Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Профилактика и терапия невынашивания беременности при гиперандрогении

КИЕВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОЮ ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ, АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ им. Героя Советского Союза профессора П.М.БУЙКО

На правах рукописи

ТКАЧЕНКО ВИКТОРИЯ БОРИСОВНА

УДК: 618:39-0213:618.398092:616,31

ПРОФИЛАКТИКА И ТЕРАПИЯ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

КИЕВ-1992

Работа выполнена в Киевском ордена Трудового Красного Знамени научно-гисследовательском институте педиатрии, акушерства и гинекологии иы. Героя Советского Союза проф. П.М. Буйко.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор С. П. ПИСАРЕВА

доктор биологических наук, профессор Т.Д. ТРАВЯНКО

Официальные оппоненты;чл.-корр. АН Украины, доктор медицинских наук, профессор Г.К.СТЕПАНКОВСКАЯ

доктор медицинских наук, профессор П.П.ГРИГОРЁНКО

Ведущая организация - Киевский государственный институт усовершенствования врачей.

Защита диссертации состоится "-г----"-----------------199 г.

в 13.00 часов на оаседании специализированного совета по защите диссертаций на. соискание ученой степени доктора наук по специальностям "Педиатрия, акушерство и гинекология" /Д.088.08.01/ при Киевском ордена Трудового Красного знамени научно-исследовательском институте педиатрии, акушерства и гинекологии имени Героя Советского Союза проф. П.М. Буйко /252052, г,Киев, ул. Ыануильско-г.о, 8/.-

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского НИИ педиатрии, акушерства и гинекологии им. Героя Советского Союза, проф. П.М.Буйко.

Автореферат разослан "__"_• _199 г..

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Л. В. КВАШИНА

•' - I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

:'"Актуальность проблемы. Проблема невынашивания беременности за-'.-ЛЩМйт] одно из первых мест в акушерстве. Актуальность ее определяется влиянием на уровень рождаемости, перинатальной, ранней детской смертности, развитие и состояние здоровья потомства /С.К.Давидов и соавт., 1984; В.М.Сидельникова, 1986; Н.М. Мамедалиева и соавт., 1988; J.J. Lafer'la , 1986/.

Данные литературы свидетельствуют, что в этиологии данной патологии 30-78,2% случаев приходится на эндокринные нарушения, среди которых 26-28$ занимают расстройства функции надпочечников и яичников, сопровождающиеся-гиперандрогенией /И.С.Розовский, 1971; Е.С.Ляшко, 1983/. Выраженные форм заболевания ведут к ановуляции и бесплодию, причиной невынашивания являются стертые формы патологии. Если учесть , что у каждой пятой женщины при угрозе выкидыша отмечается гирсутизм /С.Г.Путинцева, 1988/, а с другой стороны -гиперандрогения может протекать без клинических проявлений /г.в. Maroulis , 1983/, то становится очевидной актуальность проблемы,

Характер оволосения у женщин не всегда является отражением гормонального гомеостаза, а при беременности, осложненной угрозой прерывания, не представляется возможным длительно наблюдать за характером роста волос. Это откладывает сроки проведения углубленного эндокринологического обследования и назначения терапии. На сегодняшний день, при доказанной целесообразности глюкокорти-коидной терапии у беременных с гиперандрогенией, не определены дозы назначаемых препаратов и длительность лечения /Г.Г.Долян, 1991/, а также время начала гормональной терапии.

Течение и исходы беременности у женщин со скрытыми формами патологии, сопровождающимися пограничным ми конституциональным оволосением, изучены недостаточно. Гормональные расстройства,

1

имевшие место у данной категории женщин до наступления беременности, не обеспечивают ее нормального развития на ранних этапах, а при сохранившейся беременности приводят к фетоплацентарной недостаточности и внутриутробной гипоксии плода /П.Скруйбис, 1968/.-

Существуюдие метода диагностики гиперандрогении /подсчет гир-сутного числа Фзрримала-Голлвея и экскреция с суточной мочой 17-КС/ не выявляют скрытых форм патологии. Все это предопределяет актуальность и важность изучения гормонального баланса в динамике спонтанно наступившей беременности у женщин с гиперандрогенией и невынашиванием. Все это предопределяет необходимость совершенствовать существующие методы профилактики и терапии привычного невынашивания беременности у женщин с гиперандрогенией.

Цель исследования. На основании изучения гормонального баланса и определения состояния внутриутробного плода у беременных с гиперандрогенией провести оценку эффективности применяемых для лечения привычного невынашивания методов и разработать схему лечения, способствующую снижению осложнений при беременности и родах, улучшению состояния плода и новорожденного.

Задачи исследования.

