Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:"Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей промежуточными дозами низкомолекулярных гепаринов".

На правах рукописи

ГУСЕВ ЛЕВ ЛЕОНИДОВИЧ

ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВА ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРОМЕЖУТОЧНЫМИ ДОЗАМИ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ

14.01 Л 7 — хирургия 14.01.26 - сердечно - сосудистая хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

31 ОК Г 2013

Москва - 2013

005536214

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова

доктор медицинских наук, профессор, главный хирург Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова

Андрияшкин Вячеслав Валентинович Леонтьев Станислав Генадьевич

Дибиров Магомед Дибирович Стойко Юрий Михайлович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО "Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова" Минздрава России.

Защита состоится «09 »декабря 2013 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.03 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан « » 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

М.Ш. Цициашвили

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВК - антагонисты витамина К

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения КЖ - качество жизни

МНО - международное нормализованное отношение

НМГ - низкомолекулярные гепарины

ОБВ - общая бедренная вена

ОВТ - острый венозный тромбоз

ПБВ - поверхностная бедренная вена

ПВ - подколенная вена

II В - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия лёгочных артерий

ХЗВ - хронические заболевания вен

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

С тромбозом глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболией лёгочных артерий сталкивается широкий круг врачей различных специальностей. Массивная тромбоэмболия лёгочных артерий (поражение ствола и главных лёгочных артерий) является одной из частых причин смертности в стационарах различного профиля.

Исходом распространённого тромбоза глубоких вен нижних конечностей в долгосрочной перспективе является формирование посттромбо-флебитической болезни, проявляющейся хронической венозной недостаточностью. Рецидивирующий характер венозного тромбоза повышает до 25% риск развития трофических изменений кожных покровов нижних конечностей, вплоть до трофических язв, что существенно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов [Kahn S.R. 2009].

Необходимость применения антикоагулянтов для вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургической практике не вызывает сомнений [Guayatt G.H. 2012]. Широкое распространение в качестве препаратов выбора для проведения вторичной профилактики ВТЭО в мировой клинической практике получили антагонисты витамины К и низкомолекулярные гепарины.

Безусловными преимуществами использования АВК служат пероральный путь введения, низкая стоимость препарата, возможность пожизненного приёма и доказанная многими исследованиями клиническая эффективность. Среди недостатков данной группы следует упомянуть узкий терапевтический коридор, поливалентные взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, а также вариабельную генетически детерминированную чувствительность. Следствием указанных факторов является необходимость постоянного лабораторного мониторинга и частая коррекция дозы. Риск кровотечений зачастую ограничивает возможность использования АВК.

Все эти обстоятельства подтолкнули фармакологов к поиску новых групп пероральных лекарственных средств, лишённых указанных недостатков.

На данный момент опыт, накопленный для использования селективных ингибиторов Ха фактора (ривароксабан, апиксабан), а также прямых ингибиторов тромбина (дабигатран) ещё не является достаточным для использования их в рутинной клинической практике [Franchini M.S. 2012].

Альтернативным средством вторичной профилактики ВТЭО выступают низкомолекулярные гепарины. Парентеральный путь введения препарата и относительно высокая стоимость терапии ограничивают их широкое использование, однако они не требуют тщательного лабораторного мониторинга, редко вызывают кровотечения и гепарининдуцированную тромбоцитопению. Возможность использования НМГ в качестве средств длительной вторичной профилактики ВТЭО при сопоставимой эффективности с АВК подтверждена целым рядом исследований. В большинстве случаев, авторы рассматривают терапевтические дозировки НМГ, а вторичная профилактика рецидива ВТЭО является непосредственным продолжением стандартной терапии острого состояния. Особый интерес представляет использование не полной, а половины от стандартной терапевтической дозы. Данных об эффективности таких «промежуточных доз» НМГ при вторичной профилактике ВТЭО в международной и отечественной литературе немного. Между тем, использование таких доз имеет экономическое преимущество в сравнении со стандартной терапией НМГ и может сопровождаться меньшей опасностью геморрагических осложнений как в сравнении с общепринятой терапией АВК, так и с терапевтическими дозами НМГ. Это заставило нас провести собственное исследование.

