Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Профилактика осложнений в родах и послеродовом периоде у больных с гестозом, обусловленных антифосфолипидным синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ
Профилактика осложнений в родах и послеродовом периоде у больных с гестозом, обусловленных антифосфолипидным синдромом - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Профилактика осложнений в родах и послеродовом периоде у больных с гестозом, обусловленных антифосфолипидным синдромом - тема автореферата по медицине
Арутюнян, Армине Манвеловна Москва 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.01
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика осложнений в родах и послеродовом периоде у больных с гестозом, обусловленных антифосфолипидным синдромом

На правах рукописи

003064343

АРУТЮНЯН АР МИНЕ МАНВЕЛОВНА

ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ В РОДАХ И ПОСЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ С

ГЕСТОЗОМ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ.

14 00 01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

0 2 АВГ 2007

003064349

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им И.М. Сеченова РОСЗДРАВа».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет Защита состоится « 5 » о-*?^ а, 2007 г в ОТ часов на

Заседании диссертационного совета К208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу г. Москва, ул Долгоруковская, д 4 Почтовый адрес. 127473, М, Делегатская 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стомэтологический университет Росздрава» (127206 г. Москва. Ул. Вучетича, д 10а).

Автореферат разослан « » (л^-^Д-_200^г

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М. М. Умаханова

Мищенко Александр Леонидович

Балуда Михаил Викторович

Кирющенков Петр Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы.

В современной медицине патологические состояния, обусловленные участием АФА, в акушерской практике представлены следующими формами-гестозы, включая эклампсию и преэклампсию, преждевременные роды, плацентарная недостаточность и внутриутробная гипоксия плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбоцитопения, гипертензия беременности, HELLP-синдром (А. Д Макацария 2005, Bonnar J 1998)

В литературе, посвященной АФС, значительное место отводится обсуждению роли АФА, приводящих к возникновению тромбозов и тромбоэмболии (А Д Макацария 2004г, Gharavi А Е Wilson W. A. et al 1996)

Тромботические осложнения, связанные с беременностью и родами, наблюдались у 22 из 62 (35,5%) женщин с АФС (ТЛ Тихонова 2003г.)

Кроме тромботических осложнений у женщин с АФС наблюдаются геморрагические осложнения. Назначение длительной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии во время беременности (при их длительном применении и несвоевременной отмене) может являться причинной синдрома гестационной дизадаптации и акушерских кровотечений в родах и в послеродовом периоде (В. И Кулаков, В. Н. Серов 2001; Р. Г Шмаков 2003) У беременных с АФС, при гестозе наблюдается патологическая активация внутрисосудистого свертывания крови (A. JI. Мищенко 1999, В M Саруханов 2002). Любые дополнительные факторы, такие как гестоз тяжелой формы, оперативные или естественные роды могут вызвать декомпенсацию гемостаза и переход хронической (компенсированной) формы ДВС синдрома в острую с массивным акушерским кровотечением. По данным Российских и зарубежных исследований акушерские кровотечения являются главной причиной в структуре материнской смертности (В. H Серов 1997, Gilbert L, Porter W et al. 1987).

Профилактика тромбогеморрагических осложнений позволяет предупредить материнскую заболеваемость и смертность и способствует сохранению женского здоровья. Спорным остается вопрос о профилактике ятрогенных осложнений от применения лекарственных средств, используемых при лечении АФС, таких как глюкокортикоиды, нефракционированный гепарин и представляет особый интерес для акушерства. Актуальным вопросом является изучение причин ятрогенных осложнений и возможность их профилактики с помощью выбора эффективных и безопасных лекарственных препаратов для лечения беременных с АФС. Актуальной проблемой современного акушерства является подбор адекватных методов диагностики нарушений свертывания крови у беременных женщин с АФС, в частности начальных проявлений тромбоцитопатии при применения иммуносупрессивных препаратов и тромбоцитопатии потребления при ДВС, которые как правило, предшествуют нарушению адаптации системы гемостаза и тромбофилии. Изучение оптимальных методов диагностики и коррекции тромбогеморрагических осложнений у беременных, рожениц и родильниц с гестозом, обусловленным АФС является актуальной проблемой современного акушерства Цель и задачи исследования:

Цель исследования Профилактика нарушений свертывания крови и гестозов у женщин с антифосфолипидным синдромом, прогнозирование и предупреждение ятрогенных тенденций тромбогеморрагического характера в родах и послеродовом периоде у женщин с антифосфолипидным синдромом Основные задачи исследования:

1 Анализ структуры тромбогеморрагических осложнений у женщин с гестозом, обусловленным АФС

2 Изучение причин нарушений системы гемостаза при использовании препаратов, влияющих на свертывание крови, у беременных, рожениц и родильниц с гестозом и АФС

3. Разработка мероприятий для профилактики нарушений в системе гемостаза, тромбогеморрагического характера в перипартальиом периоде у женщин с гестозом обусловленным АФС.

4 Изучение возможностей прогнозирования нарушений в системе гемостаза у беременных и рожениц с гестозом и АФС, имевших в анамнезе кровотечение и проявления, нарушений свертывания крови накануне родоразрешения

5 Изучить реакцию системы гемостаза у родильниц с АФС на кровопотерю.

Научная новизна работы:

1 У больных с АФС нарушения гестационной адаптации гемостаза можно предупредить путем назначения антикоагулянтной терапии с помощью НМГ.

2. У больных с АФС иммуносупрессивная терапия ГК при беременности в ранних сроков не влияют на последующую гестационную адаптацию системы гемостаза, а назначение ГК в поздних сроках нарушает гестационную адаптацию гемостаза за счет начальных проявлений тромбоцитопатии и активации свертывания крови пропорционально длительности приема ГК

3 У больных с АФС своевременная замена ГК на противотромботические препараты снижает риск развития гестозов, предупреждает развития геморрагии в родах и раннем послеродовом периоде и улучшает перинатальные показатели Практическая значимость:

1. У беременных с АФС определены сроки применения иммуносупрессивных препаратов и своевременная замена глюкокортикоидов на противотромботическую терапию в прерывистом или постоянном режиме

2. Предусмотрены методы контроля эффективности иммуносупрессивной и противотромботической терапии у беременных с АФС и гиперандрогенией

3 Применение антикоагулянтов позволяет снизить риск развития гестозов на 11,7% - 18,8%, задержку развития плода с 21,7±1,4% до 7,5±1,7%, предупредить прогрессирование внутриутробной гипоксии плода

4. Сочетание глюкокортикоидов (до 20±4 недель беременности) наряду с антикоагулянтами позволяет улучшить перинатальные показатели у беременных с АФС и гиперандрогенией 5 Изучена реакция системы гемостаза на кровопотерю, позволяющая выбрать наиболее эффективное устранение начальных проявлений тромбоцитопатии или коагулопатии потребления Внедрение результатов работы в практику.

Полученные данные и основные рекомендации используются в практической деятельности родильного дома №4, специализированного кардиологического родильного дома при ГКБ №67 г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им И М. Сеченова.

Диссертация обсуждена и апробирована на межкафедральной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. ИМ Сеченова, кафедры акушерства и гинекологии РАМН и кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ Положения диссертации, выносимые на защиту: 1. Применение антикоагулянтов у больных с АФС позволяет предупредить внутрисосудистое свертывание крови, снизить риск развития гестозов и предотвратить нарушение гестационной адаптации системы гемостаза связанные с тромбоцитопатией и коагулопатией потребления

2 Глюкокортикоиды вызывают нарушение гестационной адаптации системы гемостаза, снижают активность тромбоцитов, тем самим создают условия для геморрагических осложнений в родах

3 Применение иммуносупрессивных препаратов у беременных с АФС способствует повышению частоты родового травматизма мягких тканей родовых путей прямопропорционально дозам длительности приема глюкокортикоидов.

4 Своевременная замена иммуносупрессивных препаратов на противотромботические способствует улучшению гестационной адаптации гемостаза на кануне родов, в родах и послеродовом периоде

Публикации.

По теме диссертации опубликованы 8 научных работ. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы включающего 88 отечественных и 152 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 31 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Результаты диссертационной работы основаны на анализе архивного материала 344 истории родов, данных клинического наблюдения и лабораторно-инструментального обследования 191 женщины (проспективное исследование) При отборе беременных в основные группы главными критериями АФС явились, наличие в анамнезе самопроизвольных абортов в I и II триместрах беременности (за исключением истмико-цервикальной недостаточности), антенатальной гибели плода в различных сроках, указания на наличие плацентарной недостаточности и ВУЗРП, гестозы тяжелой формы, тромбофилические осложнения. У первобеременных обязательными условиями выбора были лабораторные данные - двукратные положительные

тесты на ВА (как до, так и на протяжении беременности), положительные тесты АФА во время беременности.

Контрольную группу составили 60 соматически здоровых ВА/АФА негативных беременных, с неосложненным течением беременности и родов Разработана специальная карта, которая позволила изучить данные анамнеза, течения беременности родов и послеродового периода

Ретроспективный анализ В связи с целью и задачами настоящей работы был проведен ретроспективный анализ архива родильного дома №4 и родильного дома при 67-ой ГКБ г Москвы за период с 2000 - 2003 гг, пациенток, которые в период беременности принимали глюкокортикоиды (ГК) или антикоагулянты нефракционированный гепарин (НГ)

I основную группу составили 37 женщин с АФС, которые принимали ГК (метипред в дозе 1-8 мг/сут, преднизолон в дозе 5-10 мг/сут., дексаметазон в дозе 0,125 - 1,0 мг/сут ) Во II группу вошли 23 пациентки с АФС, которые получали антикоагулянты - нефракционированный гепарин во

II - III триместрах беременности Группами сравнения послужили 224 беременные женщины, которые в течение беременности принимали ГК (метипред в дозе 1-8 мг/сут, преднизолон в дозе 5-10 мг/сут, дексаметазон в дозе 0,125 - 1,0 мг/сут) Из них 197 (87,9%) беременных с гиперандрогенией; 14 (6,3%) -с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом (циркулирующим ВА); 13 (5,8%) - женщин с СКВ (с АФС 1,8% и без признаков АФС 4%) Изучение архивного материала позволило установить, что основными осложнениями беременности у женщин с АФС, СКВ и ВА/АФА позитивных первобеременных были гестоз у 43,2%, у 30,8%, у 71,4% соответственно, преждевременные роды - у 13,3%, у 23,1%, у 14,3% и геморрагические осложнения - у 29,7%, у 7,7%, у 21,4% Было выявлено, что длительная иммуносупрессивная терапия приводит к родовому травматизму у 70,7% - 86,4% пациенток, преждевременному разрыву

плодного пузыря и дородовому излитию околоплодных вод - у 37,7% -42,8% женщин

Проспективный анализ Проведено проспективное исследование течения беременности, родов, послеродового и послеоперационного периодов, состояние новорожденных у 191 женщины I основную группу составили 50 женщин с АФС, которые принимали ГК (метипред в дозе 1—8 мг/сут, преднизолон в дозе 5 — 10 мг/сут., дексаметазон в дозе 0,125 - 1,0 мг/сут), а II группу - 30 пациенток с АФС, которые получали антикоагулянты (НМГ — Фраксипарин в дозе 2850 -7600 ice) в течение беременности Группами сравнения послужили 111 беременных женщин, которые в течение беременности принимали ГК. Из них" 68 беременных с гиперандрогенией, 30 первобеременных женщин с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом (циркулирующим ВА), 13 женщин с СКВ (с АФС и без признаков АФС)

Клиническое наблюдение беременных проводилось с I триместра у 110 женщин, со II триместра - у 33 пациенток и с III триместра - у 37 женщин (Таблица №1)

Таблица №1

Клиническое наблюдение беременных женщин в основных группах и группах сравнения (проспективное исследование)

