Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Профилактика острой реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

005003563

Станкевич Юлия Александровна

ПРОФИЛАКТИКА ОСТРОЙ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

14.01.21 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НОЯ 2011

Санкт-Петербург 2011

005003563

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Борис Владимирович Афанасьев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

Валерий Григорьевич Савченко

доктор медицинских наук, профессор

Николай Николаевич Климко

Ведущее учреждение: ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА РФ.

Защита состоится «12 » декабря 2011 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д.208.090.01. при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П.Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан« 09 » ноября 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Т.В. Антонова

Актуальность темы. Высокодозная полихимиотерапия, с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) периферической крови или костного мозга является наиболее эффективным методом лечения многих злокачественных заболеваний миелоидной и лимфоидной тканей, как у взрослых, так и у детей (Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2001; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Thomas Е., 1975; Kolb H.J. et al., 1990, Zander A. et al, 1995; Sviland L, 1998, 2000, Appelbaum F, 2003, Crawley С, 2005).

Несмотря на значительный прогресс в области ТГСК, наиболее тяжелым специфическим осложнением и одной из главных причин смерти при проведении алло-ТГСК, помимо инфекционных осложнений, является острая «реакция трансплантата против хозяина» (оРТПХ) (Масчан А.А. и соавт, 1997; Зубаровская Л.С. и соавт, 2001, 2003; Афанасьев Б.В. и соавт, 2002; Румянцев А.Г. и соавт, 2003; Chao N, 1992, 1999; Ringden О, 1999; Ferrara J. et al, 2002; 2009).

Вероятность развития острой РТПХ после HLA-совместимой родственной алло-ТГСК, по обобщенным данным, составляет 30-50%, после неродственной -60-80%, после алло-ТГСК с Т-клеточным истощением - 35-46%, пуповинной крови - 10%, гаплоидентичной ТГСК от 10 до 78% в зависимости от Т-клеточного истощения. Таким образом, частота развития острой РТПХ после алло-ТГСК варьирует между 10 и 80%, по данным Европейской Группы Трансплантации костного мозга (Handbook ЕВМТ, 2008) составляет 64,3%.

Частота развития и тяжесть РТПХ зависят от степени совместимости клеток донора и реципиента по системе HLA и минорным антигенам, от источника гемопоэтических стволовых клеток, возраста реципиента, вариантов сочетания донора и реципиента по полу и группе крови, режима кондиционировании и способа профилактики острой РТПХ (Зубаровская Л.С. и соавт, 2001; Афанасьев Б.В. и соавт, 2002; Румянцев А.Г. и соавт, 2003; Ferrara J. et al, 2000; Heldal D. et al, 2000; Zander A.R. et al, 2003; EBMT, Handbook 2010).

Таким образом, ни одна алло-ТГСК невозможна без иммуносупрессии с целью профилактики острой РТПХ. Стандартом является применение комбинации препаратов циклоспорина А, метотрексата и глюкокортикостероидов. Быстрое развитие клинической фармакологии привело к появлению новых лекарственных препаратов, таких как антилимфоцитарный глобулин, мйкофенолата мофетил, такролимус, ремикейд, зенапакс, сиролимус, алемтузумаб, бортезомиб. В последние годы все большее применение приобретает экстракорпоральный фотоферез - метод, основанный на сочетании лейкафереза и облучении лимфоцитов, предварительно обработанных фотосенсибилизатором и ультрафиолетовым светом диапазона А. Помимо фармакологического воздействия активно развивается клеточная терапия. Выделенные из костного мозга мезенхимные стволовые клетки обладают тропностью к строме костного мозга, усиливая "хоминг - эффект" для ГСК и способствуя лучшему приживлению трансплантата, а также способны уменьшать системный иммунный ответ (Кос О., et al., 2000, Le Blanc К. et al., 2001,2007, Chung N. et al., 2004).

Несмотря на большой ассортимент лекарственных средств, базовой является группа ингибиторов кальциневрина; такие препараты как традиционно используемый циклоспорин А и зарегистрированный в России с 2004 года такролимус. Дальнейшее изучение патобиологических основ, клинических аспектов и современных стратегий профилактики и лечения острой РТПХ позволит улучшить результаты алло-ТГСК и уменьшить число нежелательных эффектов и инвалидизации пациентов, подвергшихся алло-ТГСК.

Цель работы. Изучить частоту развития, особенности течения и эффективность режимов профилактики, основанных на ингибиторах кальциневрина, острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ТГСК у взрослых пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями.

Задачи исследования:

1. Сравнить влияние родственного и неродственного донора, стадии заболевания и режимов кондиционирования на частоту возникновения и тяжесть острой РТПХ после алло-ТГСК.

2. Оценить влияние возраста пациента, различий по полу и группе крови донора и реципиента на особенности течения острой РТПХ после алло-ТГСК.

3. Сравнить эффективность циклоспорин А- и такролимус-содержащих режимов профилактики острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК.

4. Оценить токсичность режимов профилактики острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК.

Основные положения, выносимые на защиту. В подтверждение имеющихся данных показано, что частота развития острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток зависит от вида донора (неродственный, родственный), варианта сочетания по полу реципиента и донора, возраста пациента старше 35 лет, реактивации цитомегаловирусной инфекции. Развитие острой РТПХ возникает чаще при наличии тяжелого мукозита.

Режим профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» с использованием циклоспорина А и миелоаблативные режимы кондиционирования перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток ассоциируются с более тяжелым течением острой реакции «трансплантат против хозяина», частым вовлечение кожи и печени после миелоаблативного режима кондиционирования. Установлено, что применение такролимуса в режиме профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» в сравнении в циклоспорином А достоверно снижает вероятность развития иммунных осложнений, увеличивает общую выживаемость пациентов при выполнении алло-ТГСК в рецидиве заболевания, особенно при применении немиелоаблативных режимов кондиционирования, но в то же время обладает большей нейро- и нефротоксичностью.

Научная новизна. Установлено, что наибольшее значение для развития острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), имеет неродственный донор и миелоаблативный режим кондиционирования. Различные сочетания по полу реципиента и донора при алло-ТГСК ассоциируются с различной частотой развития острой РТПХ. Наиболее значимый фактор риска составляет женский пол донора. Менее значимо на частоту развития острой РТПХ влияют возраст пациента более 35 лет.