1. Изучить гирсутный статус, степень оиирения, характер расстройств менструальной и генеративной функции у женщин с гиперандрогенией.

2. Определить уровень экскреции суммарных 17-КС и. их фракций /П-окси-17-КС, дегидроэпиандростерояа, андростерона, этиохолано-лона/ в моче, содержание тестостерона, П-ОИС в сыворотке крови* женщин с гиперандрогенией.

3." Изучить состояние внутриутробного плода по данным гормональной кольпоцитологии, кардиотокографического исследования, экашеции эстриола с.мочой, в зависимости от характера терапии.

2

4. Обосновать показания и разработать схему лечебно-профилак-тичрского применения глюкокортикоидов беременным с гиперандрогени-ей, определить оптимальные сроки лечения и длительность терапии.

5. Провести анализ исходов беременности и родов для матери и плода в зависимости от типа терапии невынашивания при гиперандро-гении.

" Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение гормонального статуса у женщин со стертыми формами гиперандрогении в .динамике спонтанно наступившей беременности. У них изучено состояние внутриутробного плода, течение беременности, родов и послеродового периода, У беременных с невыраженным гирсутизмэм и показателями 17-КС, соответствующими средним допустимым значениям, назначена глвкокортикоидная терапия. Показаниями к ее назначению были данные о концентрации л крови тестостерона и дегидроэпиандро-стерона, экскреция фракций 17-КС. Впервые на основании выявленных изменений проведена оценка различных методов лечетшл, применяемых при невынншгвпняи гиперандрогенного гёнеза и днно обоснование для применения дексаяетазона по рекомендованной схеме.

Практическая значимость работы. Впервые у яенщкн со стертыми формами ггатеравдрогении с 12 недель спонтанно наступившей беременности .предложена глЕкокортикодцитя терапия. Показана эффективность разработанной схемы применения дэксшкетазша, что дало возможность снизить'число осложнений беременности ¡у родов для матери и плода, а также количество назначаемых горюнов.

Положения, которые выносятся на защиту:

- у женщин стертая форма гиперандрогении проявляется гирсу-тизмом, ожирением различной степени, расстройствами менструальной функции, а также повышением уровня тестостерона в крови, фракций 17-КС при сохранении уровня экскрепии сум/арных кетоотероидов в моче; - 3

- при спонтанно наступившей беременности у женщин с гипер-андрогенией страдает внутриутробный плод и велика частота таких осложнений как самопроизвольное прерывание беременности в ранние сроки, преждевременные роды, несвоевременное излитие околоплодных вод, слабость родовой деятельности;

- назначение глюкокортикоидов в сроки от 16 до 32 недель, оказывая влияние на состояние внутриутробного плода, не способствует достаточной активации коры надпочечников в поздние сроки беременности, следствием чего является развитие осложнений в родах;

- применение дексаметазона с 12 недель беременности уменьшает влияние избытка андрогенов на развитие фетоплацентарного комплекса, нормализует соотношение эстрогенов и прогестерона, что дает возможность пролонгировать беременность до срока родов, снизить частоту развития внутриутробной гипоксии плода, улучшить исходы беременности для матери и плода;

- все это дает основание рекомендовать глюкокортикоидную терапию у беременных с гиперандрогенией в практику родовспоможения.

Внедрение результатов в практику. Метод лечения беременных с гиперандрогенией дексаметазоном внедрен в родильных домах № 2, № 5 г. Киева, № 3, № 17 г. Харькова, городском родильном доме г. Полтавы. Полученные данные включены в программу лекций для врачей на рабочих местах и курсах стажировки и информации КНИИ ПАГ.

Апробация. Материалы диссертации изложены на XIX научной конференции молодых ученых Киевского НИИ педиатрии, акушерства и гинекологии /1988/, конференции КНИИ ПАГ на тему: "Актуальные вопросы невынашивания беременности"/1989/, X конференции молодых ученых' УССР /Винница,1989/.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5. работ.

Обьеы диссертации. Работа изложена на 157 страницах машино-

писного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 12 рисунками. Состоит из введения,.обзора литературы, Б глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы /149 работ отечественных и 129 иностранных авторов/.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для выполнения поставленных задач обследовано 200 женшин без экстрагенитальной патологии, из них 160 - с гиперандрогенией /30 небеременных и 130 беременных с угрозой прерывания/. Б качестве 'контроля обследовано 20 фертильных женщин вне беременности и 20 женшин с физиологическим течением беременности.Все женщины получали терапию угрозы прерывания беременности согласно Мзтодическим рекомендациям МЗ УССР "Профилактика и терапия невынашигания беременности" /Киев, 1983/, включающую заместительную гормонотерапию прогестероном, спазмолитики, лечебно-охранительный режим, витаминотерапию. I группу составили 42 беременные, которым на фоне вышеуказанного лечения был назначен дексаметаэон в 12-15 недель-. П группу составили 32 женгаины, которые на фоне традиционной терапии получали дексаметаэон после 16 недель беременности. Курс дексамета-зона составлял 0,125-0,5 мг/сут, в течение 20 дней /в зависимости от исходного уровня тестостерона и ДЭА в сыворотке крови, экскреции 17—tiC и их фракций/. Все обследованные находились под тщательным клинико-лабораторным контролем: в случае возникновения симптомов угрозы прерывания беременности или обнаружения высоких цифр концентрации андрогенных гормонов в крови или моче курс терапии дексаметаеоном' повторяли. 11! группа /56 женщин/ дексаметаэон не . получала.