Наблюдение с триместра Основные группы Группы сравнения

АФС принимавших ПС АФС получавших АК Гиперандро гения Циркулирую щим ВА Всего

п % п % п % п %

СI триместра 28 56 0 25 83 3 44 64 7 13 43 3 110

СII триместра 10 20 0 4 13 3 5 74 14 46 7 33

С III триместра 12 24 0 1 33 19 27 9 3 10 0 37

Всего 50 30 68 30

У исследуемых беременных женщин были выявлены инфекции, передаваемые половым путем (хламидиоз и уреоплазмоз) и носительство ЦМВ, ВПГ, НВБ Уреоплазмоз выявлен у 8 (26,7%) ВА позитивных женщин,

у 9 (18%) пациенток с АФС, принимавших ГК, у 6 (20%) женщин с АФС, получавших АК. Хламидиоз среди женщин с АФС, принимавших ГК, был обнаружен у 6 (12%), а среди женщин с АФС, получавших АК - у 4 (13%) При хламидиозе применялся эритромицин в дозе 500 мг 4 раза в день или амоксициллин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней. При уреоплазмозе применялся эритромицин в дозе 250 мг 4 раза в день или амоксициллин в дозе 500 мг 2 раза в день 7-10 дней. Данные повторных анализов свидетельствовали об эффективности лечения у всех женщин. Кандидозный вагинит был выявлен у 11 (22%) женщин с АФС, принимавших ГК, у 5 (16,7%) женщин с АФС, получавших противотромботическую терапию Применение вагинальных свечей с пимафуцином 100 мг/сут или гинопеварилом 150 мг/сут в течение 7 ~ 10 дней позволила вылечить кандидный вагинит

Для динамической оценки развития и функционального состояния плода, а также своевременного выявления внутриутробной гипотрофии и гипоксии плода проводили эхографию, допплерографические исследование кровотока в артериях матки пуповины с использованием ультразвукового диагностического прибора «Ultramark 9HDI» (ATL, США). Оценку состояния плода, а также сократительной деятельности матки во П и III триместрах беременности и в родах проводили с помощью кардиомониторного наблюдения на аппаратах Fetalmomtor Кардиомонограммы оценивали по следующим показателям: базальный ритм (средняя частота сердцебиений плода), вариабельность (мгновенные колебания базального ритма), акцелерации и децелерации (учащение или урежение частоты сердечных сокращений плода) Оценка проводилась по общепринятой методике

Исследование плазменного звена системы гемостаза включало определение активированного времени рекальцификации (АВР), определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), проводилась оценка общей свертываемости крови на приборе

тромбоэластограф «Heilige» (Germany) - «r+k», «та», «ИТП» -хронометрическая и структурная коагуляция Исследования функциональной активности тромбоцитов Исследования агрегации тромбоцитов проводились на приборе агрегометре «Chronolong» (France) по методу Born, с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов с помощью стимуляторов агрегации (раствор АДФ адреналина, ристомицина) Коагулянтная активность тромбоцитов оценивалась с помощью сравнительного исследования плазмы богатой тромбоцитами (PRP) и бестромбоцитной плазмы (РРР) на приборе тромбоэластографе Выявление маркеров ДВС синдрома включало* определение продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ)- высокомолекулярных фрагментов - с помощью теста склеивания стафилококков («х» и «у») по Hawigen и савт. РКМФ с помощью о-фенонтролинового теста, Определение D-димера с помощью латекс-теста D-dimer-test «Rohe» (France) Определение суммарных антифосфолипидных антител (АФА) иммуноферментным методом с помощью набора ELISA и АРА-SCREEN (Germany)

Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) с помощью коагуляционных тестов, подтверждающих тестов и пробы переноса При статической обработке результатов использовались общепринятые методы параметрического и непараметрического анализов, включающие среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (о), критерии х2, точный метод Фишера, t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, корреляционный анализ с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмена, сравнение двух линий регрессии, z-тест, степень достоверности (Р) При обработке результатов применялись статические методы анализов, таких как доля (р), стандартная ошибка доли (ар), 95% доверительный интервал разности (ДИ) и отношение между разностью выборчкых долей и стандартной ошибки разности выборочных долей (z критерий). Различия

между показателями считали достоверным, если Р<0,05 Вычисления всех статических параметров и обработка полученных данных были проведены с использованием электронных таблиц «Excel, Windows SP» и программой «SPSS 12»

Результаты исследования и обсуждение

Ретроспективный анализ показал, что в структуре осложнений беременности у 21 пациентки с АФС, у 10 - с СКВ и у 4 - с ВА/АФА позитивных первобеременных преобладали гестоз, ФПН соответственно — у 8, у 17 и у 3, преждевременные роды - у 8, у - 2, у - 3, геморрагические осложнения - у 16, у - 1, у - 3 (таблица №2) Было выявлено, что длительная иммуносупрессивная терапия у женщин с АФС, СКВ и циркулирующим ВА сочетается с высоким родовым травматизмом у 84,1%, у 70,7%, у 86,4%, преждевременным разрывом плодного пузыря и дородовым излитием околоплодных вод - у 37,7%, у 42,8%, у 38,5%.

Таблица №2

Осложнения беременности (ретроспективный анализ) у женщин, принимавших ГК, (пациентки с АФС, циркулирующим ВА, СКВ и гиперандрогенией)

Осложнения беременности Контрольная группа Основные группы Группы сравнения

Здоровые беременные п=60 АФС приним. ГК п=37 Циркуляр ВА П=14 СКВ п=13 Гиперандрог ения п=197

Доля % Доля % Доля% Доля% Доля %

Гестоз 83 43 8 71 4 308 43 7

ФПН - 23 214 23 3 39

Преждевр роды - 13 14 23 -

Преждевр разрыв плодного пузыря 83 37 7 42 8 38 5 31

Родовой травматизм 10 84 1 70 7 864 82 3

Кровотечения - 29 7 217 77 10 6

При анализе корреляционных связей было установлено, что гестоз, геморрагические осложнения, родовой травматизм и преждевременное

излитие вод находились в корреляционной зависимости от лоз и длительности применения глюкокортикоидов. Аналогичные данные о родовом травматизме и связанных с этим кровотечений получены Громко Г. Л. 1996г., Ю. В. Ершова 2002г., Lübbe W. F. et al 1984 г.. Причинами развития несостоятельности соединительной ткани могут быть нарушения коллагенообразования при длительном приеме глюкокортикоидов (Е. А. Чернуха и со авт. 1996г., П. В. Сергеев и соащч 1996г., О. О. Федченко 2000г.). Исходные нарушения свертывания крови накануне родов могут способствовать послеродовым кровотечениям (В. М. Сару ханов 2002г., В, М. Сиделышкоеа, Р, Г. Шмаков 2004г.).

ПроящеЕременныз Геморрагически роды осложнения

труппы . . и

¡ВАФС приним. ГК ИАФС получав АК И Циркулирующим ВА В СКВ |

Рисунок№1 Осложнения беременности у обследованных женщин с АФС, циркулирующим В А и СКВ в зависимости от получаемой терапии.

Обращает внимание тот факт, что у пациенток получавших антикоагулянты (во II - III триместре) количество гестозов было меньше чем у пациенток, получавших только глюкокортикоиды (рисунок №1)

Частота хронической внутриутробной гипоксии была высокой во всех группах и составила 26% - 38,5% (р<0,001). У новорожденных, родившихся от матерей с АФС, которые принимали ГК или получали антикоагулянты количественные характеристики проявления хронической внутриутробной гипоксии плода были однотипными и составили 27%, 26% соответственно. Признаки хронической внутриутробной гипоксии у новорожденных, родившихся от женщин циркулирующим В А, отмечены у 21,4% и от больных с СКВ - у 38,46% Учитывая, что антикоагулянты в качестве противотромботической терапии не устраняли развитие активации свертвания крови (ПДФ, 0-<1цпег) можно утверждать, что у беременных с АФС и ФПН развивалась хроническая форма ДВС, относительно резистентная к антико агуля нтной и иммуносупрессивной терапии. Перинатальные показатели в отношении гипотрофии плода оказались лучше у пациенток получавших только антикоагулянты. О положительном влиянии антикоагулянтной терапии свидетельствует снижение на 30% количества гипотрофии плода. Частота хронической внутриутробной гипотрофии новорожденных, родившихся от пациенток с СКВ и вторичным АФС, составила 15,4%, от пациенток с АФС, принимавших ГК - 13,5% Данные ретроспективного исследования показали, что длительная ГК терапия во время беременности является самостоятельным фактором, способствующим к рождению детей со сниженным весом. Аналогичные результаты о рождении детей с низкой массой тела, матери которых получали глюкокортикоиды, были получены М Но1сМе1с1 й а11994 Анализ данных ретроспективного исследования свидетельствовал о изменениях показателей системы гемостаза у женщин, принимавших ГК во время беременности Наиболее выражение изменения были выявлены в тромбоцитарном звене гемостаза Гиперактивность тромбоцитов даже в

условиях применения антиагрегангов не стабилизировались и у 5,4% переходили в состояние тромбоцитопатии потребления, связанное с прогрессированием ДВС Геморрагические осложнения в родах и послеродовом периоде при тромбоцитопатии могут быть обусловлены нарушениями первичного гемостаза (О И Косгрикова 2003 г, И И Баранов 1999г., В Н Серов 1996г, М. Holchfeld 1994, G Dolan 1988) и сократительной активности матки (Ю. В. Ершова 2002г.)

Показатели хронометрической (г+k) и структурной коагуляции (Ма, ИТП) свидетельствовали, что в основных группах женщин с АФС, с циркулирующим ВА, в группе женщин с СКВ наблюдалась нехарактерная для беременных в III триместре гипо-, изокоагуляция Данные сравнительного исследования плазмы богатой тромбоцитами и бестромбоцитной плазмы позволили обнаружить начальные признаки тромбоцитопатии вызванной приемом глюкокортикоидов К=0,3 — 0,5 у е. (норма. 1,0 уе). Обнаруженные изменения коагулянтной активности тромбоцитов соответствовали недостаточной гестационной адаптации системы гемостаза (О С Аляутдина 1996г., Р. Г Шмаков 2004г) Тромбоцитопатия среди пациенток, получавших НМГ, не обнаружилась, гиперагрегация тромбоцитов в отличие от группы женщин, принимавших ПС во время беременности, была умеренная, а функциональная активность тромбоцитов - адекватная гестационному сроку.

При изучении влияния ГК на параметры агрегатограммы у беременных женщин с аутоиммунными нарушениями (АФС, циркулирующим ВА, СКВ и гиперандрогенией) были выявлены типы кривых с нарушенной адаптативной активностью тромбоцитов низкая коллаген-агрегация и гиперагрегация в ответ на сильные стимулы (АДФ, адреналин) При оценке агрегатограмм у женщин, получавших ГК во время беременности, с изо/гипоагрегацией на кануне родов наблюдалась значимая корреляционная зависимость между агрегацией тромбоцитов и хронометрическими параметрами свертывания r+k Была отмечена отрицательная корреляционная зависимость между

хронометрической коагуляцией и АДФ-агрегацией (г = -0,38, Р=0,01), коллаген-агрегацией (г = -0,4; р<0,01), адреналин-агрегацией (г = -0,38; р<0,05) При этом параметры структурной коагуляции ИТП и Ма не имели существенной корреляционной связи с параметрами агрегатограммы (г = -0,084, р>0,50,), что свидетельствует о ненарушенной общей свертываемости крови.

