Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Адъювантная химиолучевая терапия рака желудка

На правах рукописи

Жужеленко Ирина Александровна

Адъювантная химиолучевая терапия рака желудка

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г о июн 2013

Ростов-на-Дону - 2013

005062054

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНЗДРАВА РОССИИ (директор института-д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: д.м.н. Джабаров Фархад Расимович

Официальные оппоненты: Задерин Виктор Петрович

д.м.н., профессор ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт» Минздрава России, ведущий научный сотрудник отделения онкоурологии с группой анестезиологии и реанимации.

Глеков Игорь Викторович

д.м.н., профессор НИИ Детской онкологии

и гематологии ФГБУ «РОНЦ

им. H.H. Блохина» РАМН,

заведующий радиологическим отделением.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Волгоградский государствена-

ный медицинский университет» Минздрава России.

Защита диссертации состоится /?/? 2013 г. в часов на за-

седании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России.

Автореферат разослан 2013 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

. Позднякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Несмотря на устойчивую тенденцию к снижению заболеваемости раком желудка (РЖ), он остается одной из самых распространенных злокачественных опухолей человека. По данным В.И. Чис-сова стандартизированный показатель заболеваемости раком желудка в 2011 г. по РФ составил 15,79 на 100 тыс. населения, а по Ростовской области - 12,09 на 100 тыс. населения (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2013). При этом смертность от РЖ по РФ составила 13,27 на 100 тыс. населения, по Ростовской области была равна 9,85 на 100 тыс. населения.

Основным методом лечения РЖ остается хирургический метод. Однако радикальность большинства стандартных операций носит условный характер в силу первичной распространенности опухолевого процесса примерно у 75 % больных (Бердов Б.А., Скоропад В.Ю. и соавт., 2001; Ганцев Ш.Х., Тимербула-тов М.В. и соавт., 2008).

5 - летняя выживаемость при хирургическом методе лечения составляет около 20 — 30%. Причины неудовлетворительных результатов оперативного лечения обусловлены наличием лимфогенного (до 64 % больных) и гематогенного метастазирования (около 25%), канцероматозом брюшины у 30-40% оперированных больных за счет имплантационного пути метастазирования (Стилиди И.С., Неред С.Н. и соавт., 2002; Никулин М.П., 2007; Иакш К., Ыакапе У., 2001).

Хирургический метод за счет наращивания объема удаления органов и расширения лимфодиссекций давно достиг максимума своего развития. И дальнейшее улучшение результатов лечения возможно лишь в комбинации с другими специальными методами в онкологии.

Дополнительное использование консервативных методов лечения позволяет улучшить показатели трехлетней выживаемости РЖ до 50 - 60 % при введении в план лечения лучевого воздействия (В.Ю., Хичева Г.А и соавт., 2003; Мительман Л.Ю., 2007; Захаров И.Ф, Васильков М.Ю. и соавт., 2008), от 10 до

36 % при применении различных видов химиотерапии (Сельчук В.Ю., Никулин М.П., 2003; Yoo С.Н. и соавт., 1999).

Ведутся поиски более эффективных схем химиотерапии, химиолучевого лечения, попытки преодоления радиорезистентности опухолей желудка (Брехов Е.В. и соавт., 2003; Мительман Л.Ю., 2007; Слугарев В.В., Гамаюнов C.B. и соавт., 2010; Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., 2010). Однако комбинация различных видов противоопухолевого воздействия сопряжена с развитием большого числа токсических эффектов, достигающих 25-70 % (Lu Y.F., Zeng J., Lialo Q.H., 2006; Masuzawa T., Fujiwara Y., Takiguchi S., 2008).

В последние годы в онкологической практике широко применяется озо-нотерапия для профилактики и лечения осложнений, связанных с химио- и лучевым лечением.

В связи с вышесказанным, разработка и клиническое применение адъ-ювантной многокомпонентной методики химиолучевой терапии представляются актуальными.

Цель исследования. Улучшить ближайшие результаты комплексного лечения местно-распространенного рака желудка за счет проведения адъювантно-го химиолучевого воздействия.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать способ адъювантного комплексного химиолучевого лечения больных РЖ, включающего лучевую терапию, эндолимфатическое и внутрибрюшинное введение лекарственных агентов.

2. Проанализировать ближайшие результаты разработанного способа лечения.

3. Оценить гематологическую и негематологическую токсичность, характер и частоту побочных реакций адъювантной химиолучевой терапии у больных РЖ.

4. Изучить некоторые показатели свободнорадикальных процессов и уровня онкомаркеров в динамике проводимого лечения.