У наблюдаемых женщин наряду с общепринятым клинико-лабораторным обследованием в динамике беременности проведеио изучение концентрации тестостерона /Т/ в сыворотке крови радиоиммунологичес-

'I <¿5 У

ким методом с помошыз стандартного тест-набора PtlA стерон-1

уровня II-0KC флюориметрическим методом De Moor , дегидроэпи-андростерона /ДЭА/ радиоиммунологическиы методом с использованием тест-набора фирмы CEA -tre-soriii . Определение суммарных I7-KC мочи проводили по методу Ы. А.Креховой /1965/, фракций 17-КС - по Н. В.Саыосудовой и Ж.Ж.Басс /1967/. Оценку состояния внутриутробного плода проводили по содержанию естриола в суточной моче /Н. it-tricbI969/, данным гормональной кольпоцитологии и данным кардиото-кографического исследования на мониторе фирмы Biomedlca » Италия. По шкале ферримана-Голлвея производили подсчет гиреуткого числа, степень ожирения оценивали по индексу Гарро.

Исследования проведены в динамике беременности. Особое внимание мы уделили анализу данных, полученных в те периоды беременности, в которые чаще всего происходили самопроизвольные аборты и преждевременные роды: 7-8, 12-13, 24-26 и 35-36 недель беременности.

Установлено, что у женщин с гиперандрогенией наиболее часто в

*

различных сочетаниях встречаются: привычное невынашивание - 60,76+ +7,83$, самопроизвольные выкидыши в I триместре - 66,92+6,68%, истмико-цервикальная недостаточность - 69,23+6,71%, недостаточность П фазы менструального цикла - 65,70+4,83$, синдром склерокистозных яичников - 43,80+5,68%, опсоменорея - 63,07+5,68%, ожирение -43,80+5,58%.

Гирсутное число у неберемённых женщин с нарушением менструальной функции и повышенной концентрацией Т в крови в 2,4 раза превышало таковое у здоровых пациенток. Изучение этого показателя у беременных позволило распределить их по типам оволосения следующим« образом: I тип /1-8 баллов по шкале Ферримана-Голлвея/ - 21,54+ +3,79%,'П тип /9-16 баллов/ - 30,0+4,72%, Ш тип /17-40 баллов/ -48,46+6,04%. Более 60% обследованных имели I и П тип оволосения /конституциональное или пограничное/, что расценивается как вариант нормы. lío данным литературы женшины с таким оволосением в 6

обследовании и терапии не нуждаются /Г.Г.Долян, 1991/. Изучение компонентов гирсутного числа у пациенток с гиперандрогенией показало, что даже при I типе оволосения /"конституциональное"/ - гормональная составляющая в 2 раза выше, чем у здоровых беременных, Р< 0,001 /табл. I/. Процентное соотношение гормональной и индиф-' ферентной составляющих гирсутного числа при I и П, П и Ш типах' оволосения статистически неразличимо /рис. I/.

Ожирение отмечено у 41,52+2,58% женщин с гиперандрогенией. Гирсутное число у женщин с ожирением было 29,58+0,65, у женщин с нормальной массой тела - 23,38+0,38, Р< 0,001.

Следовательно беременные имеющие один или сочетание таких критериев, как привччное невынашивание в ранние сроки, недостаточность П фазы Менструального цикла, опсоменорея, синдром склерокистозных яичников, даже при показателях гирсутного числа соответствующих пограничному или конституциональному оволосению должны быть отнесены в группу "риска" по наличию гиперандрогении, с обязательным углубленным гормональным обследованием.

У наблюдаемых женщин независимо от типа оволосения имели место значительные гормональные сдвиги. У небеременных основной группы выявлены высокие показатели Т в сыворотке крови во все фазы менструального цикла, которые превышали данные контроля, Р< 0,001; имела, место прямая зависимость между содержанием гормона в крови и длительностью менструального цикла, Р< 0,05. Гирсутные показатели у женщин с содержанием Т в сыворотке крови более 2,0 нмоль/л -26,9+4,42 и показателями менее 2,0 нмоль/л - 26,7+5,58 статистически неразличимы. Это может быть следствием определенной части безгирсутных форм гиперандрогении. У здоровых женщин содержание Т в сыворотке крови в 7-8 недель беременности было ниже, чем у небе-

ременних и составило 0,55+0,09 нмоль/л. К 12-13 неделям беремен-

7

\

Таблица I.