На большой группе пациентов после алло-ТГСК проведен сравнительный анализ эффективности и токсичности препаратов циклоспорина А и такролимуса в качестве профилактики острой РТПХ. Установлено преимущество такролимуса в плане профилактики острой РТПХ и улучшения 3-летней общей выживаемости пациентов при выполнении алло-ТГСК в рецидиве заболевания. Однако, применение такролимуса в сравнении с циклоспорином обладает большей нейро- и нефротоксичностью.

Практическая значимость исследования. Поскольку острая РТПХ является одним из наиболее часто развивающихся осложнений после алло-ТГСК и одной из основных причин летальных исходов в раннем посттрансплантационном периоде, эффективная ее профилактика и лечение имеют большую практическую и научную ценность. Выбор наиболее эффективного режима профилактики острой РТПХ в зависимости от режима кондиционирования, стадии заболевания, возраста реципиента позволяют снизить риск развития острой РТПХ и улучшить результаты алло-ТГСК.

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу на гематологических отделениях городской больницы №31, отделении гематологии клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, отделении онкогематологии ленинградской областной клинической больницы.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы. Работа изложена на 180 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 20 таблицами, 65 рисунками. Библиографический указатель включает 225 литературных источников, из них -201 зарубежных авторов.

Апробация и реализация работы. Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в постерных докладах на XXXIV, XXXV и XXXVI ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Флоренция, 2008, Гетеборг, 2009, Вена 2010); XVII конференции "Modem Trends in Human Leukemia" (Вильзеде, Германия, 2007, 2010); II международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых" (Санкт-Петербург, 2008), доклад на III международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых" (Санкт-Петербург, 2009).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, одна статья в журнале, рекомендованном ВАК.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работу включены результаты исследований 173 взрослых пациентов в возрасте от 14 до 66 лет, перенесших апло-ТГСК от родственных или неродственных доноров, полностью или частично совместимых по антигенам системы HLA. Алло-ТГСК были проведены в период с 2000 по 2009 годы в Институте детской гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Алло-ТГСК от родственного донора проводили пациентам, имеющим идентичного по HLA-антигенам родственника в семье - сиблинга (брат, сестра). При подборе донора совместимость пары донор-реципиент определялась методом молекулярно-биологического типирования по локусам HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 и HLA-DQB1 в лаборатории тканевого типирования ИДГиТ им.

P.M. Горбачевой СПбГМУ им. ак. И.П. Павлова (зав. отд. Иванова Н.Е.) с использованием реактивов фирмы "Protrans" (Германия). Поиск неродственных доноров для пациентов, не имеющих HLA-совместимых родственников, осуществляли в Международном регистре доноров гемопоэтических стволовых клеток (зав. лаб. Алянский A.JL).

В качестве подготовки к трансплантации пациенты получали миелоаблативные режимы кондиционирования (МАК)

(бусульфан+циклофосфан) и режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью (РИК) (бусульфан+флюдарабин, мелфалан+флюдарабин). Источником трансплантата являлись костный мозг (КМ), полученный в условиях операционной путём множественных пункций гребня крыла подвздошной кости и периферические стволовые клетки крови (ПСКК), полученные методом аппаратного лейкафереза после мобилизации с помощью колониестимулирующих факторов.

У всех пациентов еженедельно проводили комплексное исследование биологических жидкостей (кровь, моча, слюна, стул) на наличие латентно протекающей бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, частично проводимое в лаборатории вирусных инфекций (зав. лаб., проф. Чухловин А.Б.).

Еженедельно после алло-ТГСК, с целью контроля дозы препаратов, проводили определение уровня циклоспорина А или такролимуса в плазме крови иммунологическим методом с использованием реактивов фирмы «Abbot» (США). Для подтверждения состояния «химерного» кроветворения у реципиента применяли молекулярно-биологические и цитогенетические методы исследования в соответствующих лабораториях ИДГиТ им. Р.М.Горбачевой (зав. отд. к.м.н. Бархатов И.М, проф. Мамаев H.H.).

Диагноз оРТПХ выставлялся на основании клинической картины, данных лабораторных показателей, биопсии кожи или слизистой желудочно-кишечного тракта. Несмотря на существование нескольких классификаций острой РТПХ, в данной работе тяжесть течения острой РТПХ определялась на основании классификации, предложенной Glucksberg Н., 1974 г.

Основанием для включения пациента в исследование было приживление гемопоэтических стволовых клеток донора, зарегистрированное на основании критериев Европейской (ЕВМТ) и Американской групп по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (СШМТЯ). Условием восстановления кроветворения является сохранение в периферической крови реципиента абсолютного числа лейкоцитов 1x10% и более, абсолютного числа гранулоцитов 0,5x109/л и более на протяжении трех последующих дней при условии отсутствия стимуляции гемопоэза с помощью ростовых факторов; абсолютного числа тромбоцитов 20x109/л и более и уровня гемоглобина 80 г/л и более на протяжении трех последующих дней при условии отсутствия заместительных гемотрансфузий.

В исследование включены пациенты с заболеваниями лимфоидной ткани (44%, п=76) и миелоидной ткани (56%, п=97). Характеристики доноров, реципиентов, продукта трансплантации и режимов подготовки к алло-ТГСК представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Характе ристика пациентов

Параметры сравнения Количество пациентов, п=173

Родственные алло-ТГСК Неродственные алло-ТГСК 64 (37%) 109 (63%)

Возраст пациентов, лет (медиана) 43,5 (14-66)

Диагноз ОМЛ/МДС ремиссия рецидив ОЛЛ ремиссия рецидив Лимфомы (НХЛ+ЛХ) ХМЛ Хроническая фаза Фаза акселерации Апластическая анемия Другие 57/7 (33%/4%) 39 (61%) 25 (39%) 58 (35%) 35 (60%) 23 (40%) 16 (9%) 25(14%) 16 (64%) 9 (36%) 6 (3%) 4 (2%)

Источник ГСК КМ ПГСК 65 (37,5%) 108 (62,5%)

HLA-совместимость

Полностью совместимые 128 (73%)

Частично совместимые 45 (27%)

Профилактика острой РТПХ

CsA + MMF 14(8%)

CsA + Mtx 95 (55%)

CsA + Mtx + MMF 6 (4%)

Tx + MMF 44 (25%)

CsA 14 (8%)

Миелоаблативные режим 47 (27%)

Немиелоаблативные режим 125 (73%)

ABO - совместимые 57 (33%)

ABO - несовместимые 116(66%)

Совместимые по полу 71 (41%)

Несовместимые по полу 102 (59%)

Клеточность трансплантата

ЯСК* х 10 8/kg 6,7n„9 (2,6-14,4)

CD34 х 10 6/kg 5,13^,(0,8-18,3)

ЯСК - ядросодержащие клетки.