5. Изучить показатели клеточного звена иммунного статуса в динами-

ке проводимого лечения.

Научная новизна исследования.

В диссертационной работе впервые:

• Разработан и применен в клинике способ адъювантного химиолуче-вого лечения больных РЖ, включающего лучевую терапию, эндолимфатиче-ское и внутрибрюшинное введение лекарственных агентов (Патент РФ № 246585843 Бюллетень № 31 от 10.11.2012 г);

• Показана эффективность комплексного лечения с применением лучевой терапии в сочетании с эндолимфатическим и внутрибрюшинным введением лекарственных агентов;

• Установлено, что применение комплексного химиолучевого лечения с включением озонотерапии у больных раком желудка способствует нормализации нарушений в системе перекисного окисления липидов (ПОЛ) - ан-тиоксидантов;

• Показано отсутствие иммуносупрессирующего действия применяемой многокомпонентной адъювантной терапии у больных раком желудка.

Практическая значимость работы:

Относительная простота выполнения и удовлетворительная переносимость методики адъювантной комплексной химиолучевой терапии позволяют использовать её в специализированных онкологических учреждениях, занимающихся лечением РЖ. Адъювантная химиолучевая терапия после радикального оперативного лечения увеличивает 2-летнюю общую и бессобытийную выживаемость больных III стадии РЖ и может быть рекомендована к применению в практическом здравоохранении.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Разработанный метод адъювантного химиолучевого лечения больных РЖ внедрен в практическую работу отделения лучевых методов лечения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения, выносимые на защиту:

Целесообразность проведения адъювантной комплексной химиолуче-вой терапии после радикального хирургического лечения больных с III стадией РЖ.

Апробация диссертации состоялась 20 мая 2013 года на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 - «онкология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, конкретно пункту 5 (совершенствование методов лучевой терапии и радиохирургии) и пункту б (внедрение в клиническую практику достижения в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов) паспорта научной специальности.

Публикации. Материалы исследования опубликованы в 4 печатных работах, в том числе 1 рецензируемая ВАК. Получен патент РФ на изобретение «Способ адъювантной терапии местнораспространенного рака желудка» Патент РФ № 2465843 бюл. № 31 от 10.11.2012 г. Получен патент РФ на изобретение «Способ адъювантного лечения рака желудка» Патент РФ № 2468837 бюл. №34 от 10.12.2012 г.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 153 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего в себя 113 отечественных и 50 зарубежных источников, диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала и методов исследования

В основу настоящего исследования легли данные о 60 больных местно -распространенным раком желудка III - IV стадий, находившихся на лечении в Ростовском научно - исследовательском онкологическом институте с 2009 по 2011 гг. Все пациенты были распределены на две группы.

Основная группа: 30 оперированных больных местно - распространенным раком желудка T3.4N0.2M0, которым проводилась адъювантная химиолуче-вая терапия, включающая лучевую терапию в режиме ускоренного гиперфракционирования, эндолимфатическое введение малых доз метотрексата, внутри-брюшинную химиотерапию с введением оксалиплатина на озонированном 5 % растворе глюкозы с последующими курсами системной химиотерапии;

Контрольная группа: 30 оперированных больных местно - распространенным раком желудка T3.4N0.2M0, которым проводилось от 4 до 6 курсов системной адъювантной химиотерапии.

Сравнительную характеристику групп больных проводили согласно следующим критериям: полу, возрасту, распространенности процесса, гистологической структуре опухоли и сопутствующей патологии.

Среди пациентов, включенных в исследование, преобладали лица мужского пола: 53,3 % в основной и 66,7 % в контрольной группах (рис.1).

Основная группа,%

Контрольная группа,%

■ мужчины

оженщинь, £ ■ ' □женщины

Рис. 1. Распределение больных раком желудка по полу в основной группе в контрольной

группе.

В обеих группах значимых различий по полу и возрасту не было (рис.2).

Н Основная группа 0 Контрольная группа

Возраст, 40-49 лет

Рис. 2. Распределение в исследуемых группах больных раком желудка по возрасту. Основное количество больных в обеих исследуемых группах находились в старшей возрастной группе. Средний возраст больных составил 62,4±2,4 года в основной группе и 63,3±3,1 года в контроле.

Распределение больных по стадиям опухолевого процесса в двух группах представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по распространенности опухолевого процесса в основной и контрольной группах (TNM ШСС (6-я редакция)).

