Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Профилактика ретромбозов в акушерстве

На правах рукописи

ПАРХОМЕНКО Татьяна Васильевна

ПРОФИЛАКТИКА РЕТРОМБОЗОВ В АКУШЕРСТВЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА, 1999

РГБ ОД 2 7 ОКТ ШЭ

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор О. В. Макаров

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л. Е. Мурашко доктор медицинских наук, профессор Р. И. Шал и на

Ведущее учреждение Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ)

Защита диссертации состоится «_» _ 1999 года

в_часов на заседании диссертационного совета К.084.14.03 в Российском Государственном медицинском университете (117869, Москва, ул. Островитянова, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_ 1999 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Л. В. Сапелкина

> Р^'^у0 у

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Актуальность проблемы тромбозов в акушерской практике обусловлена распространенностью тромботических поражений, их значимостью как осложнений, которые могут стать непосредственной причиной смерти (Савельев B.C. и соавт.,1979; Кулаков В.И. и со-авт.,1982; Павловский Д.П., Михайленко Е.Т.,1984). В последние годы на фоне общего увеличения среди населения заболеваний, вызванных тромбозом сосудов и тромбоэмболиями, возросла частота тромбоэмболических осложнений во время беременности, что по данным литературы, составляет в среднем 0,42%, а в послеродовом периоде - 3,5 - 5% (Павловский Д.П., Михайленко Е.Т.,1984; Treffers P.E. et al, 1983; Jeffries W.S. et al, 1991).

В европейских странах удельный вес тромбозов и эмболий в структуре материнской смертности составляет от 8% в Германии, 15% в Швеции до 26,3% в Швейцарии (Royston Е. et al, 1989; Hogberg U.,1986). В экономически развитых странах тромбоэмболические осложнения являются одной из наиболее частых причин материнской смертности, занимая 1-3-е место( Kubo Т., Honda Н., 1990; Grimes D.А., 1994; Bouvier-Colle М.Н. et al., 1995; TuncerR.A. et al., 1995). В России смертность от тромбоэмболических осложнений колеблется от 1,5 до 2,7 на 10 ООО родов и в структуре материнской смертности ТЭО составляют от 2,8% до 6,3% (Алексеев В.А. и соавт.,1984).

Частота ТЭО среди беременных в 5-6 раз выше, по сравнению с небеременными женщинами, а в послеродовом периоде тромбозы встречаются в 3-6 раз чаще, чем у беременных (Sipes S.L., Weiner С.Р., 1990; Jeffries W.S., Bochner F., 1991).

При активации родовой деятельности и оперативных вмешательствах частота тромботических осложнений значительно возрастает. Смертельные эмболии от ТЭЛА после нормальных родов составляют 0,03% случаев, при применении влагалищных операций — 0,18%, после кесарева сечения — 1,3-1,7% (БалудаВЛ. исоавт, 1992).

После одного случая тромбоза в 12% случаев есть риск ретромбоза при этой же беременности и от 5% до 10% - при повторной беременности (Просвирякова И.Г.,1988; Султанова И.О.,1990; Балуда В.П. и соавт.,1992). В последние годы отмечается увеличение количества беременных, перенесших ранее один или более эпизодов тромбоза.

В связи с этим различные авторы (В.А.Люсов, 1981, В.П.Балуда с соавт., 1982, И.Г.Просвирякова, 1988) .предлагают проведение профилактических мероприятий, которые включают элементы неспецифической и специфической профилактики. .Однако, данные схемы профилактической терапии не лишены недостатков и нуждаются в значительном усовершенствовании.

На основании вышеизложенного, ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилось обоснование и разработка патогенетических принципов профилактики венозных ретромбозовв акушерстве.

Для осуществления этой цели поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить систему гемостаза и маркеры тромбофилии у беременных с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе.

2. Разработать патогенетически обоснованные схемы профилактики ретром-бозов у беременных, рожениц и родильниц в зависимости от тяжести и давности тромбоэмболических осложнений.

3. Оценить эффективность применения ингаляционного и инъекционного способов введения гепарина в комплексной профилактике ретромбозов в акушерстве.

4. Оценить морфологические изменения в плаценте у пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения во время беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе на основании проведенных исследований изучено состояние системы гемостаза у беременных, рожениц и родильниц, перенесших тромбоэмболические осложнения, определена роль маркеров тромбофилии. В работе обоснована необходимость проведения и разработана дифференцированная патогенетическая профилактическая противотромботи-

чесая терапия для тромбоопасных пациенток. Определена эффективность и преимущества ингаляционного способа введения гепарина в комплексной профилактике ретромбозов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Применение новых схем комплексной профилактической терапии позволило осуществить оптимизацию ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с тромбоэм-болическими осложнениями в анамнезе.

Внедрение в клиническую практику разработанных методов профилактики ретромбозов, ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения, будет способствовать регрессу таких осложнений гестационного процесса, как гестоз, фетопла-ценарная недостаточность, синдром задержки внутриутробного роста плода и, тем самым, снизит материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность, вызванную данной патологией.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У беременных, перенесших один или более эпизодов тромбоза на фоне нарушения венозного оттока из нижних конечностей, отмечаются: 1) повышение функциональных свойств тромбоцитов; 2) гиперкоагуляция за счет повышения фибриногена и снижения антикоагулянтной активности; 3) появление фибрин-мономерных комплексов и продуктов деградации фибриногена-фибрина; 4) угнетение фибринолиза.