Профилактику острой РТПХ проводили комбинациями иммуносупрессивных препаратов в соответствии с международными протоколами алло-ТГСК. У всех пациентов одним из компонентов профилактики отторжения трансплантата и острой РТПХ был препарат из группы ингибиторов кальциневрина. У 74% (п=129) больных использовали циклоспорин в дозе 3-5 мг/кг с дня -1 перед алло-ТГСК, у 26% (п=44) больных использовали такролимус в дозе 0,03 мг/кг с дня -1 и далее под контролем биохимических показателей и концентрации препарата в плазме крови в течение 90-180 дней с последующей ступенчатой отменой при отсутствии выраженной острой РТПХ.

Среди пациентов, получивших циклоспорин А в качестве профилактики острой РТПХ, 60% (п=77) проведена неродственная алло-ТГСК, 40% (п=51) -родственная алло-ТГСК. В группе пациентов с такролимусом в качестве базовой иммуносупрессии 72% (п=32) больных подверглись неродственной алло-ТГСК и 28% (п=12) - родственной алло-ТГСК.

Среди группы пациентов, получивших циклоспорин А в качестве профилактики острой РТПХ, 53% (п=68) находились в состоянии рецидива

заболевания, тогда как среди больных с такролимусом в качестве режима профилактики острой РТПХ, большинство больных - 64% (п=28) - находились в ремиссии заболевания.

В связи с тем, что в группе пациентов, получивших циклоспорин А в качестве профилактики острой РТПХ большинство больных находились в состоянии рецидива заболевания на момент алло-ТГСК, а группа такролимуса состояла преимущественно из пациентов, находящихся в ремиссии заболевания, то для большей достоверности результатов, дальнейшее сравнение иммуносупрессивной активности циклоспорина А и такролимуса производили для пациентов только с острыми лейкозами (миелобластный, лимфобластный) (суммарно 115 пациентов) и отдельно в зависимости от стадии заболевания. Суммарно характеристика групп представлена в Таб.2.

Таблица 2.

Сравнительная характеристика пациентов с острыми лейкозами в

зависимости от режимов профилактики острой РТПХ.

Показатели сравнения Циклоспорин А, п (%) Такролимус, п (%)

Ремиссия 44 (55%) 21 (60%)

Рецидив 36 (45%) 14 (40%)

Миелоаблативный режим 25(31%) 12(34%)

РИК 55 (69%) 23 (66%)

Родственная алло-ТГСК 24 (26%) 8 (27%)

Неродственная алло-ТГСК 58 (74%) 25 (73%)

Для анализа полученных данных использовали методы параметрической и непараметрической статистики согласно общепринятым правилам и международным рекомендациям по обработке и представлению результатов ТГСК (Klein J., 2001, Labopin М., 2003). Анализ общей выживаемости (OB) проводили по методу Каплан-Майер, используя лог-ранк-тест для оценки достоверности различий (Kaplan Е., 1958). При оценке результатов тестирования статистически достоверными считали различия при значениях Р<0,05 (Гланц С., 1998). В работе широко использовали визуальные методы представления данных на основе возможностей пакетов Statistica ver.5.5 (1) - кривые выживаемости Каплан-Мейера, и пакета SPSS ver.15.0 - регрессионный анализ и функции риска (к.т.н., доц. Смирнов Б.И.) (Закс Л., 1976; Глянц С., 1999; Боровиков В., 2001; Бююль А. и Цефель П., 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Из 173 случаев алло-ТГСК, включенных в исследование, клинические признаки острой РТПХ наблюдали у 104 пациентов (60,1%), у 69 (39,9%) пациентов проявления острой РТПХ не были отмечены.

Общая структура заболеваемости острой РТПХ после алло-ТГСК: I степени -38,5% (40 пациентов), II степени -27% (28 пациентов), III-IV степени - 20,2% (35 пациентов) в общей группе пациентов и 34,5% (36 пациентов) от числа заболевших острой РТПХ.

Степень родства донора и реципиента. Из 64 (37%) проведенных родственных алло-ТГСК признаки оРТПХ развились у 31 (48,4%) больного. Неродственные алло-ТГСК провели 109 (63%) пациентам, клинические признаки оРТПХ отмечали у 79 больных (72,5%). Данные факты с достоверностью свидетельствуют о большей частоте развития оРТПХ при проведении алло-ТГСК от неродственного донора (р=0,032). При родственной алло-ТГСК (п=64) острая РТПХ I степени, не требующая лечения, развилась у 5 человек (7,8%); II степени у 17 пациентов (26,5%), из них 17,1%) (п=11) имели изолированное поражение кожи; III степени развилась в 16,8% случаев (п=11), из них в 9% (п=6) наблюдалось поражение кожи, в 6,3% (п=4) - желудочно-кишечного тракта и 1,6% (п=1) - печени. Острую РТПХ IV степени при родственной алло-ТГСК не наблюдали ни у одного пациента. При неродственной алло-ТГСК острая РТПХ развивалась в 67% случаев (п=51): I степени наблюдалась в 13,7% случаев (п=15), с вовлечением печени до 6,4% (n=7); I степени у 27,5% пациентов (п=30), преимущественно за счет поражения кожи - 14,7% (n=16); III степени (п=15) в 13,7% случаев выявлялась острая РТПХ и IV степень - в 11,9% случаев (п=13).