Стадия там Основная группа Контрольная группа

абс.ч % абс.ч %

И т3ы0м0 3 10% 3 10%

Т^Мо 1 3,3 % 3 10%

ІІІА ТзМіМо 9 30% 11 36,7 %

Т4МоМо 9 30 % 8 26,7 %

ІІІВ Тз1Ч2М0 1 3,3 % - -

IV Т4К,Мо 4 13,3 % 3 10%

Т4КгМо 3 10% 2 6,7 %

Примечание: р>0,1.

При этом, в основную группу вошло большее количество больных с IV стадией опухолевого процесса: 23,3% больных в основной группе против 16,7% больных в контрольной группе, однако эти различия оказались статистически незначимы.

Среди больных наиболее часто встречалась инфильтративно-язвенная форма роста опухоли (рис.3). Причем имело место некоторое превалирование частоты такого неблагоприятного поражения у больных основной группы: 86,7% против 80 в контроле.

%

86,7

100 80 60 40 20 0

■ основная группа □ контрольная группа

13,3

20

инфильтративно-язвенная форма

блюдцеобразная форма

Рис.3. Распределение больных по характеру роста рака желудка. У 76,7 % больных основной группы и 70 % контрольной группы выявлялось субтотальное поражение желудка (рис.4). Реже наблюдалось поражение тела желудка- у 20 % и 23,3 % больных основной и контрольной групп соответственно.

субтотальное поражение

тело желудка

выходной отдел желудка

76,7

3

В,7

70

■ основная группа и контрольная группа

0 20 40 60 80 %

Рис. 4. Локализация опухоли в анатомических отделах желудка.

При морфологическом исследовании послеоперационного материала у 42 из 60 (70%) больных в нашем исследовании опухоль была верифицирована как аденокарцинома различной степени дифференцировки, что является характерным для рака желудка (рис.5).

%

46,7

Иосновная группа □ контрольная группа

(V

Рис. 5. Распределение больных раком желудка по гистологическому строению опухоли.

Всем больным на этапах лечения выполнялся стандартный набор общеклинического обследования, а также проводилось определение общего иммунного статуса и оценка параметров показателей антиоксидантной системы защиты организма.

Методика адъювантной химиолучевой терапии Методика адъювантного химиолучевого лечения, применяемая у больных основной группы, состояла из двух этапов (расщепленный курс). I этап лечения начинался через 2-3 недели после операции. В I день в лимфатические сосуды нижних конечностей по стандартной методике вводилось 5 мг мето-трексата. С 4-го дня после топометрической подготовки (система «NUCLETRON») проводилась дистанционная гамма-терапия на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования в статическом режиме с трех тангенциальных прямоугольных полей размером от 8 х 12 см до 12 х 15 см, под углами наклона 0°, 70 - 85° и 280 - 295°, в режиме ускоренного гиперфракционирования разовой очаговой дозой (РОД) по 1,2 Гр, подводимой дважды в день с интервалом между сеансами 5 часов. В 4, 8 и 12 - й дни I этапа лучевой терапии через интраоперационно установленные микроирригаторы

выполнялось внутрибрюшинное введение 50 мг/м2 оксалиплатина, разведенного на 250 мл озонированного 5% раствора глюкозы. Озонирование проводилось в течение 20 минут на аппарате УФООК «Надежда - О» по стандартной методике. После достижения суммарной очаговой дозы (СОД) 22 изоГр больных отпускали на запланированный 2-х недельный лечебный перерыв. II этап лечения также начинался с эндолимфатического введения 5 мг метотрексата, а ДГТ проводилась РОД по 1 Гр дважды в день с интервалом между сеансами 5 часов. На фоне облучения 1 раз в 4 дня через микроирригаторы выполнялось внутрибрюшинное введение 50 мг/м2 оксалиплатина на 250 мл озонированного 5% раствора глюкозы. Итого, за полный курс лечения, СОД на ложе удаленного желудка и пути регионарного метастазирования составляла 40 изоГр (66 ед. ВДФ), суммарная доза оксалиплатина, введенная внутрибрюшинно, 300 мг/м2, метотрексата при эндолимфатическом введении 10 мг. На данную методику получен патент РФ на изобретение «Способ адъювантной терапии местнорас-пространенного рака желудка» Патент РФ № 2465843 бюллетень № 31 от 10.11.2012 г.

Далее больным основной группы после завершения химиолучевого лечения проведено через 1 месяц по месту жительства 4-6 адъювантных курсов системной химиотерапии по схеме: 5 — фторурацил по 425 мг/м2 в/в капельно в 1-5 дни, лейковорин по 20 мг/м2 в/в капельно в 1 - 5 дни лечения, с интервалом между курсами 21 день.