'Показатели оволосения по областям тела у обследованных женщин в зависимости от типа оволосения

№/№ Область тела по Тип оволосения у яеншин с гиперандрогенией Оволосение у здоровых женщин

Ферриману-1оллвею I тип П тал Ш тип

I Верхняя губа 0,39+0,13 1,45+0,21 3,59+0,45 0,21+0,01

2 Подбородок 0,07+0,01 6?31+0,10 2,44+0,12 0?01+0,001

3 Грурь 0,04+0,03' 0,92+0,12 2,87+0,10 0,04+0,0001

4 Вергняя поверхность спины 0,035+0?03 _ 0,21*0,07 _

5 Нижняя поверхность'спины . - , -» "1,2Г*0",08 ■ 0,02*0,001

6 Верхняя половина живота - 2Т0±0ДЗ _

7 Никнзтя половина живота 0,5+0,13 ' 2,21-0ДЗ . • Тз,27±0",07 ' 0,21*0^001

8 Плечо ^ 0,' 18*0,07 0 ? £6*0,11~ 1,52*0.16 .0,21*0,001"

9 Предплечье 1,14-0т15" "1,36*0,16' 2,65*0,11' " I", 4*0* 001"

10 Бе^ро .0,61-0,14 ' 2:"33*0ЛХ " 3^94±0".04 " " о!3*0,001 "

II- Голень 2,96*0,02 " 2,69-0,15 " ' "4,0*0*,98 2,2*0,01" " "

ГИРСЛНОЁ ЧИСЛО 5,93*0~42 И,64*0,28' 29,58*4^29 4,5*0,1

'ГОРМОНАЛЬНОЕ ЧЖЛО I",-78*0^22 1,66*0,19 ' '■"■ 19 ,.09*0,39 " 0,9*0" I ' "

ЩЦШФЕРрНТНОЕ ЧЖЖ) .4~, 10*0,26 3,57*Л,19 6,7СТО,66 ' 3",6*0,1'

здоровые

1 тип оволосения

П тип оволосения

- индифферентнее число

У тип оволосения

гормональное число

Рис. I. Соотношение гормональной и индифферентной составлявшей

гирсутного числа Ферримана-Голлвея у обследованных ясеншин

со

ности происходило увеличение уровня .гормона в 2,5 раза, а в 24-26 недель - снижение до 0,97+0,003 нмоль/л. В 35-36 недель беременности средняя концентрация Т была почти в 2 раза выше, чем у небере-ыенных - 2,22+0,3 нмоль/л. Низкое содержание гормона в крови в ранние сроки беременности /по сравнению с данными, полученными в динамике менструального цикла/,-возможно, предохраняет зародыш от неблагоприятного влияния ендрогенсв. У'женщин с гиперандрогенией и признаками угрожающего прерывания СЗоременности в 7-8, 12-13 и 2426 недель концентрация Т в крови была повышена, по сравнению с таковой в соответствующие периоды физиологически протекающей беременности, Р < 0,001. Только в 3&-36 недель концентрация гормона была одинаковой как в контроле, так и у беременных о гиперандрогенией.

Нами установлено, что тип оволосения не всегда коррелировал со степенью гиперандрогении. Средц жзнщин с I типом оволосения 35,71% пациенток с концентрацией Т менее 2,0 нмоль/л и 64,29% - с уровнем его более 2,0 нмоль/л. У женщин со П типом оволосения это соотношение соответственно было - 30,79% и 64,29%, с Ш - 6,34% и 93,06%. Таким образом, повышенное содержание Т в сыворотке крови не всегда наблюдается при гирсутизме и наоборот.

Изучение в динамике беременности Т у женщин I группы /получивших дексаметазон с 12-15 недель / выявило закономерность, характерную для здоровых. У них наблюдалось уменьшение концентрации гормона в 24-26 недель беременности, чего не было в остальных груп пах беременных .с гиперандрогенией. При назначении дексаметазона с этих сроков беременности происходила нормализация показателей * гормона в крови. У женщин П группы /позднее нч значение дексямета:," на/ при показателях Т превышающих 2,0 нмоль/л в 23,33% случае.в произошли преждевременные роды и уровень Т в крови изменялся незначительно. /.■

" То'-

Изучение суточной экскреции суммарных 17-КС показало, что общепринятый метод выявления гиперандрогении является малоинформативным, он служит основанием для применения глюкокортикоидов у небольшой части беременных /экскреция кетостероидов у которых превы-загт 45 мкмоль/сут/. У женпин с высоким уровнем Т в крови нормальному уровню 17-;{С в моче может соответсм ьовать как конституциональный тип оволосения, так и гирсутизм.- Несмотря на гирсутизм /Ш тип оволосения/ у 55 женщин из 63 экскреция 17-КС находилась в соответствии в данными у женшин с I и II типом оволосения и соответствовать показателям средней границы нормы.