Режим кондиционирования. Острая РТПХ при миелоаблативном режиме кондиционирования (МАК) после родственной алло-ТГСК (64 пациента) развивалась у 11 (35,4%) пациентов и у 20 (64,5%) пациентов при режиме кондиционирования сниженной интенсивности (РИК). Из 109 пациентов при неродственной алло-ТГСК клинические признаки оРТПХ отмечали у 79 (72,5%)

больных. Из них оРТПХ развилась у 20 (83%) после МАК (24 больных), у 59 (69%) после РИК (85 больных) При этом частота клинически значимых форм острой РТПХ, требующих терапии вне зависимости от типа алло-ТГСК, в случае МАК составила 49% (п=25) против 24% (п=29) при РИК (р=0,04). Частота тяжелых форм острой РТПХ, Ш-1У степени, также была чаще при МАК, составляя 13% (п=7) против 6% (п=7) при РИК (р=0,07). При МАК достоверно чаще в процесс острой РТПХ вовлекается кожа с частотой 86% (п=21) против 59% (п=50) при РИК (р=0,03) и печень с частотой 52% (п=12) против 19% (п=16) (р=0,02). При сравнении режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью с использованием мелфалана и бусульфана, мелфалан в сравнении с бусульфаном, приводит к развитию оРТПХ в 56% алло-ТГСК (п=25) против 42% (п=41), соответственно (р<0,05). Различие по полу донора и реципиента. У 71% реципиентов-мужчин, получивших гемопоэтические стволовые клетки от донора-женщины, развилась острая РТПХ, составляя в группе различий по полу донора и реципиента наиболее значимый фактор риска (р=0,053). Для сравнения, только у 46% реципиентов-мужчин развилась острая РТПХ в случае, когда донором тоже был мужчина. Наиболее благоприятный вариант сочетания по полу реципиента и донора, ассоциирующийся с наименьшим риском развития острой РТПХ, является вариант реципиент-женщина и донор-мужчина. При таком сочетании острая РТПХ развилась у 24 (32%) пациентов, данный факт был достоверно реже, чем в парах реципиент-мужчина и донор-мужчина (больных - 51, 68%, р=0,04) и реципиент-женщина и донор-женщина (64 больных - 82%, р=0,029).

Источник ГСК. Костный мозг (КМ) использовали у 57 пациентов (33%); у 22 (39%) больных - после МАК, у 35 (61%) - после РИК. При использовании КМ острая РТПХ развилась у 29 (50,9%) больных, у 28 (49,1%) больных клинических признаков острой РТПХ не наблюдали. Признаки острой РТПХ наблюдали в 45,5% (п=19) при МАК, при РИК острая РТПХ встречалась с частотой 54% (п=19).

ПСКК были источником трансплантата у 98 пациентов (56,6%): при МАК - у 21 (31%) пациента, РИК - у 77 (79%) пациентов. После алло-ТГСК с ПСКК острая РТПХ развилась у 71 (72%) больных, у 27 (28%) больных клинических признаков острой РТПХ не наблюдали. При этом у пациентов с МАК острая РТПХ развилась у 16 из 21 пациента (76,2%), с РИК - у 48 из 71 (67,6%) пациентов (р=0,021).

Возраст, Острая РТПХ П-1У и IV степени тяжести развивается несколько чаще у пациентов в возрасте старше 35 лет (54%, п=24 и 11%, п=5, соответственно) по сравнению с пациентами в возрасте младше 35 лет (26% п=33 и 6%, п=8, соответственно), р>0,05.

Базовый иммуносупрессивный препарат. При проведении алло-ТГСК в состоянии ремиссии заболевания 8-летняя общая выживаемость (ОВ) у пациентов, получавших циклоспорин А, составляла 38%, 3 -летняя - 44%, 3-летняя ОВ пациентов, принимающих такролимус, составляла 45%. Таким образом, различия в эффективности профилактики острой РТПХ исследуемыми препаратами выявлено не было. Однако при разделении пациентов, перенесших алло-ТГСК в состоянии рецидива в зависимости от базовой иммуносупрессии, выявлено преимущество в 3-летней ОВ в группе такролимуса, составляя 45% против 5% у больных при приеме циклоспорина А (р=0,09).

Дальнейшее исследование в группах было проведено с учетом стадии заболевания на момент алло-ТГСК (ремиссия, рецидив) и разделения пациентов на группы в зависимости от характеристик донора.

Выявлено достоверное уменьшение частоты развития оРТПХ при использовании такролимуса в сравнении с циклоспорином А в зависимости от вида алло-ТГСК. При проведении родственной алло-ТГСК с циклоспорин А -содержащим режимом профилактики острой РТПХ, частота развития острой РТПХ составляла 54%, при использовании такролимуса острая РТПХ развилась у 29% пациентов (р=0,04). В случае неродственных алло-ТГСК острая РТПХ развилась у 60% пациентов при использовании циклоспорина А в сравнении с

32% случаев острой РТПХ при такролимус-содержащих режимах профилактики острой РТПХ (р=0,03).

Восьмилетняя ОВ пациентов после неродственной алло-ТГСК, получающих циклоспорин А составляла 38%, что не отличалось от динамики при сравнении с 2-летней ОВ пациентов, принимавших такролимус, соответствующей 47%. В то же время, 3-летняя ОВ в группе такролимуса у пациентов, перенесших неродственную алло-ТГСК в стадии рецидива была достоверно выше, чем у пациентов, принимавших циклоспорин А, составляя 47% против 17%, соответственно (р=0,04).

Сравнительные данные по ОВ в зависимости от базовой иммуносупрессии, диагноза, источника ГСК и несовместимости по полу и группе крови представлены в табл.3.

Таблица 3.