Больным контрольной группы через 1 месяц после хирургического лечения проводилось от 4 до 6 курсов системной адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX: оксалиплатин 85 мг/м2 2 - часовая в/в инфузия в 1 день, 5 -фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно, затем 600 мг/м2 в/в 22 - часовая инфузия в 1, 2 дни, лейковорин 200 мг/м2 2 - часовая в/в инфузия в 1, 2 дни, с интервалом между курсами 2 недели.

Во время проведения адъювантной терапии виды токсичности регистрировались в соответствии с критериями National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, version 3.0 (NCI-CTC), 2005.

Анализ свободнорадикальных процессов, уровня онкомаркеров и общего иммунного статуса на этапах лечения выполнялся трижды: до начала адъ-ювантного лечения, в середине курса, после окончания адъювантной терапии.

Исследования свободнорадикальных процессов и уровня онкомаркеров.

Некоторые параметры свободнорадикальных процессов, ферментативного и неферментативного звена антиоксидантной защиты организма определялись с помощью ИФА и спектрофотометрии.

Исследование системы ПОЛ - антиоксиданты проводилось в крови, где определялись:

активность супероксиддисмутазы (СОД) - методом ИФА с помощью тест-систем фирмы BioVendor (Чехия);

содержание малонового диальдегида (МДА) - методом ИФА с помощью тест-систем фирмы Cayman Chemical (США);

• активность каталазы - методом Королюк М.А. с соавт.(1988);

• концентрация витаминов А и Е — метод Черняускене Р.Ч. и соавт.,

1984;

• тиоловый статус - метод ИФА, тест - набор Immundiagnostik (Германия).

Уровень онкомаркеров определялся:

• CA 19,9 - методом ИФА с помощью тест - систем ХЕМА (Россия);

• CA 72,4- методом ИФА с помощью тест - систем ХЕМА (Россия);

КЭА - методом ИФА с помощью тест - систем ХЕМА (Россия).

Иммунологические методы исследования. Клетки периферической крови инкубировали при комнатной температуре в темноте 20 минут с 5 мкл мо-ноклональных антител (Becton Dickinson, USA). В процессе инкубации происходила реакция взаимодействия поверхностных антигенов со специфическими моноклональными антителами, меченными флюорохромными красителями с образованием комплекса антиген + антитело. Диагностическая панель включала панлейкоцитарный маркер CD45, маркер В-лимфоцитов - CD 19, Т- и NK-лимфоцитов — CD3, CD4, CD8, CD16+56. Подготовка проб была осуществлена

по методике окрашивание - лизис - отмывка. Лизирование и отмывку с использованием FACS Lyse и Cell Wash (все BD, USA) проводили с использованием прибора Lyse - Wash assistant. Анализ антигенной экспрессии был проведен на проточном цитометре FACS CantoII (Becton Dickinson, USA). Мониторинг стабильности работы прибора осуществлялся с помощью калибровочной сиситемы 7 - color Setup Beads (BD, USA). Доля лимфоцитов, положительных по тому или иному маркеру вычислялась в процентах от общего числа лимфоцитов. Для дополнительной характеристики Т-клеточного звена иммунной системы вычисляли иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+).

Методы статистической обработки. Статистическую обработку полученных результатов исследований проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.

Стандартом окончания клинических исследований по изучению эффективности адьювантной терапии является оценка общей выживаемости (OB) и бессобытийной выживаемости (БВ), которая для уверенной трактовки отдаленных результатов требует продолжительного наблюдения.

Поэтому, задачей нашего исследования стало изучение OB и БВ, которые рассчитывались от даты выполнения радикальной операции с использованием метода Kaplan - Meier и сравнивалась посредством Log-rank test. Различия между количественными показателями исчисляли по t-критерию Стьюдента, значение которого р<0,05 считали достоверным.

Результаты исследования

Изучен характер и частота побочных токсических реакций и осложнений при проведении предложенной методики. Стоит заметить, что исходное состояние больных характеризовалось наличием симптомов и жалоб, обусловленных самим заболеванием и недавним хирургическим вмешательством (рис.8).

Для оценки и сопоставления частоты токсических проявлений расчет производили на количество курсов химиотерапии проведенных в каждой группе.

Проявлением токсичности при наличии исходно указанных симптомов считали усугубление степени выраженности, а при отсутствии данных симптомов их появление.

контрольная группа ^

Рис.8. Исходные уровни клинических жалоб в группах.

В основной группе сочетание нескольких противоопухолевых агентов не вызывали достоверно значимого усугубления гастроинтестинальной и общей симптоматики в сравнении с исходным состоянием.