При начавшемся выкидыше, экскреция 17-Ж в I и П триместрах' беременности статистически не отличалась от нормы. Такая же закономерность прослеживается и при сопоставлении данных, полученных накануне преждевременных /26,61+3,61 мкмоль/'еут/ и срочных /22,94+ +3,92 мкмоль/сут/ родов у женщин с высокой концентрацией Т в крови. Следовательно, суммарное определение экскреции 17-КС, учитывая неоднородность состава и разную биологическую активность входящих в них веществ, у женщин, имеющих признаки андрогенизации, малоинформативно. Эао послужило основанием для изучения, фракций 17-КС.

Среди экскретируемых 17-КС важно в диагностическом отношении выделить 4 их фракции, две-из которых имеют надпочечниковое происхождение /П-окси-17-КС, ДЭА/, а две - яичниковое /андростерон, этио*"ланолон/. У небеременных с гиперандрогенией были повышены все фрнлции 17-КС, особенно была повышена экскреция надпочечнико-¿к/с фракций; Г<0,001. Это дает основание предполагать вовлечение в пзг'хшгический процесс, вызвавший гидрогенизацию женского организма, как яичников, так и надпочечников• Безгирсутный характер гиперпндрогтнии, выявленный у 21,53% женщин, также характеризовался достолерннм повышением всех фракций. В наибольшей степени у этого контингент обслрдпрянных была повышена экскреция ДЭЛ. И

Известно, что надпочечниковый компонент гиперандрогении превалирует у женшин с избыточным весом, подтверждением чего явилась зависимость значений ДЭА от индекса Гарро /г =0,2, Р< 0,05/.

Результаты, полученные при изучении фракционного состава 17-КС у женшин с гиперандрогенией зависели от проводимой терапии /рис. 2/. При экскреции 17-КС более 45 мкмоль/сут оценка эффективности глюкокортикоидной терапии не вызывала затруднений. В большинстве случаев снижение количества суммарных 17-НС происходило за счет фракции ДЭА.

Применение дексаметазона у женшин I группы способствовало стабильному снижению экскреции всех фракций 17-КС в 24-26 недель до. нормальных величин /Р< 0,001/. Лишь у 16,66$ беременных с гирсу-тизмом Ш типа, длительным бесплодием в анамнезе, ожирением Ш степе ни условий для полной отмены глюкокортикоидов не было: уровень экскреции ДЭА у них составлял 9,83+0,52 мкмоль/сут, что превышало норму. При клинической оценке характера течения беременности у них диагностирована угроза позднего выкидыша. Эти беременные продолжали получать дексаметазон /по 0,125 мг/сут/ до 24-26 недель беремен ности, до стойкого снижения экскреции ДЭА менее 9 мкмоль/сут.

У женщин П группы применение дексаиетазона после 16 недель беременности вызвало снижение экскреции повышенных фракций 17-КС, однако в 24-26 недель беременности экскреция ДЭА превышала: норму. Проводимое лечение женщинам Ш группы /без дексаметазона/ не оказывало влияния на повышенную экскрецию кетостероидов. Применение этим женщинам для лечения угрозы невынашивания прогестерона вызвало повышение экскреции ДЭА до 15,03+1,25 мкмоль/сут, андростерона до 15,23+2,86 мкмоль/сут, что можно объяснить нарушением метаболизма прогестерона при гиперандрогении с накоплением в организме активных андтюгенов. При этом у 34,33! женщин усилились явления 12 .

I группа

7-6 "Недель .мкмоль/сут

12-13 недель ' 24-26 недель П группа

[¿-И недель ¿4-26 недель Й группа

55-36 недель

у-Ь недель Мкмоль/сут

35-36 недель

7-8 недель 12-13 недель 24-26 недель 35-36 недель

/¡Э/| "ТчхЬ П-окси- ШЯ- Э I 1- А

-XXI 17-.{С ШМ . • (_I

П-окси- ЕР>Э- ^

Рис. 2. Экскреция с мочой фракций Г/'-^С у обследованных беременных /мкмоль/сут/

угрожающего выкидыша /увеличились или появились кровянистые выделения из матки/; прием туринала подобных явлений не вызывал. Наступ ление преждевременных родов у этих женщин происходило на фоне высоких значений ДЭА /13,44+3,50 мкмоль/сут/ и низких П-окси-17-КС /7,34+1,26 мкмоль/сут/. Таким образом, определение экскреции фракций 17-|{С у беременных с гиперандрогенией и угрозой прерывания имеет прогностическое значение.