Цель исследования

Целью нашего исследования явилась оценка эффективности и безопасности профилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей с помощью промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов в сравнении со стандартной терапией антагонистами витамина К.

Задачи исследования

Для достижения этой цели нам предстояло решить следующие задачи:

1. Оценить частоту рецидивов ВТЭО при использовании промежуточных доз НМГ в качестве средств вторичной фармакопрофилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

2. Определить частоту развития осложнений в результате проведения вторичной профилактики промежуточными дозами НМГ.

3. Сравнить динамику состояния глубоких вен нижних конечностей после перенесённого ТГВ при использовании различных схем фармакопрофилактики.

4. Изучить качество жизни пациентов, получавших с целью вторичной профилактики промежуточные дозы НМГ в течение последующих шести месяцев после перенесённого ТГВ.

5. Определить показания к назначению промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

Научная новизна

Разработан новый метод вторичной фармакопрофилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей, который не уступает в эффективности стандартной терапии антагонистами витамина К.

Предложен оригинальный алгоритм выбора препарата вторичной фармакопрофилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей с использованием в качестве скрининга теста Мориски-Грина.

На большом клиническом материале доказана эффективность новой стратификации риска геморрагических осложнений перед началом профилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей. К одному из основных критериев высокого риска, таких, как наличие онкологических заболеваний, язвенного анамнеза, возраста больного, следует также отнести комплаентность пациента к приему антагонистов витамина К.

Проведена модернизация метода ультразвукового ангиосканирования: для большей объективизации полученных данных вместо стандартного

понятия «степени реканализации» использован «УЗ-показатель» (quantitative duplex scan score), расчет которого производился по методике Lopez-Berret Р.

Практическая значимость

Представленные результаты свидетельствуют, что в сравнении со стандартной терапией АВК, использование промежуточных доз НМГ в качестве средств длительной вторичной профилактики ВТЭО в определённых клинических ситуациях может являться наиболее предпочтительным для пациента в связи с меньшим риском геморрагических осложнений. Данный метод имеет экономическое преимущество над «терапевтическим» режимом дозирования низкомолекулярных гепаринов.

Предложенный алгоритм выбора класса антикоагулянта, а также использование модифицированной стратификации риска геморрагических осложнений перед началом вторичной фармакопрофилактики ВТЭО позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов столь же эффективно предотвращает рецидив тромбоза глубоких вен нижних конечностей, как и стандартная терапия антагонистами витамина К.

2. Применение промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов сопровождается меньшей частотой геморрагических осложнений, чем терапия антагонистами витамина К.

3. Использование низкомолекулярных гепаринов для вторичной фармакопрофилактики сопровождается более высокой скоростью реканализации тромбированных вен.

4. Качество жизни пациентов, перенёсших тромбоз глубоких вен нижних конечностей и принимающих антикоагулянты в течение последующих шести месяцев, неуклонно улучшается и не зависит от класса препарата.

5. Использование промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей

наиболее целесообразно у больных с высоким риском геморрагических осложнений и у пациентов с низкой комплаентностью к терапии антагонистами витамина К.

Внедрение результатов исследования

Алгоритм выбора препарата, а также новый режим «промежуточного» дозирования низкомолекулярных гепаринов для проведения профилактики рецидива ТГВ внедрены в практику хирургических отделений и консультативно-диагностического центра ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы.

Апробация

Основные положения диссертации доложены на IX конференции «Ассоциации флебологов России» в 2012 г.

Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры факультетской хирургии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников хирургических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы от 21 июня 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, все в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на Ш страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 22 таблицами и 21 рисунком, содержит 6 клинических наблюдений. Библиографический указатель включает 26 отечественных и 186 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

В настоящем проспективном исследовании проведён анализ результатов обследования и лечения 106 больных с ТГВ в хирургической клинике Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы в 20092012 гг. В исследование было включено 28 (26,4%) женщин и 78 (73,6%) мужчин в возрасте от 21 до 89 лет, средний возраст составил 57,1 ± 14,5 лет.

Все пациенты в стационаре получали стандартную терапию ОВТ нефракционированным гепарином, вводимым три раза в сутки подкожно. Его начальная суточная доза составляла 450 ЕД на килограмм массы тела. Терапию проводили под контролем АЧТВ.

На этапе стационарного лечения пациентам были назначены либо промежуточные дозы НМГ, либо АВК в качестве средств вторичной профилактики ВТЭО.

В первую, основную группу (56 больных) вошли пациенты, которым после выписки из стационара профилактику рецидива ВТЭО проводили промежуточными дозами НМГ. Расчёт дозы препарата осуществляли в зависимости от веса больного. Она составляла 1 мг эноксапарина натрия или 86 МЕ надропарина кальция на один килограмм массы тела с кратностью введения один раз в сутки, под кожу передней брюшной стенки.

Во вторую, контрольную группу включены 50 человек, которые после выписки из стационара получали варфарин под контролем международного нормализованного отношения с целевыми показателями в интервале от 2,0 до 3,0.

Сравнительная характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика основной и контрольной групп

Основная Контрольная

Признак группа (НМГ) группа Р*

п=56 (АВК) п=50

Мужчины 36(64,3%) 42 (84%) 0,02

Женщины 20 (35,7%) 8 (16%) 0,02

Средний возраст 58,3 55,8

Проксимальная граница поражения (сегмент) п(%)

Глубокие вены голени 6 (10,7%) 9(18%) 0,28

Бедренно-подколенный 31 (54,4%) 27 (54%) 0,88

Илио-кавальный 19 (34,9%) 14 (28%) 0,51

Сторона поражения п(%)

Справа 21 (37,5%) 20 (40%) 0,79

Слева 23 (41,1%) 26 (52%) 0,25

Двустороннее 12(21,4%) 4 (8%) 0,053

Характер проксимальной части тромба п(%)

Флотирующий (более 4 см) 22 (20,8%) 17(34%) 0,57

Другой 34 (79,2%) 33 (66%) 0,57

♦Примечание: р рассчитано по критерию х-квадрат.

Длительность фармакопрофилактики ВТЭО составляла не менее шести месяцев, что соответствует срокам всероссийских клинических рекомендаций.

В качестве контрольных точек наблюдения нами были обозначены следующие сроки - день выписки из стационара, первый, третий и шестой месяцы амбулаторного лечения.

В эти периоды оценивали динамику клинической симптоматики, изменение качества жизни, степень реканализации, частоту рецидивов ВТЭО, геморрагических осложнений и тромбоцитопении.

В нашем исследовании для оценки приверженности к лечению мы использовали тест Мориски-Грина, который включает 4 вопроса: 1) забывали ли Вы когда-либо принять препараты? 2) не относитесь ли Вы иногда невнимательно к часам приёма лекарств? 3) не пропускаете ли Вы приём препаратов, если чувствуете себя хорошо 4) если Вы чувствуете себя плохо после приёма лекарств, не пропускаете ли Вы следующий приём?

Все пациенты, принимавшие участие в нашем исследовании, набрали 4 балла, и мы считали их комплаентными к предстоящей терапии.

Аналогично исследованию, проведённому Romera А. (2009г.) для оценки регресса клинических проявлений, мы использовали два параметра: наличие отёка и болевых ощущений в поражённой конечности. Последнюю считали

и

отёчной при разнице в периметре на голени или бедре более 2 см без предшествовавшей физической нагрузки. У пациентов с билатеральным ТГВ это исследование не проводилось.