При сравнении состояния больных основной и контрольной групп при проведении адъювантного лечения было отмечено, что такие симптомы как тошнота, диарея и явления стоматита среди больных основной группы встречались в 2 раза реже (рис.9).

% .. «основная группа и контрольная группа

Рис.9. Сравнение клинических жалоб и симптомов во время лечения. В основной группе замечено уменьшение частоты ощущение дискомфорта в животе в 1,8 раз по сравнению с первоначальным состоянием. Можно пред-

положить, что полученные данные связаны с некоторым радиопротективным действием локальной озонотерапии.

Периферическая нейросенсорная невропатия в виде нарушения чувствительности за период лечения наблюдалась у 3% больных основной группы и у 10% в контроле.

Перед началом запланированной терапии у больных основной и контрольной групп регистрировался нормальный уровень лейкоцитов. Во время адъювантного лечения лейкопения 2-3 степени у больных основной группы наблюдалась в 5 раз реже, чем в контроле (у 10 % и 50% больных соответственно) (рис.10).

43,3

лейкопения 1 ст лейкопения 2 ст. лейкопения 3 ст.

Рис.10. Частота лейкопений в группах исследуемых больных.

Исходно в обеих группах анемия различной степени имела место более чем у 2/3 больных. В контрольной группе во время проведения адъювантной ПХТ отмечено усугубление анемии различной степени выраженности на 30 %, а в основной группе усугубления показателей в процессе лечения не наблюдалось (рис.11).

^основная группа 3контрольная группа

анемия 1 от. анемия 2 ст. анемия 3 ст.

Рис.11. Частота анемии в группах исследуемых больных.

Исследуя активность свободно-радикальных процессов в исходном состоянии у больных РЖ отмечено подавление активности антиокислительных ферментов, снижение уровня и соотношения витаминов - антиоксидантов (рис.12) Полученные результаты указывают на наличие в организме больных раком желудка до проведения адъювантного лечения оксидативного стресса, сопровождаемого нарушением структурно-функциональной целостности мембран форменных элементов крови.

Основная группа

В ит. А

.У-Л / ' каталаза !

Г .......,, *

коэф. Е/А*" - ~~ МДА

Контрольная группа сод

Вит.А-, Вит.Е :

коэф./ ~ ."....ІЗ. Е/А

МДА

-нормальные показатели

--до лечения

— после лечения

Рис. 12. Динамика показателей свободнорадикальных процессов во время лечения в исследуемых группах больных Примечание: *- достоверно при р <0,05 по отношению к соответствующим показателям в контрольной группе после лечения.

В контрольной группе на этапе обследования после половины цикла лечебного процесса не произошло значимых изменений в исследуемых показателях. Тогда как в основной группе больных раком желудка в это время намети-

лась коррекция нарушений в системе ПОЛ - антиоксиданты, выразившаяся в том, что практически все изучаемые показатели заняли промежуточное положение между данными до лечения и значениями у здоровых лиц.

После окончания курсов системной терапии у больных раком желудка контрольной группы в сторону нормализации недостаточно изменялась активность всех исследуемых антиокислительных ферментов. Иная картина наблюдалась на этом этапе в основной группе больных раком желудка. После окончания лечения практически все изучаемые показатели в основной группе достоверно не отличались от таковых у здоровых лиц. Только содержание витаминов Е и А в эритроцитах хоть и увеличилось в 3,1 и 2,3 раза соответственно по сравнению с показателями до лечения, но тем не менее оставалось ниже донорских значений в среднем на 35%. Однако коэффициент соотношения Е/А в эритроцитах при этом достоверно не отличался от нормативного.

Очевидно, что применение в комплексном лечении больных раком желудка озоновых технологий дает онкостатический эффект, что подтверждается ограничением интенсивности процессов свободно-радикального окисления ли-пидов при восстановлении собственного антиоксидантного потенциала в сыворотке крови этих больных.

У больных раком желудка обеих групп исследованы онкомаркеры РЭА, Са 19,9 и Са 72,4 (рис.13). До лечения все показатели были выше нормы в обеих группах: Са 19,9 в среднем в 4,3 раза, Са 72,4 - в 5,2 раза, РЭА - в 7,7 раза.

Основная группа Контрольная группа

%СА19.9 СА

800 600 400 , 20Ö / о/

% 19.9

нормальные показатели 800 ДО Лечения gQO

после лечения

\ 400 ^

^ 208

N /

N /

\

\

* ------- * ДА.

