Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Профилактика легочных метастазов остеосаркомы у собак путем предоперационной трансфузии костного мозга здоровых доноров
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Козловская, Надежда Григорьевна :: 2002 :: Москва
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Сравнительный аспект OSA человека и собаки. стр.
1.2. Традиционные методы лечения OSA человека и собаки. стр.
1.3. Факторы, влияющие на возникновение метастазов. стр.
1.4. Иммунотерапия как дополнительный метод лечения онкологических больных. стр.
1.5. Применение костного мозга при адаптивной иммунотерапии стр.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническое обследование больных животных. стр.
2.2. Клиническое обследование доноров костного мозга. стр.
2.3. Методика трансфузии костного мозга:
1 ) эксфузия костного мозга; стр.
2) трансфузия костного мозга. стр.
2.4. Техника хирургических операций:
1 ) при ампутации плеча; стр.
2) при межлопаточно-грудной ампутации; стр.
3) при ампутации бедра стр.
4) экзартикулиции бедра. стр.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1.Клинико-морфологическое и клинико-рентгенологическое исследования животных. стр.
3.2. Первая серия исследований: изучение безметастатического периода у группы больных животных, подвергшихся только хирургическому вмешательству. стр.
3.3. Вторая серия исследований: изучение безметастатического периода у группы больных животных с предоперационной трансфузией аллогенного костного мозга. стр.
3.4. Третья серия исследований: изучение сопоставимости результатов, полученных при лечении первой и второй подгрупп животных, и определение длительности безметастатического периода на генеральной совокупности. стр.
3.5. Четвертая серия исследований: изучение безметастатического периода у больных животных с предоперационной трансфузией аллогенного костного мозга на выборочной совокупности. стр.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ стр.
ВЫВОДЫ стр.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ стр.
Введение диссертации по теме "Онкология", Козловская, Надежда Григорьевна, автореферат
Опухоли опорно-двигательного аппарата, в частности новообразования кости, считаются достаточно трудным в диагностическом и лечебном плане разделом клинической онкологии (31). Это связано с тем, что первичные опухоли костей встречаются редко, и их удельный вес невелик среди других первичных злокачественных опухолей у человека. По литературным данным первичные опухоли костей у человека в среднем составляют около 1% на 100 тысяч населения (12). В большинстве случаев OSA встречается у людей молодого и среднего возраста (13, 14, 48, 93). Среди онкологически больных животных OSA чаще всего встречается в возрасте от 2 до 8 лет, что соответствует молодому и среднему возрасту человека (33, 39, 64, 84, 85, 87, 101, 111).
Опухоли костного скелета представляют собой достаточно редкий тип новообразований. Мировая литература содержит единичные безупречно доказанные случаи спонтанного излечения больных истиной OSA (16). Бурное развитие клинической картины болезни, раннее гематогенное метастазирование в легкие во многих случаях приводит к летальному исходу (7, 12, 14, 19, 47, 59).
В последние годы достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении первичных злокачественных опухолей костей. В онкологической практике наряду с хирургическим методом лечения широко используются лучевая и химиотерапия. Разработаны методы применения эффективных схем как в адъювантном, так и в неадъювантном периоде лечения (43-50).
Однако, любой из методов локального воздействия на опухоль не предупреждает гематогенного метастазирования. Но если первичный очаг, который располагается у большинства больных в длинных трубчатых костях конечностей, удается излечить хирургическим или комбинированными методами, то избежать легочных метастазов удается чрезвычайно редко (14, 48, 90). При лечении OSA мы уделяем основное внимание профилактике легочных метастазов. Сегодня важнейшей проблемой терапии OSA является лечение как субклинических, так и реально определяемых легочных метастазов, так как средние сроки диссеминации у человека в среднем не превышают 8-12 месяцев, а у собаки 1-2 месяца. Схожие клинические признаки OSA как у человека так и у собаки позволяют сопоставить и провести анализ опухолевого процесса у обоих биологических видов.
По данным O'Brien, в США количество обращений по поводу OSA у собак составляет от 8000 до 10000 случаев в год, тогда как у людей — от 1000 до 1500 случаев. Это дает возможность использовать OSA у собак как модель для изучения принципов и методов лечения данного заболевания у человека (82).