С целью оценки качества жизни нами была использована специфическая для ХЗВ анкета CIVIQ, разработанная Launois R. Данный опросник позволяет оценить качество жизни по четырём наиболее важным для пациента позициям: физический статус, болевой статус, психологический статус, социальный статус.

Диагностика рецидивов ТГВ и определение динамики реканализации в поражённых венах нижних конечностей проводились с помощью ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей с цветовым кодированием кровотока.

Для количественной оценки динамики состояния тромбированных вен в ходе лечения нами был использован УЗ-показатель (quantitative duplex scan score), расчёт которого проводился по методике Lopez-Berret Р. Данный показатель мы использовали при анализе динамики реканализации венозных тромбозов у трёх групп пациентов: с проксимальной границей на уровне илио-кавального, бедренно-подколенного сегмента и с тромбозами глубоких вен голени. Для балльной оценки УЗ-показателя применяли следующую градацию: 4 балла при полной окклюзии (100%), 3 балла при реканализации 61-99%, 2 балла при реканализации 31-60%, 1 балл при реканализации 1-30% и 0 баллов при полной проходимости вены. По данной схеме исследовали следующие сосуды: подколенную вену, поверхностную и общую бедренную вены, наружную и общую подвздошные вены, нижнюю полую вену. Исключение в данном принципе ранжирования составляли глубокие вены голени. Расчёт УЗ-показателя при наличии тромбоза на этом уровне проводили следующим образом: по 'Л балла за каждую тромбированную вену (двойные - передняя, задняя большеберцовые, малоберцовая; мышечные - икроножная и камбаловидная). Такой подход обусловлен большим количеством глубоких вен на этом уровне и трудностями, возникающими при их визуализации.

Таким образом, максимальная сумма баллов у пациентов с илио-

кавальным тромбозом была 28, с бедренно-подколенным тромбозом - 16, а максимальное количество баллов у пациентов с тромбозом глубоких вен голени составляло 4.

Кроме того, для повышения объективности данных мы оценивали динамику изолированно в трёх венах: ОБВ, ПБВ и ПВ, независимо от уровня и характера тромбоза у пациента. В этом случае у отдельно взятого пациента разброс баллов в каждой из этих трёх вен был от 0 до 4.

Оценка эффективности различных методов вторичной антикоагулянтной профилактики

Основным критерием эффективности проводимой нами фармакопрофилактики мы считали частоту развития рецидивов ВТЭО. Частота рецидива венозного тромбоза составила 2,8 %. В основной и контрольных группах у двух пациентов (по одному в каждой группе) был выявлен ретромбоз глубоких вен нижних конечностей (р=1,0). Ни одного эпизода клинически значимой тромбоэмболии лёгочных артерий не зафиксировано.

Данные, полученные нами через один месяц с момента начала фармакопрофилактики, продемонстрировали отсутствие статистически значимой разницы в частоте фиксации симптомов в группах больных. К первому месяцу терапии отёк сохранялся у 6 (13,6%) пациентов основной группы (п=44) и 7 (15,9%) пациентов контрольной группы (п=46) (р=0,6). Болевые ощущения в поражённой конечности в группе, принимавшей НМГ, не выявлены ни у одного пациента. У 1 (2,2%) больного с илио-кавальным тромбозом в группе, принимавшей АВК, присутствовали указанные жалобы.

При анализе данных по качеству жизни, полученных при анкетировании пациентов с помощью опросника С1У1(2 (таблица 2), видно, что имеется чёткая тенденция в улучшении всех четырёх составляющих КЖ, независимо от принадлежности к группам. На протяжении всего исследования психологический статус пациентов основной группы был достоверно хуже, чем в контрольной, и к шестому месяцу составил 14,8±8,17% против 12,1±5,39% (р=0,04). Полученные данные указывают на то, что в группе, принимавшей НМГ, психоэмоциональные проблемы беспокоили пациентов больше.

Вероятно, это связано с тяжестью сопутствующей патологии, большим возрастом и возникающими вследствие этого социальными проблемами. К окончанию исследования статистически значимых различий между группами по физическому, болевому и социальному статусам нами выявлено не было.