При анализе данных в группе женщин с АФС было выявлена гипофункция тромбоцитов по типу тромбоцитопатии потребления в результате развития подострой формы ДВС (ПДФ повышены) у 5 пациенток (5,4%) и тромбоцитопатия связанная с приемом ГК (содержание ПДФ не увеличено) у 13 беременных (35,1%, р< 0,004) В группе женщин с АФС, получавших НМГ, маркеры ДВС были обнаружены у 14 пациенток (70%), причем тромбоцитопатия потребления не была отмечена ни одной беременной (р<0,007) Тромбоцитопатия на фоне приема ГК в группах сравнения у женщин с СКВ была выявлена у 4 пациенток (80%) (с вторичным АФС), у женщин с ВА у 1-ой - (12,5%) и у женщин с гиперандрогенией - у 9 (12,9%).

Общая свертываемость при анализе корреляционных связей не зависела от доз ГК (г=0,5, Р=0,61), параметры агрегации тромбоцитов оказались более чувствительными к дозам ГК и имели отрицательную корреляционную зависимость отдозГК(г=-1,0, Р=0,05)

В группе пациенток с АФС, принимавших ГК и дезадаптацией гемостаза, (послеродовые кровотечения в том числе и с поверхности ран при оперативных вмешательствах) составили 19,6% Причем, в 3-х случаях (8,1%) на фоне тромбоцитопатии, а в 7 случаях (19%) на фоне нарушений плазменного звеня гемостаза (гипо-, изокоагуляция) В группе пациенток с АФС, получающих антикоагулянты, кровотечения отмечены у 5 (25%) родильниц, на фоне нарушения гестационной адаптации в плазменном звене гемостаза. Повышенная кровоточивость при кесаревом сечении была у 4 (17%) пациенток, при отмене антикоагулянтов менее чем за 48 часов до экстренного оперативного родоразрешения

Изучение результатов клинических данных проведенного ретроспективного анализа позволило сформулировать основные цели и задачи исследования и позволило прогнозировать возможные ятрогенные осложнения, выявить причины неэффективности общепринятой терапии у женщин с АФС В проспективном исследовании были учтены сроки назначения противотромботической терапии и иммуносупрессивного лечения Противотромботическая профилактика проводилась не позднее 20 -24 недель беременности с помощью фраксипарина в дозе 50 - 95 UIC/кг/сутки При наличии гиперактивности тромбоцитов дополнительно назначались антиагреганты - тромбоАСС 50 - 100 мг/сут Противотромботическая терапия позволила уменьшить частоту возникновения гестоза на 11,7% -18,8% и геморрагических осложнений до 14,7±5,3% по сравнению с ретроспективной группой При наличии признаков тромбинемии (РКМФ) и фибринообразования (ПДФ и Д-Димер) первобеременным женщинам с циркулирующим ВА на фоне постоянной антиагрегантной терапии отменяли ранее назначенные глюкокортикоиды и назначали антикоагулянтную профилактику фраксипарином курсами 10—15 дней Было установлено, что оптимальной длительностью применения ГК препаратов при АФС и циркулирующим ВА являются сроки до 20±4 недель беременности Антикоагулянтная терапия с использованием НМГ (фраксипарина в дозе 2850 - 7600 ice) у женщин с АФС и циркулирующим ВА способствовала предотвращению тромбоцитопатии и коагулопатии потребления, связанных с прогрессированием ДВС Об эффективности своевременной замены глюкокортикоидов на противотромботические препараты свидетельствовало снижение кровотечений в проспективных группах до 14,7±5,3%, для сравнения следует указать, что у женщин с АФС, принимавших ПС кровотечения развилось в 22% случаев Массивные акушерские кровотечения в проспективных группах у женщин с АФС и у ВА позитивных пациенток в целом снизились с 7,8±1,7 % до 1,3±3,5% (рисунок №2)

Замена нммуносупрессивной терапии у женщин с АФС и пациенток с циркулирующим ВА не позднее 20 недель беременности на антикоагулянты г,тавот па снизить частоту возникновения гесгоза на 11,7% и 18,2% соответственно по сравнению с ретроспективной группой (рисунок №3).

35%

301»

25%

ЗГ 20% к

1

а 15%

10% 5% 0%

Рнсунок№2 Геморрагические осложнения у женщин с АФС и с циркулирующим ВА.

Назначение противотромботической терапии НМГ (фраксипарином в дозе 50 до 90 ШС/кг/сутки) в прерывистом и постоянном режиме позволяло снизить частоту развития гесгоза тяжелой формы с 6±1,2% до },7±<),5%. Своевременная диагностика нарушений гемостатических свойств крови и прогнозирование тромбогемо р рага чееких осложнений позволяла обоснованно выбирать режим применения НМГ и своевременную отмену накануне родоразрещения, в том числе, с помощью операции кесарева сечения.

Предупреждения срывов компенсаторных механизмов свертывания крови на кануне родов, во многом определило то, что у родильниц реакция на кровопотерю была адекватная: отмечалось усиление коагуляционных свойств крови в раннем послеродовом периоде.

ЗОЙ

исаемотерд ат «наемные кровастаторя т \ массивные 5<]0ил да1000 мл акуш£рег.ме 5СЮмп до 1000 мл 1 акушерок 1 кровотечения | ^роеоте^е^ыя

ретроепек№н«й анализ п росгекгикад* аналю

:! Ас:; прикич. ГК »Ццясушру.ощим ВА ЕЗАФС гкмтучаз Ак]

Примените НМГ позволило сократить частоту развития внутриутробной задержки развития плода с 21,7±1,4% до 7,5±1,7%, степень тяжести Büyi рнугробной гипоксии плода с 20,7±1,7% до 10,6±33% и способствовала улучшению перинатальных показателей в группе женщин с ЛФС и первородящих (первобеременных) с циркулирующим ВЛ по сравнению с группами пациенток, получавших только гдюкокортикоиды (рисунок №4).

50% 50№ 40% 30% 20% 10% 0%

женщины с АФС, Жянщиныс Женщины с АФС. Женщины г. АФС, Женщи.чь! при-iимевшие ГК циркулирующий !К?лучавщи£ АК которым циркулирующим 8А своевременно БА, которым

эз^ени ли ГК на ьеобя ременно АК заменили ГК но

АК

Рисунок№3 Гестоз у женщин с АФС и первобеременных с циркулирующим ВА.

По мнению исследователей этой проблемы, длительное применение глю ко кортикоидо а у женщин с АФС и циркулирующим В А способствует к родовому травматизму и преждевременному разрыву плодного пузыря (В. М. Сидельникова, П. А Кирюшек ко в 2004г., Ю. В. Ершова 2002г„ О. О. Федчеико 2000г., Е. А. Чернуха 19% г., Lübbe W. F. et al 1984). Применение янтикоагулянтоь и своевременная замена ПС до 20 - 24 недель беременности ira противотромботические препараты позволяют в большинстве случаев предупредить родовой травматизм и дородовое излитис околоплодных вод.

У женщин с АФС, принимавших ГК, родилось 50 живых новорожденных и 30 живых новорожденных детей от матерей, получавших 14МГ. Средний вес новорожденных статистически достоверно был ниже в основных группах женщин с АФС и в группах сравнения по отношению к контрольной группе (3510±54,2 гр.; р<0,001), средний вес новорожденных в группе женщин с АФС, получавших НМ1был выше, чем в группе пациенток, получавших ГК, и составил 3286±145,8 г. и3171±86,2 г. с о ответственно (р<0,05).

0 Хроническая йгутриугробная гипоксия и Гитюкс^чсско-ишемическое псраясние ЦНС В Внутриутробная гипотрофия Ы Хроническая вну1|кугробнэя гипоксия

П Гмпоксичсснсм'шеиичвское порэзконис ЦНС ■ Внутриутробная гипгттрйфия

Рисунок№4 Перинатальные показатели у женщин с АФС и циркулирующим В А. I. Новорожденные, родившихся от жешцин с АФС, принимавших ГК.

2, Новорожденные, родившихся от женщин с АФС, получавших АК.

3. Новорожденные, родившихся от женщин с ВА. (с лева ретроспективная, а справа проспектиадая группа).

Средний рост новорожденных статистически достоверно был ниже в основных грушах женщин с АФС и в группах сравнения женщин с гинерандрогенией, циркулирующим ВА и СКВ чем в контрольной группе (51,9±0,2 см.; р.<0,001). Рост новорожденных у женщин с АФС, принимавших ГК, составил 50,47±0,5 см., а у пациенток с АФС, получавших

НМГ - 50,19±0,7 см Оценка по шкале Апгар на первой минуте в основных группах женщин с АФС, принимавших ГК, и женщин с АФС, получавших НМГ, в среднем составила 7,03±0,3 и 7,16±0,4 баллов соответственно Оценка по шкале Апгар на пятой минуте в основных группах женщин с АФС, принимавших КГ, и женщин с АФС, получавших НМГ, в среднем составила соответственно 7,87±0,1 и 8,2±0,01 баллов. Анализ данных показал, что средняя оценка новорожденных по шкале Апгар на первой (р<0,03) и пятой минутах (р<0,002) в группе пациенток с АФС, получавших НМГ, была статистически достоверно выше по отношению к группам женщин, получавших ГК, терапию во время беременности (пациентки с АФС, циркулирующим ВА и гиперандрогенией и СКВ)

Недоношенных новорожденных в группе женщин с АФС, принимавших ГК, родилось 6 (12%) В группе женщин с АФС, получавших НМГ недоношенные дети родились в 3 (10%) случаях. Наше исследование показало, что внутриутробная гипотрофия, хроническая внутриутробная гипоксия плода и гипоксико-ишемическое поражение ЦНС статистически достоверно преобладали среди женщин с аутоиммунными нарушениями (АФС, циркулирующим ВА, СКВ) (рисунок №4) Это согласуется с данными О. Е Бондарь и соавт 2004г, В М Сидельникова, П А Кирющенков 2005г, S. Е. Ford et al 1994, С Martiner-Vazquez et al 1994, которые указывали на связь нарушений маточно-плацентарного кровотока, гипоксических нарушений у плода с аутоиммунными заболеваниями у матери Анализ данных показал, что количество гипоксическо-ишемического поражения ЦНС у новорожденных имело корреляционную зависимость от длительности применения ГК во время беременности (г=1, р<0,05) У женщин с АФС и ВА/АФА первобеременных своевременная замена глюкокортикоидов на НМГ позволила снизить количество гипотрофии с 21,7%±1,4 до 7,5%±1,7 и гипоксическо-ишемического поражения ЦНС с 20,7%±1,7 до 10,6%±3,3 Противотромботическая терапия с помощью НМГ способствует улучшению перинатальных показателей у женщин с АФС (J Р Buyon 1998, R К Silver

1993), а длительная терапия ГК во время беременности является самостоятельным фактором, способствующим к рождению детей со сниженным весом (М. НокМеМ 1994)

Таким образом, своевременное назначение антикоагулянтной терапии, в том числе замена иммуноссупресивной терапии на НМГ и антиагреганты у беременных с АФС и циркулирующим ВА обеспечивает предупреждение патологического внутрисосудистого свертывания крови, эффективную профилактику гестозов у 16,7% и геморрагических осложнений в родах, связанных с родовым травматизмом у 13,3% и декомпенсацией свертывания крови у 3,3%, также способствует улучшению перинатальных показателей

ВЫВОДЫ

1 Противотромботическое лечение у беременных с АФС и циркулирующим ВА начатое в раннее сроки беременности сроки беременности по сравнению с иммуносупрессивнной терапией снижает риск развития патологического внутрисосудистого свертывания крови, гестозов, ФПН и геморрагических осложнений в родах

2. В структуре осложнений беременности у женщин с АФС, СКВ и у 92,9% позитивных первобеременных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта и антифосфолипидных антител преобладают гестоз соответственно у 43,2%, у 30,8, у 71,4%, ФПН - у 39,1%, у 23% и у 7,1%, преждевременные роды - у 10,9%, у 23,1% и у 14,2%, геморрагические осложнения - у 29,7%, у 7,7% и у 21,4%, связанные с декомпенсацией свертывания крови и родовым травматизмом

3. Длительная иммуносупрессивная терапия у женщин с АФС, СКВ и циркулирующим ВА способствуют к преждевременному разрыву плодного пузыря и дородовому излитию околоплодных вод у 37,7%, у 42,8%, у 38,5% родовому травматизму - у 84,1%, у 70,7%, у 86,4%, что в сочетании с нарушениями гестационной адаптации системы

гемостаза или при декомпенсации свертывания крови приводит к геморрагическим осложнениям - 21,4% - 29,7%.