РЭА ^ СА 72.4 72 4

Рис. 13. Динамика уровня онкомаркеров во время лечения в исследуемых группах больных

Примечание: *- достоверно при р <0,05 по отношению к соответствующим показателям в контрольной группе после лечения.

На этапе половины курса пройденного лечения в исследуемых группах произошло снижение Са 19,9 в среднем в 4,6 раза; Са 72,4 - в 5,9 раза и РЭА - в 9,6 раза.

После окончания лечения в основной группе ни один из определяемых он-комаркеров не имел достоверных различий ни с предыдущим сроком исследования, ни с нормативными показателями, то есть произошло возвращение раннее повышенных значений онкомаркеров к границам абсолютной нормы. В контрольной группе после окончания лечения все показатели изучаемых онкомаркеров увеличились в сравнении с предыдущим сроком исследования: Са 19.9 - в 2,4 раза, Са 72.4 - в 1,9 раза и РЭА - в 1,7 раза, хотя оставались ниже значений до лечения.

Иммунный статус в основной и контрольной группах до начала терапии характеризовался однородными изменениями: незначительное снижение по сравнению с нормой относительного содержания основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т - хелперов (СБЗ+СП4+) и Т - цитотоксических лимфоцитов (СПЗ+С08+), повышение относительного содержания СБ16+56+ ЫК - клеток, снижение процентного содержания СБ 19+ В - лимфоцитов.

Рис.14. Показатели иммунного статуса у больных раком желудка до начала лечения. В середине лечения у больных сравниваемых групп не выявлено статистически значимых различий между изменениями показателей иммунного статуса. Как в середине, так и после лечения у больных обеих групп иммунный статус

С 04+

нормальные показатели иммунного статуса показатели иммунного статуса больных основной группы

С03+

СОЗ+С 04+

нормальные показатели иммунного статуса

показатели иммунного статуса больных контрольной группы

характеризуется снижением абсолютных значений факторов клеточного иммунитета.

Однако по окончании лечения наблюдался ряд статистически значимых различий между параметрами иммунного статуса больных основной и контрольной групп в абсолютных значениях (рис.15). В основной группе уровни лейкоцитов были в 1,6 раза выше, гранулоцитов в 1,8 раза выше и С019+В -лимфоцитов в 3,2 раза выше по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в основной группе отмечена тенденция к более высоким абсолютным значениям СЭЗ+Т - лимфоцитов, СБЗ+СЭ4+Т - хелперов и СБ 16+56 - 1ЧК - клеток, что характеризует более высокую эффективность адъювантного химиолучевого лечения больных раком желудка в сравнении с системной химиотерапией.

% I- *

—— показатели иммунного статуса больных контрольной группы — — показатели иммунного статуса больных основной группы

Рис. 15. Показатели иммунного у основной группы относительно контрольной группы в конце лечения. Примечание: *- достоверно при р <0,05 между данными исследуемых групп.

Проанализирован характер и частота прогрессирования опухолевого процесса у исследуемых пациентов (таб. 2).

Таблица 2

Частота возникновения рецидивов и метастазов рака желудка, абс.ч. (%)

Метод лечения Всего рецидивов и метастазов Локо-регионарные рецидивы Отдаленные метастазы Локо-регионарные ре-ЦИДИВЫ+ отдаленные метастазы

Основная группа (п=30) 10(33,3)* 1 (3,3) 7 (23,3) 2 (6,7)

Контрольная группа (п=30) 16 (53,3)* 3(10) 8 (26,7) 5 (16,6)

Примечание: *- достоверно при р <0,05 между данными сравниваемых групп

Отдаленное метастазирование в чистом виде и в сочетании с локо-регионарным рецидивом в основной группе наблюдалось в 1,4 раза реже, чем в контрольной (30% и 43,3% соответственно). Причем, в контрольной группе в 3 раза чаще наблюдалось метастатическое поражение печени, чем у больных основной группы (таб.3).

Таблица 3

Локализация отдаленного метастазирования у больных раком желудка основной и контрольной групп, абс.ч. (%)

Вид метастазирования (мишени поражения) Адъювантная химиолучевая терапия (п=30) Адъювантная системная химиотерапия (п=30)

8 1 з и Печень 3 (10) * 9(30)*

¡2 Й 5-і Ткань легкого и плевра 2(6,7) 1 (3,3)

2 с о Ц а Ї Парааортальные лимфатические узлы 2(6,7) 4(13,3)

Медиастинальные лимфатические узлы 3(10) 2(6,7)

II г є Левые надключичные лимфатические узлы (метастаз Вирхова) 3(10) 1 (3,3)

Канцероматоз висцеральной и париетальной брюшины 1 (3,3) 4(13,3)

Примечание: * - достоверно при р <0,05 между данными групп.

