота встречаемости аллеля С данного гена. Согласно аутосомно-доминантному типу наследования гена IL1B: -31 Т>С, наличие генотипов С/Т или С/С ассоциировано с осложненным течением послеродового периода, частота которых была достоверно больше в группе родильниц с субинволюцией матки и составила 66,4% (OR=l,7; С1=1,1-2,8; р<0,05).

По данным G.K. Nikolopoulos и соавт. (2008) была выявлена связь полиморфизма гена ILIA: -889 (-949) С>Т с изменением иммунитета и реакции на воспалительный процесс, что сопровождается уязвимостью к различным инфекционным, аутоиммунным и онкологическим заболеваниям; а также связь гомозиготного полиморфизма С/С гена IL1B: 315 (3953) С>Т с развитием синдрома системного воспалительного ответа. Вместе с тем было показано, что аллель С гена IL1B: -31 Т>С ассоциирована с низкой экспрессией гена и, как следствие, приводит к снижению воспалительного ответа.

Анализ полиморфизмов гена IL1R1: Pstl 1970 ОТ, обладающего противовоспалительным действием, выявил в группе родильниц с неосложненным течением послеоперационного периода более высокую частоту встречаемости генотипа С/С - 45,7% (OR=0,6; CI=0,3-0,9; р<0,05). Изучение полиморфизма гена IL4RN: 1902 A>G [Gln576Arg] показало, что у родильниц с субинволюцией матки достоверно чаще встречался редкий генотип G/G, который составил 12,3% (OR=2,2; CI=l,l-4,9; р<0,05). Известно, что IL4 является одним из главных медиаторов Т-клеточного ответа, под его действием происходит переключение В-лимфоцитов на синтез иммуноглобулина Е (A.J. Sandford et al., 2000).

На основании полученных данных была разработана модель прогнозирования риска послеродовых ГВЗ, учитывающая полиморфизмы генов IL1B: 315 (3953) ОТ и ILIA: -889 (-949) ОТ. Выявлено, что наличие двух генотипов риска по обоим локусам среди пациенток с ГВЗ встречалось почти в 3 раза чаще, чем при нормальном течении послеродового периода — 30,1 и 11,9% соответственно. Методом бинарной логистической регрессии определена чувствительность и специфичность полученной модели прогнозирования послеродовых ГВЗ, которая составила 48,5% и 85,7% соответственно, вышеуказанные значения позволяют использовать модель для определения риска развития ГВЗ.

Полученные данные позволяют сделать заключение, что возможными причинами возникновения послеродовых ГВЗ являются носительство генотипов про- и противовоспалительных цитокинов, ассоциированных с неадекватным воспалительным ответом, изменением микробиоценоза родовых путей в сторону преобладания УПМ, а также нарушение регенеративных процессов на локальном уровне.

ВЫВОДЫ

1. В структуре гнойно-воспалительных заболеваний после абдоминального родоразрешения преобладает субинволюция матки - 2,6%, послеродовой эндометрит и раневая инфекция встречаются в 0,6% и 0,2%

16

случаях соответственно. Наиболее значимыми факторами риска развития инфекционно-воспалительных осложнений являются: вульвовагинальный кандидоз, невынашивание беременности в анамнезе, а также хирургическая коррекция истмико-цервикальная недостаточности при данной беременности.

2. Созданная балльная шкала оценки риска развития послеоперационных инфекционных осложнений обладает высокой прогностической ценностью с чувствительностью 73% и специфичностью 79%, что позволяет оценить риск развития гнойно-воспалительных заболеваний после абдоминального родоразрешения.

3. Отсутствие антибиотикопрофилактики у пациенток с низким инфекционным риском и нормоценозом влагалища перед абдоминальным родоразрешением не увеличивает частоту послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний. Проведение антибиотикопрофилактики как до разреза кожи, так и после пересечения пуповины, не влияет на частоту инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных.

4. Неосложненное течение послеоперационного периода ассоциировано с нормоценозом влагалища накануне родоразрешения и, как следствие, преобладанием лактобацилл в лохиях. Осложненное течение послеоперационного периода характеризуется высоким уровнем общей бактериальной обсемененности полости матки, представленной преимущественно факультативно-анаэробной и облигатно-анаэробной микрофлорой.

5. Физиологическое течение послеоперационного периода на локальном уровне характеризуется преобладанием регенеративных процессов над воспалительными. При этом цитологическая картина не зависит от применения или отсутствия антибиотикопрофилактики.