Изучение содержания ДЭА в сыворотке крови с 7-8 до 35-36 недель беременности показало, что в норме оно не менялось и колебалось в пределах 34,8+3,56 нмоль/л.

У женщин I группы содержание гормона в крови в динамике беременности характеризовалось монотонностью в пределах 38,76+ +3,41 нмоль/л. У 19% женщин, родивших преждевременно, в 35-36 недель беременности отмечено падение уровня гормона /Р< 0,05/. У доносивших беременность до 40 недель содержание ДЭА в крови в этот период соответствовало таковому в норме.

У женщин II группы подобное снижение содержания гормона в 35-36 недель беременности, накануне преждевременных родов, отмечено в 34,37$ случаев. У женщин Ш группы падение уровня гормона 'отмечено в 24-26 недель беременности /Р< 0,001/, у них произошли поз пае выкидыши. Так как ДЭА является основным предшественником эстрогенов при беременности, можно связать изменение концентрации этого гормона с усилением биосинтеза эстрогенов в этот период.

Корреляционный анализ выявил зависимость между содержанием ДЭА в крови и его экскрецией с мочой у обследованных беременных /Г =0,5, Р< 0,01/.

Таким образом, динамическое определение ДЭА в крови позволяет выявить повышение функциональной активности коры надпочечников матери и плода и диагностировать развитие осложнений беременности.

У здоровых небеременных женщин показатели концентрации Н-ОКС не зависели от фазы менструального цикла и'составили,в среднем, 267,3+39,6 нмоль/л. У женщин с гипарандрогенией и ановуляторным циклом значение этого показателя превьшало концентрацию П-ОКС в крови женщин с овуляторным циклом /Р< 0,05/, при длительности менструального цикла до 32 дней и опсоменорее показатели неразличимы.

У здоровых беременных уровень П-ОКП в крови достоверно повышается после 35-36 недель, что отражает нормальчую предродовую перестройку, организма. Та же закономерность отмечалась у беременных с гиперандрогенией, получавших дексаметазон в 12-15 недель /I группа/. В то ке время у женщин П и Ш групп уровеьь глюкокорти-коидов в ранние сроки беременности был достоверно ниже, чем у здоровых - 572,9467,6 нмоль/л, Р< 0,01, а у доносивших беременность до срока родов отсутствовало дородовое повышение II-ОМС в крови. Это свидетельствует о недостаточной секреторной активности коры надпочечников в поздние сроки беременности, что может служить фоном для развития осложнений в родах. Действительно, при проведении кл!шико-статистического анализа отмечено, что у 20,0+3,29% рожениц П и Ш групп, при отсутствии дородового повышения П-ОКС в крови, диагностирована слабость родовой деятельности. Среди женшин I группы она наблюдалась в 11,11+1,76% случаев.

Таким образом, исследование функционального состояния надпочечников матери в поздние сроки беременности в ряде случаев может служить прогностическим признаком возникновения в родах ела-" бости родовой деятельности.

Функция фетоплацентарного комплекса оценивалась нами по данным гормональной кольпоиитологии. У беременных с гиперандрогенией клеточный состав мазков>в 7-8, 12-13 недель беременности был сходен с таковым у здоровых. В 24-26 недель содержание промежуточных кле-

16

ток у женщин с гиперандрогенией было достоверно ниже, чем у здоровых - 83,1+10,6$,' Р< 0,001.

С прогрессированием физиологически протекающей беременности происходило последовательное уменьшение количества поверхностных клеток. Нами не выявлено достоверных различий при учете количества этих клеток в 7-8 и 12-13 недель. В 24-26 недель беременности у женщин с гиперандрогенией отмечено резкое увеличение содяриаНия поверхностных клето"к до 14,6+1,8%, по сравнению с данными у здоровых - 8,6+0,6% /РС 0,001/. Клинически в этот период наблюдалась угроза прерывания беременности.

Динамическое определение кариопикнотического /Ш/ и эрзино-фильного /ЭИ/ индексов у женщин с гиперандрогенией подчиняется тем же закономерностям. Только в 24-26 недель беременности у женщин с высоким уровнем Т в крови и угрозой прерывания беременности № в 2 раза превышал аналогичный показатель у здоровых женщин, а ЭИ -в 3 раза /Р< 0,0С1/. Есе это свидетельствует о том, что до 24-26 недель беременности у обследованных женщин отсутствовали цитологические признаки прогестероновой недостаточности. Это весьма показательный момент, доказывающий, что не дефицит прогестерона в организме беременной, а какие-то другие факторы являются причиной невынашивания у этих больных, вероятнее всего - гиперандрогения. Так, у 34,88+5,24$ женщин с уровнем Т в крови более 2,0 нмоль/л и клеточным составом мазка, соответствующим норме, произошло самопроизвольное прерывание беременности. С периода 24-26 недель беременности признаки дисфуМкции фетоплацентарного комплекса нараста-

...