Цель и задачи планируемого исследования
Целью исследования явилось получение отдаленных результатов предоперационной трансфузии аллогенного костного мозга у собак с OSA и прослеживание исходов этого метода, оценки перспектив его дальнейшего применения и развития для профилактики метастазов в легкие.
Для реализации поставленной цели решали следующие задачи:
1.Определили продолжительность безметастатического периода при OSA у собак после экзартикуляции или ампутации конечности (исторический контроль).
2.Определили продолжительность безметастатического периода у собак с OSA при предоперационной трансфузии аллогенного цельного и сепарированного костного мозга.
3.Сопоставили полученные результаты при предоперационной трансфузии аллогенного цельного и сепарированного костного мозга.
4.Сопоставили результаты продолжительности безметастатического периода при OSA у собак с предоперационной трансфузией аллогенного костного мозга и у собак, перенесших только хирургическое вмешательство (исторический контроль).
5.Определили продолжительность безметастатического периода при OSA у собак в зависимости от возраста пациента, размера опухоли, стадии процесса (исключая 4 стадию).
Научная новизна
Впервые предложен экспериментально и теоретически обоснованный метод профилактики гематогенных легочных метастазов при OSA у животных. Метод заключается в сочетании иммунологического и хирургического воздействия. Принцип его состоит в локальном воздействии (в течении четырех дней) введенных в кровоток нормальных, не подверженных супрессивному действию опухоли, клеток аллогенного костного мозга, первоначально оседающих в тканях легких, т.е. там же, где находится и подавляющее большинство опухолевых клеток, распространяющихся гематогенным путем из первичного очага до и во время хирургической операции. С применением трансфузии костного мозга достигнуто достоверное увеличение продолжительности безметастатического периода у собак со спонтанной OSA по сравнению с контрольной группой. При этом не выявлено различий между предоперационным введением сепарированного и цельного костного мозга.
Новизна темы
Новизна темы установлена по материалам специальной научно-медицинской литературы и патентной документации за последние 10 лет: Официальный бюллетень Госкомизобретений СССР, "Открытия, изобретения", "Изобретения стран мира", журналы по специальности (20 наименований), РЖ ВИНИТИ соответствующей серии (онкология).
Научно-практическая значимость исследования
Полученные результаты исследования позволили определить состояние неспецифического иммунитета у больных животных, установить возможности профилактики легочных метастазов за счет трансфузии аллогенного костного мозга и тем самым сравнить сроки выживаемости.
Предполагаемые результаты и формы внедрения в биотехнологическую медицину и практику здравоохранения.
1.Получены сведения о возможности профилактики гематогенных легочных метастазов OSA.
2.Оценены результаты безметастатического периода у собак с OSA путем предоперационной трансфузии цельного и сепарированного аллогенного костного мозга.
Формы внедрения
Данный метод опубликован в печати, подготовлены к изданию методические рекомендации по адаптивной иммунотеропии OSA с целью внедрения в практику здравоохранения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика легочных метастазов остеосаркомы у собак путем предоперационной трансфузии костного мозга здоровых доноров"
выводы
1 .Статистический анализ показал, что при только хирургическом лечении остосаркомы у собак медиана безметататического периода составила всего 55 дней.
2. Не выявлено различий между применением предоперационной трансфузии аллогенного цельного или сепарированного костного мозга.
3.Сопоставление данных предоперационной трансфузии цельного и сепарированного костного мозга выявило, что применение аллогенного сепарированного костного мозга позволяет значительно снизить риск осложнений таких как тромбоэмболии легочной артерии и исключить эритроцитарную и белковую нагрузки.
4.Предоперационная трансфузия костного мозга здоровых доноров предотвращает развитие легочных метастазов остеосаркомы, способствуя увеличению продолжительности жизни по сравнению с группой хирургического лечения.
5.Проведенные исследования на выборочной совокупности позволили установить, что применение предоперационной трансфузии аллогенного костного мозга увеличивает продолжительность жизни в три раза по сравнению с группой контроля.
6. Животные с медленным ростом опухоли имели большую продолжительность жизни; значительно хуже результаты лечения в группе животных с остеосаркомой в возрасте до 2-х лет.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
1. Костный мозг для профилактики легочных метастазов необходимо вводить в объеме 100x106 клеток на 1 кг веса животного.