Сравнительная характеристика общей выживаемости пациентов после алло-ТГСК в зависимости от базовой иммуносупрессии

Циклоспорин А Такролимус

Рецидив, ОВ Ремиссия, ОВ рецидив ремиссия

омл 15% (3-лет) 15% (8-лет) 60% (2-лет) 60% (8-лет) 80% (3-лет) 55% (2-лет)

олл 10% (2-лет) 10% (50лет) 40% (2-лет) 35% (5-лет) 18% (2-лет) 41% (2-лет)

км 18% (8-лет) 66% (2-лет) 53% (8-лет) МД 79% (2-лет)

ПСКК 12% (3-лет) 7% (8-лет) 38% (2-лет) 38% (8-лет) 54% (3-лет) 39% (2-лет)

>5х10ь С034+/кг 19% (3-лет) 5% (5-лет) 49% (2-лет) 49% (8-лет) 39% (3-лет) 45% (2-лет)

<5x10" СБ34+/кг 14% (5-лет) 52% (2-лет) 52% (5-лет) МД 60% (2-лет)

АВО- совместимы 16% (2-лет) 9% (8-лет) 60% (2-лет) 50% (8-лет) 15% (2-лет) 77% (2-лет)

АВО- несовместимы 18% (3-лет) 12% (5-лет) 51% (2-лет) 38% (5-лет) 69% (3-лет) 40% (2-лет)

Пол- совместимы 17% (3-лет) 17% (5-лет) 46% (2-лет) 35% (5-лет) 42% (3-лет) 45% (2-лет)

Пол- несовместимы 7% (8-лет) 54% (2-лет) 54% (8-лет) МД 56% (2-лет)

МД - мало данных в связи с небольшим количеством пациентов в данной группе.

Анализ 5-летней ОВ в зависимости от базового иммуносупрессивного препарата у пациентов с хорошим прогнозом алло-ТГСК (I или II ремиссия заболевания на момент алло-ТГСК) достоверно показал, что ОВ выше в группе такролимуса, чем циклоспорина А (р=0,031). В группе сравнения пациентов с плохим прогнозом алло-ТГСК (находящихся в рецидиве заболевания на момент алло-ТГСК) 5-летняя ОВ достоверно выше также у пациентов, получающих такролимус (р=0,048) (рис.1)

1.0 0.9 0,8 г 0,7

а к

I 0.4

1С

О

0.3 0,2 0,1 0,0

0 20 40 60 80 100 120

Врет, месяцы

Рис.1 Общая выживаемость пациентов в зависимости от базового иммуносупрессивного препарата и стадии заболевания на момент алло-ТГСК.

Обладая выраженным иммуносупрессивным эффектом, в сравнении с циклоспорином А, такролимус имеет значимые токсические проявления. Частота неврологических осложнений (головная боль, тремор, парестезии) при приеме такролимуса составляла 44% против 30% при использовании циклоспорина А, различия достоверны, р=0,02. Однако артериальная гипертензия наблюдалась чаще у пациентов, получающих циклоспорин А, 38% против 24%, р=0,04. Нефротоксичность при использовании такролимуса отмечена с частотой 21%, при приеме циклоспорина А - 14%, р=0,05. Развитие диспептических явлений, метаболических изменений и гипергликемии также

СэА плохой риск

наблюдается чаще в случае приема такролимуса с частотой 46%, 11 % и 24%, соответственно. Аналогичные изменения при приеме циклоспорина А встречаются с частотой 37%, 7% и 16%, соответственно, однако различия эти не достоверны. Суммарно данные представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Сравнение токсичности циклоспорин А- и такролимус-содержащнх

режимов профилактики оРТПХ.

Циклоспорин (п=129) Такролимус (п=44) Р=

Частота оРТПХ 76% 50% 0,04

оРТПХ 1-И 50% (п=64) 34% (п=15)

оРТПХ Ш-1У 25% (п=32) 16% (п=7)

ЦМВ-инфекция 30% (п=39) 25% (п=11) >0,05

Инфекционные осложнения 68% (п=88) 52% (п=23) >0,05

Нейротоксичность (головная боль, тремор, парестезии) 30 44 0,02

Артериальная гипертензия 38 24 0,04

ЖКТ (диарея, тошнота, рвота, отсутствие аппетита) 37 45 >0,05

Метаболические изменения 7 11 >0,05

Сахарный диабет 16 24 >0,05

Гематологическая токсичность 19 14 >0,05

Нефротоксичность 14 21 0,05

При выполнении исследования проводилось построение функциональных математических моделей прогнозирования развития оРТПХ у пациентов после алло-ТГСК. Получены модели с использованием методов логистической регрессии. При построении моделей использовались методы пошагового включения и исключения из логистической регрессии, а так же включения или исключения константы, поэтому для прогнозирования развития оРТПХ у реципиентов алло-ТГСК рассматривались модели, описывающие значимости факторов, оказывающих влияние на развитие оРТПХ и не оказывающих влияние на развитие оРТПХ.

Для каждого параметра в группе оРТПХ «есть» было рассчитано отношение правдоподобия, описывающего кратность увеличения частоты развития оРТПХ при наличии исследуемого параметра. Так, реактивация ЦМВ-

инфекции приводит к увеличению частоты встречаемости оРТПХ в 2,42 раза, при этом в 95% случаев эта кратность находится в доверительном интервале (ДИ) 1,35-4,34, р=0,001. Применение циклоспорина А в сравнении в такролимусом в 1,35 (95%, ДИ - 1,03 - 1,76) раз увеличивает частоту развития оРТПХ, р=0,017. Сравнение неродственной алло-ТГСК с родственной демонстрирует увеличение оРТПХ в 1,45 раз (95%, ДИ1,06 - 1,98), р=0,009. Алло-ТГСК с ПСКК увеличивает частоту развития оРТПХ до 1,51 (95%, ДИ -1,06 - 2,14) раза в сравнении с костным мозгом, р=0,029.

Для каждого параметра в группе оРТПХ «нет» также было рассчитано отношение правдоподобия и доверительного интервала. Анализ результатов построения модели №2 выявил факторы, уменьшающие развитие оРТПХ по сравнению с другими анализируемыми. Так, проведение родственной алло-ТГСК не приводит к развитию оРТПХ в 1,72 раза чаще, чем при неродственной алло-ТГСК (95%, ДИ - 1,06 - 2,38, р=0,05). Диагноз лимфопролиферативного заболевания в 1,75 раз (95%, диапазон 1,0 - 2,91) меньше вызывает развитие оРТПХ, (р=0,037). Алло-ТГСК с использованием костного мозга в качестве источника трансплантации приводит к уменьшению частоты развития оРТПХ в 1,42 раза (95%, диапазон 1,04 - 1,94, р=0,016).