4. При развитии активации свертывания крови у женщин с АФС и циркулирующим ВА своевременная замена глюкокортикоидов до 20±4 недель на противотромботические препараты позволяет снизить риск развития гестозов в два раза (с 18,8% до 11,7%), внутриутробную задержку развития плода в три раза, тяжесть внутриутробной гипоксии плода на 9% по сравнению с беременными, получавшими только глюкокортикоиды

5 Предупреждение развития и прогрессирования ДВС позволяют предотвратить декомпенсацию гемостатических свойств крови и коагулопатические кровотечения в раннем послеродовом периоде и кровотечения, связанные с травмами родовых путей

6 Кровопотеря при травмах родовых путей у беременных, получавших иммуносупрессивную терапию, развивается при наличии начальных признаков тромбоцитопатии и прямопропорционально дозе и длительности приема глюкокортикоидов Реакция системы гемостаза на кровопотерю не вызывает декомпенсацию гемостатической функции крови, позволяет остановить кровотечение хирургическим устранением травм родовых путей

7. У беременных с гестозом при развитии ДВС и прогрессировали коагулопатии потребления в родах заместительная терапия свежезамороженной плазмой в конце I периода родов является эффективной профилактикой декомпенсации гемостатического потенциала крови и коагулопатического кровотечения

8 Противотромботическая терапия с помощью НМГ (фраксипарина) способствует улучшению перинатальных показателей в группе женщин с АФС по сравнению с группами пациенток, получавших ГК до родов Антикоагулянтная терапия способствовала снижению

количества гипотрофии плода в три раза (4,7%) по сравнению с пациентками с АФС, получавших только ГК (13,5%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогнозирование и диагностика нарушений свертывания крови кроме выявления клинических признаков АФС, связанных с перинатальными потерями, гестозом, ФПН и тромбофилическими эпизодами обеспечивается лабораторным подтверждением волчаночного антикоагулянта (ВА), антифосфолипидных антител (АФА) Исследование ВА и АФА необходимо проводить в течение первых двух триместров беременности

2. Первобеременным женщинам с циркулирующим ВА без отягощенного акушерского анамнеза необходимо проводить постоянную антиагрегантную терапию с помощью курантила в дозе 75-150 мг/сут. или трентала в дозе 400 мг/сут, при наличии признаков тромбинемии (РКМФ) и фибринообразования (ПДФ и Д-Димер) наиболее эффективной является антикоагулянтная профилактика - курсами 10 — 15 дней с помощью фраксипарина в дозе 30 - 50 ¡се/кг/сутки.

3 Женщинам с СКВ со вторичным АФС, наряду с иммуносупрессивной терапией, необходимо проводить антикоагуля нтную профилактику развития и прогрессирования внутрисосудистого свертывания крови с помощью фраксипарина в дозе 30 до 50 1се/кг/сутки в постоянном режиме на протяжении всей беременности

4. Для профилактики гестоза, родового травматизма и геморрагических осложнений после 20 -24 недель беременности необходимо проводить противотромботическое лечение с помощью фраксипарина в дозе 50 95 1се/кг/сутки, при наличии гиперактивности тромбоцитов дополнительно необходимо назначение антиагрегантов - тромбо АСС 50—100 мг/сут в сроке 12-35 недель беременности

5 Для профилактики геморрагических осложнений антикоагулянты следует отменять не позднее, чем за 48 часов до родов и планового кесарева сечения и возобновить через 8 — 12 часов в послеоперационном, послеродовом периоде в течение 10 дней с дальнейшей оценкой состояния гемостаза

6. Для профилактики геморрагических осложнений у женщин с АФС, с СКВ и с выраженной дизадаптацией гемостаза накануне (начальные проявления тромбоцитопатии в сочетании с изо-, гипокоагуляции, а также со снижением коагулянтной активности тромбоцитов по данным сравнительного исследования плазмы богатой тромбоцитами (PRP) и бестромбоцитной плазмы (РРР)) I периоде родов, следует проводить заместительную терапию с помощью свежезамороженной плазмы 200 — 300 мл.

7 У рожениц с начальными проявлениями тромбоцитопатии, вызванной длительным приемом ГК, в родах для профилактики родового травматизма и кровотечении при наличии клинических проявлений угрозы разрыва промежности следует проводить эпизиотомию

8 При коагулопатических кровотечениях после родов проведение заместительной терапии с помощью ингибиторов протеаз и свежезамороженной плазмы способствует восстановлению гемостатических свойств крови и предотвращению прогрессирования тромбинемии (РКМФ) и фибринобразования (ПДФ, Д-Димер) и прогрессирования коагулопатии потребления

Список работ, опубликоанных по теме диссертации.

1. Арутюнян A.M., Мищенко A J1, Казакова JIА Некоторые осложнения в перипортальном периоде у женщин, принимающих глюкокортикоиды. // Медицина №1,2004 г, ст 3-5

2. Арутюнян А М, Мищенко A JI, Казакова JIА Влияние длительной глюкокортикоидной терапии у беременных с АФС на тромбоцитарное

звено гемостаза // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 2006 г, ст. 493.

3 Арупонян АМ, Мищенко АЛ., Казакова Л.А Несвоевременное излитие околоплодных вод у беременных, принимающих глюкокортикоиды. // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 2006 г, ст. 492.

4 Арутюнян А М, Мищенко A JI, Казакова JIА Несвоевременное излитие околоплодных вод и родовой травматизм у беременных, принимающих глюкокортикоиды //VIII Всероссийский научный форум «Мать и дитя» 2006 г, ст. 21.

5 Арутюнян А М Эффективность профилактики фетоплацентарной недостаточности у женщин с АФС в зависимости от проводимой терапии // VIII Всероссийский научный форум «Мать и дитя» 2006 г., ст 22.

6. Арутюнян А М, Мищенко AJI, Казакова Л А Гестозы у пациенток, принимавших глюкокортикоиды // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя» 2007г., ст. 13-14.

7. Сравнительная оценка гемостаза у женщин с антифосфолипидным синдромом в зависимости от проводимой терапии // Врач №7, 2007г, ст

8. Влияние длительной глюкокоргикоидной терапии у беременных с антифосфолипидным синдромом на гемостаз // Врач №8,2007, ст.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25 09 2000 г Подписано в печать 19.04 07. Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,63 Печать авторефератов (095) 730-47-74,778-45-60

 
 

Оглавление диссертации Арутюнян, Армине Манвеловна :: 2007 :: Москва

введение

глава i антифосфолипидр1ый синдром в акушерской практике, диагностика и профилактика нарушений свертывания крови. (Обзор литературы).

1.1 Антифосфолипидный синдром: этио-патогенетические и клинико-лабораторные аспекты.

1.2 Акушерские проявления антифосфолшшдного синдрома.

1.3 АФС и тромбоцитопения.

1.4 Основные принципы терапии АФС.:.

глава ii материалы и методы исследования

11.1. Клинические методы исследования.

11.2. Функциональные методы исследования.

Д.З. Лабораторные методы исследования.

II.4. Статистическая обработка полученных данных.

глава ш (ретроспективное исследование)

Ш.1.1 Клиническая характеристика экстрагенитальной и гинекологической заболеваемости у пациенток с АФС.

III. 1.2 Клиническая характеристика течения данной беременности.

Ш.2.1 Клиническая характеристика родов и раннего послеродового периода у исследуемых женщин.

Ш.3.1 Характеристика гемостаза у женщин с АФС в конце Ш триместра беременности.

III.4.1 Клиническая характеристика новорожденных детей.

глава iv (проспективное исследование)

IV. 1. 1Клиническая характеристика экстрагенитальной и гинекологической заболеваемости у пациенток с АФС.

TV.1.2 Клиническая характеристика течения данной беременности.

IV.2.1 Клиническая характеристика родов и раннего послеродового периода у исследуемых женщин.

IV.3.1 Характеристика гемостаза у женщин с АФС в I и во II триместрах беременности.

IV.3.2 Характеристика гемостаза у женщин с АФС в конце III триместра беременности.

IV.4.3 Характеристика гемостаза у женщин с АФС в послеродовом периоде.

IV.4.1 Клиническая характеристика новорожденных детей.

глава v

 
 

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Арутюнян, Армине Манвеловна, автореферат

Актуальность темы.

В современной медицине патологические состояния, обусловленные участием АФА, в акушерской практике представлены следующими формами: гестозы, включая эклампсию и преэклампсию, преждевременные роды, плацентарную недостаточность и внутриутробная гипоксия плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тромбоцитопения, гипертензия беременности, HELLP-синдром (А. Д. Макацария) [37].

В литературе, посвященной АФС, значительное место отводится обсуждению роли АФА, приводящих к возникновению тромбозов и тромбоэмболии. (А. Д. Макацария, Gharavi А. Е. Wilson W. A. et al) [39, 238]. Тромботические осложнения, связанные с беременностью и родами, наблюдались у 22 из 62 (35,5%) женщин с АФС (T.JL Тихонова 2003г.) [85].

Кроме тромботических осложнений у женщин с АФС наблюдаются геморрагические осложнения. Назначение длительной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии во время беременности (при их длительном применении и несвоевременной отмене) может являться причинной синдрома гестационной дизадаптации и акушерских кровотечений в родах и в послеродовом периоде (В. И. Кулаков, В. Н. Серов; Р. Г. Шмаков) [30, 75]. У беременных с АФС при гестозе наблюдается патологическая активация внутрисосудистого свертывания крови (A. JI. Мищенко, В. М. Саруханов) [48, 63]. Любые дополнительные факторы, такие как гестоз тяжелой формы, оперативные или естественные роды могут вызвать декомпенсацию гемостаза и переход хронической (компенсированной) формы ДВС синдрома в острую с массивным акушерским кровотечением. По данным Российских и зарубежных исследований акушерские кровотечения являются главной причиной в структуре материнской смертности (В. И. Кулаков, В. Н. Серов, Gilbert L, Porter W et al.) [32, 142].

Профилактика тромбогеморрагических осложнений позволяет предупредить материнскую заболеваемость и смертность и способствует сохранению женского здоровья. Спорным остается вопрос о профилактике ятрогенных осложнений от применения лекарственных средств, используемых при лечении АФС, таких как глюкокортикоиды, нефракционированый гепарин и представляет особый интерес для акушерства. Актуальным вопросом является изучение причин ятрогенных осложнений и возможность их профилактики с помощью выбора эффективных и безопасных лекарственных препаратов для лечения беременных с АФС. Актуальной проблемой современного акушерства является подбор адекватных методов диагностики нарушений свертывания крови у беременных женщин с АФС, в частности начальных проявлений тромбоцитопатии при применения иммуносупрессивных препаратов и тромбоцитопатии потребления при ДОС, которые как правило, предшествуют нарушению гестадионной адаптации системы гемостаза и тромбофилии. Изучение оптимальных методов диагностики и коррекции тромбогеморрагических осложнений у беременных, рожениц и родильниц с гестозом, обусловленным АФС является актуальной проблемой современного акушерства.

Цель и задачи исследования:

Цель исследования: Профилактика нарушений свертывания крови и гестозов у женщин с АФС, прогнозирование и предупреждение ятрогенных тенденций тромбогеморрагического характера в родах и послеродовом периоде у женщин с АФС.

Основные задачи исследования:

1. Анализ структуры тромбогеморрагических осложнений у женщин с гестозом, обусловленным АФС.