Таблица 2

Изменение индекса качества у пациентов на разных этапах исследования

^\_Период лечения Группа Выписка из стационара НМГ п=56 АВК п=50 1 месяц НМГ п=55 АВК п=48 3 месяц НМГ п=54 АВК п=46 6 месяц НМГ п=54 АВК п=46

Физический статус (%)

Основная группа (НМГ) 16,7±3,33 6,2±1,99 7,6±2,82 4,1±2,94

Контрольная группа (АВК) 16,8±3,69 7,5±2,78 8,4±2,58 4,8±2,68

Р* 0,75 0,01 0,15 0,22

Болевой статус (%)

Основная группа (НМГ) 9,7±1,66 3,8±1,55 3,8±1,64 2,0±1,76

Контрольная группа (АВК) 8,6±2,21 5,0±1,71 4,3±1,83 1.6±1,70

Р* 0,006 0,0003 0,009 0,19

Психологический статус (%)

Основная группа (НМГ) 28,3±6,39 19,2±4,49 20,7±5,36 14,8±8,17

Контрольная группа (АВК) 25,0±5,63 15,9±4,27 16,8±4,24 12,1±5,39

Р* 0,006 0,0001 0,00001 0,04

Социальный статус (%)

Основная группа (НМГ) 10,7±2,01 6,6±1,55 6,9±1,58 4,7±2,36

Контрольная группа (АВК) 11,9±2,48 6,8±1,40 7,0±1,31 4,6±1,87

Р* 0,006 0,55 0,74 0,79

'Примечание: гипотеза о равенстве гомогенности дисперсий подтверждена (тест Левена).

Значение р рассчитано по Т-тесту.

Обобщая полученные результаты, мы убедились, что к шестому месяцу фармакопрофилактики в 75% случаев участники исследования считали состояние своего здоровья вполне удовлетворительным. Из всех респондентов 5% ответили на вопросы анкеты отрицательно (Х=0%), то есть сочли себя абсолютно здоровыми. Лёгкие изменения ОС (0%<Х<25%) были установлены у 58% опрошенных, умеренные нарушения КЖ (25%<Х<50%) - 30 %, у остальных 7% - серьёзные нарушения основных параметров КЖ.

В результате изучения УЗ-динамики состояния тромбированных вен нами было установлено, что на момент выписки из стационара значение УЗ-

показателя в обеих группах было сопоставимо: при поражении илио-кавального сегмента в группе НМГ составляло 22,5± 1,50, в группе АВК 19,7± 2,33, бедренного сегмента 7,9±1,82 и 8,2±1,88 баллов соответственно. У больных с поражением вен голени: в группе НМГ - 3,2± 0,75, в группе АВК -3,1±0,64 (таблица 3).

Таблица 3

Динамика УЗ-показателя при различной распрост ранённости ТГВ

лечения Группа Выписка из стационара (баллы) 1 месяц (баллы) 3 месяц (баллы) 6 месяц (баллы)

Илио-кавальный сегмент

Основная группа (НМГ) п=19 22,5±1,50 13,1±1,44 7,3±1,36 5,3±0,94

Контрольная группа (АВК) п=14 19,7± 2,33 14,3±1,25 9,2± 1,52 6,4±1,04

Р* 0,015 0,021 <0,0001 0,005

Бедренно-подколенный сегмент

Основная группа (НМГ) п=31 7,9± 1.82 3,2 ±0,93 2,1±0,81 1,7±0,60

Контрольная группа (АВК) п=26 8,2±1,88 6,9±1,41 5,1±0,90 2,7±0,55

Р* 0,551 <0,0001 <0,0001 <0,0001

Глубокие вены голени

Основная группа (НМГ) п=6 3,2± 0,75 1,3 ±0,60 0,7±0,40 0,3±0,31

Контрольная группа (АВК) п=9 3,1 ±0,64 1,7±0,70 0,6±0,35 0,3±0,30

Р* 0,876 0,343 0,841 0,922

•Примечание: гипотеза о равенстве гомогенности дисперсий подтверждена (тест Левена).