Можно предположить, что статистически значимое различие в группах по поражению печени связано с проведением внутрибрюшинной химиотерапии в основной группе. Так как, при интраперитонеальной химиотерапии диффузия

цитостатика происходит через брюшину, при этом 80 % препарата поступает через систему воротной вены, создавая высокую концентрацию химиопрепа-рата в печени (Ганцев Ш.Х, Кулакеев O.A., 2008).

К локо-регионарному рецидивированию мы отнесли поражение зоны анастомоза, ложа удаленного желудка и зоны регионарных лимфатических узлов. Локо-регионарное поражение (самостоятельно или в сочетании с отдаленным метастазированием) регистрировались у пациентов контрольной группы в 2,7 раза чаще, чем у пациентов основной группы (26,7 % и 10 % соответственно по группам (р<0,05)) (таб.2).

Нами проанализированы сроки выявления прогрессирования процесса в исследуемых группах (таб.4). Большая часть метастазов в обеих группах зарегистрирована в течение 1-1,5 лет после операции. В контрольной группе сроки выявления отдаленного метастазирования приходились на интервал 6-7 месяцев. При применении адъювантной химиолучевой терапии у больных раком желудка имел место сдвиг сроков появления метастазов к 12-15 месяцам.

Таблица 4

Сроки появления локо - регионарных рецидивов и метастазов в сравниваемых группах

Сроки выявления (мес.)

Метод лечения Всего боль- рецидивов метастазов

ных 0-6 7-12 13-18 1924 0-6 7-12 13-18 1924

Основная группа 10 2* 1 6 3(2*)

Контрольная группа 16 2* 4(3*) 2 7(2*) 6(3*)

Примечание: *- Сочетание у одного больного метастазов и локо-регионарного рецидива.

Появление рецидивов у больных контрольной группы отмечено в сроки от 3 до 8 месяцев, тогда как в основной группе этот срок увеличился и составил 13-18 месяцев.

Ближайшие результаты в основной и в контрольной группах прослежены до 2 лет. Однолетняя общая выживаемость в основной группе составила

96,4%, что на 30 % выше, чем результаты в контрольной группе - 65 % (рис.6). Данный факт отмечен и при анализе 2-летней выживаемости. Таким образом, в основной группе общая выживаемость была на уровне 60,0 %, а в контрольной группе 45,3 % (р=0,013). Медиана общей выживаемости в основной группе не достигнута. Медиана выживаемости в контрольной группе составила 18 мес.

1,0 0,9

га

с >

| 0,8 00 с о

£ 0,7 о. о CL

.2

ГО

0,4

0,3

О 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Время от выполнения операции, мес.

Рис. 6. Показатели общей выживаемости больных двух сравниваемых групп: основной (п=30) и контрольной (п=30).

Снижение общего числа прогрессирования опухолевого процесса и количества летальных исходов у больных основной группы нашли свое отражение в улучшение показателей бессобытийной выживаемости, на 13,8 %, по сравнению с ситуацией в контрольной группе (рис.7). Таким образом, 2-х летняя бессобытийная выживаемость была на уровне 52,1 % в основной и 38,3 % в контрольной группах соответственно (р<0,05) Медиана бессобытийного периода

ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ (Kaplan-Meier) о Complete A Censored

в основной группе не достигнута. Медиана бессобытийного периода в контрольной группе составила 15 месяцев. (р=0,0238).

1,0

0 0,9

С ]>

1 °.8

с о

О 0,7 о.

0 ¿1

Ш 0,8

1 0,5 о

0,4

0,3

0 3 В 9 12 15 18 21 24 27

Время от выполнения операции, мес.

Рис.7. Показатели бессобытийной выживаемости больных двух сравниваемых групп: основной (п=30) и контрольной (п=30).

Таким образом, предложенный нами метод адъювантного комплексного лечения больных раком желудка, включающий лучевую терапию в режиме гиперфракционирования в сочетании с эндолимфатическим введением малой дозы 5 мг метотрексата и внутрибрюшинным введением оксалиплатина с проведением локальной озонотерапии, позволяет улучшить результаты лечения, что подтверждается показателями общей и бессобытийной выживаемости с минимальными проявлениями побочных эффектов. Применение локальной озонотерапии дает возможность ограничивать интенсивность процессов свободно-радикального окисления липидов при восстановлении собственного антиоксидантного потенциала в сыворотке крови этих больных. Данные об изучении уровня онкомаркеров на этапах лечения доказывают целесообразность

БЕССОБЫТИИНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ (Kaplan-Meier) о Complete д Censored

избранного метода. Применение многофакторной терапии не усугубляет им-муносупрессию у больных раком желудка.