2. Изучение причин нарушений системы гемостаза при использовании препаратов, влияющих на свертывание крови, у беременных, рожениц и родильниц с гестозом и АФС.

3. Разработка мероприятий для профилактики нарушений в системе гемостаза, тромбогеморрагического характера в перипортальном периоде у женщин с гестозом обусловленным АФС.

4. Изучение возможностей прогнозирования нарушений в системе гемостаза у беременных и рожениц с гестозом и АФС, имевших в анамнезе кровотечение и проявления, нарушений свертывания крови накануне родоразрешения.

5. Изучить реакцию системы гемостаза у родильниц с АФС на кровопотерю.

Научная новизна работы:

1. У больных с АФС нарушения гестационной адаптации гемостаза можно предупредить путем назначения антикоагулянтной терапии с помощью НМГ.

2. У больных с АФС иммуносупрессивная терапия ГК при беременности в ранних сроков не влияют на последующую гестационную адаптацию системы гемостаза, а назначение ГК в поздних сроках нарушает гестационную адаптацию гемостаза за счет начальных проявлений тромбоцитопатии и активации свертывания крови пропорционально длительности приема ГК.

3. У больных с АФС своевременная замена ГК на противотромботические препараты снижает риск развития гестозов, предупреждает развития геморрагии в родах и раннем послеродовом периоде и улучшает перинатальные показатели.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Применение антикоагулянтов у больных с АФС позволяет предупредить внутрисосудистое свертывание крови, снизить риск развития гестозов и предотвратить нарушение гестационной адаптации системы гемостаза связанные с тромбоцитопатией и коагулопатией потребления.

2. Глюкокортикоиды вызывают нарушение гестационной адаптации системы гемостаза, снижают активность тромбоцитов, тем самим создают условия для геморрагических осложнений в родах.

3. Применение иммуносупрессивных препаратов у беременных с АФС способствует повышению частоты родового травматизма мягких тканей родовых путей прямопропорционально дозам и разной степени выраженности имеет место при длительном приеме глюкокортикоидов.

4. Своевременная замена иммуносупрессивных препаратов на противотромботические способствует улучшению гестационной адаптации гемостаза на кануне родов, в родах и послеродовом периоде.

Практическая значимость:

1. У беременных с АФС определены сроки применения иммуносупрессивных препаратов и своевременная замена глюкокортикоидов на противотромботическую терапию в прерывистом или постоянном режиме.

2. Предусмотрены методы контроля эффективности иммуносупрессивной и противотромботической терапии у беременных с АФС и гиперандрогенией.

3. Применение антикоагулянтов позволяет снизить риск развития гестозов на 11,7% - 18,8%, задержку развития плода с 21,7±1,4% до 7,5±1,7%, предупредить прогрессирование внутриутробной гипоксии плода.

4. Сочетание глюкокортикоидов (до 20±4 недель беременности) наряду с антикоагулянтами позволяет улучшить перинатальные показатели у беременных с АФС и гиперандрогенией.

5. Изучена реакция системы гемостаза на кровопотерю, позволяющая выбрать наиболее эффективное устранение начальных проявлений тромбоцитопатии или коагулопатии потребления.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные данные и основные рекомендации используются в практической деятельности родильного дома №4, специализированного кардиологического родильного дома при ГКБ №67 г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им И.М. Сеченова.

Диссертация обсуждена и апробирована на межкафедральной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, кафедры акушерства и гинекологии РАМН и кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского Государственного Медицинского Университета (РГМУ).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика осложнений в родах и послеродовом периоде у больных с гестозом, обусловленных антифосфолипидным синдромом"

Выводы

1. Противотромботическое лечение у беременных с АФС и циркулирующим ВА начатое в раннее сроки беременности сроки беременности по сравнению с иммуносупрессивнной терапией снижает риск развития патологического внутрисосудистого свертывания крови, гестозов, ФПН и геморрагических осложнений в родах.

2. В структуре осложнений беременности у женщин с АФС, СКВ и у 92,9% позитивных первобеременных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта и ант и ф о с ф о л и i шд ных антител преобладают гестоз соответственно: у 43,2%, у 30,8, у 71,4%, ФПН - у 39Д%, у 23% и у 7,1%, преждевременные роды — у 10,9%, у 23,1% и у 14,2%, геморрагические осложнения — у 29,7%, у 7,7% и у 21,4%, связанные с декомпенсацией свертывания крови и родовым травматизмом.

3. Длительная иммуносупрессивная терапия у женщин с АФС, СКВ и циркулирующим ВА способствуют к преждевременному разрыву плодного пузыря и дородовому излитию околоплодных вод у 37,7%, у 42,8%, у 38,5% родовому травматизму - у 84,1%, у 70,7%, у 86,4%, что в сочетании с нарушениями гестационной адаптации системы гемостаза или при декомпенсации свертывания крови приводит к геморрагическим осложнениям — 21,4% - 29,7%.

4. При развитии активации свертывания крови у жешцин с АФС и циркулирующим ВА своевременная замена глюкокортикоидов до 20±4 недель на противотромботические препараты позволяет снизить риск развития гестозов в два раза (с 18,8% до 11,7%), внутриутробную задержку развития плода в три раза, тяжесть внутриутробной гипоксии плода на 9% по сравнению с беременными, получавшими только глюкокортикоиды.

5. Предупреждение развития и прогрессирования ДВС позволяют предотвратить декомпенсацию гемостатических свойств крови и коагулопатические кровотечения в раннем послеродовом периоде и кровотечения, связанные с травмами родовых путей.

6. Кровопотеря при травмах родовых путей у беременных, получавших иммуносупрессивную терапию, развивается при наличии начальных признаков тромбоцитопатии и прямопропорционально дозе и длительности приема глюкокортикоидов. Реакция системы гемостаза на кровопотерю не вызывает декомпенсацию гемостатической функции крови, позволяет остановить кровотечение хирургическим устранением травм родовых путей.

7. У беременных с гестозом при развитии ДВС и прогрессировании коагулопатии потребления в родах заместительная терапия свежезамороженной плазмой в конце I периода родов является эффективной профилактикой декомпенсации гемостатического потенциала крови и коагулопатического кровотечения.

8. Противотромботическая терапия с помощью НМГ (фраксипарина) способствует улучшению перинатальных показателей в группе женщин с АФС по сравнению с группами пациенток, получавших ГК до родов. Антикоагулянтная тератом способствовала снижению количества гипотрофии плода в три раза (4,7%) по сравнению с пациентками с АФС, получавших только ГК (13,5%).

Практические рекомендации.

1. Прогнозирование и диагностика нарушений свертывания крови кроме выявления клинических признаков АФС, связанных с перинатальными потерями, гестозом, ФПН и тромбофилическими эпизодами обеспечивается лабораторным подтверждением волчаночного антикоагулянта (ВА), антифосфолипидных антител (АФА). Исследование ВА и АФА необходимо проводить в течение первых двух триместров беременности.

2. Первобеременным женщинам с циркулирующим ВА без отягощенного акушерского анамнеза необходимо проводить постоянную антиагрегантную терапию с помощью курантила в дозе 75-150 мг/сут. или трентала в дозе 400 мг/сут., при наличии признаков тромбинемии (РКМФ) и фибринообразования (ПДФ и Д-Димер) наиболее эффективной является антикоагулянтная профилактика — курсами 10 — 15 дней с помощью фраксипарина в дозе 30 — 50 ice/кг/сутки.

3. Женщинам с СКВ со вторичным АФС, наряду с иммуносупрессивной терапией, необходимо проводить антикоагулянтную профилактику развития и прогрессирования внутрисосудистого свертывания крови с помощью фраксипарина в дозе 30 до 50 ке/кг/сутки в постоянном режиме на протяжении всей беременности.

4. Для профилактики гестоза, родового травматизма и геморрагических осложнений после 20 —24 недель беременности необходимо проводить противотромботическое лечение с помощью фраксипарина в дозе 50 -95 ice/кг/сутки, при наличии гиперактивности тромбоцитов дополнительно необходимо назначение антиагрегантов — тромбо АСС 50 — 100 мг/сут в сроке 12 — 35 недель беременности.

5. Для профилактики геморрагических осложнений антикоагулянты следует отменять не позднее, чем за 48 часов до родов и планового кесарева сечения и возобновить через 8 — 12 часов в послеоперационном, послеродовом периоде в течение 10 дней с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.

6. Для профилактики геморрагических осложнений у женщин с АФС, с СКВ и с выраженной дизадаптацией гемостаза накануне (начальные проявления тромбоцитопатии в сочетании с изо-, гапокоагуляции, а также со снижением коагулянтной активности тромбоцитов по данным сравнительного исследования плазмы богатой тромбоцитами (PRP) и бестромбоцитной плазмы (РРР)) I периоде родов, следует проводить заместительную терапию с помощью свежезамороженной плазмы 200 — 300 мл.

7. У рожениц с начальными проявлениями тромбоцитопатии, вызванной длительным приемом ГК, в родах для профилактики родового травматизма и кровотечении при наличии клинических проявлений I угрозы разрыва промежности следует проводить эпизиотомию.

8. При коагулопатических кровотечениях после родов проведение заместительной терапии с помощью ингибиторов протеаз и свежезамороженной плазмы способствует восстановлению гемостатических свойств крови и предотвращению прогрессирования тромбинемии (РКМФ) и фибринобразования (ПДФ, Д-Димер) и прогрессирования коагулопатии потребления.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Арутюнян, Армине Манвеловна

1. Алекберова 3. С.; Насонов Е. JI. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину// Терапевтический архив 1988г. TLX-M №7.

2. Агаджанова А. А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности//РМЖ, Том 11 № 1, 2003.

3. Агаджанова А.А. Эффективные методы терапии аутоиммунных нарушений у беременных с АФС// Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» М 1999., с. 33-35.

4. Алекберова 3. С. Сидельникова М.М Лечение привычного невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме//Клин. Фармокология и терапия 1994., Т-3, №1, с.38-39.

5. Алекберова 3. С., Насонов Е. Л., Прудникова Л. 3. и др. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых антител // Терапевтически архив 1988 №7, с. 8486.

6. Алекберова 3. С., Прудникова Л.З. Волчаночный антикоагулянт //М.Р.Ж., 1985г., №12 с 12-15.

7. Алекберова З.С., Решетняк Т.М. и соавт. Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом Тер. Архив, 1995, 5, стр. 41-44.

8. Алекберова ЗС, Насонов ЕЛ., Решетняк ТМ., Раденска-Лоповок СГ. Антифосфолипидный синдром: 15 лет изучения в России В кн: Избранные лекции по клинической ревматологии. Москва, Медицина. Под редакцией В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука 2001, 132—148.

9. Афанасьева Н. В., Стрижаков А. Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести.//

10. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. Том1 №2 2002 г., ст.61- 67.

11. Ю.Балуда В. П., Намеровский В. Н. Ойвин И. А. Лабораторные методы исследования свертывающей системы кровы//М. 1962 с.188.

12. П.Баранов И. И. Акушерские кровотечения: гемотрансфузионные принципы профилактики и лечения// Дисс. на соис. ученой ст. док. мед. наук. 1999, Москва, с. 197.

13. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-cmmpoMa/ZMateria Medica, 1997: №1(13) с.5-14.

14. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практшсеРМЖ, Том 8 № 18, 2000.

15. Бондарь О. Е., Пономарева П. П., Волько Л. В., Сидельникова В. М. Антифосфолипидный синдром в перинотологии// Ж. Педиатрия 1996 №5. с.89.

16. Буданов П. В., Баев О. Р. фетоплацентарная недостаточность при нарушениях микроценоза родовых путей и генитальных инфекциях.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, том1; №1; 2002 г. ст.39-42.).