Значение р рассчитано по Т-тесту.

Через три месяца УЗ-показатель при илиокавальном тромбозе в группе НМГ составлял 7,3±1,36, в группе АВК - 9,2±1,52 (р=0,0001); при бедренно-подколенном - 2,1±0,81 и 5,1±0,90 (р=0,0001) баллов соответственно. Такая же тенденция сохранялась и к шестому месяцу фармакопрофилактики: при поражении илио-кавального сегмента в группе НМГ УЗ-показатель составлял 5,3±0,94 баллов, в группе АВК - 6,4±1,04 (р=0,005); бедренно-подколенного -1,7±0,б0 и 2,7±0,55 (р<0,0001) баллов соответственно. Таким образом, можно

утверждать, что имеется статистически значимое улучшение реканализации тромбированных вен на протяжении всего курса фармакопрофилактики при использовании НМГ.

У пациентов с тромбозом глубоких вен голени нами отмечено достоверное уменьшение к третьему месяцу профилактики значения УЗ-показателя как в группе НМГ, где оно составляло 0,7±0,40 баллов, так и в группе АВК - 0,6±0,35 баллов, однако достоверных отличий нами не получено (р=0,841). Такая же тенденция сохранилась и к шестому месяцу лечения (р=0,922).

При изучении УЗ-показателя изолированно в ОБВ, ПБВ и ПВ (таблица 4), независимо от уровня тромбоза отмечено улучшение реканализации в обеих группах на протяжении всего исследования. К шестому месяцу вторичной фармакопрофилактики имеется статистически значимое ускорение реканализации в ПБВ и ПВ у пациентов основной группы (р=0,0001). В ОБВ также имеется такая тенденция, однако, статистически-значимый характер она не носит (р=0,08).

Таблица 4

Динамика значений УЗ-показателя в ОБВ, ПБВ и ПВ _

лечения Группа^"— Выписка из стационара (баллы) 1 месяц (баллы) 3 месяц (баллы) 6 месяц (баллы)

Общая бедренная вена

Основная группа (НМГ) п=27 2,9±0,91 1,4±0,70 0,7±0,55 0,4±0,42

Контрольная группа (АВК) п=20 2,7±0,85 1,7±1,00 1,1 ±0,66 0,7±0,65

Р* 0,60 0,37 0,03 0,08

Поверхностная бедренная вена

Основная группа (НМГ) п=47 3,1±0,83 1,7±0,81 0,9±0,92 0,6±0,58

Контрольная группа (АВК) п=34 3,2±0,89 2,5±0,79 1,8±0,72 1,2±0,56

Р* 0,44 0,0001 0,0001 0,0001

Подколенная вена

Основная группа (НМГ) п=50 3,3±0,76 1,7±0,65 1,1 ±0,62 0,5±0,50

Контрольная группа (АВК) п=40 3,3±0,80 2,5±0,б0 1,7±0,63 1,0±0,52

Р* 0,89 0,0001 0,0001 0,0001

♦Примечание: гипотеза о равенстве гомогенности дисперсий подтверждена (тест Левена). Значение р рассчитано по Т-тесту.

Оценка безопасности различных методов вторичной антикоагулянтной

профилактики

В качестве основного критерия профиля безопасности использования различных групп антикоагулянтов мы использовали частоту возникновения геморрагических осложнений, классификацию которых проводили с использованием критериев, предложенных Fihn S.D. Общая частота геморрагических осложнений составила 2,8%. После выписки из стационара в группе пациентов, получавших промежуточные дозы НМГ, геморрагических осложнений зафиксировано не было, в то время как в контрольной группе их было 3 (6%). Малые кровотечения были зафиксированы у 2 (4%) пациентов. Ещё у 1 (2%) больного развилась спонтанная забрюшинная гематома, что нами было расценено как большое кровотечение. В двух случаях из трёх геморрагические осложнения были обусловлены неадекватным лабораторным контролем проводимой вторичной профилактики ABK. При этом уровень МНО на момент развития осложнений составлял более 4,0.