ВЫВОДЫ

1. Острая реакция «трансплантат-против-хозяина» является одним из наиболее частых осложнений после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток и возникает у 48,4% и 72,5% пациентов при трансплантации от родственного и неродственного донора, соответственно. При этом частота развития острой РТПХ при неродственных алло-ТГСК возникает в 1,45 раза чаще (р-0,009), с большей частотой имеет место поражение кожи (86% против 59%, р=0,03) и печени (52% против 19%, р=0,021).

2. Риск развития острой «реакции трансплантат против хозяина» увеличивается при использовании миелоаблативных режимов кондиционирования (49%) по сравнению с режимами кондиционирования со

сниженной интенсивностью (24%, р=0,04), и при использовании в режиме кондиционирования со сниженной интенсивностью мелфалана в сравнении с бусульфаном (р<0,05).

3. Наиболее значимыми факторами для развития острой РТПХ являются: наличие признаков тяжелого мукозита (р=0,05), женский пол донора (р=0,053), реактивация ЦМВ-инфекции (р=0,001), применение периферических стволовых клеток крови (р=0,029).

4. Частота развития острой реакции «трансплантат-против-хозяина» зависит от используемого в режиме профилактики острой РТПХ базового иммуносупрессивного препарата. Применение такролимуса в сравнении с циклоспорином А достоверно снижает частоту развития острой РТПХ с 60% до 32% при неродственных алло-ТГСК (р=0,03) и с 54% до 29% при родственных алло-ТГСК (р=0,04), соответственно.

5. Трехлетняя общая выживаемость пациентов при применении циклоспорина А и такролимуса не имела различий - 44% и 45% соответственно. Однако при выделении пациентов, перенесших трансплантацию в состоянии рецидива, выявлено преимущество в группе такролимуса, составляя 45% против 5% (р=0,09).

6. Сравнение токсичности циклоспорин А- и такролимус-содержащих режимов профилактики острой РТПХ выявило увеличение числа осложнений при использовании такролимуса. Достоверно чаще встречаются неврологические осложнения (44% против 30%, р=0,02) и токсические поражения почек (21% против 14%, р=0,05), развитие диспептических явлений, метаболических изменений и гилергликемии наблюдается чаще в случае приема такролимуса, но не имеет статистически значимого различия (р>0,05). Применение циклоспорина А характеризуется более частым развитием артериальной гипертензии (38%) против 24%, р=0,04).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Адекватная профилактика осложнений и, в частности, оРТПХ, приводит к значительному повышению эффективности алло-ТГСК. При планировании лечения пациентов рекомендовано проведение алло-ТГСК в состоянии ремиссии заболевания. При выборе донора для проведения алло-ТГСК следует учитывать вариант сочетания по полу донора и реципиента, однако мужской пол донора является предпочтительным при любом сочетании.

В качестве базового иммуносупрессивного препарата для снижения частоты развития острой РТПХ целесообразно применение такролимуса у пациентов в рецидиве заболевания. Однако у пациентов с плохим соматическим статусом или с наличием неврологической патологии в анамнезе, или предшествующим поражением почек, с учетом большей нейро- и нефротоксичностью такролимуса, рекомендовано использование циклоспорин А- содержащих режимов кондиционирования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дарская Е.И., Бондаренко С.Н., Эстрина М.А., Бабенко Е.В., Станкевич Ю.А., Рудницкая Ю.В., Афанасьев Б.В. Роль трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в лечении пациентов множественной миеломой // Вестник гематологии. - Том 5 - №3 - 2009 - С. 28-33.

2. Stankevich Y., Golovacheva A., Babenko Е., Alyansky A., Paina О., Zubarovskaya L„ Semenova E., Polintsev D., Kruglyakov P., Afanasyev B. Experience of clinical mesenchymal stem cells (MSCs) usage for prophylaxis and GVHD treatment in patients undergoing allo-HSCT // Cellular therapy and transplantation. Vol. 1 - No. 2 - 23 December 2008 - C.42-49.

3. Afanasyev В., Polintsev D., Zubarovskaya L., Kruglyakov P., Golovacheva A., Stankevich Y., Morozove E., Alexeev S., Babenko E., Alyansky A. The usage of mesenchymal stem cells for prophylaxis and treatment of GvHD in patients undergoing allo-HSCT// Материалы конференции "EBMT 2007" - Abstract book "Bone marrow transplantation"-2007-vol.1 - spp.l - P. S125.

4. Stankevich Y., Golovacheva A., Babenko E., Alyansky A., Paina O., Zubarovskaya L., Semenova E., Poüntsev D., Kruglyakov P., Afanasyev B. Prophylaxis and treatment of GVHD with mesenchymal stem cells (MSCs) in patients undergoing allo-HSCT// Abstract book "Modern Trends in Human Leukemias". - Wilzede XVII meeting. - Hamburg, 2008 - P. 76.

5. Stankevich Y., Golovacheva A., Babenko E., Alyansky A., Paina O., Zubarovskaya L., Semenova E., Polintsev D., Kruglyakov P., Afanasyev B. The usage of mesenchymal stem cells for prophylaxis and treatment of GvHD in patients undergoing allo-HSCT // Abstract book "Hematopoietic stem cells transplantation" St-Petersburg, September 21-22 - 2007 - P.2.

6. Stankevich Y., Babenko E., Zubarovskaya L., Polintsev D., Afanasyev B. The comparative characteristic different type of GVHD prophylaxis in patients undergoing allo-HSCT// Abstract book "Modern Trends in Human Leukemias". - Wilzede XVIII meeting. - Hamburg, 2010 - P. 58.

7. Stankevich Y., Babenko E., Zubarovskaya L., Polintsev D., Afanasyev B. The comparative characteristic different type of GVHD prophylaxis in patients undergoing allo-HSCT// Материалы симпозиума "Hematopoietic stem cells transplantation" St-Petersburg, September 21-22 - 2009.

8. Afanasyev В., Polintsev D., Zubarovskaya L., Kruglyakov P., Golovacheva A., Stankevich Y., Morozova E., Alexeev S., Babenko E., Alyansky A. The comparative characteristic different type of GVHD prophylaxis in patients undergoing allo-HSCT// Материалы конференции "EBMT 2009" - Abstract book "Bone marrow transplantation"-2009 - vol.1 - spp.l- P. S198.