Выводы.

1. Разработанная методика адъювантной комплексной химиолучевой терапии, включающая дистанционную гамма-терапию, эндолимфатическое и внутрибрюшинное введение лекарственных противоопухолевых агентов с локальной озонотерапией в лечении больных III - IV ст. РЖ улучшает 2-летнюю общую выживаемость на 14,7 % (60,0 % в основной группе по сравнению с 45,3 % в контрольной (р=0,013)), и 2-летнюю бессобытийную выживаемость на 13,8 % (52,1 % в основной группе по сравнению с 38,3 % в контрольной (р=0,0238)).

2. Проведение адъювантного комплексного химиолучевого лечения не сопровождается возникновением выраженных токсических гематологических осложнений, снижает в сравнении с системной химиотерапией количество лейкопений 2-3 степени с 50 % до 10 % (р<0,05) и не усугублет выраженности анемии, что позволяет проводить запланированное лечение в полном объеме.

3. Применение химиолучевого лечения с включением озонотерапии больных раком желудка способствует нормализации нарушений в системе ПОЛ - антиоксиданты в крови больных: снижение МДА в 1,6 раза, увеличение СОД в 2,7 раза, уменьшение каталазы в 1,5 раза, увеличение витаминов Е и А в эритроцитах в 3,1 и 2,3 раза соответственно (р<0,05).

4. Эффективность разработанного способа лечения больных раком желудка подтверждается динамикой уровня онкомаркеров на этапах лечения, выражающихся в возвращении их ранее повышенных значений к границам нормы: снижение Са 19,9 в 4,6 раза; Са 72,4 - в 5,6 раза и РЭА - в 9,5 раза (р<0,05).

5. Применение разработанного метода адъювантного лечения больных раком желудка не оказывает выраженного иммунносупрессирующего действия. Отмечена стабилизация и повышение некоторых иммунологиче-

ских параметров: лейкоцитов в 1,6 раза (р<0,05), гранулоцитов в 1,8 раза (р<0,05), в 3,2 раза CD19+B - лимфоцитов (р<0,05), тенденция к более высоким абсолютным значениям CD3+T - лимфоцитов, CD3+CD4+T-хелперов и CD16+56 - NK - клеток по сравнению с адъювантной системной химиотерапией, что отражает более высокую эффективность предлагаемого метода лечения больных раком желудка.

Практические рекомендации

Применение разработанной методики показано в качестве адъювантного лечения больных местно-распространенным раком желудка для увеличения выживаемости, сокращения частоты метастазов в печень при коррекции в системе ПОЛ - антиоксиданты и иммунного статуса больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Михайлова Е.В., Жужеленко И.А. Адъювантная терапия рака желудка // Материалы 65-ой итоговой научной конференции молодых учёных РостГМУ с международным участием 22 апреля 2011 г. —С.312 —313

2. Джабаров Ф.Р., Розенко Л.Я., Жужеленко И.А. Характер побочных реакций при комплексном лечении рака желудка//Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №2; URL: science - education.ru/102-5707

3. Джабаров Ф.Р., Розенко Л.Я., Жужеленко И.А. Побочные реакции при адъювантной химиолучевой терапии рака желудка. // Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Астана Республика Казахстан 5-7 сентября 2012 г. - С. 137

4. Джабаров Ф.Р., Розенко Л.Я., Жужеленко И.А. Ближайшие результаты адъювантной химиолучевой терапии рака желудка. // Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Астана Республика Казахстан 5-7 сентября2012 г.-С. 137

5. Кит О.И., Джабаров Ф.Р., Геворкян Ю.А., Розенко Л.Я., Франциянц Е.М., Солдаткина Н.В., Жужеленко И.А. Способ адъювантной терапии местиораспространенного рака желудка. Патент РФ на изобретение № 2465843 бюл. № 31 от 10.11.2012 г.

6. Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В., Джабаров Ф.Р., Жужеленко И.А. Способ адъювантного лечения рака желудка. Патент РФ на изобретение № 2468837 бюл. № 34 от 10.12.2012 г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РЖ - рак желудка

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

ХТ - химиотерапия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

МДА - малоновый диальдегид

СОД - супероксиддисмутаза

РЭА — раково - эмбриональный антиген

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.1 уч.-изд.-л. Заказ № 3033. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОГШЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88