2. Целесообразно применение сепарированного костного мозга, что позволяет снизить риск тромбоэмболии и исключить эритроцитарную и белковую нагрузки на реципиента.
3.При III стадии остеосаркомы для профилактики легочных метастазов трансфузию аллогенного костного мозга выполняют в предоперационном периоде перед ампутацией или экзартикуляцией конечности, используя как метод выбора.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Козловская, Надежда Григорьевна
1. Адамян А.Т. Клинико-иммунологические корреляции у больных костными саркомами // Опухоли опорно-двигательного аппарата и вопросы восстановительного лечения онкологических больных. Сб. 1979. №7. С.21-26.
2. Бизер В.А. Сравнительный анализ оперативного и комбинированного методов лечения OSA у детей и подростков // Опухоли опорно-двигательного аппарата М. 1973. №4. С.23-27.
3. Билинский Б.Т., Володько H.A., Шпарык Я.В. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности //Тр. АН УССР Киев. 1991. Вып.53. №5. С.90-91.
4. Ванько Л.В. Уровень активности нормальных киллеров и содержание B-лимфоцитов в регенерирующем костном мозге мыши // Сб.науч.тр. 1982. С.192-199.
5. Вядро М.М. Активированные макрофаги — эффекторные клетки противоопухолевой защиты // Вопр. онкологии. 1981. №6. С.80-84.
6. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников H.H. Заболевание злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ // М. 1996. С. 45-48.
7. Дейчман Г.И., Кашкина Л.M., Ключарева Т.Е., Матвеева В.А. Влияние клеток костного мозга, селезенки и перитонеального экссудата на метастазированйе опухолевых клеток в легких сирийских хомяков // Бюл. эксперим. биол. мед. 1982. №6. С. 102-105.
8. Дейчман Г.И., Ключарева Т.Е., Кашкина Л.М. и др Подавляющая резистентность активности трансформированных клеток сирийского хомяка и их способность к метастазированию // Бюл. эксперим. биологической мед. 1981. №11. С.596-598.
9. Дейчман Г.И. Естественный отбор и ранние изменения фенотипа опухолевых клеток in vivo: приобретение новых механизмов защиты // Биохимия. 2000. Т.65. Вып. 1. С.92-111.
10. Дроздов В.М. OSA (диагностика, лечение и прогностическое значение различных факторов на выживаемость больных). Дисс. . канд. мед. наук. Киев. 1982 С. 35-37.
11. Дурнов Л.А., Пашков Ю.В., Иванов Н.М. Аспекты современного лечения OSA и саркомы Юинга у детей // Вест. ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН 1998. Вып.1. С. 18-22.
12. Еремина Л. А. Разработка методов лечения первичных злокачественных опухолей костей. Дисс. . док. мед. наук. М., 1979. С. 13.
13. Еремина Л.А., Кутателадзе Т.О., Квашина В.И., Синюков П.А. Прогностическое значение некоторых факторов при OSA // Сб. науч. тр. Опухоли опорно-двигательного аппарата. 1981. Вып. 8. С.6-12.
14. Есартия Е.Т., Дейчман Г.И., Трапезников H.H. Подавление развития легочных метастазов у радикально оперированных больных OSA с помощью однократной трансфузии нормального аллогенного костного мозга // Вест, онкологии. 1993. Вып.З С. 23-26.
15. Захарова Л.А., Алферова Е.М. Сравнительное изучение активности и физико-химических свойств САП, вырабатываемого клетками костного мозга различных видов животных // Акт.вопр. иммун. М. 1981. Т.1. С.163-165.
16. Ишанходжаев У.У. Факторы прогноза при первичных злокачественных опухолей костей. Дисс. док.мед.наук. М., 1993. С. 93.
17. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Короткова О.В. Современные возможности использования иммунологических показателей при иммуноторапии онкологических больных II Вест. ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. 1998. №1. С.50-55.
18. Кадагидзе З.Г., Ившина A.B., Нечушкина И.В. Динамика активности естественных киллеров у больных и доноров в процессе иммунотерапии декарисом II Сб. науч. тр. Опухоли опорно-двигательного аппарата: 1981. Вып. 8. С. 158-161.
19. Карибжанова З.Б., Балнуханов С.Б. Злокачественные опухоли костей: вопросы терапии и прогнозирования // Вопр. терапии и прогнозирования: Алма-Ата, 1984. С.7-30.