6. Молекулярно-генетическими предикторами развития гнойно-воспалительных заболеваний после абдоминального родоразрешения являются генотипы С/Т и С/С полиморфизма гена 1ЫВ: -31 Т>С, генотипы С/Т и Т/Т полиморфизма гена 1ЫШ: РзШ970 С>Т, генотип й/О

17

полиморфизма гена IL4RN: 1902 A>G. Набольшее значение имеет сочетание генотипов С/С полиморфизма гена ILIA: -889 (-949) С>Т и С/С полиморфизма гена IL 1 В: 315 (3953) С>Т.

7. Созданная модель для прогнозирования развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний по сочетанию полиморфизмов генов IL1B: 315 (3953) ОТ и ILIA: -889 (-949) С>Т обладает чувствительность 48,5% и специфичностью 85,7% и может быть использована на практике для верификации риска.

8. Внедрение разработанного алгоритма применения антибактериальных препаратов при абдоминальном родоразрешении позволило оптимизировать тактику ведения пациенток с низким инфекционным риском развития гнойно-воспалительных заболеваний. Предложенная тактика ведения может быть применена к 9 из 10 беременным, которые поступают на родоразрешение в стационар III уровня. Верификация риска гнойно-воспалительных заболеваний с помощью генотипирования может служить основанием для отказа от антибактериальной терапии более чем у 70% пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения риска развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний всем пациенткам при доношенном сроке беременности необходимо исследовать микробиоценоз влагалища методом ПЦР в режиме реального времени, а также определять абсолютных патогенов при помощи микробиологического исследования влагалищного отделяемого. Наличие дисбиоза влагалища свидетельствует о высоком риске гнойно-воспалительных заболеваний.

2. При планировании абдоминального родоразрешения у пациенток с нормоценозом влагалища следует использовать созданную балльную шкалу для определения риска развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний. Пациентки с количеством баллов 8 и менее не требуют проведения антибиотикопрофилактики.

18

3. Для определения тактики ведения пациенток высокого риска развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний (с количеством баллов 9 и более по разработанной шкале) рекомендуется генотипирование по полиморфным локусам IL1B: 315 (3953) ОТ и ILIA: -889 (-949) ОТ. При наличии сочетания двух генотипов риска показано применение антибактериальных препаратов при абдоминальном родоразрешении в течение 5 дней. Препаратами выбора являются ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины 1 -2 поколения в стандартных дозировках.

4. Однократная антибиотикопрофилактика при абдоминальном родоразрешении показана пациенткам с высоким риском развития послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний (9 баллов и более по разработанной шкале) при нормоценозе влагалища и отсутствии сочетания генотипов риска гнойно-воспалительных заболеваний (генотипы 315 С/Т или Т/Т гена IL1B и генотипы -889 (-949) С/Т или Т/Т гена ILIA).

5. При невозможности проведения генетических исследований для определения полиморфизма генов, участвующих в воспалительном ответе, тактику применения антибактериальных препаратов при операции кесарева сечения следует выбирать в пользу антибиотикопрофилактики, основываясь на том, что доля пациенток с генетически обусловленным высоким риском гнойно-воспалительных заболеваний не превышает 30%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дискуссионные вопросы антибиотикопрофилактики при операции кесарева сечения / Е.М. Шифман, Е.А. Ушкалова, В.Л. Тютюнник, A.A. Балушкина // Современные аспекты, акушерства, гинекологии, неонатологии и анестезиологии: материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 65-летию Норильского родильного дома (Норильск, 1-3 марта). - Норильск, 2011. - С.71-74.

2. Оптимизация антибиотикопрофилактики при операции кесарева

сечения / A.A. Балушкина, Е.М. Шифман, В.Л. Тютюнник // Материалы XIII

Международного конгресса MAKMAX/ESCMID по антимикробной терапии

19

(Москва, 18-20 мая, 2011). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2011.-Т. 13,№2, приложение 1.-С. 9.

3. Современные представления о периоперационной антибиотикопрофилактике при абдоминальном родоразрешении / A.A. Балушкина, Е.М. Шифман, Е.А. Ушкалова, B.JI. Тютюнник // Фарматека. -2011.-№6(219).-С. 18-23.

4. Оптимизация антибиотикопрофилактики при абдоминальном родоразрешении / B.JI. Тютюнник, A.A. Балушкина, Е.М. Шифман // Мать и дитя: материалы Vрегионального научного форума (Геленджик, 28-30 июня, 2011). - М, 2011 - С. 142-143.