Смертельных исходов, эпизодов тромбоцитопении в основной и контрольной группах отмечено не было. У одного пациента основной группы развилась аллергическая реакция на препарат, в результате чего пациент самостоятельно прекратил лечение и был впоследствии повторно госпитализирован с рецидивом ТГВ.

В таблице 5 представлены сводные данные по эффективности и безопасности использования различных классов антикоагулянтов.

Таблица 5

Результаты вторичной профилактики ВТЭО_

Критерии Основная группа (НМГ) п=56 Контрольная группа (АВК) п=50

Частота рецидива ВТЭО 1 (1,8%) 1 (2%)

Геморрагические осложнения

Все 0 3 (6%)

Большие 0 1 (2%)

Малые 0 2 (4%)

Другие осложнения

Аллергические реакции 1 (1,8%) 0

Тромбоцитопения 0 0

Летальный исход 0 0

Сравнительная оценка результатов вторичной фармакопрофилактики

Проведённый нами анализ использования препаратов для профилактики рецидива ВТЭО не выявил клинически значимой разницы в качестве жизни пациентов и регрессии отёка в зависимости от класса применявшегося антикоагулянта. Однако инструментальные методы оценки позволили выявить более высокую скорость реканализации у пациентов, принимавших НМГ. Данное правило справедливо лишь для «высокой» проксимальной границы венозного тромбоза и не распространяется на пациентов с тромбозами глубоких вен голени, у которых, независимо от используемого антикоагулянта, скорость реканализации и конечный результат профилактики оказались одинаковыми.

Сравнивая частоту геморрагических осложнений, мы отметили, что применение НМГ оказалось более безопасным: не было зафиксировано ни одного эпизода кровотечения. В контрольной группе таковых было 3 (6%). Ретроспективно нами была произведена оценка риска геморрагических

осложнений согласно предложенной Hull R.D. и Pineo G.F. методике. Среди пациентов, получавших НМГ, 42 (75%) человека входили в группу с низким риском, 13 (25%) - в группу с высоким риском. Среди пациентов, принимавших АВК, соотношение было 48 (96%) человек и 2 (4%) соответственно. Группы были несопоставимы по степени риска (р=0,002), что объясняется гетерогенностью сопутствующей патологии. При анализе структуры осложнений нами выявлено, что геморрагические осложнения не зависели от показателей риска: все три эпизода геморрагий в группе АВК развились у пациентов с низким риском осложнений. Для оценки практической ценности предложенной схемы стратификации риска мы воспользовались данными AUC-площади на ROC-кривой, построенной для предложенного алгоритма. AUC- площадь составила 69,3%.

Больные в нашем исследовании имели различную соматическую патологию, которая не только утяжеляла их состояние, но и могла быть самостоятельным фактором, предрасполагающим к развитию осложнений. Основным критерием выбора класса антикоагулянта для нас служил риск развития кровотечений. В связи с этим мы выделили основные факторы (таблица 6), влияющие на выбор метода антикоагулянтной профилактики.

Таблица 6

Факторы, влияющие на выбор вторичной профилактики_

Факторы Основная группа (НМГ) п=56 Контрольная группа (АВК) п=50)

Возраст более 75лет 11 (19,6%) 2 (4,0 %)

Реабилитация после перенесённых операций и травм 11(19,6%) 3 (6,0%)

Онкологические заболевания 7(12,5%) 2 (4,0%)

Неспецифический язвенный колит 4(7,1%) 0

Анемия средней степени тяжести 3 (5,3%) 1 (2,0%)

Геморрагические осложнения перенесённых в данную госпитализацию оперативных вмешательств 3(5,3%) 0

Травма позвоночника/ последствия перенесённого ОНМК 1 (1,8%) 1 (2,0%)