17. Голиков П. П. Специфический КГ рецептор типа Ш цитозоля тромбоцитов крови человека// Гематология, 1988г., №3, с 38.

18. Громко Г. Л. Роль антифосфолшшдного синдрома в развитии акушерских осложнений// Журнал акушерства и женских болезней. Санкт-Петербург 1997, №1, с.49-54.

19. Громыко Г.Л. Роль антифосфолшщдного синдрома в развитии акушерских осложнений.//Проблемы репродукции, 1997 №4 с 13-18.

20. Гусева Т.Ю., Кошелева Н.М., Алекберова З.С., Озерская И.А Допплерометрия маточных артерий и артерий пуповины плода у беременных с вторичным антифосфолипидным синдромом//Ультразвуковая диагностика 1996 №3 с 43-44.

21. Дементева Г. М., Буранова В. Б. Оценка физического развития новорожденных//М. Медицина 1985 с.27-35.

22. Дементьева Г. М. и соавт. Дифференциальная оценка детей с низкой массой тела при рождении//Вorip. оран. Мать и детей 1981 т.26; №2; с15-20.

23. Демидов В. Н., Розенфельд Б. Е. // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии 1995 №2 с. 12-17.

24. Долгушина Н. В.; Макацария А. Д. Применение НМГ у беременных с генитальным герпесом и АФС// Вестник Росс, ассоц. акушер-гинекологов 2001 №1 с41-46.

25. Ершова Ю. В. Антитела к кардиолипину и бета-2 гликопротеину при не вынашивании беременности// диссертация .канд. мед. наук. — Иваново 2002г.

26. Касабулатов Н. М. Плацентарная недостаточность.// РМЖ Мать и дитя том 12, №13 (213), 2004 г., ст. 808-812.

27. Кидралиева А. С. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием и антифосфолипидным сиддромом//Дис. канд. мед. наук.; М-1994г.

28. Клубова Ревматоидный артрит: состояние системного локального иммунитета на фоне применения ПС и базисной терапии// Укр. Ревматол. ж. 2003 №1 с 45-50.

29. Клюквина Н. Г. Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты// РМЖ, Том 10 № 22, 2002.

30. Кулаков В. И., Серов В. Н. и соавтПрофилактика и лечение кровотечений в акушерстве и гинекологии //Вестник №1 cl 12-119 1999г.

31. Кулаков В. И., Черная В. В., Сидельникова В. М. К вопросу о патогенезе первичного выкидыша// Акушерства и гинекология 1996, №4, с.3-5.

32. Кулаков В. И., Серов В.Н., Абубакирова А. М, Баранов И. И., Кирбасова Н. Р. Пути снижения материнской смертности, обусловленной акушерскими кровотечениями.//Акушерство и гинекология 2001г. №1 с 3-5.

33. Кулаков В. И. Лекаственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии// 2004г М стр. 81-83.

34. Лушкова И. П. Генитальный герпес и его влияние на репродуктивное здоровье женщины// Болезни органов репродуктивной системы №3 2004 год, Medline.

35. Макаров О.В., Озолиня Т.В. и др. Ингаляционное введение гепарина для профилактики ретромбозов в акушерской практике.// Акушерство и гинекология №3 1999г С24-26.

36. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Антифосфолипидный синдром.// Триада; 2000 год.

37. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилии и протромбическая терапия в акушерской практике//М. «Триада-Х» 2003г., с 562-563.

38. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Гиниевская М. Г., Долгушина Н. В. Роль АФС в акушерской практике// Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» 1999г.

39. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Тромбофилические состояния в акушерской практике.//М «РУССО», 2001, с.704.

40. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром //М.: «РУССО», 2000.375стр.

41. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность.//Вест. Рос. Ассоц. Акушер, и гинекол., №1 1994 с 76-85.

42. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода,— М., 2004.

43. Макацария А.Д., Мищенко А. Л., Бицадзе В.А., Маров С.,В- Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике//Триада-Х; Москва; 2002; 168-182.

44. Макацария А.Д.; Бицадзе В.А. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолишадным синдромом//Акушерство и гинекология; №3; с. 13-18.

45. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией.//Дисс.канд мед паук.-М 2002 с 131.

46. Мерзлякова А. А. Сравнительная оценка клинико-лабораторных показателей беременных с гестозом при наличии и отсутствии АФС//Автореферат диссертации на соискание степени канд. мед. наук. Иваново 2003г.

47. Милованов А. П., Кирющенков П. А., Шмаков Р. Г., Оразмурадов А. А., Хубецева М. Т. Плацента — регулятор гемостаза матери.//Акушерство и гинекология №3, 2001 г., ст. 3-6.

48. Мищенко A.JI. Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве //Акушерство и гинекология №3 1999 с41-43.

49. Москвина С. П. Коррекция гемостаза в профилактике тяжелих форм гестоза//М 2004 автореферат на соискание ученой степ. канд. мед. наук.

50. Назаренко Г.И., Кишкун А.А., Миколаускас В.П., Арсенин С.Л. Диагностика антифосфолшщдного синдрома// Лабораторная медицина №6 2003 г.

51. Насонов Е. Л., Алекберова 3. С., Калашникова Л. А., Решетняк Т. М., Алек-сандрова Е. Н. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes) -10 лет изучения в России// Клин, мед., 1998, №2, с А—11.

52. Насонов Е. JL, Баранов А. А, Шнлкина Н. П., Алекберова 3. С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. // Москва-Ярославль 1995г.

53. Насонов Е.А. АФС: диагностика, клиника, лечение// РМЖ Том 6 №18 1998.

54. Насонов Е.А. АФС: диагностика, клиника, лечение// РМЖ Том12 №6 2004г.

55. Понкова Т. В. Липид белковый спектр крови при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме.// М — 1997г. Дисс. на соискание ученой ст. канд. мед. наук.

56. Пономарева И. В., Гордничева JL В., Ванька Л. В., Ходова С. И., Мурашко Л. Е. Антифосфолипидные антитела при осложненном течении беременности.// Акушерство и гинекология №2, 2000 г., ст. 13 -15.

57. Репина М. А. Кровотечения в акушерской практике// М. 1986.

58. Репина М.А., Корзо Т.М., Корнилова Я.А. Системная эязимопатия в лечении гестоза//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2005; том 4; №1 100-103.

59. Решетняк Т.М., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Принципы лечения при АФС//Терапевтический архив 1998, Т70, №5, с.83-37.

60. Савельева Г. М., Кулаков В.И., Серов В.Н. и др. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза.//Вестник Росс. Ассоциации акушеров- гинекологов 2001; 3(5): 66-72.

61. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза терапии и профилактикигестозов. // Акушерство и генекология, 1998, №5, с.6-9.

62. Сапина Т. Е., Мищенко A. JI. клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа и противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе.//Акушерство и гинекология №2, 1999 г., ст. 30 — 33.

63. Саруханов В. М. Оценка нарушений гемостаза и их коррекция для снижения риска акушерских кровотечений// дисс. . канд. мед. Наук. 2002. Казань.

64. Селиванов Е. В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики АФС// Автореферат на соо. Канд. мед. наук 1998 г.

65. Сепиашвили-Якубова Tea Иосифовна Роль эндотелиальных факторов фибринолиза в патогенезе сосудистых расстройств у беременных с гестозам.//Автореферат диссертации на соискание ученной степени канд. мед. наук. Санкт-Петербург. 2003г.

66. Сергеев П. В., Духанин А. С., Губаева Ф. Р. Ранние этапы в механизме действия ГК на тромбоциты человека. Влияние гидрокортизона на агрегацию тромбоцитов// бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1997г., том 123, №1, с 54-57.

67. Сергеев П. В., Духанин А. С., Губаева Ф. Р. Ранние этапы в механизме действия ГК на тромбоциты человека. Влияние гидрокортизона наj Iвнутриклеточное содержание цАМФ и Са // бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1997г., том123, №6, с 54-57.

68. Серов В. Н., Абубакирова А. М. Акушерские кровотечения (профилактика и лечение)// Акуш. и гин. 1997; №5; с 28-33.

69. Серов В. Н., Арефьева И. С. Резервы снижения материнской смертности от акушерских кровотечений// Акушерство и гинекология 1993, №4, с. 15-18.

70. Серов В. Н., Макацария А. Д. Тромбсггические и геморрагические осложнения в акушерстве// М 1987.

71. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика. //Фарматека 2004,1(80); 67-71.

72. Сидельникова В. М., Кирющенков П. А Гемостаз и беременность// Триада Москва, 2004 г.

73. Сидельникова В. Н., Кирющенков П. А. Оценка состояния фетоплацентарной системы у беременных с аутоиммунным генезом первичного невынашивания // Акушерство и гинекология 1996 №4, с. 16-19.

74. Сидельникова В.М., Бурлев В. А., Бубнова Н. И. И др. Невынашивание беременности// Клин. Мед. 1994., №5, с. 14-20.

75. Сидельникова В.М; Шмаков Р.Г. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности//Москва: Триада 2004г.

76. Сидорова И. С., Макаров И. О. Фетоплацс!парная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты//М; Знание-М; 2000; 126.

77. Сидорова И. С., Черниенко И. Н. внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия.// Вестник перинатологии, педиатрии 1998г.; №3 с. 15-17.

78. Сидрова И. С. Поздный гестоз//Москва, 1996 г.

79. Соломонашвили В. Н. Клинико-гемостазиологическая оценка эфективности противотромботической терапии с применением НМГ фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом.//М — 2005 дисс на соискание ученой степ. канд. мед. наук. С.114.

80. Степанова Р. Н. Беременность и аутоиммунные нарушения // Акушерства и гинекология 1996, №1, с.6-8.

81. Стрижаков А.Н., Мусаев З.М.// Вестник РАМН 1999; 1:51 -57.

82. Стрижаков А.Н., Пицхелаури Е.Г. Гемодинамические критерии оценки степени тяжести гестоза и эффективности гипотензивной терапии в послеродовом периоде/ЛЗопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2004; 3(3)7-12.

83. Тареева И.Е., Шилов Е.М. влияние преднизолона и гепарина на циркулирующие Т- и В-лимфоциты у больных с гломерулонефритом и системной красной волчанкой/ЯСлиню медицина. — 1978 №7 С 79-83.

84. Тареева Т. Г., Ведорова М. В., и соавт. Прогнозирование и профилактика внутриутробной инфекции плода у беременных, страдающих урогенитальными и бронхолегочными заболеваниями. Вестник Российской Ассоциации акушеров гинекологов, 1999г., №4, с. 13-16.

85. Тихинова Татьяна Леонидовна Факторы риска тромбозов при АФС//Дисс. канд. мед. наук 2003г.

86. Федченко О. О. Инфракрасные спектры пропускания амниона у беременных при несвоевременном разрыве плодных оболочек//Педаатр1а, акушерство та гшекол. 2000г. №1 с75-77.

87. Чернуха Е. А., Кочиева С. К., Короткова Н. А. Течение послеродового периода у родильниц с АФС// Акуш. и гин. 1996; №3; с 13-13.

88. Шифман Е.М. Прекламсия, экламсия, НЕЬР-синдром//М; Петрозаводск, 2002г.

89. Agnelli G. Pharmacological activities of heparin chains: should our past knowledge be revised? Haemostasis. 1996;26:2-9. Medline.

90. Alimardani G, Guichard J, Fichelson S, Cramer EM. Pathogenic effects of anti-glycoprotein lb antibodies on megakaryocytes and platelets.// Thromb Haemost. 2002Dec;88(6):l039-46 .

91. Amergual O., Atsumi Т., Khamashta M.A., Tinohones F., Hughes G.R.V. Autoantibodies against oxidized low density lipoprotein in antiphospholipid syndrome//Br. J. Rheumatol., 1997; (36) p 964-968.