2. Комплексная профилактическая противотромботическая терапия должна проводиться дифференцированно, в зависимости от давности и характера перенесенных тромбоэмболических осложнений, а также от характера выявленных нарушений в системе гемостаза.

3. Схема комплексной профилактической противотромботической терапии с применением низкомолекулярного гепарина для беременных, рожениц и ро-

дильниц, перенесших тромбоэмболические осложнения является патогенетически обоснованной и снижает риск тромбоэмболических осложнений.

4. Включение в комплексную профилактическую противотромботическую терапию ингаляций гепарина снижает риск развития ретромбозов у беременных, рожениц и родильниц за счет нормализации гемокоагуляционных показателей, а также уменьшает риск осложнений гепаринотерапии.

5. В плацентах, полученных от матерей, перенесших тромбоэмболические осложнения на фоне беременности, при электронной микроскопии выявляются глубокие структурные изменения, что объясняет рождение у данной категории пациенток детей с признаками внутриутробной гипотрофии и гипоксии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Разработанные нами схемы комплексной профилактической противотромботической терапии широко применяются при ведении беременности, родов и послеродового периода у тромбо-опасных пациенток в родильном доме при ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы, что позволило улучшить меры профилактики данной патологии и снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность. Результаты диссертационного исследования доложены на II съезде Российской ассоциации врачей акушеров-гинекологов (1997), Российской конференции по гестозу (1997,1998), Съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа (1998).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации написано 7 работ, отражающих основное содержание диссертации (статьи в центральной печати и сборниках).

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета РГМУ и сотрудников акушерско-гинекологического объединения ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова г. Москва 27 апреля 1999г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, 4 глав ( обзор литературы, клиническая характеристика и методы исследования больных, собственные данные с обсуждением их итогов), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Результаты работы из-

ложены на 158 страницах машинописного текста, включают 26 таблицы и 24 рисунка. Список литературы содержит 199 наименований, в том числе 119 работ отечественных и 80 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Клиническая характеристика обследованных пациенток

В основу работы положены данные 190 историй родов, проведенных в родильном отделении Городской клинической больнице №1 им. Н.И. Пирогова города Москвы с 1993 по 1999 годы. Основную группу составили 160 беременных, входящих в группу риска по развитию ретромбозов. В контрольную группу были включены 30 женщин с нормально протекающей беременностью, не имевшие в анамнезе сосудистых осложнений.

Анализ проведен с помощью специально разработанных карт клинического обследования. Критериями для отбора пациенток являлись данные анамнеза, клинические, инструментальные и гемостазиологические исследования. Для проведения профилактических мероприятий 160 беременных были разделены на 3 группы:

I группа представлена 100 пациентками, имевшими в анамнезе до настоящей беременности один или более эпизодов тромбоза нижних конечностей, которым проводилась комплексная профилактическая терапия, включающая дезаг-реганты и симптоматические мероприятия.

II группа представлена 30 пациентками, перенесшими тромбоз глубоких вен нижних конечностей в данную беременность и которым в дальнейшем с целью профилактики ретромбозов проводилась комплексная профилактическая терапия, включающая низкомолекулярный гепарин, дезагреганты и симптоматические мероприятия.

III группа представлена 30 пациентками, перенесшими тромбоз глубоких вен нижних конечностей в данную беременность, которым проводилась комплексная профилактическая терапия, включающая ингаляции гепарина, дезагреганты и симптоматические мероприятия.

Клиническая характеристика беременных, перенесших тромбоэмболические осложнения

Группа беременных в количестве 160 человек была выделена из пациенток, обратившихся на консультацию и находившихся на лечении в отделении патологии беременности ГКБ №1. В обследуемые группы были включены пациентки, у которых за 2 года и более до наступления данной беременности имели место один и более эпизодов тромбоза, а также пациентки, перенесшие тромбоэмболические осложнения на фоне данной беременности.

Возраст беременных варьировал от 19 до 43 лет, моложе 30 лет были более половины пациенток (53,8% ). Средний возраст обследованных составил 28,6±1,3 лет.

Сосудистую патологию в анамнезе имели 63,7% женщин. Кроме того, отмечалась и другая экстрагенитальная патология: ожирение - в 30,5%, хронические инфекции - в 28,4%, эндокринная патология - в 20,5%.

Помимо экстрагенитальной патологии, в анамнезе у обследуемых пациенток имели место гинекологические заболевания: хронический сальпинго-офорит - в 39,5% случаев, «эрозия» шейки матки - в 36,3%, дисфункция яичников - в 26,3%, миома матки - в 11,1% наблюдений. По поводу нарушений менструального цикла в 31,1% наблюдений проводилось гормональное лечение с целью регуляции менструального цикла и/или стимуляции овуляции.

Роды в анамнезе имели 64,2% пациенток, искусственные аборты - 45,3%, самопроизвольные аборты -15,8% беременных.