Подписано в печать 07.11.2011 г. Формат 60x90/16

Объем 1,25 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №591

Отпечатано ООО «ИПК «КОСТА»

Высокодозная полихимиотерапия с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) периферической крови или костного мозга является в настоящее время наиболее эффективным методом лечения многих злокачественных заболеваний миелоидной и лимфоидной тканей, как у взрослых, так и у детей (Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2001; Любимова Л.С. и соавт., 1999; Менткевич Г.Л. и соавт., 2001; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Савченко В.Г., 2003, Thomas Е., 1975; Chao N., 1992, 1999; Johnson F.L. eds., 1999; Buchner Th. et al., 2000; Sviland L., 2000; Crawley С., 2007, Forman S., 1999, Appelbaum F., 2005).

По данным Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга в 2010 году в Европе была произведена 8941 аллогенная трансплантация, из которых 2937 (33%) - с использованием гемопоэтических клеток от неродственного донора (Gratwohl А., 2008). Рост числа трансплантаций от аллогенного донора, остается одной из наиболее значимых тенденций.

Несмотря на значительный прогресс в области трансплантации гемопоэтических клеток, наиболее тяжелым специфическим осложнением и одной из главных причин смерти при проведении аллогенных неродственных трансплантаций, помимо инфекционных осложнений, является острая реакция трансплантата против хозяина (оРТПХ) (Масчан A.A. и соавт., 1997; Любимова Л.С. и соавт., 1999, Зубаровская Л.С. и соавт., 2001, 2003; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Sheridan J.F., 1990; Carrigan D.R., 1991; Chao N„ 1992, 1999; Shulman H., 1994; Bearman S., 1995; Sullivan К., 1999; Johnson F.L., 1999; Kruger W.H., 2001, 2005; Ferrara J., 2010, Crawley С., 2005, Zander A.R. et al., 2009).

Вероятность развития оРТПХ после HLA-совместимой родственной аллоТГСК, по обобщенным данным, составляет 30-50%, после неродственной аллоТГСК - 60-80%, после алло-ТГСК с Т-клеточным истощением - 35-46%, пуповинной крови - 10%, гаплоидентичной ТГСК от 10 до 78% в зависимости от Т-клеточного истощения. Таким образом, частота развития оРТПХ после аллогенной ТГСК варьирует между 30 и 80%, по данным Европейской Группы Трансплантации костного мозга (ЕВМТ) - 64,3%.

Частота и степень выраженности этого осложнения зависят от ряда факторов, таких как источник гемопоэтических стволовых клеток, степень совместимости донора и реципиента по HLA-системе, режим кондиционирования и способ профилактики РТПХ, возраст реципиента, вариант сочетания донора и реципиента по полу и группе крови, тип и стадия заболевания в момент алло-ТГСК (Зубаровская J1.C. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Hansen J.A., 1990; Powles R., 1994; Ferrara J. et al., 1991, 2000; Chao N. 1992, 1999; Goulmy E., 1996; Przepiorka D., 1999; Sullivan К., 1999; Dreger P., 1999; Heldal D. et al., 2000; Rocha V., 2001; Fehse B. et al., 2001; Graf Finckenstein F. et al., 2002; Zander A.R. et al., 2009; Garderet L. et al., 2003; Koga Y. et al., 2003; Kiehl M.G., 2004; EBMT 2010).

Смертность от оРТПХ и осложнений, связанных с ее лечением составляет 20-30%. Однако, являясь тяжелым осложнением ТГСК, оРТПХ обладает и лечебным противоопухолевым эффектом за счет наличия реакции трансплантат против лейкоза (РТПЛ). Иммунные механизмы развития оРТПХ и реакции трансплантат-против-опухоли (РТПО) тесно взаимосвязаны. В двух этих процессах участвуют одни и те же субпопуляции иммунокомпетентных клеток донорского происхождения, обе реакции развиваются в одних временных рамках, в их основе лежат идентичные иммунологические процессы, происходящие в организме пациента после алло-ТГСК. В связи с этим, клинические признаки оРТПХ у пациента могут служить косвенным признаком параллельного течения реакции ТПО (Савченко В.Г. и соавт. 2000; Зубаровская Л.С. и соавт., 2001; Афанасьев Б.В. и соавт., 2002; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Mathe G. et al., 1963; Simonsen M., 1965; Weiden P.L. et al., 1979; Sullivan K.M. et al., 1989; Leber В. et al., 1993; Martin P.J. et al., 1998a, b; Kolb H.J. et al., 2004; Truitt R.L., 2004), значительно повышая безрецидивную выживаемость. Следовательно, развитие оРТПХ I-II степени желательно, поскольку или не требует особого лечения, или находится под медикаментозным контролем. Развитие оРТПХ III-IV степени крайне опасно в связи со значительными трудностями терапии и высокой смертностью пациентов (до 80-100%).

Таким образом, ни одна аллогенная трансплантация невозможна без иммуносупрессии с целью профилактики оРТПХ. Стандартом является применение комбинации препаратов циклоспорина А, метотрексата и глюкокортикостероидов. Стероиды и циклоспорин А также являются основными препаратами в лечении оРТПХ. Благодаря быстрому развитию современной медицины и, в частности, клинической фармакологии, появляются новые лекарственные препараты, такие как антилимфоцитарный глобулин, микофенолата мофетил, такролимус, сиролимус, алемтузумаб. В последнее десятилетие много внимания уделялось изучению роли В-клеточного звена в развитии острой и хронической РТПХ и возможности ее предупреждения путем воздействия на B-клетки с помощью специфических aHTH-CD20 антител - Мабтера (Ритуксимаб).

В последние годы все большее применение приобретает экстракорпоральный фотоферез - метод, основанный на сочетании лейкафереза и облучении лимфоцитов, предварительно обработанных фотосенсибилизатором и ультрафиолетовым светом диапазона А. Помимо фармакологического воздействия, активно развивается клеточная терапия. Выделенные из костного мозга мезенхимные стволовые клетки обладают тропностью к строме костного мозга, усиливая "хоминг - эффект" для ГСК и способствуя лучшему приживлению трансплантата, а также способны уменьшать системный иммунный ответ (Кос ON, et al 2000, Le Blanc К et al., 2001, 2007, Chung NG et al 2004).