92. Amigo M-C. The antiphospholipid syndrome: what is the prognosis?//Lupus: 1998 (7)P 1-2.

93. Andree HAM, Hermens WT, Hemker HC, Willems GM. Displacement of factor Ya by annexin V.In: Andree HAM, ed. Phospholipid Binding and

94. Anticoagulant Action of Annexin V. Maastricht, The Netherlands: Universitaire Pers Maastricht; 1992: 73-85.

95. Andrews E.B., Marcuucci G., White A., Long W. Associations between use antenatal corticosterouds and neonatal outasomes within the ex osurf Neonatal treatment investigational new drug program//Am. J. Obst. Gynecol. 1995, vl73, №1, p 290-295

96. Andrews, R.K. & Fox, J.E. (1992) Identification of a region in the cytoplasmic domain of the platelet membrane glycoprotein lb-IX complex that binds to purified actin-binding protein. J. Biol. Chem. 267, 1860518611. Abstract.

97. Antman EM. The search for replacements for unfractionated heparin.// Circulation. 2001 May 8;103(18):2310-4.

98. Asherson R.A. Antiphospholipid syndrome variants/ZProceeding of the 19 ILAR Congress of Rheumatology. Editor. Feng. P.H. Singapore; 1997; p. 445-451.

99. Asherson R.A. The catastrophic antiphospholipid syndrome//J. Rheumatology; 1992: 19: p.508-512.

100. Asherson R.A.; Meiy P.; Acheron J.F.; Harris E.N., Hughes G.R/V/ Antiphospholipid antibodies: a risk factor for occlusive vascular disease in systemic lupus erythematosis and the primary antiphospholipid syndrome.// Ann. Rheum. Dis., 1989; 48:358-361.

101. Barrowcliffe T, Johnson E, Thomas D. Low Molecular Weight Heparin. Chicester, UK: John Wiley & Sons; 1992.

102. Boon DM, Michiels JJ, Tanghe HL, Kappers-Klunne MC. Heparin induced thrombocytopenia with multiple cerebra infarctions simulating thrombotic thrombocytopenic purpura Angiology 1996;47:407-11. PIJBMED.

103. Bounameaux H. Low-Molecular-Weight Heparins in Prophylaxis and Therapy of Thromboembolic Disease. New York, NY: Marcel Dekker Inc; 1994.

104. Branch DW, Rodgers GM. Induction of endothelial cell tissue factor activity by sera from patients with antiphospholipid syndrome: a possible mechanism of thrombosis. Am J Obstet Gynecol. 1993; 168: 206210. Medline.

105. Buyon J.P. The effects of pregnancy on autoimmune diseases// J. of Leukocyte Biology 1998 (March) v63 p281-286

106. Carreras, L. O., Machin, S. J., Deman, R., Defreyn, G., Vermylen, J., Spitz, В., and Van Assche, A. (1981) Lancet 1, 244-246Medline.

107. Crowther MA, Johnston M, Weitz J, Ginsberg JS. Free protein S deficiency may be found in patients with antiphospholipid antibodies who do not have systemic lupus erythematosus. Thromb Haemost. 1996; 76: 689-691. Medline.

108. Dahlman TC, Lindvall N, Hellgren M. Osteopenia in pregnancy during long-term heparin treatment: a radiological study. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:221-8.

109. Dahlman TC. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:1265-70.

110. Das S, Cohen A, Edmonson R, et aL Low molecular weight heparin versus warfarin for prevention of recurrent venous thromboembolism: a randomized trial. World J Surg 1996; 20: 521-527.

111. De-Groot PG, Horbach DA, Derksen RH. Protein С and other cofactors involved in the binding of antiphospholipid antibodies: relation to the pathogenesis of thrombosis. Lupus. 1996; 5: 488-493. Medline.

112. Dodly D, Branch D New apprachesto recurrent pregnancy loss// Clin Obstet Gynecol. 1989, V3, p520-532.

113. Dolan G., Greaves M., Cooper P., Perston F Trombovascular disease and familial plasminogen deficiency: a report of three kindreds // Br. j. hematol. 1988, v.70, №4, P 417-421.

114. Domke N., Neumann C. Anti-phospholipid antibodies in gynecology and obstetrics// Zentrabi-Ginecol 1992, vl 14, №4, pl35-138.

115. Dueymes M, Levy У, Ziporen L, Jamin C, Piette JC, Shoenfeld Y, Youinou P. Do some antiphospholipid antibodies target endothelial cells? Ann Med Interne (Paris). 1996; 147 (suppl I): 22-23.Medline.

116. Dunne F. Type 2 diabetes and pregnancy.// Semin Fetal Neonatal Med. 2005 May 24. Medline.

117. Effects on lipid metabolism// Arch. Intern. Med. 1973: vol. 132 p. 97101.

118. Eriksson P., Kallin В., Vant Hooft F.M., et al/ Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction//Proc Natl Acad Sci USA, 1995; 926; 1851-1854.

119. Esmon CT. The anticoagulant and anti-inflammatory roles of the protein С anticoagulant pathway. J Autoimmun. 2000; 15: 113— 116.CrossRef. [Medline]

120. Fainaru M.,Ersenberg S. The effects of prednisolone therapy on plasma lipoproteins and apolipoproteins a prospective study.// Metabolizm 1984 vol. 33; p. 521-526.

121. Fareed J, Hoppensteadt DA, Bick RL. An update on heparins at the beginning of the new millennium. Semin Thromb Hemost. 2000;26:5— 21. Medline.

122. Ferrazzani S, Guariglia L, Draisci G, Sorrentino L, De Stefano V, D'Onofrio G, Caruso A.Postpartum hemorrhage.// Minerva Ginecol. 2005 Apr;57(2): 111 -29. Pub Med.

123. Forastiero, R. R., Martinuzzo, M., Carreras, L. O., and Maclouf, J. (1998) Thromb. Haemostasis 79, 42-45 Medline.

124. Ford S. E., Kenndy L., Ford P. M Clinicopathologic correlations of antiphospholipid antibodies: an autopsy study // Arch. Pathoi. Lab. Med 1994 VI18, p.491-495.

125. Frederic Adam; Marie-Claude Guillin and Martine Jandrot-Perrus Eur. Glycoprotein lb-mediated platelet activation A signalling pathway triggered by thrombin//J. Eur. Biochem. 270,2959-2970 (2003). Medline.

126. French N.P., HaganR., Evans S.F. et al Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsecuent development//Am. J. Obst. Gynecol, 1999, jan-180 pi 14-121.

127. Fuster, V., Badimon, L., Badimon, J.J. & Chesebro, J.H. (1992) The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1). N. Engl. J. Med. 326, 242-250.Medline.

128. Fuster, V., Badimon, L., Badimon, J.J. & Chesebro, J.H. (1992) The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (2). N. Engl. J. Med. 326, 310-318.Medline.

129. Galli M. et al Anticardiolipin antibodies directed not to cardiolipin, but a plasma protein cofactor//Lancet: 1990;2; 335: p 1544-1547.

130. Galli, M., Comfurius, P., Maasen, C., Hemmker, H. C., De, Baets, M. H., Van Breda-Vriesman, P. J. C., Barbui, Т., Zwaal, R. F. A., and Bevers, E. M. (1990) Lancet 335,1544-1547MedIine.

131. Gilbert L, Porter W, Brown VA. Postpartum hemorrhage: a continuing problem. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94:67-71. Medline.

132. Ginsberg JS, Kowalchuck G, Hirsh J, Brill-Edwards P, Burrows R. Heparin therapy during pregnancy: risk to the fetus and mother. Arch Int Med 1999; 149:2233-6

133. Goldstein R, Moulds JM, Smith CD, Sengar DP. MHC studies of the primary antiphospholipid antibody syndrome and of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1996; 23: 1173— 1179. Medline.

134. Gonzalez-Fajardo J, Arreba E, Castrodeza J, Perez J, et al. Venographic comparison of subcutaneous low-molecular weight heparin with oral anticoagulant therapy in the long-term treatment of deep venous thrombosis. J Vase Surg 1999; 30: 283-292.

135. Greer J.A. Leask R., Hobson B.A., et al. Endothelin, elastase and endothelial dysfunction in pregnancy — induced hipertension.// Lancet 1991; 337:558-562.

136. Greinacher A. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1999; 82:457-67.

137. Guerin, J., Feigheiy, C., Sim, R. В., and Jackson, J. (1997) Clin. Exp. Immunol. 109, 304-309Medlin.

138. Hanly JG, Smith SA. Anti-B2-glycoprotein I (GPI) autoantibodies, annexin V binding and the anti-phospholipid syndrome. Clin Exp Immunol. 2000; 120: 537-543.Medline.

139. Hasselaar P, Derksen RH, Blokzijl L, de Groot PG. Thrombosis associated with antiphospholipid antibodies cannot be explained by effects on endothelial and platelet prostanoid synthesis. Thromb Haemost. 1988; 59: 80-85. Medline.

140. Hellan M, Kuhnel E, Speiser W, Lechner K, Eichinger S. Familial lupus anticoagulant, a case report and review of the literature. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998; 9: 195-200.Medline.

141. Hohlfeld J., Schneider M., Hein R. // Vasa. 1996. Vol. 25. N 2. P. 194-199.

142. Holchfeld M., Druzin M, Maia D et al Pregnancy complicated by primary antiphospholipid antibodies syndrome// Br. Journal Obstet Gynecol. 1994, v 83, P 804-805.

143. Hughes GR, Khamashta MA, Gharavi AE, Wilson WA. New Orleans 7th International Symposium on Antiphospholipid Antibodies. Proceedings and abstracts. Lupus. 1996; 5: 343-558.Medline.

144. Huhle G, Geberth M, Hoffmann U, Heene DL, Harenberg J. Management of heparin-associated thrombocytopenia in pregnancy with subcutaneous r-hirudin. Gynecol Obstet Invest 2000; 49:67-9.

145. Hulkova M.,Adzima D., Kubisz P. Antiphospholipid thrombosis syndrome.// 16th Congress on thromb. and haemost., Porto, 2000.

146. Hunt J.E. Krilis S. et al Antiphospholipid antibodies beta 2-glucoprotein 1 and thrombosis/ZLupus; 1993: 2;5: p285-287.

147. Kato, H., and Enjyoji, K. (1991) Biochemistry 30, 11687-11694Medline.

148. Kolterman O. G., Fries I. F. Adrenocortical steroid treatment of rheumatic disease.

149. Le Loet X., Vittecoq O., et al. Le syndrome catastrophique des antiphospholipides.//Press Med 1997;26:131-4.

150. Le Roy E.C., Ader A., Gordon J.L. Effects of neutrophil elastase and other proteases on porcrineaortic endothelial prostaglandin 12 production adenine nucleotide release, and responses to vasoactive agents.//J. Clin Invest 1984; 74; 1003-1007.

151. Lellouche F, Martinuzzo M, Said P, Maclouf J, Carreras LO. Imbalance of thromboxane/prostacyclin biosynthesis in patients with lupus anticoagulant Blood. 1991; 78: 2894-2899.Abstract.

152. Levine J, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752-763

153. Levine S.R., Brey R.L. Neurological aspects of antiphospholipid antibody syndrome/ Lupus, 1996, 5, 347.

154. Lubbe W. F. et al Lupus anticoagulant in pregnancy// Br. Journal Obstet Gynecol. 1984, V/ 91. P. 357-363.

155. Lyden TW, Vogt E, Ng AK, Johnson PM, Rote NS. Monoclonal antiphospholipid antibody reactivity against human placental trophoblast. J Reprod Immunol. 1992; 22: l-14.CrossRef.[Medline]

156. Madazli R., Benian A., Cumustas K., et al. Lipid peroxidation and antioxidants in preeclampsia.//Eur. J Obstet Ginecol 1990; 85; 203-205

157. Martiner-Vazquez C, Aebo C, Rivera Aetal Primary antiphospholipid antibodies. Clinical couse features of 24 cases //Rev. clin. Esp. 1994, v. 194, №3, p.164-169.