20. Ключарева Т.Е., Матвеева В.А., Уварова Э.Н. Чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическому действию НК-клеток и их способность к выбросу простагландинов Е-типа // Бюл. экспер. биол. 1990. №3. С.308-310.
21. Курунов Ю.Н., Каледин В.И. Влияние индометацина и вакцины БЦЖ на рост перевивных опухолей у мышей II Эксперим. онкол. 1990. Т. 12. №6. С.57-59.
22. Кушлинский Н.Е., Трапезников H.H., Соловьев Ю.Н., Алиев М.Д. и др. Неадъювантная химиотерапия и особенности циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в OSA II European School of Oncology M.1997. С. 551-556 .
23. Любас Джордж Переливание крови у кошек и собак.// Waltham Focus 1999. Т.6. №4. С. 2-10.
24. Мачак Г.Н. Иммуный статус больных OSA и саркомой Юинга. Дисс. канд.мед.наук М., 1992. С.118-122.
25. Мусатов В.К. Неспецифическая иммунотерапия в комплексном лечении меланомы кожи Дисс. докт.мед.наук. М., 1988 С. 17-20.
26. Окулов В.Б., Войтенков Б.О. Роль макрофагов в опухолевом росте // Вопр. онкологии. 1990. Т.36.№10. С 36-38.
27. Петрова A.C., Полонская Н.Ю. Цитологическая классификация опухолей костей. // Арх. Патологии. 1985. Т.47. Вып.9. С.35-39.
28. Петрова Г.П. Трансплантация аллогенного костного мозга от интактных и тимус-дефицитных обезьян и собак и характеристика лимфоидных клеток при вторичной болезни. Дис. канд.биол. наук М., 1979. С.48-56.
29. Пономарьков В.И. Спонтанные опухоли у собак (сравнительно-онкологическое исследование) Дис. док. биол. наук. М., 1972. С.225-234.
30. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Любимова Л.С. и др. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах : аргументы за и против//Терапев. архив. 1993. Т.65. №7.С.38-41.
31. Свет-Молдавский Г.Я., Зинзар С.Н., Егоркина Д.А. Тимус-лимфотическая система и иммуните //Съезд микробиол., эпидемиол. и гигиенист. Латв.ССР. Рига, 1963. С.179.
32. Свет-Молдавский Г.Я., Черняховская И.Ю., Кадагидзе З.Г. Значение аггрегации лимфоцитов и клеток-мишеней в осуществлении цитотоксической реакции в культуре ткани // Сб.науч. тр. 1970. С. 167-176.
33. Семенов-Кобзарь P.A., Юдин В.М., Кушко Л.Я. и др. Оценка эффективности интерлейки-2-зависимой адоптивной иммуноцитотерапиимышей с перевивной рабдомиосаркомой // Эксперим. онкол. 1990. Т.12. №3. С.50-52.
34. Синюков П.А. Современные подходы к химиотерапии OSA Дис. док.мед.наук. М., 1993 С.85-99.
35. Соловьев Ю.Н., Пономарьков В.И. Клинико-морфологический анализ спонтанных костных сарком у собак // Архив патологии. 1971. №8. С.36-41.
36. Соловьев Ю.Н. Новые нозологические формы в классификации опухолей костей // Вест. ОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН 1998. №1. С.57-61.
37. Соловьев Ю.Н. Опухоли и опухолеподобные поражения скелета // Вест. ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН 1998. №1. С.13-15.
38. Соловьев Ю.Н. Патология OSA // Архив патологии. Т.12 №7. С.83-86.
39. Тараскина Н.П., Юнкер В.М., Суркова О.Ю. Изучение особенностей метастазирования и антиметастатической активности макрофагов у мышей при послеоперационной иммунокоррекции // Эксперим. онкология. 1990. Т.12. №4. С.67-71.
40. Трапезников H.H. Иммунология опухолей. Киев ,1975. С.254255.
41. Трапезников Н.Н, Алиев М.Д., Синюков П.А. и др Прогресс и перспективы развития методов лечения злокачественных опухолей костей // Вест. ОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН 1998. №1. С.7-13.
42. Трапезников Н.Н.,Буачидзе Л.Н., Чернов З.В., Кадагидзе З.Г. Вопр. онкологии. 1976.Т.3. №22. С.92-98.