Токсический гепатит 1 (1,8%) 0

Мочекаменная болезнь с эпизодами макрогематурии 1 (1,8%) 0

Отсутствие комплаентности к приёму АВК 20 (35,7%) -

Так, при высоком риске (любой из вышеперечисленных факторов) оптимальным считали назначение НМГ, а при низком - ABK. Руководствуясь предложенным правилом, нам удалось добиться снижения общей частоты кровотечений до 2,8% , что значительно ниже в сравнении с литературными данными. При этом AUC - площадь составила 82,3% (рис.1), что свидетельствует о высокой эффективности предложенной стратификации риска.

b

9 0,6

S 0,4

0,0 0,2 0,4 0,6 0,3 1,0 Чувствительность

-стандартная стратификация

- стратификация с учетом комплаентности больных

Рис. 1. Сравнительная оценка шкал риска геморрагических осложнений (ЯОС-кривая).

Выводы

1. Использование промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов столь же эффективно предотвращает рецидив тромбоза глубоких вен нижних конечностей, как и стандартная терапия антагонистами витамина К.

2. Применение промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов сопровождается меньшей частотой геморрагических осложнений, чем терапия антагонистами витамина К.

3. Использование низкомолекулярных гепаринов для вторичной фармакопрофилактики сопровождается более высокой скоростью реканализации тромбированных вен.

4. Качество жизни пациентов, перенёсших тромбоз глубоких вен нижних конечностей и принимающих антикоагулянты в течение последующих шести месяцев, неуклонно улучшается и не зависит от класса препарата.

5. Использование промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей наиболее целесообразно у больных с высоким риском геморрагических осложнений и у пациентов с низкой комплаентностью к терапии антагонистами витамина К.

Практические рекомендации

1. Применение промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов может быть приемлемой альтернативой использованию стандартной терапии антагонистами витамина К при проведении вторичной профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

2. Назначение низкомолекулярных гепаринов предпочтительнее антагонистов витамина К у пациентов с проксимальным тромбозом, так как ведет к лучшей реканализации тромбированных вен, уменьшая вероятность развития тяжёлых форм посттромбофлебитической болезни.

3. У пациентов с высоким риском геморрагических осложнений в качестве метода фармакопрофилактики рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей целесообразно использовать промежуточные дозы низкомолекулярных гепаринов.

4. Отсутствие у пациента комплаентности к профилактике рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей с помощью антагонистов витамина К служит показанием для использования промежуточных доз низкомолекулярных гепаринов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гусев Л.Л., Леонтьев С.Г., Андрияшкин В.В., Золотухин И.А. Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей. // Флебология. 2011г., №4, с 72-78

2. Леонтьев С.Г., Миронов A.B., Гусев Л.Л., Лебедев И.С., Москаленко Е.П., Кириенко А.И., Андрияшкин В.В. Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей промежуточными дозами низкомолекулярных гепаринов. // Флебология. 2013г., №2, с. 15-20.

3. Андрияшкин В.В., Леонтьев С.Г., Золотухин И.А., Бычкова Т.В., Гусев Л.Л., Кириенко А.И. К вопросу об эмболоопасности неокклюзивных венозных тромбозов. // Флебология. 2011 г., № 1, с. 4-6.

4. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Гусев Л.Л., Мамадумаров В.А., Ефремова О.И. Консервативное лечение больных с острым венозным тромбозом. // Флебология. 2012г., №2, с. 40-44

5. Савельев B.C., Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Гусев Л.Л., Мамадумаров В.А., Ефремова О.И. К чему приводит неадекватная профилактика венозного тромбоза у хирургических больных (случаи из практики). // Анналы хирургии. 2011 г, № 6, с. 79-80

Подписано в печать: 24.10.13 Тираж: 100 экз. Заказ № 123. Отпечатано в типографии «Реглет». г.Москва, ул. Ленинский проспект, д.2 8(495)978-66-63, www.reglet.ru