Наиболее частыми осложнениями настоящей беременности были хроническая гипоксия плода - у 43,1% беременных, синдром задержки внутриутроб-

ного роста плода - у 30% беременных. Угроза прерывания беременности имела место у 16,8% беременных, в связи с чем гормональную терапию (прогестерон, туринал) с целью сохранения беременности получали 10,9% беременных. Ранний токсикоз (рвота беременных) развился у 30% пациенток, гестоз - у 12,6%. Кроме того, имели место и другие осложнения беременности: многоводие - в 11,6% случаев, многоплодие - в 2,1 %, низкая локализация плаценты - в 4,7%.

Профилактические мероприятия у большинства тромбоопасных беременных (62,5%) начинали амбулаторно во втором триместре беременности, после обращения за консультацией или во время стационарного лечения в отделении патологии беременности. Остальным беременным (37,5%) профилактику ТЭО начинали в третьем триместре и при подготовке к родоразрешению. Беременность закончилась своевременными родами у 151 пациентки и у 9 - преждевременными. Случаев возникновения тромбозов магистральных вен у тромбоопасных пациенток не констатировано. Перинатальная смертность составила 1,3% (1 случай антенатальной гибели плода вследствие тромбоза сосудов плаценты и 1 - в раннем неонатальном периоде).

Таким образом, группа тромбоопасных беременных была представлена пациентками с выраженной экстрагенитальной, особенно сосудистой патологией, с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, а также развившимися при настоящей беременности осложнениями гестационного процесса.

Методы обследования

Методы исследования гемостаза. Для оценки состояния системы гемостаза применяли методы и тесты, характеризующие основные звенья системы гемостаза - тромбоцитарное, прокоагулянтное и звено ингибиторов свертывания крови. Исследование системы гемостаза проводили до начала профилактической терапии, в течение курса, а также после ее окончания.

Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена. Производили подсчет количества тромбоцитов в крови (в мазке, сухим методом), исследовали агрега-

цию тромбоцитов на приборах агрегометрах PAYTON (США) и "Lumi Aggro-Meter" фирмы "Chrono-Log" ( США) по методу Born (1962), с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов. В качестве стимуляторов агрегации использовали растворы аденозиндифосфата (АДФ) в конечной концентрации 1 х 10'3 М; 1 х 10"5 М; 1 х 10"7 М, раствор адреналина в концентрации - 1x10"4 М, раствор ристомицина в конечной концентрации 1,5 мг/мл. Количественная оценка параметров агрегации тромбоцитов проводилась после предварительной оценки по типам кривых с определением степени агрегации в процентах.

Исследование прокоагулянтного звена системы гемостаза заключалось в определении концентрации фибриногена весовым методом по Рутберг Р.А.(1961), определении активированного времени рекальцификации (АВР) в присутствии каолина, определении активированного частичного тромбопла-стинового времени (АЧТВ) в присутствии каолина и фосфолипидов, определении протромбинового индекса по A.Quick, толерантности плазмы к гепарину -однопробирочным методом по Sigg (1952). Проводили тромбоэластографию крови на приборе тромбоэластографе фирмы "Hellige"(OPr). При оценке использовали показатели: «г» - время реакции, «к» - время образования сгустка, «г+k» - константа коагуляции, «та» - максимальная амплитуда, ИТП - индекс тромбодинамического потенциала, вычисляемый по формуле Raby С. (1974).

Исследование ингибиторов свертывания крови. Исследование состояния антитромбинового звена оценивали по определению активности антитромбина III методом хромогенных субстратов с помощью коммерческих наборов фирмы Boehringwerke (ФРГ) на приборе "Chromotimer" с длиной волны 405 нм фирмы "Behringwerke".

Методы оценки виутрисосудистого тромбообразования. Концентрацию ранних продуктов деградации фибрина и фибриногена определяли по методу Haviger Н.Ц1970). Концентрацию поздних низкомолекулярных фрагментов продуктов деградации фибрина и фибриногена определяли с помощью метода

Merskey С. (1966). Для быстрого определения концентрации продуктов деградации фибрина и фибриногена использовали полуколичественный латекс-тест FDP-Test Boehringer Mannheim (ФРГ), основанный на способности склеивания частиц латекса, покрытых моноклональными антителами, специфичными к Д-димеру, и низкомолекулярных фрагментов ПДФФ. Присутствие Д-димера в плазме или крови вызывает видимую агглютинацию латексных частиц.

Определение волчаночного антикоагулянта Тесты на антитела волчаноч-ного типа проводили по методу Austen в модификации Л.З.Прудниковой и Т.В.Сайковской (1988).

Ультразвуковые методы исследования. Для оценки функционального состояния плода ультразвуковое исследование плода (сканирование и доп-плерография) на аппарате "Combison- 320-3" фирмы " Kretztechnik". Фетоп-лацентарный кровоток оценивали при помощи систоло-диастолического соотношения, кроме того, в динамике проводили кардиотокографическое исследование на аппарате RFT Fetalmonitor ВМТ 9141. В родах параллельно регистрировали сокращения матки во время схваток.

Для оценки венозного кровотока в нижних конечностях и венах малого таза, а также для диагностики венозного тромбоза использовали комплексное ультразвуковое исследование (ангиосканирование и допплерографию), которое выполняли на аппарате "Ultramark-8" фирмы Medata (Швеция) с использованием датчиков секторного сканирования с частотой ультразвука 5; 7,5 и 10 Мгц.