5. Антибиотикопрофилактика и кесарево сечение / A.A. Балушкина, Е.М. Шифман, В.Л. Тютюнник // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума (Москва, 27-30 сентября, 2011). - М., 2011 -С. 16-17.

6. Оптимизация профилактики гнойно-воспалительных заболеваний послеродового периода. / A.A. Балушкина, М.К. Меджидова, О.Ю. Огай, В.Л. Тютюнник // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума (Москва, 27-30 сентября, 2011). - М., 2011. - С. 17.

7. Антимикробная профилактика инфекционных осложнений кесарева сечения / A.A. Балушкина, В.Л. Тютюнник // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Т. 10, № 6. - С. 59-64.

8. Оптимизация профилактики осложнений при кесаревом сечении / A.A. Балушкина, Е.М. Шифман, В.Л. Тютюнник, М.К. Меджидова // Материалы VI международного конгресса по репродуктивной медицине (Москва, 17-20 января, 2012).-М., 2012.-С. 56.

9. Микробиоценоз влагалища и его особенности у беременных перед родами / М.К. Меджидова, А.Е. Донников, A.A. Балушкина, В.Л. Тютюнник // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 38-46.

10. Целесообразность антибиотикопрофилактики при операции кесарева сечения у беременных с низким инфекционным риском / A.A. Балушкина, B.JT. Тютюнник, Е.М. Шифман // Акушерство и гинекология. -

2012.-№6. -С. 52-57.

11. Оптимизация антибиотикопрофилактики при абдоминальном родоразрешении у беременных с низким инфекционным риском / A.A. Балушкина, Н.Е. Кан, B.JI. Тютюнник // Акушерство и гинекология. -

2013. -№ 1. - С.40-45.

12. Современные представления о развитии послеродовых инфекционно-воспалительных осложнений / A.A. Вересова, B.JI. Тютюнник, Н.Е. Кан, A.A. Балушкина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2013. - Т. 12, №4. - С.30-37.

13. Профилактика инфекционно-воспалительных заболеваний после кесарева сечения / A.A. Балушкина, A.A. Вересова, B.JI. Тютюнник // Материалы VI ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням (Москва, 24-26 марта, 2014). - М., 2014. - С. 26.

14. Роль факторов локального иммунитета в развитии послеродовых инфекционных осложнений / A.A. Вересова, Е.А. Сироткина, A.A. Балушкина, B.JI. Тютюнник // Материалы VI ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням (Москва, 24-26 марта, 2014). - М.,

2014.-С. 63-64.

15. Факторы риска внутриутробной инфекции и послеродовых инфекционных осложнений / A.A. Вересова, Е.А. Сироткина, A.A. Балушкина, B.JI. Тютюнник // Материалы III конгресса Евро-азиатского общества по инфекционным болезням (Екатеринбург, 21-23 мая, 2014). -Екатеринбург., 2014. - С. 25-26.

16. Профилактика гнойно-воспалительных заболеваний у родильниц / A.A. Балушкина, И.В. Закревская, Н.Е. Кан, А.Е. Донников, B.JI. Тютюнник // Мать и дитя: материалы XV Всероссийского научного форума (Москва, 2326 сентября, 2014). -М„ 2014. - С. 18-19.

21

17. Профилактика послеоперационных осложнений при абдоминальном родоразрешении / Н.Е. Кан, A.A. Балушкина, A.A. Вересова, И.В. Закревская, В.Л. Тютюнник // Медицинский совет. - 2014. - № 9. - С. 96-99.

Список сокращений АБП - антибиотикопрофилактика ГВЗ - гнойно-воспалительные заболевания ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность КС - кесарево сечение КТГ - кардиотокография ОБМ - общая бактериальная масса ПЦР - полимеразная цепная реакция УЗИ - ультразвуковое исследование УПМ — условно-патогенные микроорганизмы AUC - площадь под кривой CI - доверительный интервал IL — интерлейкин OR — отношение шансов

ROC - операционная характеристика приемника

Приложение

Алгоритм ведения беременных при абдоминальным родоразрешении

Подписано в печать 16.01.15

Объем: 1 печ.л. Тираж: 150 экз. Заказ №126 Отпечатано в ООО «Центр полиграфических услуг «Радуга» 115280, г. Москва, ул. Автозаводская, д. 25 (495) 739-56-80, www.raduga-print.ru