43. Трапезников Н.Н , Еремина Л.А., Амиросланов А.Т и др. Опухоли костей. М. Медицина, 1985. С.30-44.
44. Трапезников H.H.Еремина Л.А., Амиросланов А.Т., Синюков П.А. Опухоли кости (монография). М. Медицина, 1986. С.95.
45. Трапезников Н.Н., Еремина Л.А., Амирасланов А.Т., Синюков П.А. Роль и место лучевой и химиотерапии в лечении сарком костей // Вопр. онкологии. 1982. Т.28. №5. С.57-67.
46. Трапезников Н.Н., Еремина Л.А., Кондратьев В.Г. и др. Опыт применения и перспективы развития комбинированных методов лечения OSA// Вест. АМН 1981. №7. С.65-69.
47. Трапезников Н.Н., Еремина Л.А., Синюков П.А. и др. Адъювантная и неадъювантная химиотерапия при OSA и саркоме Юинга // X съезд онкологов Украины: Тез. докл. Винница, 1995. С.348.
48. Ушморов А.Г. Перспективы применения нестероидных противовосполительных средств в лечении злокачественных новообразований // Вопр. онкологии. 1998. Т.36. №10. с. 1163-1169.
49. Шпарык Я.В. Естественные киллерные клетки у онкологических больных // Сб. АН УССР Ин-т.приклад, проблем механики и матем. 1990. №12. С.56.
50. Allison A. Role of Macrophage Activation in the Patogénesis of chrnic inflamation and its Pharmacological Control // Thr. Contr. Inflam. Diseases: Discuss 221. New York, 1984. P.201-221.
51. Berg J, Weinstein M.J., Springfield D.S., Rand W.M. Results of surgery and doxorubicin chemotherapy in dogs with osteosarcoma // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1995. Vol.206. №10. P. 1555-1560.
52. Babcock G. F., Phillips J.H. Human NK cells, ligh and electron microscopic characteristics//Surv. Immun.Res 1983. Vol.2. №1. P.88-101.
53. Bragg D.G., Dodd G.D. Introdaction imaging in cancer // Cancer. 1987 Vol.37. №3. P. 131-137.
54. Clark R.A., Szot L. The Myeloperoxidase-hydrogen peroxide-halide System as Effector of Nuctrophil-mediated Tumor Cell Cytotoxicity // J. Immun. 1981. Vol.126. №4. P.1295-130.
55. Dahlin D.C. Pathology of osteosarcoma // Clin. Orthop. 1975. Vol. 111. P. 23-32.
56. Dahlin D.C., Unni K.K. Bone Tumors // 1986-by Mayr Foundation
57. De Baestselier P., Kapon A., Katzav S. et al. Selecting, Accelerating and Supressing Intraction Between Macrophages and Tumor Cell // Invasion & Metastasis. 1985. Vol. 5. №2. P.106-124.
58. Fidler Y.J. et al. Maerophagemediated destuction of malignant tumor cell and neu strategies for the therapy of metastatic disease // Springer, semin. Immunopatol. Vol.5, №1. P.164-174.
59. Fox M.W. Use of tetracycline fluorescence to determine development of ossification in the dog // Amer. J. Vet. Res. 1964. Vol.25. №107. P.1311-1313.
60. Goldschmidt M.N. and coll. Malignant bone tumours in the dog // Newton C.D. and Nunamaker M.D. Texbook of Small Animal Ortopedics. J.B. Lippincott: Philadelphia, 1985. P.887-898.
61. Goodwin J.S. Prostaglandins and host defense in cancer // Symposium on Prostaglandins. 1981. P.829-844.
62. Goodwin J.S. Prostaglandins and host defense in cancer // Med. Clin, of North America 1981 Vol.65. №4. P.629-734.
63. Greenfied G.B Radiology of bone disease. Philadelphia, 1980. P.259-302.
64. Grossbard E.B., O Reilly R.J. Bone transplantation in the treatment of leukemia//Clin.Bull. 1980 Vol.10. №3. P. 109-113.
65. Haines D.M., Bruland J.S. Immunohistochemical detection of osteosarcoma associated antigen in canine osteosarcoma // Ant. Cancer. Reserch. 1989. №9. P. 903-908.