Исследование плаценты. Для электронной микроскопии фиксация материала проводилась в 2,5% растворе глютара альдегида с последующей до-фиксацией в 1% растворе осмиевой кислоты. Дегидратация препаратов проводилась в аралдите. Ультратонкие срезы получали на ультратоме LKB.

Статистическая обработка цифровых показателей проводилась после предварительного анализа всех параметров, полученных в процессе исследования. Вычислялись следующие показатели: среднее арифметическое (М),

ошибка среднего (ш), среднее квадратическое отклонение (а), коэффициент корреляции (г), а также медиана, доверительный интервал, квартили. Для сравнения средних величин и оценки степени достоверности результатов мы использовали критерии Стьюдента, "Хи-квадрат", Вилкоксона-Манна-Уитни. Обработка полученных статистических данных была проведена на компьютере IBM PC/AT 486.

Методы профилактики ретромбозов

С целью профилактики ретромбозов, всем беременным была назначена профилактическая противотромботическая терапия, которая -включала элементы неспецифической и специфической профилактики. Под неспецифической профилактикой подразумевали назначение диеты с ограничением жиров, легкоусвояемых углеводов, соли; применение средств, повышающих активность антиоксидантной системы (витамины Е, С); назначение лечебной физкультуры; обязательное эластическое бинтование обеих нижних конечностей. Параллельно проводили лечение имеющихся очагов инфекции (кариозные зубы, хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит и т.д.), а также осложнений беременности (гестоз, анемия, др.).

Специфическая профилактика состояла в назначении дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Беременным с варикозной или

посттромботической болезнью для повышения тонуса сосудов назначали один из следующих препаратов, обладающих флебодинамическим действием: эскузан (по 12-15 капель 3 раза в день), гливенол (по 0,4г 2 раза в день), венорутон (по 0,3г 2 раза в день), троксевазин (по 0,3г 2-3 раза в день), детралекс (по 1-2 таблетки в день), гинкор форт (по 1 капсуле 2 раза в день).

Комплексная схема профилактики ретромбозов с использованием дезагрегантов и симптоматических средств

В состав схемы профилактики входило назначение неспецифической профилактики, а также дезагрегантной терапии. Беременным назначали от 1 до

3 из нижеперечисленных препаратов: ингибитор циклооксигеназы (аспирин по 0,125г 1 раз в сутки), ингибитор тромбоксансинтетазы (никотиновая кислота по

0.05г 3 раза в сутки или ксантинола никотинат по 0,15 3 раза в сутки), ингибитор фосфодиэстеразы (папаверин по 0,1 г 3 раза в сутки или трентал по 0,1 г 3 раза в сутки), препарат, действующий на мембраны тромбоцитов и транспорт ионов кальция в тромбоцитах ( курантил по 50мг 3-4 раза в сутки или реопо-лиглюкин по 400мл внутривенно, капельно, с интервалом в 24-48 часов). Продолжительность курса при беременности составляла от 2 до 4 недель.

В родах в качестве неспецифической профилактики использовали эластическое бинтование обеих нижних конечностей и эффективное обезболивание, а в качестве дезагрегантной терапии - в первом периоде родов назначали внутривенное капельное введение реополиглюкина из расчета 5-10 мл/кг (400800 мл) и внутривенное введение раствора трентала в количестве 5,0 мл.

В послеродовом периоде курс профилактики назначали на 3 недели (1-2 недели в стационаре и 1-2 недели амбулаторно). Схема профилактических мероприятий не отличалась от таковой при беременности.

Комплексная профилактика ретромбозов с использованием гепарина

1. С применением низкомолекулярного гепарина «Фраксипарин». Данная схема профилактики включала неспецифические, а также специфические средства профилактики: дезагреганты и антикоагулянты. Назначение неспецифических средств профилактики и дезагрегантов принципиально не отличались от описанных в предыдущей схеме. В качестве антикоагулянта прямого действия использовали коммерческий препарат низкомолекулярного гепарина "Фраксипарин" (надропоринат кальция, М.м. 4500д, производства Sanofi Winthrop, Франция). Фраксипарин назначали из расчета 35-45 МЕ Аха/кг, что обычно составляло 0,3-0,4мл (3075 - 5000 МЕ Аха) подкожно каждые 12 часов. Длительность назначения фраксипарина составляла 7-10 дней, дезагрегантов - 2-4 недели. В родах, помимо введения реополиглюкина и трентала,

описанного в предыдущей схеме, назначали фраксипарин в той же дозе, что и при беременности, за 2-4 часа до рождения плода. В послеродовом периоде введение препарата возобновляли в той же дозе через 6 часов после родов и проводили с интервалом в 12 часов. Длительность назначения фраксипарина составляла 7-10 дней, а'назначение дезагрегантов - еще 2 недели, то есть общая продолжительность курса составляла 4-7 недель.

2. С применением ингаляций обычного (полидисперсного) гепарина. Комплексная схема профилактики с применением ингаляций гепарина также включала средства неспецифической профилактики и назначение дезагрегантов, аналогично описанному выше. Для проведения ингаляций использовали ультразвуковой ингалятор "МУССОН", с помощью которого осуществляли внутри-легочное введение раствора полидисперсного препарата гепарина в виде аэрозоля, величина частиц которого не превышала 10 мкм. Суточную дозу, составляющую 400 ЕД/кг массы тела, делили на два приема, растворяли в дистиллированной воде в соотношении 1:4. Ингаляции проводили с интервалом в 12 часов в течение 7-10 дней.