ли, что проявлялось появлением в мазках парабазальных клеток.

Статистически достоверные различия, полученные по всем показателям гормональной кольпоиитологии в 24-26 недель могут явиться критерием адекватности проводимой терапии^ Под влиянием рекомен-16

дованной терапии /I группа/ показатели гормональной кольпоцитологии стали схожими, при сравнении с таковыми в норме. У женшин П и Ш групп проводимое лечение не привело к полной нормализации показателей кольпоцитологии. В этот период парабазальные клетки обнаружены у 31,8% женшин П и 38,6% женщин Ш группы. Парабазальные клетки после проведения рекомендованного лечения обнаружены у I женшины. Таким образом, нормализация показателей гормональной кольпоцитологии у беременных, получавших с 12 недель дексамгтазон, обусловлена активацией гормональной функции плаценты в результате снижения патологического влияния андрогенов.

Данные по исследованию уровня эстриола в моче согласуются с данными гормональной кольпоцитологии-. Они свидетельствуют о нарастании у женщин П и Ш групп экскреции эстриола после 20 недель беременности на 33,6-36,6% выше допустимого уровня, с последующим снижением до критических значений в поздние сроки беременности. Эти данные, как и появление парабазальных клеток в мазках,могут служить диагностическим критерием внутриутробного страдания плода.

Наличие внутриутробной гипоксии плода, нарастающей к концу беременности, подтверждено также результатами кардиотокографии.

Эффективность проводимой терапии оценена по данным клинического течения беременности и родов, состоянию новорожденных.

В I группе больных ранние самопроизвольные аборты произошли в 9,52+4,5% случаев, срочные роды - в 66,66+12,596, во П и Ш группах соответственно в 21,77+1,7%, 31,25+9,7% и 28,94+4,6%, 10,52+1,6%, /Р<0,0С1/.

Наиболее частыми осложнениями в родах у женшин с гиперяндро-геиией было несвоевременное излитие вод и слабость родовой деятельности. У женшин I группы частота несвоевременного иэлития вод была в 2,4 раза меньше, чем у женшин П и Ш групп. Слабость родовой дея-

17

тельности в I группе зарегистрирована у 11,11+1,76% женщин, что в 2 раза меньше, чем в Ш группе.

Частым осложнением у женщин с гиперандрогенией является внутриутробная гипоксия плода - 23,52+5,58%. У женщин I группы этот показатель составил 8,33+1,30% . Кесарево сечение у женщин I группы -произведено в 8,33+1,30% случаев, по показаниям не связанным с состоянием внутриутробного плода. Применение рекомендованной терапии улучшило состояние новорожденных, родйвшихся даже на 35-37 неделе, подтверждением чего явилась высокая оценка по шкале Апгар этих детей - 8,3+0,2 балла. Случаев дистресс-синдрома у новорожденных, от матерей I группы не было.

Ранняя неонатальная смертность у детей, рожденных от матерей I группы зарегистрирована в 2,8^+0,39% случаев, что в 3,2 раза ниже, чем при лечении без включения дексаметазона. Рекомендованное лечение способствовало снижению перинатальной летальности в 3,2 раза. Все вышесказанное дает основание включить дексаметазон в схему лечения женщин с гиперандрогенией и рекомендовать для внедрения в акушерскую практику применение его с 12 недель беременности в минимально эффективных дозах, под контролем экскретируемых фракций 17-КС.

ВЫВОДЫ :

1. Гиперандрогения обуславливает Нарушения менструальной и генеративной функции и является частой причиной невынашивания беременности, преимущественно в I триместре.

2. диагностика гиперандрогении у женшин должна включать учет оволосения /число Ферримана-Голлвея/, степень нарушения жирового обмена /индекс Гарро/ и углубленное гормональное обследование /содержание в сыворотке крови тестостерона, ДЭА, экскреция 17-КС и

их фракций/.

' 3. Уровень тестостерона в крови беременных более 2,0 нмоль/л сопровождается клиническими признаками угрозы аборта: за 2 недели до спонтанного аборта происходит резкое снижение /на 30% и более/ концентрации этого гормона.

4. Как у небеременных, так и у беременных с клиническими признаками гиперандрогении обнаруживается значительное повышение экскреции ДЭА, а также уровня его в крови, при этом концентрация 17-НЕ часто не изменяется.