66. Heidner G.L., Page R.L., McEntee M.C. et al. Treatment of canine appendicular osteosarcoma using Cobalt 60 radiation and intraarterial cisplatin //J. Vet. Inter. Med. 1991. Vol.5. №6. P.313-316.
67. Herberman R.B., Santini A. Regulation of natural killer cell activity // Biol. Responses in Cancer: Progress toward Poential Appl. 1984. Vol.2. P.121-144.
68. Herberman R.W., Holden H.T. Natural killer cells as anti-timor effector cells // J. Nat. Cancer Inst. 1979. Vol.62. P. 441-446.
69. Kraegel S.A., Madewell B.R., Simonson E. et al. Osteogenic sarcoma and cisplatin chemotherapy in dog : 16 cases (1986-1988) // J. Am.Vet. Med. Assoc. 1991 Vol.199. №8. P. 1057-1059.
70. LaRue S.M., Fox M.H., Withrow S.J. and et. Impact of heterogeneity in the predictive value of kinetic parameters in canune osteosarcoma // Cancer Research 1994. Vol.54. P. 3916-3921.
71. Leung K.H., Koren H.S. Regulation of human natural killing. Mechanism for interferon induction of loss of susceptibility to suppression by cyclic AMP elevating agents //J.Immunol. 1984. Vol.132. №3. P.1445-1450.
72. Madewell B.R. Neoplasms in domestic animals a review of experimental and spontaneous carcinogenesis // The Jale J. of Biol, and Med. 1981. №54. P.111-125.
73. Matchak G., Sinyukov P., Solovyev Yu. and coll Long-term result of conservative tretment for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities // In Towards the Eradication of Osteosarcoma Metastases. 1998. P. 77-79.
74. Maulding G.N., Matus R.E., Withrow S.J., Patnaik A.K. Canine osteosarcoma. Treatment by amputation and adjuvant chemotherapy using doxorubicin and cisplatin // J. Vet. Inter. Med. 1988. Vol.2 №4. P. 177 -180.
75. Meyer J.A., Dueland R.T., MacEwen E.G. and et. Canine osteogenic sarcoma treated by amputation and MER: an adverse effect of splenoctomy on survival//Cancer. 1982. №49. P. 1613-1616.
76. Midsdorp W., Hart A. Some prognostic and epidemiologic factors in osteosarcoma // J. Nat. Cancer Inst. 1979 Vol.62. P. 537-545.
77. Murphy W., Reynolds C.W.,Tiberghien P. Natural killer cell and marrow transplantation //J. Natl. Cancer. Inst. 1993. Vol.85. P.1475-1482.
78. O Brien M.G., Straw R.C., Withrow S.J. Recent advances in the treatment of canine appendicular asteosarcoma // Sm.An. One. 1993. Vol.15. №7. P.939-945.
79. Okunewich P., Buffe M.J., Kosiban D.L. Evidence for distinct mechanism in acute fatal graft-versus-host reaction across minor histocompatibility barriers// Exp. Hematol. 1987. №13. P.365-372.
80. Owen L.N. Bone tumor in Man and Animals // London: Butterworth, 1969. P.253-328.
81. Owen L.N. Bone tumours in the dog // J.S.Afric. Vet. Med. Ass. 1966 Vol.37. №4. P.395-401.
82. Owen L.N. Comparative aspect of bone tumours in man and dog // Proc. Royal Sos. Med. 1967. №60. P. 1309-1310.
83. Owen L.N. Comparative aspect of osteosarcomas in man and dog // J. Bone Jt. Surg. 1968. Vol. 50B. P.431.
84. Owen L.M., Bostock D.E. Effect of interveneousnous BCG in normal dog and dog with spontaneous Ost Sa // Eur. J. Cancer. 1974. №10. P.775.
85. Owen L.M., Bostock D.E., Lavelle R.B. Studes on therapy of Ost Sa in dog using BCG vaccing // Am. Vet. Badrol. Sol. 1977. Vol. 18. №27. P.638-641.
86. Parodi A. // Sem. Hop. Paris 1982. Vol.58. №30-31. P. 1731-1735.
87. Robertson M.J., Rits J. Biology and clinical relevance of human natural killer cell // Blood J.Amer.Soc. Hemat. 1990. Vol.72. №12. P. 2421-2438.