В I периоде родов ингаляцию гепарина проводили за 4 часа до ожидаемого рождения плода, наряду с введением дезагрегантов: реополиглюкина и трен-тала.

В послеродовом периоде ингаляции гепарина в той же дозе возобновляли через 6 часов после родов и проводили в течение 7 дней с интервалом в 12 часов, а дезагрегантную терапию - в течение 2-3 недель, то есть общая продолжительность курса составляла 4-7 недель.

При выявлении у беременных дефицита естественного антикоагулянта -антитромбина III в качестве заместительной терапии применяли инфузии свежезамороженной плазмы во время беременности, в конце второго-начале третьего периода родов, а также в послеродовом периоде. Плазму вводили внутривенно струйно после опаивания до температуры 25 °С из расчета 10-15 мл/кг массы тела в 3-4 приема.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Пациенткам, перенесшим тромбоэмболические осложнения, комплексную профилактическую терапию проводили дифференцировано, в зависимости от давности и характера тромбоэмболических осложнений и нарушений в системе гемостаза, независимо от срока беременности. Для подготовки к родораз-решению беременным была рекомендована досрочная госпитализация в сроке 38 недель беременности.

При исследовании системы гемостаза у беременных выявлены изменения во всех звеньях, степень выраженности которых была различной.

Таблица 1. Показатели системы гемостаза у беременных, перенесших ТЭО в

анамнезе и здоровых беременных

Показатели системы ге- Здоровые беременные Пациентки I группы

мостаза (N=30) (N=100) Р

Плазменное звено

АВР (сек) 51,1+4,8 50,6±1,6 р>0,05

АЧТВ (сек) 34,1+2,5 28,6±0,9 р<0,05

ПТИ (°/о) 108,3±3,3 94,0±2,5 р<0,01

фибриноген(г/л) 4,95+0,62 5,6±1,9 р>0,05

Тромбоэластограмма

г+к (мм) 17,1+2,1 16,8+2,1 р>0,05

та (мм) 55,2±2,4 60,9±1,9 р>0,05

ИТП (у.е.) 18,1±3,4 23,8+0,8 р>0,05

Функция тромбоцитов

АДФ (%) 41,2±0,2 55,0±0,3 р<0,001

адреналин (%) 44,5+0,7 54,1+4,8 р<0,05

ристомицин (%) 48,6+4,3 49,8±0,9 р>0,05

Диагностика ДВС до 2,0x10"3

ПДФ (х-у) 8,9±1,0х10"3 р<0,001

ПДФ (Д-Е) до 2,0x10"3 7,2±0,6х10"3 р<0,001

Обращает на себя внимание тот факт, что у пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения за 2 года и более до наступления данной беременности (см. табл. 1) в системе гемостаза отмечалось гиперкоагуляция, свойственная III триместру беременности, о чем свидетельствовало уменьшение АЧТВ на 16,1%(р<0,05), ПТИ - на 13,2%(р<0,01) - по сравнению с нормативными показателями для здоровых беременных в конце третьего триместра.

Кроме того, констатирована умеренная интенсификация процессов внутрисо-судистого свертывания крови, о чем свидетельствовало достоверное увеличение уровня продуктов деградации фибрина и фибриногена, по сравнению со здоровыми беременными на 54%, которое, однако, не достигало уровня, свидетельствующего о развитии синдрома ДВС крови (в конце III триместра уровень ПДФ у здоровых беременных составляет 5,7+0,9x10°). С другой стороны, при исследовании тромбоцитарного звена системы гемостаза отмечалась гиперреактивность тромбоцитов, интенсивность агрегации колебалась от 44% до 60% (норма 30-50%). Выявление гиперкоагуляции, гиперагрегации, а также умеренной интенсификации процессов внутрисосудистого свертывания у беременных данных групп было расценено нами как проявление тромбоопасно-сти.

Таблица 2. Показатели системы гемостаза у беременных, перенесших ТЭО на

фоне беременности и здоровых беременных

Показатели системы гемостаза Здоровые беремен- Беременные, пере- Р

ные несшие ТЭО

(N=30) (N=30)