5. ^вменение гормонального статуса беременных с гиперандроге- . нией приводит к нарушению состояния внутриутробного плода, что проявляется уменьшением амплитуды мгновенных осцилляций, количества акцелераций, появлением децелераций на кардиотокограммах, уменьшением количества экскретируемого эстриола, изменением коль-поцитограмм.

6. Частыми осложнениями родов у женщин с гиперандрогенией является несвоевременное излитие околоплодных вод /38,86+6,24%/, слабость родовой деятельности /23,52+5,5ШУ, внутриутробная гипоксия плода / 23,52+5,5855/.

7. Включение в схему лечения угрозы прерывания беременности у женщин с гиперандрогенией дексаметазона с 12-15 недель под контролем определения тестостерона и ДЭА в крови, фракций 17-КС в моче позволило нормализовать функцию коры надпочечников и фето-плацентарного комплекса и пролонгировать беременность до срока родов-у 85,71+14,23% женшин.

8. Проведение рекомендованного лечения с учетом выявленных изменений гормонального баланса позволило уменьшить развитие слабости родовой деятельности в 2 раза, внутриутробной гипоксии плода - в 2,8 раза, несвоевременного излития околоплодных вод - в 2,4 раза ранней неонатальной смертности - в 3,8 раза, перинатальной летальности - в 3,2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Гиперандрогения у беременных женшин характеризуется гирсутиз-мом и ожирением различной степени выраженности, повышением экскреции ДЭА и содержания его в крови, высокой концентрацией тестостерона в сыворотке крови. Выявленная гиперандрогения является основанием для назначения глюкокортикоидов /дексаметазон/. Он назначается с 12 недель.беременности под контролем определения экскреции суммарных 17-КС и их фракций. Суточная доза препарата при экскреции 17-КС до 52 мкмоль/сут - 0,125 мг, при экскреции от 52 до 65 мкмоль/сут - 0,25 мг, более 70 мкмоль/сут - 0,5 мг. Препарат назначают на ночь. После достижения эффекта /снижение 17-КС до 40% от исходного уровня/ принимают по 0,125 мг/сут препарата до стойкого снижения экскреции суммарных кетостероидов менее 45 мкмоль/сут и ДЭА - менее 9 мкмоль/сут. Курс лечения составляет в среднем 20 'дней, курсовая доза - 2,5-10 мг. В Ш триместре беременности при клинических признаках угрозы преждевременного прерывания.беременности и экскреции 17-КС более 45 мкмоль/сут необходимо повторив назначение дексаметазона. Лечёние угрозы прерывания у женщин с ги-перандрогенией должно включать лечебно-охранительный режим, препараты спазмолитического и токолитического действия, витаминотерапию; показано назначение туринала, прием прогестерона усиливал клинические признаки угрожающего аборта. Учитывал высокую частоту ожирения у женщин с гиперандрогенией рекомендуется снижение калло-рийности диеты за счет количества потребляемых углеводов. Беременные с гиперандрогенией должны госпитализироваться для дородовой подготовки в 35-36 недель беременности.

РАБОТЫ, 0ПУВЛИК0ВА{ЙЫЕ ПО ТЕМЕ ДИХЕРТАЦШ

I. Рациональное ведение родов у женщин, страдаюших невынашивг нием беременности//Тезиси докладов X конференции молодых ученых мг диков Украинской ССР.5-Виншша,198°,-С.97-98 /совместно с %хесш 20

Субхи Али, А. А.ЖивецкоЙ, В. М.Якубой/.

2. Состояние функции коры надпочечников у женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности//Тезисы докладов X конференции молодых ученых медиков Украинской ССР.-Винница,1989.-С.136-137.

3. Прогнозирование исходов беременности и рациональное ведение . родов у женщин, страдавших невынашиванием беременности, с целью снижения перинатальной патологии//Теэисы докладов Всесоюзного сьевда акушеров-гинекологов.-Махачкала,1989. -С.539-540 /совместно с С.С.Писаревой, С.Н.Толкачем, В.М.Якубой/.

4. Опыт ведения женщин с привьггным невынашиванием беременности гормональной этиологии //Тезисы докладов IX съезда акушеров-гинекологов УССР.-Киев,1991.-С.272-274 /совместно с С.П.Писаревой, Т.Д.Травянко, А.А.Живецкой-Денисовой; М.В.Шевнюк/.

5. Особенности оценки гирсутного числа и его значимость у женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности //Тезисы докладов конференции, посвященной 70-летию Полтавского мединститута. -Полтава, 1991 . -С. 293-294.

Институт "Киевский Стройпроект' Зак.(55"0--/.&'1Ь)92г.