88. Rosen G. Neodjvant chemotherapy for osteogenic sarcoma // In Limb Salvoge in Musculockeletal Oncology. Churchill: Livingstone, 1987. P. 260-268.
89. Rutteman G.R. Cell cycle control and DNA damaging antitumour Therapy//7th Congress ESVIM. 1997. P. 1112-1114.
90. Schajowicz F. Tumors and tumorlike lesions of bone and joint. New York, 1981. P. 37-46.
91. Sears H.F., Simon R., Rosenberg S.A. Longitudinal studies of cellular immunity of patients with osteogenic sarcoma during chemoimmunotherapy//Can.Treat. Rep. 1980. Vol.64.№4-5. P.589-597.
92. Segal-Eiras A., Robins R.A., Hannant D., Owen L.N., Baldwin R.W. Curculating immune complexes in dogs with osteosarcoma // Br.G.Cancer 1982. Vol.46. P.444-447.
93. Shapiro W., Fossum T.W., Kitchell B.E. and et. Use of cisplatin for treatment of appendicular osteosarcoma in dog // J. Am. Vet. Med. Assoc. 1988. Vol.192. №4. P. 507-511.
94. Silverberg E., Lubera J.A. A review of American Cancer Society estimates of cancer cases and deaths // J.Clin. 1983. Vol. 33. № 3. P.25.
95. Straw R.C., Withrow S.J., Richter S.L. et al. Amputation and cisplatin for treatment of canine pstesarcoma // J. Vet. Inter. Med. 1991. Vol.5 №4. P.205-210.
96. Straw R.C., Withrow S.J. Limb-sparing surgery for dogs with bone neoplasia // Textbook of Small Animal Surgery D.SIatter. 1993. P.2020-2026.
97. Straw R.C., Withrow S.J. KIRK Current Vet. therapy. Sm. An. Pract. №12 P.506-511.
98. Sugarbaker P.H. Musculoskeletal Surgery for cancer. NewYork. 1992. P.27-35.
99. Tetsuya Toge, Toshihiro Hirat, Wataru Takiyama, Takao Hattori. Effect of syrgical stress on natural killer activity, proliferative response of spleen cells and cytostatic activity of lung macrophages in rats // Gann. 1981. Vol.72. №5. P.790-794.
100. Tjalma K.A. Canine bone sarcoma. Estimation of relative risk as a function of body size // J. Nat. Cancer Inst. 1966. Vol. 36. № 6. P. 1137-1150.
101. Tomita K, Yokogawa A., Nomura S. Human tumor clonogenic assay in osteosarcoma for evalution of clinical effcacy of anty-cancer drugs // Cancer. Ch. Ph. 1986. №18. P.133-136.
102. Trail D.E, Withrow S.J, Powers B.E et al. Radiotherapy prior to cortical allograft limb sparing in dogs with osteoarcoma: a dose response assay // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phis. 1990. Vol.18. №6. P. 1351-1357.
103. Traumeni J.F. Stature and malignent tumours of bone in childhood and adolescence // Cancer. 1967. Vol.20. №6. P.967-973.
104. Wagemaker G. Probleme and prospect of histoincompatible bone marrow transplantation studied in rhesus monkeys // Hagenbeek A., Lowenberg B.eds. Minimal residual disease in acute leukemia: Nijhoff Publishers: Boston, 1986. P.363-373
105. Weiden P.L.Strob R., Tsoi M-S., Deeg H.J., Graham T.C. Canune osteosarcoma: results of amputation with and without adjuvant immunotherapy //Cancer Immunol. Immunother. 1978. №5. P.181-186.
106. Whiteside T.L., Herberman R.B. Short analytical review. The role of natural killer cell in human disease // Clin. Immun. and Immunopat. 1989. №59. P. 1-23
107. Withrow S.J., Powers B.E., Straw R.C. et al. Comparative aspects of ostesarcoma : Dog versus man // Clin. Orthop. 1991. №270. P. 159-168.
108. Wood G.W., Gillespie G.Y. // Int. Cancer. 1975. №270. P.10221029.
109. Yoshihara H., Tanaka N., Orita K. Suppression of natural killer cell activity by surgical stress in cancer patients and underlying mechanisms // Act. Med. Okajama. 1986.Vol.40. №2. P. 113-119.