Плазменное звено

АВР (сек) 51,1±4,8 49,6±1,8 р>0,05

АЧТВ (сек) 34,1±2,5 33,2±1,4 р>0,05

ПТИ (%) 108,3±3,3 92,0±1,6 р>0,05

фибриноген 4,95+0,62 3,8+0,3 р<0,05

Тромбоэластограмма

r+k (мм) 17,1±2,1 12,7±1,3 р>0,05

та (мм) 55,2±2,4 64,3±2,0 р<0,001

ИТП (у.е.) 18,1±3,4 34,0±1,7 р<0,001

Функция тромбоцитов

АДФ (%) 41,2±0,2 55,9±1,9 р<0,001

адреналин (%) 44,5±0,7 51,5+0,5 р<0,001

ристомицин (%) 48,6±4,3 50,8±0,1 р<0,001

Диагностика ДВС 5,7±0,9х10'3

ПДФ (х-у) 25,0+1,2х10"3 р<0,001

ПДФ (Д-Е) 5,7±0,9х10'3 8,5±2,0х10"3 р<0.01

Антикоагулянт волчаночного

типа (АВТ): частота положи- - 30%

тельных тестов

Обследуя пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения на фоне данной беременности (см. табл. 3), обращает на себя внимание то, что лабораторным подтверждением скрытой тромбофилии в данной группе больных явилось наличие положительных гестов на антикоагулянт волчаночного типа (АВТ) в 30% случаев, а также реальная гиперкоагуляция и гиперактивность тромбоцитарного звена системы гемостаза у большинства обследованных беременных. Так, при тромбоэластографической оценке параметров общей свертываемости крови были отмечены хронометрическая и структурная гиперкоагуляция в плазменном звене. Интенсивность агрегации тромбоцитов колебалась от 47% до 55% у 56,7% беременных. Кроме этого, важным проявлением тромбофилических тенденций явились признаки внутрисосудистой активации свертывания крови: концентрация высокомолекулярных и низкомолекулярных фрагменты ПДФ составила 10-40 х Ю-3 г/л и более (норма - до 2,0x10 " , в конце III триместра - 5,7±0,9хЮ'3) у 80% пациенток. Одновременное сочетание нескольких вышеперечисленных признаков патологической активации системы гемостаза было у 76,6% пациенток. Анализируя полученные данные с патогенетических позиций, мы считаем, что у пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения на фоне данной беременности, сохраняется хроническая форма синдрома ДВС. Подобные убедительные изменения в системе гемостаза у данной группы пациенток создают предпосылки для развития ретромбозов не только во время беременности, но и в родах, и в послеродовом периоде.

Полученные данные были использованы при выборе профилактической противотромботической терапии. Пациенткам, перенесшим тромбоэмболические осложнения за 2 года и более до наступления данной беременности и имеющим преимущественно нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене в состав комплексной профилактической терапии были включены дезагреганты. Оценку эффективности терапии проводили на основании исследования агрега-тограммы. Отмечалось статистически значимое снижение агрегации тромбоцитов при стимуляции индукторами: АДФ - на 10,5% (р< 0,001), при стимуляции

адреналином - на 17,7% (р<0,05). Нами также было отмечено уменьшение тяжести гестоза и улучшение функционального состояния плода.

Пациенткам, перенесшим тромбоэмболические осложнения на фоне данной беременности и имеющим изменения в плазменном звене гемостаза, в состав комплексной профилактической терапии, помимо дезагрегантов, был включен антикоагулянт прямого действия - гепарин: 30 пациенткам - низкомолекулярный гепарин «Фраксипарин», 30 - ингаляции обычного гепарина. Гепа-ринопрофилактика применялась при выявлении активации внутрисосудистого свертывания крови.

На фоне применения как низкомолекулярного гепарина, а также ингаляций обычного гепарина достоверно уменьшилась максимальная амплитуда «та» на 25,2% и индекс тромбодинамического потенциала ИТП - на 26,5% (р<0,001); при этом гемостатический потенциал крови оставался достаточно высоким и выраженной гипокоагуляции не отмечено. Значительно снизилась агрегация тромбоцитов, вызванная АДФ - на 31,7% (р<0,001), адреналином - на 15,9% (р<0,001), ристомицином - на 8,7% (р<0,001).

Наиболее важным эффектом как при применении низкомолекулярного гепарина, так и ингаляций обычного гепарина явилось существенное снижение концентрации низкомолекулярных и высокомолекулярных фрагментов ПДФ: уровень Д-Е снизился на 52,0% (р<0,001), а уровень X-Y уменьшился на 70,6% (р<0,01).

При решении вопроса о способе родоразрешения предпочтение отдавали родам через естественные родовые пути, так как оперативные роды увеличивают риск тромбоэмболических осложнений в 10-15 раз (Bonnar J.,1981; Hugo R. et al.,1984).

Своевременные роды произошли в 94,4% случаев, через естественные родовые пути роды проведены в 86,9% случаев, кесарево сечение произведено в 13,2% случаев. Частота оперативного родоразрешения объясняется наличием у пациенток экстрагенитальной патологии и отягощенного акущерско-

гинекологического анамнеза. Хроническая гипоксия плода отмечена у 43,1% пациенток, синдром задержки внутриутробного роста плода - у 30%, причем у пациенток, перенесших тромбоз на фоне беременности данные осложнения встречались в 1,5 раза чаще. Высокая частота этих осложнений связана с тром-ботическими изменениями в плаценте, развившимися до начала коррегирую-щей терапии.

Необходимо отметить, что кровотечение в последовом о послеродовом периодах имели место в 4,1% случаев и было вызвано гипотонией матки и частичным плотным прикреплением плаценты, а не коагулопатией. Объем крово-потери не превышал 600 мл, при кесаревом сечении - 700 мл.

Большинство новорожденных (76,9%) родились в удовлетворительном состоянии, с оценкой по шкале Апгар 7-9 баллов. Масса 61,9% новорожденных составляла от 3000 до 3999 г, с массой менее 3000 г родилось 19,4% новорожденных. Рождение детей с массой менее ЗОООг в 15,6% случаев обусловлено гипотрофией, причем, у пациенток, перенесших тромбоз на фоне данной беременности рождение детей с признаками гипотрофии отмечено в 2 раза чаще.

В послеродовом периоде комплексная профилактическая противотром-ботическая терапия была продолжена в том же объеме, что и во время беременности. На 4-5 сутки после родов проводили контрольное ультразвуковое исследование сосудов нижних конечностей для исключения бессимптомного венозного тромбоза.