Дальнейшее изучение патобиологических основ, клинических аспектов и современных стратегий профилактики и лечения РТПХ позволит улучшить результаты алло-ТГСК и уменьшить число нежелательных эффектов и инвалидизации пациентов, подвергшихся аллогенной ТГСК.

Цель работы. Определение частоты развития и особенностей течения острой реакции «трансплантат-против-хозяина» у взрослых после алло-ТГСК в зависимости от режимов профилактики острой РТПХ. Задачи исследования:

1. Сравнить влияние степени родства донора и реципиента, стадии заболевания на момент алло-ТГСК, режимов кондиционирования и источника ГСК на частоту возникновения и тяжесть острой РТПХ.

2. Оценить влияние возраста пациента, различий по полу и группе крови донора и реципиента на особенности течения острой РТПХ после алло-ТГСК.

3. Сравнить эффективность циклоспорин А- и такролимус-содержащих режимов профилактики острой РТПХ у пациентов после алло-ТГСК.

4. Оценить токсичность режимов профилактики оРТПХ у пациентов после алло-ТГСК.

Научная новизна. В ходе данной работы выявлены факторы, значимо увеличивающие частоту развития острой РТПХ в целом и отдельных ее форм, а также факторы, снижающие вероятность ее появления. Впервые в России на большой группе пациентов после алло-ТГСК проведен сравнительный анализ эффективности и токсичности препаратов циклоспорина А и такролимуса в качестве профилактики острой РТПХ.

Практическая значимость исследования. Поскольку острая РТПХ является одним из самых часто развивающихся осложнений после алло-ТГСК и одной из основных причин летальных исходов в раннем посттрансплантационном периоде, эффективная ее профилактика и лечение имеют большую практическую и научную ценность. Для клинического применения предложен ряд критериев для выбора оптимального донора с целью снижения риска развития острой РТПХ при проведении алло-ТГСК. Выбор наиболее эффективного режима профилактики острой РТПХ и адекватная профилактическая и терапевтическая тактика в посттрансплантационном периоде позволяют снизить риск развития острой РТПХ и улучшить результаты алло-ТГСК.

База проведения научного исследования. Данная работа проведена на базе кафедры гематологии, трансплантологии и трансфузиологии ФПО и Института детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова МЗ и CP РФ (зав. кафедрой, директор - профессор Б.В. Афанасьев).

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в онкогематологических отделениях Городской больницы №31, Клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, Ленинградской областной клинической больнице.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы. Работа изложена на 180 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 20 таблицами, 65 рисунками. Библиографический указатель включает 225 литературных источников, из них - 201 зарубежных авторов.

Глава VI ВЫВОДЫ

1. Острая реакция «трансплантат-против-хозяина» является одним из наиболее частых осложнений после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток и возникает у 48,4% и 72,5% пациентов при трансплантации от родственного и неродственного донора, соответственно. При этом частота развития острой РТПХ при неродственных алло-ТГСК возникает в 1,45 раза чаще (р=0,009), с большей частотой имеет место поражение кожи (86% против 59%, р=0,03) и печени (52% против 19%, р=0,021).

2. Риск развития острой «реакции трансплантат против хозяина» увеличивается при использовании миелоаблативных режимов кондиционирования (49%) по сравнению с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью (24%, р=0,04), и при использовании в режиме кондиционирования со сниженной интенсивностью мелфалана в сравнении с бусульфаном (р<0,05).

3. Наиболее значимыми факторами для развития острой РТПХ являются: наличие признаков тяжелого мукозита (р=0,05), женский пол донора (р=0,053), реактивация ЦМВ-инфекции (р=0,001), применение периферических стволовых клеток крови (р=0,029).

4. Частота развития острой реакции «трансплантат-против-хозяина» зависит от используемого в режиме профилактики острой РТПХ базового иммуносупрессивного препарата. Применение такролимуса в сравнении с циклоспорином А достоверно снижает частоту развития острой РТПХ с 60% до 32% при неродственных алло-ТГСК (р=0,03) и с 54% до 29% при родственных алло-ТГСК (р=0,04), соответственно.

5. Трехлетняя общая выживаемость пациентов при применении циклоспорина А и такролимуса не имела различий - 44% и 45% соответственно. Однако при выделении пациентов, перенесших трансплантацию в состоянии рецидива, выявлено преимущество в группе такролимуса, составляя 45% против 5% (р=0,09).

6. Сравнение токсичности циклоспорин А- и такролимус-содержащих режимов профилактики острой РТПХ выявило увеличение числа осложнений при использовании такролимуса. Достоверно чаще встречаются неврологические осложнения (44% против 30%, р=0,02) и токсические поражения почек (21% против 14%, р=0,05), развитие диспептических явлений, метаболических изменений и гипергликемии наблюдается чаще в случае приема такролимуса, но не имеет статистически значимого различия (р>0,05). Применение циклоспорина А характеризуется более частым развитием артериальной гипертензии (38% против 24%, р=0,04).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лучшим лечением осложнений после алло-ТГСК и, в частности, острой реакции «трансплантат против хозяина», является их адекватная профилактика. С этой целью необходимо обоснованно и многосторонне подбирать доноров для алло-ТГСК, режимы кондиционирования и профилактики оРТПХ. Методом выбора эффективной терапии с более низким риском развития острой РТПХ у пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями является алло-ТГСК от полностью НЬА-совместимого родственного донора. При планировании лечения пациентов рекомендовано проведение алло-ТГСК в состоянии ремиссии заболевания. При выборе донора для проведения алло-ТГСК следует учитывать вариант сочетания по полу донора и реципиента. Для снижения риска развития острой РТПХ у пациентов-мужчин, оптимальным следует считать донора-мужчину, а не донора-женщину. Применение миелоаблативного режима кондиционирования предпочтительней у большинства пациентов вне зависимости от типа алло-ТГСК также для снижения риска развития острой РТПХ.

В качестве базового иммуносупрессивного препарата для снижения частоты развития РТПХ целесообразно применение такролимуса. Однако у пациентов с наличием неврологической патологии в анамнезе или предшествующим поражением почек, с учетом большей нейро- и нефротоксичностью такролимуса, рекомендовано использование циклоспорин-содержащих режимов кондиционирования.