158. Martinuzzo, M. E., Forastiero, R. R., and Carreras, L. O. (1995) Br. J. Haematol. 89, 397-402Medline.

159. Martinuzzo, M., Maclouf, J., Carreras, L. O., and Levy-Toledano, S. (1993) Thromb. Haemostasis 70, 667-671Medline.

160. Matsuura E. et al. Anticardiolipin cofactor and differential diagnosis of autoimmune disease//Lancet: 1990; 336; 8708: pl77-178.

161. Matthew W. Preeclampsia (Toxemia of Pregnancy)// Last Updated: April 19, 2005.Medline)

162. Maymon R, Sehmi IK, Herman A, Jones RG, Sherman D, Cuckle H. Serum inhibin A levels in pregnant women with systemic lupus eiythematosus or antiphospholipid syndrome.// Prenat Diagn. 2000 Jan;20(l):12-6. PubMed indexed for MEDLINE.

163. Meroni P. L.; Del Papa N; Borghi M. O. Antiphospholipid and antiendothelial antibodies//tnt. Arch. Allergy Immunol. — 1996; vollll №4 p.320-325.

164. Meroni PL, Tincani A, Barcellini W, Del Papa N, Gambini D, Piona A, La Rosa L, Balestrieri G. What is the pathogenetic role of antiphospholipid antibodies?// Clin Exp Rheumatol. 1994 Sep-Oct;12 Suppl 10:S43-7.

165. Michael B.B. Pregnancy, Preeclampsia //Last Updated: January 5, 2005 Medline.

166. Mori, Т., Takeya, H., Nishioka, J., Gabazza, E. C., and Suzuki, K. (1996) Thromb. Haemostasis 75, 49-55Medline.

167. Naessens A., Casteels A., Gordts F.? et all Serological screening for cytomegalovirus infections during pregnancy.// Europ J. Obstet Gynecol. 1999, vol. 48, p. 371-374.

168. Nowicki S., Lochsmith G. Antiphospholipid syndrome and pregnancy//eMedicine World Medical; June 27,2004; Medline.

169. O" Sullivan G. Complications of pregnancy preeclamsia and medical disorders//Current Opinion in Anesthesiology. -1995; V8; P200 205.)

170. Oosting JD, Derksen RH, Blokzijl L, Sixma JJ, de Groot PG. Antiphospholipid antibody positive sera enhance endothelial cell procoagulant activity—studies in a thrombosis model. Thromb Haemost. 1992; 68: 278-284.Medline.

171. Oshiro B.T., Silver R.M., Swtt J.R. et at. // Obstet. Gynec. 1996. Vol. 87. N 4. P. 489-493.

172. Pengo V, Biasiolo A, Brocco T, Tonetto S, Ruffatti A. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma proteins in patients with thrombosis and phospholipid-reactive antibodies. Thromb Haemost. 1996; 75: 721— 724. Medline.

173. Pini M, Aiello S, Manotti C, et al. Low molecular weight heparin versus warfarin in the prevention of recurrences after deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1994; 72: 191-197.

174. Piperkova K., Stojkovski L. J., Buljukova D., Trayanova M. Genital tract infections as reason for delivery of infants with low birth weight.// Europ J. Obstet Gynecol. 1999, vol. 68, p. 58.

175. Rai R.S., Clifford K., Cohen H., Began L. // Hum. Reprod. 1995. Vol. 10. N12. P.3301-3304.

176. Ramsey Goldman R Immunosuppressive drug use during pregnancy/ZRheum. Dis. Clin. Noth. Am., 1997(feb) 23(3) p253-257.

177. Rand Д WuXX, Andree HA, Lockwood CJ, Guller S, Scher J, Harpel PC. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome—a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med. 1997; 337: 154-160.

178. Rathore V, Stapleton MA, Hillery CA, Montgomery RR, Nichols TC, Merricks EP, Newman DEC, Newman PJ PEC AM-1 negatively regulates GPIb/V/EX signaling in murine platelets.//Blood. 2003 Nov 15;102(10):3658-64. Epub 2003 Jul 31.

179. Robbins, D. L., Leung, S., Miller-Blair, D. J., and Ziboh, V. A. (1998) J. Rheumatol. 25, 51-56 Medline.

180. Robert J.M., Taylor R.N., Musci TJ. et al. Pre-eclampsia: an endothelial cell disorder.//Am. J. Obstet Ginecol 1989: 161:120-124.

181. Robert S, Laster MD, Sandra R, Knowies, Neil H the risks of systemic corticosteroid use//Dermotoloic Clinics Vol 16 №2 April 1988 pl27-131.

182. Rosove M.H., Brewer Р.М.С./ Antiphospholipid thrombosis. Clinical course after first thrombotic events in 70 patients/ Ann. Intern.Ved., 1992, 117,303-308.

183. Rote N. S., Vogt E., De Vere G, Obringer A. R., Ng. A. K. The role of placental trophoblast in the pathohysiology of the antiphospholipid antibody syndrome //Am. J. reprod. Immonol. 1998 № 22; vol 39 № 125-136.

184. Roubey RA, Pratt CW, Buyon JP, Winfield JB. Lupus anticoagulant activity of autoimmune antiphospholipid antibodies is dependent upon B2-glycoprotein I. J Clin Invest. 1992; 90: 1100-1104.Medline.

185. Roubey, R. A., Maldonado, M. A., and Byrd, S. N. (1996) Arthritis Rheum. 39, 1606-1607Medline.

186. Ruggeri, Z.M. (1994) New insights into the mechanisms of platelet adhesion and aggregation. Semin. Hematol. 31, 229-239. Medline.

187. Salzman EW, Hirsh J, Marder VJ. Clical use of heparin. In Colman RW, Hirsh J, Marden VJ, Salzman EW (eds). Hemostasis and Tlirombosis: Basic principles and clinical practice 1994; pp 1584-91: Philadelphia: JB Lippincott Company.

188. Santiago M, Martinelli R, Ко A, Reis EA, Fontes RD, Nascimento EG, Pierangeli S, Espinola R, Gharavi A. Anti-B2 glycoprotein I and anticardiolipin antibodies in leptospirosis, sypliilis and Kala-azar. Clin Exp Rheumatol. 2001; 19: 425-430.Medline.

189. Sarma GR, Roy AK. Nadroparin plus aspirin versus aspirin alone in the treatment of acute ischemic stroke.// Neurol India. 2003 Jun;5l(2):208-10.

190. Schorer, A. E., Wickham, N. W. R., and Watson, К. V. (1989) Br. J. Haematol. 71, 399-407Medline. [Order article via Infotrieve].

191. Schultze, H. E., Heide, K., and Haupt, H. (1961) Naturwissenschaften 48,719-724.

192. Schwarzenbacher R, Zeth K, Diederichs K, Gries A, Kostner GM, Laggner P, Prassl R. Crystal structure of human B2-glycoprotein I: implications for phospholipid binding and the antiphospholipid syndrome. EMBO J. 1999; 18: 6228-6239.Abstract.

193. Sebastiani GD, Galeazzi M, Morozzi G, Marcolongo R. The immunogenetics of the antiphospholipid syndrome, anticardiolipin antibodies, and lupus anticoagulant. Semin Arthritis Rheum. 1996; 25: 414-420.CrossRef. [Medline].

194. Shaprio S.S. The lupus anticoagulant antiphospholipid syndrome.// Ann. Rev. Med. 1996- 47:533-553.

195. Shereif H. Rezkalla, MD and Michele Benz Antiplatelet Therapy from Clinical Trials to Clinical Practice//CIin Med Res. 2003 April; 1(2): 101— 104.

196. Shibata S, Harpel PC, Gharavi A, Rand J, Fillit H. Autoantibodies to heparin from patients with antiphospholipid antibody syndrome inhibitformation of antithrombin Ш-thrombin complexes. Blood. 1994; 83: 2532— 2540.

197. Shu F, Sugimura M, Kanayama N, Kobayashi H, Kobayashi T, Terao T. Immunohistochemical study of annexin V expression in placentae of preeclampsia. Gynecol Obstet Invest 2000; 49:17-23. CrossRef. [Medline]

198. Silver RK, MacGregor SN, Sholl JS, Hobart JM, Neerhof MG, Ragin A. Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients. Am J Obstet Gynecol 1993;169:1411-7.

199. Simantov R, LaSala JM, Lo SK, Gharavi AE, Sammaritano LR, Salmon JE, Silverstein RL. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies. J Clin Invest. 1995; 96: 22112219. Medline.

200. Society for the Study of Hypertension in pregnancy Paris. Juli 9-13 2000. 19 Suppll

201. Steinkasserer, A., Barlow, P. N., Willis, A. C., Kertesz, Z., Campbell, I. D., Sim, R. В., and Norman, D. G. (1992) FEBS Lett. 313, 193-197CrossRef. [Medline]

202. Stern M.P., Koltennan O.G., Fries I.F. Adrenocortical steroid treatment of rheumatic disease. Effects on lipid metabolism.) Arch. Intern Med 1973 vol 132 p97-101.

203. Sud S.S., Gupta j., Dhaliwal L.K., et al. Serial Plazma fibronectin levels in preeclamptic and normotensive womenV/Int J Gineccol Obstet 1999; 66: 123-125

204. Triplett D. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss// Am. J. Reprod. Immunol. 1989, v20. p52-57.

205. Vairel Eg, Brouty-Boye H, Toulemonde F, et al. Heparin and a low-molecular fraction enhance thrombolysis and by this pathway exercise a protective effect against thrombosis. Thromb Resl983;30:219.

206. Verheugt FW, Gersh BJ. Aspirin beyond platelet inhibition. Am J Cardiol 2002;90:39-41. PubMed.

207. Verheugt FW. How hot is inflammation in acute coronary syndrome? Eur Heart J 2000;21:1990-1992. PubMed. Pitt B, Pepine C, Willerson JT. Cyclooxygenase-2 inhibition and cardiovascular events. Circulation 2002;106:167-169. [PubMed]

208. Vermylen J., Arnout J. Is the antiphospholipid syndrome caused by antibodies directed against physiologically relevant phospholipid-protein complexes//! Lab. Clin. Med., 1992; 120: p.10-12.

209. Wallis D.E., Workman D.L., Lewis B.E., Stenn L., Pifarre R., Moran J.E. Failure of early heparin cessation as treatment for heparininduced thrombocytopenia.//Am. J. Med., 1999; 196 p 629-635.

210. Walshl S.W., Vaughan J. E., Wang Y. and L. J. Roberts, Placental isoprostane is significantly increased in preeclampsia// The FASEB Journal. 2000;14:1289-1296. Medline.

211. Watson, К. V., and Schorer, A. E. (1991) Am. J. Med. 90, 4753 Medline.

212. Wiener MH, Burke M, Fried M, Yust I. Thromboagglutination by anticardiolipin antibody complex in the antiphospholipid syndrome, a possible mechanism of immune-mediated thrombosis. Thromb Res. 2001; 103: 193—199. CrossRef. [Medline]

213. Wietz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-98.

214. Wilson WA, Gharavi AE. Genetic risk factors for aPL syndrome. Lupus. 1996; 5: 398-403.Medline.

215. Yamamoto Т., Yoshimura S., Geshi Y., Mori h. Role of autoantibody in pneeclamsia/ZNihon rinsho Meneki CaKKai Kaishi: 1995 Fhr. 1812 №2 voll46-151.

216. Vikhlyaeva E. M., Asyrabekova G. U., Zerdev V. P.Aspirin in prophylaxis and treatment of placental insufficiency //Abstract 12 the World Congress of the International Society for the Study of Hypertension in pregnancy Paris. Juli 9-13 2000. 19 Suppll.