При исследование системы гемостаза на фоне применения как низкомолекулярного, так и ингаляций обычного гепарина отмечалась четкая тенденция к нормализации показателей системы гемостаза. В плазменном звене свертывающей системы крови улучшились показатели АВР, АЧТВ, ПТИ. Увеличение уровня фибриногена от 2,8+0,3 г/л на 3 сутки до 4,3±0,1г/л на 7 сутки было расценено нами как благоприятный признак проводимого лечения, так как оно было направлено на снижение внутрисосудистого тромбообразования и потребление фибриногена, поэтому концентрация в крови этого фактора увели-

чилась. Вместе с тем, по данным тромбоэластограммы у родильниц, еще сохранялась незначительная гиперкоагуляция. О снижении, благодаря проводимому лечению, активации внутрисосудистого свертывания крови свидетельствовало также снижение концентрации продуктов деградации фибрина и фибриногена, уровень которых все-таки оставался выше нормы. Концентрация высокомолекулярных продуктов деградации фибрина и фибриногена (х-у) к 7 дню после родов достоверно (р<0,05) снизилась - в 2,4 раза; низкомолекулярных (Д-Е) - в 2,1 раза, уменьшилась также и частота положительных тестов на антикоагулянт волчаночного типа (в2,1 раза, р<0,05).

Таким образом, сопоставляя результаты исследования на фоне применения коммерческих форм низкомолекулярного гепарина и ингаляций обычного гепарина достоверных различий в состоянии системы гемостаза нами не выявлено. Благодаря проводимой профилактической терапии удалось избежать резких колебаний показателей гемостазиограммы. В исследуемых группах не было констатировано ни повышенной кровоточивости, ни тромбоэмболиче-ских осложнений. Кроме того, отсутствовали также отрицательные побочные эффекты гепаринотерапии у пациенток и их новорожденных. Включение ингаляционного способа введения гепарина в схему лечебно-профилактических мероприятий является патогенетически обоснованным, не требует сложного лабораторного контроля и может быть использовано у беременных, перенесших тромбоэмболические осложнения, для профилактики ретромбозов. Учитывая тот факт, что применение коммерческих форм низкомолекулярного гепарина не всегда возможно, в связи с их высокой стоимостью, ингаляционный метод введения гепарина может явиться альтернативным вариантом для профилактики ретромбозов у беременных.

Более того, внутрилегочное введение гепарина вызывает более длительный и стойкий гипокоагуляционный эффект, избавляет от необходимости инъекций и связанных с ними возможных осложнений.

выводы

1. У пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения в анамнезе, беременность, роды и послеродовый период протекают с явлениями тромбо-филии, что может приводить к возникновению ретромбозов. Гемостазиоло-гическими критериями диагностики тромбофилии у пациенток с тромбоэм-болическими осложнениями в анамнезе являются: повышенная агрегация тромбоцитов; повышение в крови фибриногена; снижение уровня антитромбина III; снижение фибринолитической активности крови; повышение уровня продуктов деградации фибриногена/фибрина.

2. Беременным, роженицам и родильницам перенесшим тромбоэмболические осложнения, необходимо проводить комплексную профилактическую про-тивотромботическую терапию, включающую неспецифические и специфические мероприятия. При выявлении повышенной агрегационной способности тромбоцитов следует назначать дезагреганты, при выявлении признаков активации внутрисосудистого свертывания крови - низкомолекулярный гепарин или ингаляции полидисперсного гепарина.

3. Ингаляционный способ введения полидисперсного гепарина не уступает по эффективности низкомолекулярному гепарину, так как статистически значимых различий на влияние состояния системы гемостаза при применении коммерческих форм низкомолекулярного гепарина и ингаляций обычного гепарина не выявлено. Для профилактики ретромбозов у беременных, рожениц и родильниц предпочтение следует отдавать ингаляционному методу введения гепарина. Применение ингаляций полидисперсного гепарина не требует сложного лабораторного контроля, более оправдано экономически и имеет меньше побочных эффектов по сравнению с использованием коммерческих форм низкомолекулярного гепарина.

4. Нарушения в системе гемостаза у беременных, перенесших тромбоэмболические осложнения в анамнезе, приводят к плацентарной недостаточности, что подтверждают результаты морфофункционального исследования пла-

центы. Хроническая гипоксия плода обнаруживается у 43,1% случаев и синдрому задержки внутриутробного роста плода - у 30%. Данные осложнения встречаются в 1,5 раза чаще у пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения на фоне настоящей беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременность у пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения в анамнезе, должна быть планированной. До наступления беременности данные пациентки должны пройти общеклиническое обследование, включающее консультацию сосудистого хирурга, комплексное ультразвуковое исследование сосудов нижних конечностей и гемостазиологическое обследование, целью которого является выявление реальной и скрытой тромбофилии. Данный контингент беременных должен находиться под наблюдением в специализированном лечебном учреждении, где есть возможность проведения соответствующих исследований и где можно провести патогенетически обоснованную профилактику тромботических осложнений. Частота гемостазио-логических исследований определяется индивидуально, для планового исследования достаточной является 2-3-х кратная оценка состояния гемостаза за триместр.

2. Беременным, перенесшим тромбоэмболические осложнения в анамнезе показана досрочная госпитализация в родильный дом в сроке 38 недель для решения вопроса о выборе оптимальной тактики ведения беременности и решения вопроса о сроке и способе родоразрешения. Предпочтение следует отдавать ведению родов через естественные родовые пути с применением анальгетиков и спазмолитиков. Для подготовки к родоразрешению целесообразно применение спазмолитиков и простагландинов, назначение эстро-генных препаратов противопоказано, так как они увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений. В течение двух недель до родоразрешения, в родах и в послеродовом периоде профилактические мероприятия,

включающие элементы неспецифической и специфической профилактики, должны быть проведены всем пациенткам, перенесшим тромбоэмболические осложнения.

3. Пациенткам, перенесшим тромбоэмболические осложнения, показано проведение комплексной профилактической противотроботической терапии во время беременности, в родах и в послеродовом периоде. В состав профилактических мероприятий должны быть включены меры неспецифической и специфической профилактики. Сроки проведения профилактических мероприятий, их длительность и количество повторных курсов во время беременности определяются индивидуально и зависят от выявленных нарушений в системе гемостаза. При выявлении изменений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза необходимо проводить дезагрегантную терапию курсами по 2-3 недели. С целью улучшения реологических свойств крови показано внутривенное введение реополиглюкина из расчета 5 мл/кг массы тела с интервалом 48-72 часа. При выявлении гиперкоагуляции в плазменном звене гемостаза целесообразно проведение антикоагулянтной терапии гепарином. При снижении активности антитромбина III и недостаточной активности фибри-нолитической системы необходимо проводить терапию свежезамороженной плазмой в количестве 5-10 мл/кг массы тела с интервалом 48-72 часа.

4. В состав специфической профилактики у пациенток, перенесших тромбоэмболические осложнения на фоне данной беременности, помимо дезагрегантов должны быть включены антикоагулянты прямого действия (низкомолекулярный гепарин или ингаляции обычного гепарина). При назначении низкомолекулярного гепарина - фраксипарина - доза составляет 3545 МЕ Аха/кг массы тела (по 0,3-0,4 мл) подкожно, 1-2 раза в сутки в течении 7-14 дней. В связи с ограниченной доступностью коммерческих форм низкомолекулярного гепарина, методом выбора является назначение ингаляций обычного гепарина через ультразвуковой ингалятор, позволяющий создать аэрозоль, величина частиц которого не превышает 10 мкм. При

использовании ингаляций обычного гепарина, суточная доза препарата - 400 ЕД/кг массы тела, делится на два приема, растворяется в дистиллированной воде' в соотношении 1:4. Ингаляции проводят с интервалом в 12 часов, продолжительность курса составляет 7-10 дней. Введение препарата следует прекратить за 12 часов до предполагаемых родов и возобновить в I периоде родов, за 4 часа до ожидаемого рождения плода, наряду с введением дезагре-гантов: реополиглюкина и трентала. В послеродовом периоде необходимо возобновить ингаляции гепарина в той же дозе через 6 часов после родов и проводить в течение 7 дней, а дезагрегантную терапию - в течение 2-3 недель, то есть общая продолжительность курса составляет не менее 4-7 недель.

5. Беременным, перенесшим тромбоэмболические осложнения, необходимо проводить терапию, направленную на улучшение маточно-плацентарного кровотока и динамический контроль за функциональным состоянием плода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Профилактика тромбоэмболических осложнений у беременных с гестозом.// Материалы конференции по гестозу. - Москва, 1997. - с. 106-107 (Соавт.: О.В. Макаров, Л.А. Озолиня).

2. Венозные тромбоэмболические осложнения в акушерской практике как следствие гормональной терапии.// Материалы II съезда Российской ассоциации акушеров гинекологов. Москва, 1997. - с. 75-76 (Соавт.: О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, Т.А. Краснова, С.Б. Керчелаева).

3. Антифосфолипидные антитела, их значение в развитии тромбоэмболических осложнений в акушерстве.// Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин. Сборник трудов II съезда акушеров-гинекологов Северного Кавказа. Ростов-на-Дону, 1997.-е. 179 (Соавт.: О.В. Макаров, Е.Л. Насонов, Л.А. Озолиня, С.Б. Керчелаева).

4. Сравнительная оценка эффективности подкожного и инъекционного способов введения гепарина для профилактики ретромбозов в акушерстве.// Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин. Сборник трудов II съезда акушеров-гинекологов Северного Кавказа. Ростов-на-Дону, 1997.-С.183-184 (Соавт.: О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, С.Б. Керчелаева, Н.Ю. Шполянская).

5. Профилактика тромбоэмболических осложнений в акушерской практике.// Российский медицинский журнал.-1998.-.№1.-с.28-38. (Соавт.: О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, С.Б. Керчелаева).

6. Значение антител к кардиолипинам (аКЛ) в развитии гестоза.// Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения гестоза. Материалы Международного симпозиума. Москва, 1998.-е.42-43. (Соавт.: О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, С.Б. Керчелаева).

7. Коррекция изменений в системе гемостаза у беременных группы риска по тромбоэмболическим осложнениям.// Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов,- 1998,- №4,- стр. 93-97 (соавт.: О.В. Макаров, Л.А. Озолиня).